專(zhuān)利名稱(chēng)：：酒石酸唑吡坦膜劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種酒石酸唑吡坦制劑。技術(shù)背景失眠癥是正常睡眠模式的擾亂，表現(xiàn)為無(wú)法入睡或者夜晚不能睡覺(jué)。有關(guān)數(shù)據(jù)顯示,中國(guó)成年人失眠率38.2%,存在睡眠障礙的人很多。目前常用治療失眠的藥物有鎮(zhèn)靜催眠藥、抗抑郁藥、抗組胺藥(目前極少用于催眠)和中藥。迄今鎮(zhèn)靜催眠藥己經(jīng)歷三代的發(fā)展第一代鎮(zhèn)靜催眠藥物包括巴比妥類(lèi)、水合氯醛、三溴合劑和羥嗪(安泰樂(lè))等，它們的治療指數(shù)較低，容易產(chǎn)生耐受性和依賴(lài)性、藥物之間相互影響比較大、中等劑量即可抑制呼吸。第二代鎮(zhèn)靜催眠藥物主要是指苯二氮卓類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥，能迅速誘導(dǎo)患者入睡，減少夜間覺(jué)醒次數(shù)，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間和提高睡眠質(zhì)量，但也改變了通常的睡眠模式，使淺睡眠延長(zhǎng)、REM睡眼持續(xù)時(shí)間縮短、首次REM睡眠出現(xiàn)時(shí)間延遲、做夢(mèng)減少或消失。第三代鎮(zhèn)靜催眠藥物主要是指非苯二氮卓類(lèi)催眠藥，包括唑吡坦、佐匹克隆和扎來(lái)普隆。唑吡坦是首先面市的該類(lèi)藥物，由法國(guó)Sythelabo公司研制開(kāi)發(fā)，1988年在法國(guó)上市，商品名Synthelabo。我國(guó)于1995年開(kāi)始進(jìn)口唑吡坦。酒石酸唑吡坦是？氨基丁酸A-苯二氮受體激動(dòng)劑，選擇性作用于大腦的Q)l苯二氮受體亞型，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜催眠作用和輕微的抗焦慮、肌肉松弛和抗驚厥作用。研究表明，，氨基丁酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，大約50%突觸的神經(jīng)遞質(zhì)為Y-氨基丁酸。，氨基丁酸受體在藥理學(xué)上可分為"氨基丁酸A和Y-氨基丁酸B(或0)1/0)2)受體。，氨基丁酸A受體能被蠅蕈和檳榔次堿激動(dòng)，被抗驚厥藥荷包牡丹堿和印防己毒素抑制。？氨基丁酸B受體與氯離子通道有關(guān)。Y-氨基丁酸受體由a、P、Y亞單位組成，唑吡坦作用于a亞單位，能顯著縮短入睡時(shí)間，同時(shí)能減少夜間覺(jué)醒次數(shù)，增加總睡眠時(shí)間，改善睡眠質(zhì)量，次晨無(wú)明顯后遺作用。極少產(chǎn)生"宿睡"現(xiàn)象，也不影響次晨的精神活動(dòng)和動(dòng)作的機(jī)敏度。久服無(wú)成癮性，停藥后很少產(chǎn)生反跳性失眠，重復(fù)應(yīng)用極少積聚，使用較為安全。因此上市后得到廣泛認(rèn)同，已成為治療失眠癥的標(biāo)準(zhǔn)藥物，有逐步取代苯二氮卓類(lèi)藥物的趨勢(shì)。美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的品種有片劑(規(guī)格5mg和10mg)、口服緩釋片(規(guī)格6.25mg和12.51^)和口崩片(規(guī)格5mg和10mg)。文獻(xiàn)中有關(guān)于舌下片、口腔噴霧劑和緩釋微粒劑的報(bào)道。國(guó)內(nèi)上市的品種有片劑(規(guī)格5mg和10mg)和分散片(規(guī)格10mg);申報(bào)臨床的品種有膠囊、顆粒、緩釋片、口崩片和口溶片等；另外有關(guān)于唑吡坦鼻腔給藥和控釋劑型的專(zhuān)利。唑吡坦肝臟代謝，主要在尿(約60%)和糞便(約40%)中排泄，其排泄物為非活性代謝物。