專利名稱：制備唑吡坦半酒石酸鹽和酒石酸鹽多晶型的方法
制備唑吡坦半酒石酸鹽和酒石酸鹽多晶型的方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥物化合物多種多晶型的制備，且更具體地，本發(fā)明涉及制備所選的唑吡坦半酒石酸鹽(zolpidem hemitartrate)和酒石酸鹽(tartrate)多晶型的方法。發(fā)明背景苯并二氮革類安眠藥和睡眠輔助藥包括三唑侖(Halcion⑧)、阿普唑侖 (Xanax⑧)和地西泮(Valium⑧)等許多。已知苯并二氮萆類的成員有抗焦慮、 鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和肌肉松弛的性質(zhì)。上市名稱為Ambien⑧、Stilnox⑧和 Stilnoct⑧的唑吡坦半酒石酸鹽是非苯并二氮革類藥物，其為咪唑并吡啶類的 一部分，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)唑吡坦半酒石酸鹽有與苯并二氮簞類相似的藥理作 用。已^口口坐P比i旦半酒石酸鹽存在幾種多晶 型，其中已知的為A、 B、 C、 D、E、 F、 G和H晶型。參見Teva Pharmaceutical Industries, Ltd"的WO 01/80857 Al，將其公開內(nèi)容在此全部引入作為參考。多晶型是指特定藥物化合物出現(xiàn) 的不同晶型。許多藥物出現(xiàn)了不同的固體晶型或無定形固體。藥物的特定固 體物質(zhì)可以包括一種或多種晶態(tài)多晶型和/或無定形的形式的混合物。藥物的 特定的多晶型取決于方法條件，如從水溶液、有機(jī)溶液或溶劑混合物中產(chǎn)生 的方法。其它影響獲得多晶型的因素包括溫度、壓力和環(huán)境成分。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)， 暴露于有機(jī)揮發(fā)物質(zhì)可以導(dǎo)致從一種多晶型轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N。多晶型穩(wěn)定性的表現(xiàn)取決于環(huán)境條件和/或所選擇的溶劑體系。這時， 其意味著化合物的特定晶型可以從一種設(shè)定好的條件中沉淀出來，所述條件 即溶劑體系、溫度和周圍環(huán)境，而在不同溶劑體系、溫度和周圍環(huán)境下可能 沉淀出不同晶型。改變?nèi)軇?、溫度?或周圍環(huán)境可以導(dǎo)致從一種多晶型轉(zhuǎn)變 為另一種。在工業(yè)上對藥物多晶型的控制是重要的，因為物理性質(zhì)如粒徑、形狀、 流動性、熔點、水合或溶劑化的程度和結(jié)塊趨勢影響下述因素，如化學(xué)方法、材料管理、與輔料的兼容性、在混合物中的分離、藥物在水性介質(zhì)中的溶出 度和最終劑型的穩(wěn)定性。由于多晶型轉(zhuǎn)變引起的化學(xué)性質(zhì)的改變可以影響由 環(huán)境因素引起的藥物降解，所述環(huán)境因素如熱、光、濕度、機(jī)械操作、氧以 及與輔料的相互作用。因此，多晶型轉(zhuǎn)變的所有不良作用包括生產(chǎn)無效率(時 間和成本)、產(chǎn)品質(zhì)量下降和片劑/丸劑形式的藥物不穩(wěn)定。因此，需要一些方法，其能夠?qū)τ诮o定的藥物制劑選擇性產(chǎn)生所需的多 晶型。益處包括對于藥物活性成分和所完成劑型的方法簡單化和節(jié)省生產(chǎn)成 本。Teva Pharmaceutical Industries, Ltd., WO 01/80857 Al已經(jīng)公開了通過用 水、曱醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙酸乙酯等使其溶劑化的方法轉(zhuǎn)換唑吡坦多 晶型的方法。所公開的方法的結(jié)果通常是沒有重現(xiàn)性的，尤其是以生產(chǎn)規(guī)才莫。 