專利名稱：：2-氨基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及新穎2-氨基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮化合物、其立體異構體、互變異構體、醫(yī)藥上可接受的鹽及其前藥；所述新穎化合物(單獨使用或與至少一種額外治療藥劑組合使用)與醫(yī)藥上可接受的載劑的組合物；及所述新穎化合物及組合物一單獨使用或與至少一種額外治療藥劑組合使用一在預防或治療細胞增生、病毒性、自身免疫、心血管及中樞神經系統(tǒng)疾病中的用途。
背景技術：
：熱休克或熱應激可顯著增加若干類別高度保守伴侶蛋白質(通常稱作熱休克蛋白質(HSP))的細胞生成。這些伴侶蛋白質(包含HSP60、HSP70及HSP90家族的成員)是有助于/確保適宜客體蛋白質(例如，為達其活性及穩(wěn)定性的目的需要與伴侶蛋白質相互作用的蛋白質)折疊、防止非特異性聚集及保持活性蛋白質構型的ATP依賴性分子。由HSP90a和(3、Grp94及TRAP-1組成的HSP90家族代表一類最大豐度的細胞蛋白質，其占處于正常狀態(tài)下的哺乳動物細胞中蛋白質總量的1至2%。HSP90在細胞伴侶蛋白質中是獨特的，這是因為其并非為常見共翻譯蛋白質折疊所需要而是專用于一組獨特的細胞蛋白質，而許多所述細胞蛋白質是參與細胞生長、分化及凋亡的決定性關鍵信號分子。迄今為止，已證實100種以上的蛋白質與HSP90相關且此客體蛋白質列表正在迅速地擴展。晶體學研究已經揭示在其N-端結構域存在一個在4個HSP90家族成員中受到良好保存的不尋常低親和性ATP結合裂隙。ATP結合及水解在調解伴侶蛋白質功能方面起十分重要的作用。柄型霉素類抗生素格爾德霉素(GM)及除莠霉素A(HA)以及結構上不相關的真菌代謝產物根赤殼菌素占據ATP結合位點時可抑制HSP90的固有ATP酶活性并阻斷1^90與客體蛋白質間的受八?。?入0調節(jié)的締合-離解循環(huán)。因此，八??？-競爭性HSP90抑制劑可導致客體蛋白質不穩(wěn)定并最終造成遍在蛋白依賴性降解。在發(fā)現許多HSP90客體是通常會在腫瘤細胞中受到過度表達、突變、或具有組成活性的真正腫瘤蛋白后，人們對作為新穎抗癌耙標的HSP90產生了極大的興趣。這些包括人們人們所熟知且已確立的抗癌藥物耙標，例如受體酪氨酸激酶類(HER-2/neu跨膜糖蛋白、表皮生長因子受體(EGFR)、Met及胰島素樣生長因子-l受體(IGF-1R)、亞穩(wěn)的絲氨酸/蘇氨酸激酶類(Akt和Raf-l)、突變信號蛋白質類(Flt3、v-Src)、嵌合腫瘤蛋白類(Bcr-Abl、NPM-ALK)、細胞周期調節(jié)劑(CDK4和CDK6)、轉錄因子(雌激素及雄激素受體ER和AR、缺氧誘導因子HIF-la)及細胞凋亡調節(jié)劑(存活素及Apaf-l)。值得注意的是，HSP90客體蛋白質在功能上會對所有6個"癌癥標志"產生影響，所述癌癥標志包括(以括弧內相關HSP90客體蛋白質為實例)l)生長信號自足性(ErbB2、Raf-1)、2)對生長抑制信號的不敏感性(Plk、Mytl)、3)細胞凋亡減少(Akt、RIP)、4)無限復制能力的獲得(hTERT)、5)持續(xù)的血管新生(HIF-la、FAK)及6)侵襲及轉移(Met)。所述HSP90相關性確保這些原本不穩(wěn)定的腫瘤蛋白于許多在保持腫瘤無規(guī)則生長及惡性表型方面具有十分重要作用的信號傳導路徑中適當地發(fā)揮作用。通過ATP競爭性抑制劑滅活HSP90會導致許多腫瘤蛋白同時貧乏并可造成各種致癌信號傳導路徑同時受到抑制。因此，通過破壞單分子實體HSP90的功能，HSP卯抑制劑可以獨特方式提供針對多步腫瘤生成的組合攻擊并可阻斷所有6個癌癥標志。根據細胞情形而定，HSP90抑制劑可在體外及體內有效地使腫瘤細胞生長停滯、分化或凋亡。此外，HSP90自身由于致癌性轉化(例如，突變蛋白質的累積)及細胞應激(例如，低pH及缺乏營養(yǎng)素)而可在許多腫瘤類型中受到過度表達(約2至20倍)。