對(duì)于失眠患者而言，總希望服藥后立即入睡；而且據(jù)報(bào)道，酒石酸唑吡坦片劑肝的首過(guò)效應(yīng)為35%，這在一定程度上影響了酒石酸哇吡坦藥效的發(fā)揮，因而急需一種快速起效、避免首過(guò)效應(yīng)、生物利用度高的制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種酒石酸唑吡坦膜劑，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。本發(fā)明的酒石酸唑吡坦膜劑，包括如下重量百分比的組分酒石酸唑吡坦140%高分子成膜材料40~98%增塑劑020%鈦白粉0~3%矯味劑130%所述高分子成膜材料包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯垸酮(PVP)、海藻酸鈉、聚氧乙烯(PEO)、白芨膠、玉米淀粉或卡拉膠中的一種以上；所述增塑劑包括PEG、丙三醇或吐溫80中的一種以上；所述矯味劑包括甜味劑、酸味劑、芳香劑、樹(shù)膠高分子材料、卵磷脂、腦磷脂或磷脂酸中的一種以上；所述甜味劑如蔗糖、木糖醇、葉甘素、甘草酯苷、甜葉菊苷、糖精鈉、阿斯巴坦、安賽蜜或甜蜜素等；所述酸味劑如檸檬酸、枸櫞酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、抗壞血酸或甘氨酸等；所述芳香劑如桉樹(shù)油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油、L-薄荷醇或香蘭素等；所述樹(shù)膠高分子材料如黃原膠、瓜爾膠、西黃蓍膠、蓋它膠、槐豆膠或阿拉伯樹(shù)膠等中的一種以上；優(yōu)選的，所述酒石酸唑吡坦膜劑，還包括其它輔料，所述其它輔料包括色素、抗氧劑或防腐劑等中的一種以上；優(yōu)選的，酒石酸唑吡坦膜劑，包括如下重量百分比的組分酒石酸唑吡坦140%高分子成膜材料4098%增塑劑020%二氧化鈦03%矯味劑130%其它輔料01%。優(yōu)選的，所述酒石酸唑吡坦膜劑，包括如下重量百分比的組分酒石酸唑吡坦530%高分子成膜材料5689%增塑劑012%二氧化鈦03。/。矯味劑6~20%其它輔料0~0.1%。優(yōu)選的，所述酒石酸唑吡坦膜劑，包括如下重量百分比的組分酒石酸唑吡坦1020%高分子成膜材料4656%增塑劑1215%二氧化鈦12%矯味劑1820%。優(yōu)選的，所述膜劑表面具有花紋。本發(fā)明的酒石酸唑吡坦膜劑的制備方法，包括如下步驟(1)將酒石酸唑吡坦鹽酸溶液或粉末狀的酒石酸唑吡坦和增塑劑，加入重量含量為1035%的髙分子成膜材料的水溶液，分散；鹽酸的濃度為0.1~0.5mol/L;酒石酸唑吡坦在所述鹽酸溶液中的含量為0.020.1g/mL;(2)然后加入二氧化鈦和矯味劑，分散，若溶液中產(chǎn)生氣泡，則放置過(guò)夜真空脫泡；(3)然后將上述的溶液展延于不銹鋼帶、玻璃板或塑料薄膜上，干燥，壓花輥壓花，再切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶、玻璃板或塑料薄膜上剝離，密封包裝即得。優(yōu)選的，在步驟(1)中，還可加入其它輔料；若處方中有難溶于水的成分，可溶解于乙醇等親水性溶劑，再添加至高分子成膜材料水溶液中。所述分散方法為常規(guī)的，如攪拌分散、采用剪切乳化攪拌機(jī)等裝置高速攪拌分散等，對(duì)于本領(lǐng)域的人員而言，是容易選擇的。試驗(yàn)方法(1)溶化時(shí)限取膜劑6片，各剪取成lcmxlcm大小的薄膜，分別用兩層篩孔內(nèi)徑為2.0mm的不銹鋼絲夾，照崩解時(shí)限檢査法片劑項(xiàng)下的方法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XA)檢査，觀察并記錄膜劑全部溶化、并通過(guò)篩網(wǎng)的時(shí)間。