在該公開中，由其它從水或所接觸的溶劑分離的多晶型轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑虴。在 該方法中需要額外的化學(xué)方法步驟和溶劑回收的步驟，這些步驟增加了生產(chǎn) 成本。而且， 一些多晶型由于它們的物理性質(zhì)難以加工。發(fā)明簡述在本發(fā)明的多個方面中，可以注意到用于制備所選^^的唑吡坦半酒石酸 鹽的多晶型的方法的條件。尤其是，提供了一種方法，其使所需多晶型直接 從峻吡坦游離堿和L-(+)-酒石酸的反應(yīng)中制備，而不需要先制備特定的多晶 型然后再加工該多晶型成為所需多晶型或從多晶型混合物中分離所需多晶型。簡而言之，因此，本發(fā)明涉及制備具有下式化合物的半酒石酸鹽的所需 多晶型的方法該方法包括將游離堿形式的該化合物溶解于包括醇和酒石酸衍生物(tartrate derivative)的液體介質(zhì)中，以形成包括該化合物、醇和酒石酸衫r生 物的溶液；將該溶液加熱到足夠的溫度以溶解該化合物和酒石酸衍生物； 和將該溶液冷卻到足夠的溫度以沉淀該化合物的半酒石酸鹽。 本發(fā)明的其它目的和方面將在下文中分部分指出。優(yōu)選實施方案詳述本發(fā)明提供了制備唑吡坦半酒石酸鹽多晶型的新穎方法。唑吡坦(N，N,6-三曱基-2-(4-曱基苯基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-乙酰胺)具有下述通式結(jié)構(gòu)(l):唑吡坦半酒石酸鹽一般制備成L-(+)-酒石酸((2R,3R)2，3-二羥基丁二羧 酸)鹽。在半酒石酸鹽中，唑吡坦與L-酒石酸的摩爾比大約為2:1。常規(guī)的合 成產(chǎn)生唑吡坦半酒石酸鹽已知多晶型的混合物。因此，分離優(yōu)選多晶型需要額外的化學(xué)方法步驟，其可增加生產(chǎn)市場上可銷售的產(chǎn)品的總成本。根據(jù)本 發(fā)明的方法，所選的多晶型可以直接從游離堿制備，而不用額外包括從唑吡 坦半酒石酸鹽混合物中分離特定多晶型的步驟，因此，通過降低成本和增加 處理量，在制備唑吡坦半酒石酸鹽制劑中增加效率。本發(fā)明的方法包括通過下述步驟制備唑吡坦半酒石酸鹽的所選多晶型， 所述步驟包括將唑吡坦游離堿和L-(+)-酒石酸衍生物溶解于醇溶劑體系中， 加熱該溶液，冷卻該溶液，和分離唑吡坦半酒石酸鹽多晶型。哇吡坦游離堿可以溶于醇溶劑體系中。用于制備唑吡坦半酒石酸鹽多晶 型的適合的醇包括曱醇、乙醇、異丙醇和正丙醇。優(yōu)選地，唑吡坦游離堿在 所選擇的醇中是基本上可溶的。加入L-(+)-酒石酸衍生物以形成所選的唑吡坦半酒石酸鹽多晶型。所述 衍生物可以直接溶解于包含唑吡坦游離堿的醇溶液中。或者，可以制備含有 L-(+)-酒石酸衍生物的單獨(dú)醇溶液。然后可將L-(+)-酒石酸衍生物溶液加入到包含唑吡坦游離堿的醇溶液中。優(yōu)選的L-(+)-酒石酸衍生物源包括L-(+)-酒石 酸；L-(+)-酒石酸一i威價鹽(monobasicsalt)，如L-(+)-酒石酸氪鐘、L-(+)-酒石 酸氫鈉和L-(+)-酒石酸氫4妄；和L-(+)-酒石酸二堿價鹽(dibasic sait)，如乙-(+> 酒石酸鉀、L-(+)-酒石酸鈉和L-(+)-酒石酸銨。優(yōu)選地，以下述摩爾比加入 L-(+)-酒石酸衍生物，使得唑吡坦游離堿與L-(+)-酒石酸衍生物的摩爾比為約 2.5:1至約2:1，更優(yōu)選為約2:1。可將水加入到含有唑吡坦游離堿和L-(+)-酒石酸衍生物的醇溶液中。優(yōu) 選地，加入水，以4吏得醇與水的體積比可以為約10:1至約1:1，更優(yōu)選為約5:1 至約l:l，更優(yōu)選為約2:1。唑吡坦和酒石酸固體的濃度對本發(fā)明的效果不是 非常重要的。酒石酸在水中的溶解度約為4%;因此，優(yōu)選地，溶液體積足 以溶解這些固體。然而，大的溶液體積可以降低產(chǎn)率；因此，將限定溶液體 積以得到滿意的產(chǎn)率。因此，唑吡坦游離堿的濃度可優(yōu)選為約0.30M至約 0.35M。加熱該溶液使固體溶解并引發(fā)唑吡坦和L-(+)-酒石酸書f生物之間的反酒石酸分子(tartrate molecular)進(jìn)行分子偶連以形成唑吡坦半酒石酸鹽。優(yōu)選 的加熱溫度為約25。C至約85。C，更優(yōu)選為約50"C至約7(TC。加熱可以通過攪 動，如攪拌完成。攪動可以通過機(jī)械攪拌完成。加入可以在加入水之前，之 后，或與之同時進(jìn)行。例如，可以將唑吡坦游離石咸和L-(+)-酒石酸溶解于包 含作為溶劑的醇和水的溶液中，然后加熱?；蛘?，可以將唑吡坦游離石咸和 L-(+)-酒石酸;容解于醇中，加熱，然后加入水。加熱后可以進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、蒸餾、共沸或噴霧干燥。例如，可以蒸餾或 共沸該溶液直到達(dá)到通過監(jiān)測蒸氣溫度指示的終點。根據(jù)醇，水和醇的溶劑 組合可以形成共沸混合物。例如，已知水:乙醇及水:丙醇體系形成共沸物， 而水:曱醇體系不能形成。對于曱醇:水溶劑體系，可以通過蒸餾基本上除去 甲醇?？梢酝ㄟ^蒸氣溫度約為94。C指示甲醇基本上被除去。在包括乙醇:水或 丙醇:水的溶劑體系中，優(yōu)選將體系共沸直到蒸氣溫度為約90°C至100°C 。加熱后，將溶液冷卻，優(yōu)選在環(huán)境溫度至約(TC，任選放冷。優(yōu)選地， 將溶液冷卻到環(huán)境溫度。冷卻使所選擇的唑吡坦半酒石酸鹽的多晶型沉淀。 將冷卻的溶液放置在環(huán)境溫度或更低溫度下，繼續(xù)形成結(jié)晶以增加產(chǎn)率。冷卻且所選的多晶型沉淀后，可以通過過濾、離心、蒸干、傾析或噴霧干燥分離固體。優(yōu)選在干燥箱中干燥固體以基本上除去所有的剩余溶劑。干燥可以在約25。C至約55。C的溫度下進(jìn)^f于，更優(yōu)選為約35。C至約45。C。干燥可 以在大氣壓下進(jìn)行，但是更優(yōu)選干燥在真空干燥箱中進(jìn)^f亍，壓力為約5毫巴 (mb)至約60mb,更優(yōu)選為約25mb至約30mb。根據(jù)上迷方法，可以從唑吡坦游離堿直接制備唑吡坦半酒石酸鹽的所選 多晶型。有利地，根據(jù)本發(fā)明制備多晶型避免了從根據(jù)本領(lǐng)域已知方法制備 的多晶型混合物中分離所需的多晶型。下述實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的方法。實施例l.選擇性制備多晶型E將唑吡坦游離石咸(5 g)溶解于曱醇(36 mL)中，產(chǎn)生第一溶液。將L-(+)-酒 石酸(1.2g)溶解于曱醇(12mL)中，產(chǎn)生第二溶液。將第一溶液和第二溶液在 燒瓶中混合以得到樣品溶液(feed solution),將其在65。C下攪拌30分鐘。在樣 品溶液中加入水(50 mL)。蒸餾該樣品溶液直到從樣品溶液中蒸出50mL的餾 出物。蒸餾使樣品溶液含有少于30。/。的剩余曱醇。將剩余的樣品溶液冷卻到 環(huán)境溫度，同時攪拌，直到從樣品溶液中沉淀出固體產(chǎn)物。然后在100mb的 壓力和40。C的溫度下，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)該溶液至干，得到干燥粉末。通過加入100mL 水將干燥粉末從燒瓶中移出。刮擦燒瓶以移出盡可能多的粉末。在真空漏斗 中過濾唑吡坦半酒石酸鹽混懸液，并在過濾器中收集粉末。在40匸下真空恒 溫箱中干燥粉末3天。用研缽和研杵研磨干燥的固體。粉末化的固體重348g (產(chǎn)率56%)。制備用于pXRD分析的粉末。pXRD圖譜表明產(chǎn)物主要包含多晶型E?；?收濾液用于下一批，以使水的使用和唑吡坦半酒石酸鹽的損失最小化。實施例2.多晶型E的選擇性制備將唑吡坦游離堿(5g)溶解于曱醇(36mL)中，產(chǎn)生第一溶液。將L-(+)-酒 石酸(1.2g)溶解于曱醇(12mL)中，產(chǎn)生第二溶液。合并第一溶液和第二溶液 以產(chǎn)生樣品溶液，將其在65。C下攪拌30分鐘。在乃。C下蒸餾樣品溶液直到從 樣品溶液中蒸出的流出物為15mL。然后在樣品溶液中加入水(25mL),進(jìn)一 步蒸餾直到蒸氣溫度達(dá)到94。C。