(2)溶出度試驗(yàn)取膜劑6片，分別用回形針夾住，采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC第三法)裝置，以100ml的0.1mol/L鹽酸為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘150轉(zhuǎn)，自供試品接觸溶出介質(zhì)起，立即計(jì)時(shí)，分別經(jīng)10秒、20秒、30秒、1分鐘、2分鐘、3分鐘、5分鐘時(shí)，取溶液5ml，濾過(guò)，取續(xù)濾液照分光光度法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IVA)測(cè)定吸收度并計(jì)算每片的溶出量。本發(fā)明的酒石酸唑吡坦膜劑，可用于治療失眠癥，并可粘附在口腔中，通過(guò)口腔粘膜吸收的方法施加與需要治療的患者，使用方法如下打開(kāi)包裝，取出膜劑，放入口中即可。劑量一般為5mg10mg/次，臨睡前服用，一日最高劑量不得超過(guò)10mg,療程一般不超過(guò)7—10天。具體可根據(jù)病人的病情等由醫(yī)師決定。本發(fā)明通過(guò)對(duì)各種不同規(guī)格的藥物輔料的性能的考察，從眾多藥用輔料中摸索選擇了成膜性能好、可以迅速溶解、不易吸潮且化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的輔料。本發(fā)明將制得的光滑膜劑用壓花輥壓制花紋，增加膜劑的表面積，加快藥物的溶出速率，進(jìn)一步達(dá)到速釋的目的。并可根據(jù)需要設(shè)計(jì)不同花樣的壓花輥，壓制各種花紋，提高產(chǎn)品的美感，或加強(qiáng)防偽、保護(hù)商標(biāo)。本發(fā)明呈薄膜狀，采用單劑量包裝，外形美觀，攜帶方便；服用簡(jiǎn)單，不需飲水即可服用，適用于吞咽困難的老人和兒童；并且吸收速度快，生物利用度高，療效好；生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品附加值高。本發(fā)明的酒石酸唑吡坦膜劑溶出迅速、穩(wěn)定性好，口腔膜劑薄而軟，能將藥物直接釋放到粘膜表面，快速吸收；口腔速釋膜劑使用方便，起效快，可以避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)，具有優(yōu)良的生物有效性；順應(yīng)性好，受患者歡迎；成形性好，給藥后可直接黏附于給藥部位，不會(huì)分散，可保持原狀持續(xù)釋藥，因而劑量準(zhǔn)確；在生產(chǎn)過(guò)程中幾無(wú)粉塵飛揚(yáng)，可能解決勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)境污染問(wèn)題。圖l為溶出度曲線。圖2為體外透豬口腔粘膜試驗(yàn)。具體實(shí)施方式實(shí)施例l處方量為2000片(規(guī)格5mg)或1000片(規(guī)格10mg);酒石酸唑吡坦10gHPMC56g甘油10g吐溫-802g二氧化鈦2g阿斯巴坦15g甘氨酸5g取HPMC加蒸餾水300g溶解，過(guò)80目篩，除去不溶物，隨后加入甘油、吐溫-80和甘氨酸，攪拌使溶解；酒石酸唑吡坦用100mL的0.1mol/L鹽酸溶液溶解，加入至成膜漿液中。再取已經(jīng)磨細(xì)的二氧化鈦和阿斯巴坦加入漿中，攪拌，放置過(guò)夜真空脫泡。再將膜液展延于不銹鋼帶上，8(TC干燥，壓花，裁成一定的大小，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。實(shí)施例2實(shí)施例2的處方量為6000片(規(guī)格5mg)或3000片(規(guī)格10mg);酒石酸唑吡坦30gHPMC51.9gPEG4005g二氧化鈦3g安賽蜜5g阿斯巴坦5g日落黃60O.lg取HPMC加蒸餾水300g溶解，過(guò)80目篩，除去不溶物，隨后加入PEG400、安賽蜜、阿斯巴坦和日落黃60，攪拌使溶解。再取已經(jīng)磨細(xì)的二氧化鈦和酒石酸唑吡坦加入漿中，攪拌，放置過(guò)夜真空脫泡。再將膜液展延于玻璃板上，80'C干燥，壓花，裁成一定的大小，從玻璃板上剝離，密封包裝即得。