此時，再蒸餾約30mL使得收集到的餾出物 的終體積為45mL。將剩余的樣品溶液冷卻到環(huán)境溫度，同時攪拌，直到從樣品溶液中沉淀出固體產(chǎn)物。用真空漏斗過濾唑吡坦半酒石酸鹽混懸液，在 過濾器中收集粉末。保存濾液以后使用。在真空恒溫箱中于50。C下過夜干燥 粉末。用研缽和研杵研磨千燥的固體。制備用于pXRD分析的白色粉末。pXRD圖語表明產(chǎn)物主要包含多晶型 E?；厥諡V液用于第二次制備，即不象在上述制備一樣在樣品溶液中加入 25mL水，而是將來自第 一次制備的濾液加入到含有唑吡坦和L-酒石酸的曱 醇溶液中。第一批白色粉末重5.oog,代表多晶型E的產(chǎn)率為sr/。。第二批的白色粉末(從第二批5.0 g唑吡坦游離堿回收，所述第二批哇吡坦游離堿使用從第一 批的濾液蒸餾)重6.63g。因此，第一和第二次制備的總產(chǎn)率為約94%。實施例3.選4奪性制備多晶型H將唑吡坦堿(lg)和L-(+)-酒石酸(0.24 g)溶解于乙醇(IO mL)中。在60。C下 攪拌該溶液直到所有固體溶解。將該溶液冷卻到環(huán)境溫度，^f吏固體沉淀并結(jié) 晶。過濾混懸液，真空下干燥固體4小時得到1.0g的粉末(產(chǎn)率8P/。)。制備用 于pXRD分析的分離粉末，分析表明該固體含有多晶型H。實施例4.選擇性制備多晶型D將唑吡坦堿(l g)和L-(+)-酒石酸(0.24g)溶解于異丙醇(10mL)中。將溶液 加熱至7(TC,同時攪拌，直到所有固體溶解。使溶液冷卻到環(huán)境溫度，從而 使固體沉淀并結(jié)晶。過濾混懸液，真空下干燥固體4小時，以得到0.71g的 白色粉末(產(chǎn)率57%)。制備用于pXRD分析的分離粉末，分析表明該固體包含 多晶型D。實施例5.選擇性制備多晶型D將唑吡坦堿(l g)和L-(+)-酒石酸(0.24 g)溶解于異丙醇:水溶劑中(重量比 90:10，總體積40mL)。加熱該溶液至沸，同時攪拌，直到所有固體溶解。將 該溶液冷卻至環(huán)境溫度，從而使固體沉淀并結(jié)晶。過濾混懸液，真空下干燥 固體4小時，以得到0.71g的白色粉末(產(chǎn)率57。/。)。制備用于pXRD分析的分離 粉末，分析表明該固體含有多晶型D。實施例6.選擇性制備多晶型D將唑吡坦堿(l g)和L-(+)-酒石酸(0,24 g)溶解于曱醇(IO ml)中。將該溶液 加熱到50。C,同時攪拌，直到所有固體溶解。加入水(lmL)。將該溶液冷卻 至環(huán)境溫度，使固體沉淀并結(jié)晶。過濾混懸液，真空下于60。C干燥固體4小 時，以得到0.32g的白色粉末(產(chǎn)率26。/。)。制備用于pXRD分析的分離粉末， 分析表明固體含有多晶型D。實施例7.制備唑吡坦酒石酸多晶型C和唑吡坦游離堿(polymorph C of Zolpidem Tartrate and Zolipidem free base)將實施例3的水合唑吡坦半酒石酸鹽(0.7 g，多晶型H)溶解于曱醇(9 mL)中。將該溶液加熱到50°C ，同時攪拌，直到所有固體溶解。加入水(2.5 ml)。 將該溶液冷卻至環(huán)境溫度，使固體沉淀并結(jié)晶。過濾混懸液，真空下于60 。C干燥固體4小時，以得到白色粉末。pXRD分析表明其為l:l(酸:堿)的唑 吡坦酒石酸鹽多晶型C和唑吡坦游離堿(polymorph C of l:l(acid:base) salt of Zolpidem tartrate and Zopidem free base)。通過HPLC 4企測純度。斥企測表明新 穎的唑吡坦酒石酸鹽的純度為89.9 %至92.4 % 。實施例8.制備唑吡坦酒石酸鹽多晶型C和唑p比坦游離石威 將實施例4的唑吡坦半酒石酸鹽多晶型D(0.71 g)溶解于曱醇(7 mL)中。 將該溶液加熱到50°C,同時攪拌，直到所有固體溶解。加入水(3ml)。將該 溶液冷卻至環(huán)境溫度，使固體沉淀并結(jié)晶。過濾混懸液，真空下于60。C過夜 干燥固體，以得到白色粉末。pXRD分析表明其為l:l(酸:堿)的唑吡坦酒石 酸鹽多晶型C和唑吡坦游離石咸。才艮據(jù)以上所述，可以看出實現(xiàn)了本發(fā)明的一些目的，且得到了其它有利 的結(jié)果。當(dāng)用于本發(fā)明和其優(yōu)選實施方案的元素時，冠詞"a"、 "an"、 "the"和 "所述"是指一個和多個元素。術(shù)語"包含"、"包括"和"具有"是指包括 在其內(nèi)的，且除所列舉的元素外還含有其它元素。在上述不背離本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以得到不同的改變，這就是說上述說 明和附圖
中含有的所有物質(zhì)應(yīng)該理解為說明而不是限制。
權(quán)利要求
1.制備所需的具有下述結(jié)構(gòu)化合物的半酒石酸鹽多晶型的方法id="icf0001" file="S2006800368252C00011.gif" wi="74" he="45" top= "51" left = "35" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>該方法包括將游離堿形式的該化合物溶解于包括醇和酒石酸衍生物的液體介質(zhì)中，以形成包括該化合物、醇和酒石酸衍生物的溶液；將該溶液加熱到足夠的溫度以溶解該化合物和酒石酸衍生物；和將該溶液冷卻到足夠的溫度以沉淀該化合物的半酒石酸鹽。
2. 權(quán)利要求l的方法，其中所述酒石酸衍生物選自L-(+)-酒石酸、 L-(+)-酒石酸的 一堿價鹽、L-(+)-酒石酸的二堿價鹽及其組合。
3. 權(quán)利要求1或2的方法，其中所述醇選自曱醇、乙醇、異丙醇和正 丙醇。
4. 權(quán)利要求l-3中任一項的方法，其中所述化合物和酒石酸衍生物以 一定濃度存在于溶液中，使得該化合物與酒石酸衍生物的摩爾比為約 2.5:1至約2:1。
5. 權(quán)利要求l-4中任一項的方法，其中所述化合物以約0.30M至約 0.35M的濃度存在于溶液中。
6. 權(quán)利要求l-5中任一項的方法，其中所述液體介質(zhì)還包括水。
7. 權(quán)利要求l-6中任一項的方法，其中將所述溶液加熱至約25。C至約 85'C的溫度。
8. 權(quán)利要求l-7中任一項的方法，其中將所述溶液冷卻到約(TC至約 25。C的溫度。
9. 權(quán)利要求l-8中任一項的方法，其還包括蒸餾一些體積液體介質(zhì)的該方法包4舌:步驟。
10. 權(quán)利要求10的方法，其中蒸餾直到餾出物蒸氣達(dá)到約90。C至約 IO(TC的溫度。
11. 權(quán)利要求l-8中任一項的方法，其還包括旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)一些體積液體 介質(zhì)的步驟。
12. 權(quán)利要求l-8中任一項的方法，其還包括共沸一些體積的液體介 質(zhì)的步驟。
13. 權(quán)利要求1-12中任一項的方法，其還包括攪動溶液的步驟。
14. 權(quán)利要求1-11和13中任一項的方法，其中所述醇為曱醇。
15. 權(quán)利要求1-13中任一項的方法，其中所述醇為乙醇。
16. 權(quán)利要求1-13中任一項的方法，其中所述醇為異丙醇。
17. 權(quán)利要求1-13中任一項的方法，其中所述醇為正丙醇。
18. 權(quán)利要求1-17中任一項的方法，其還包括通過過濾、離心、傾 析、蒸千和噴霧干燥而分離沉淀的該化合物的半酒石酸鹽。
全文摘要
制備具有下述結(jié)構(gòu)的化合物的半酒石酸鹽多晶型的方法。該方法包括將游離堿形式的該化合物溶解于包括醇和酒石酸衍生物的液體介質(zhì)中，以形成包括該化合物、醇和酒石酸衍生物的溶液；將該溶液加熱到足夠的溫度以溶解該化合物和酒石酸衍生物；和將該溶液冷卻到足夠的溫度以沉淀該化合物的半酒石酸鹽。
文檔編號C07D471/04GK101277959SQ200680036825
公開日2008年10月1日 申請日期2006年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月3日
發(fā)明者布賴恩·K·程 申請人:馬林克羅特公司