實(shí)施例3實(shí)施例3的處方量為4000片(規(guī)格5mg)或2000片(規(guī)格10mg);酒石酸唑吡坦20gPVA46g甘油15g二氧化鈦lg糖精鈉15g檸檬酸2g甜橙油lg取PVA加蒸餾水100g溶解，過(guò)80目篩，除去不溶物，隨后加入甘油、糖精鈉和檸檬酸，攪拌使溶解。酒石酸唑吡坦過(guò)200目篩，用流能磨進(jìn)行氣流粉碎后加入漿液中。甜橙油溶解于乙醇中，添加至成膜用漿液中。再取已經(jīng)磨細(xì)的二氧化鈦加入漿中，攪拌，放置過(guò)夜真空脫泡。再將膜液展延于塑料薄膜上，80'C干燥，壓花，裁成一定的大小，從塑料薄膜上剝離，密封包裝即得。實(shí)施例4實(shí)施例4的處方量為1000片(規(guī)格5mg)或500片(規(guī)格10mg)。酒石酸唑吡坦5gPEO89g甜蜜素5gL-薄荷醇lg取PEO加蒸餾水500g溶解，過(guò)80目篩，除去不溶物，隨后加入甜蜜素，充分?jǐn)嚢枋谷芙?。酒石酸唑吡坦?50mL濃度為0.1mol/L的鹽酸溶液溶解，加入至漿液中。L-薄荷醇溶解于乙醇中，添加至成膜用漿液中，攪拌，放置過(guò)夜真空脫泡。再將膜液展延于不銹鋼帶上，80'C干燥，壓花，裁成一定的大小，密封包裝即得。實(shí)施例5實(shí)施例14的溶化時(shí)限分別為60±10s、50il0s、30±5s、45土5s。溶出度曲線如圖1所示，四個(gè)處方在1分鐘內(nèi)均溶出約卯％或90%以上。實(shí)施例6拉伸性能測(cè)試(采用實(shí)施例1的膜劑)取未經(jīng)切割的酒石酸唑吡坦膜劑適量，裁取150mmxl5mm尺寸的試樣5個(gè)，試樣邊緣須平滑、無(wú)缺口和損傷。將試樣在(23±2)'C、(50±5)%相對(duì)濕度環(huán)境中放置4小時(shí)以上，并在此條件下進(jìn)行拉伸性能測(cè)試。用上、下兩側(cè)面為平面的精度為O.OOlmm的量具測(cè)量試樣厚度，每個(gè)試樣的厚度應(yīng)測(cè)量三點(diǎn)，取算術(shù)平均值。將試樣置于萬(wàn)能試驗(yàn)機(jī)的兩夾具中，使試樣縱軸與上、下夾具中心連線相重合，夾具松緊適宜，以防止試樣滑脫或在夾具中斷裂，兩夾具的間距為60mm。以100±10mm/min的速度開(kāi)動(dòng)試驗(yàn)機(jī)，試樣斷裂后，讀取拉伸強(qiáng)度和斷裂伸長(zhǎng)率。測(cè)試結(jié)果見(jiàn)表1。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實(shí)施例7體外透豬口腔粘膜試驗(yàn)(采用實(shí)施例1和實(shí)施例3的膜劑)從剛宰殺的豬頭中立即取下頰腔部位，小心剝?nèi)】谇徽衬ぃ蒙睇}水沖洗1~2次，恒溫(37±1)'C備用。釆用Fmnz立式擴(kuò)散池進(jìn)行體外口腔粘膜透過(guò)試驗(yàn)。用擴(kuò)散池將豬口腔粘膜夾緊固定，光滑的粘膜外層朝向供給池，有褶皺的粘膜內(nèi)層朝向接收池。水浴溫度(37±1)°C,攪拌速度500rpm，透粘膜面積0.785cm2，接收池體積1.5ml，接收液為O.lmol/L鹽酸的生理鹽水溶液。將酒石酸唑吡坦膜劑置于豬口腔粘膜上，定時(shí)取樣lml，并補(bǔ)充37'C恒溫的空白接收液。樣品采用高效液相色譜法進(jìn)行分析。結(jié)果見(jiàn)圖2。權(quán)利要求1.酒石酸唑吡坦膜劑，其特征在于，包括如下重量百分比的組分酒石酸唑吡坦1～40％高分子成膜材料40～98％增塑劑0～20％二氧化鈦0～3％矯味劑1～30％所述高分子成膜材料包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸鈉、聚氧乙烯(PEO)、白芨膠、玉米淀粉或卡拉膠中的一種以上。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酒石酸唑吡坦膜劑，其特征在于，所述增塑劑包括PEG、丙三醇或吐溫80中的一種以上；所述矯味劑包括甜味劑、酸味劑、芳香劑、樹(shù)膠高分子材料、卵磷脂、腦磷脂或磷脂酸中的一種以上；所述甜味劑選自蔗糖、木糖醇、葉甘素、甘草酯苷、甜葉菊苷、糖精鈉、阿斯巴坦、安賽蜜或甜蜜素；所述酸味劑選自檸檬酸、枸櫞酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、抗壞血酸或甘氨酸；所述芳香劑選自桉樹(shù)油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油、L-薄荷醇或香蘭素；所述樹(shù)膠高分子材料如黃原膠、瓜爾膠、西黃蓍膠、蓋它膠、槐豆膠或阿拉伯樹(shù)膠中的一種以上。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酒石酸唑吡坦膜劑，其特征在于，所述酒石酸唑吡坦膜劑，還包括其它輔料，所述其它輔料包括色素、抗氧劑或防腐劑中的一種以上。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的酒石酸唑吡坦膜劑，其特征在于，包括如下重量百分比的組分:酒石酸唑吡坦140%高分子成膜材料4098%增塑劑020%二氧化鈦03%矯味劑1~30%其它輔料01%。5根據(jù)權(quán)利要求3所述的酒石酸唑吡坦膜劑，其特征在于，包括如下重量百分比的組分:酒石酸唑吡坦'30%高分子成膜材料5689%增塑劑012%二氧化鈦03%矯味劑620%其它輔料00.1%'6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的酒石酸唑吡坦膜劑，其特征在于，包括如下重量百分比的組分:酒石酸唑吡坦1020%高分子成膜材料4656%增塑劑1215%二氧化鈦12%矯味劑1820%c7.根據(jù)權(quán)利要求16任一項(xiàng)所述的酒石酸唑吡坦膜劑，其特征在于，所述膜劑表面具有花紋。8.根據(jù)權(quán)利要求17任一項(xiàng)所述的酒石酸唑吡坦膜劑的制備方法，包括如下步驟(1)將酒石酸唑吡坦鹽酸溶液或粉末狀的酒石酸唑吡坦和增塑劑，加入重量含量為1035%的高分子成膜材料的水溶液，分散；(2)然后加入二氧化鈦和矯味劑，分散，若溶液中產(chǎn)生氣泡，則放置過(guò)夜真空脫泡；(3)然后將上述的溶液展延于不銹鋼帶、玻璃板或塑料薄膜上，干燥，壓花輥壓花，再切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶、玻璃板或塑料薄膜上剝離，密封包裝即得。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，在步驟(1)中，加入其它輔料；若處方中有難溶于水的成分，可溶解于乙醇等親水性溶劑，再添加至高分子成膜材料水溶液中。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種酒石酸唑吡坦膜劑及其制備方法，所述膜劑包括如下重量百分比的組分酒石酸唑吡坦1～40％，高分子成膜材料40～98％，增塑劑0～20％，二氧化鈦0～3％，矯味劑1～30％。高分子成膜材料包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、聚氧乙烯、白芨膠、玉米淀粉或卡拉膠中的一種以上。本發(fā)明溶出迅速、穩(wěn)定性好，能將藥物直接釋放到粘膜表面，快速吸收；避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)，生物利用度高；使用方便，起效快，順應(yīng)性好，受患者歡迎；成形性好，給藥后可直接黏附于給藥部位，不會(huì)分散，可保持原狀持續(xù)釋藥，劑量準(zhǔn)確；在生產(chǎn)過(guò)程中幾乎無(wú)粉塵飛揚(yáng)，可解決勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)境污染問(wèn)題。文檔編號(hào)A61K47/32GK101574329SQ20091005300公開(kāi)日2009年11月11日申請(qǐng)日期2009年6月12日優(yōu)先權(quán)日2009年6月12日發(fā)明者侯惠民,芳陳申請(qǐng)人:上?，F(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司