已經證實Hsp90的過度表達是與乳癌的不良預后相關。癌細胞可高度適應敵對微環(huán)境且能夠獲得藥物抗性，此在一定程度上是由其固有遺傳不穩(wěn)定性及遺傳可型性所致。而且，大多數癌癥形式是多基因及隱匿多信號傳導畸變。HSP90可為使某些癌細胞逃離凋亡并引發(fā)另一信號或重疊信號而對具體藥物治療有效地產生抗性的機制的關鍵組成。因此，可證明通過同時破壞許多致癌路徑來抑制Hsp90是一種抵抗各種難以治療腫瘤2()—23的極為有效的方法。所述癌癥包括(例如)乳癌、卵巢癌2、前列腺癌3、慢性骨髓性白血病(CML)4、黑素瘤5、胃腸基質腫瘤(GIST)6、肥大細胞白血病7、睪丸腫瘤7、急性骨髓性白血病8，9、胃腫瘤1()、肺腫瘤"、頭及頸腫瘤12、膠質細胞瘤13、結腸瘤14、甲狀腺瘤15、胃癌、肝癌、多發(fā)性骨髓瘤16、腎癌17及淋巴瘤18，19。Hsp90抑制劑除可用于治療癌癥以外還可用于治療其中患病細胞顯示HSP90表達及利用量增加的非腫瘤適應癥。這些適應癥包括但不限于受B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)及1型單純皰疹病毒(HSV-1)介導的病毒性疾病以及包含那些受持續(xù)性淋巴細胞活化介導者在內的自身免疫疾病。在所有這些情形中，高Hsp90活性有利于病毒裝配及復制或者其在經不適當活化淋巴細胞中為異常信號轉導所需。而且，人們還已知HSP90抑制劑可導致其他熱休克蛋白質(例如，HSP70)上調，此可針對局部缺血性損傷以及由蛋白質聚集所引起的損害提供神經保護作用及心臟保護作用。因此，HSP90抑制劑在中樞神經系統(tǒng)(CNS)病癥及心血管疾病的治療方面可提供治療可能性。在本發(fā)明的一個方面，提供新穎2-氨基7，8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮化合物、互變異構體及立體異構體及其醫(yī)藥上可接受的鹽和前藥。所述2-氨基-7，8-二氫-611-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮化合物、醫(yī)藥上可接受的鹽及前藥是HSP90抑制劑且可用于治療細胞增生、病毒性、自身免疫、心血管及中樞神經系統(tǒng)疾病。在一個實施例中，所述2-氨基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮化合物具有式(1》<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>或其立體異構體、互變異構體、醫(yī)藥上可接受的鹽、或前藥，其中Ra選自由下述組成的群組(1)氫，(2)鹵素，(3)羥基，(4)d-C6烷氧基，(5)硫醇，(6)C,-C6烷基硫醇，(7)經取代或未經取代d-C6烷基，(8)氨基或經取代氨基，(9)經取代或未經取代芳基，(10)經取代或未經取代雜芳基，及(11)經取代或未經取代雜環(huán)基；R選自由下述組成的群組(1)氫，(2)經取代或未經取代C,-C6烷基，(3)經取代或未經取代C2-C6烯基，(4)經取代或未經取代C2-C6炔基，(5)經取代或未經取代C3-C7環(huán)烷基，(6)經取代或未經取代C5-C7環(huán)烯基，
發(fā)明內容(7)經取代或未經取代芳基，(8)經取代或未經取代雜芳基，及(9)經取代或未經取代雜環(huán)基；Rb選自由下述組成的群組(1)經取代或未經取代C3-C7環(huán)烷基，(2)經取代或未經取代Q-C7環(huán)烯基，(3)經取代或未經取代芳基，(4)經取代或未經取代雜芳基，及(5)經取代或未經取代雜環(huán)基；限制條件是當Ra為氨基時，則Rb不為苯基、4-垸基-苯基、4-垸氧基-苯基、或4-鹵代-苯基。在另一方面，本發(fā)明提供用于治療需要此治療的人類或動物個體的細胞增生疾病的方法，其包括向所述個體投與一定量的可有效地減少或防止所述個體細胞增生的式(I)化合物。在又一方面，本發(fā)明提供用于治療需要此治療的人類或動物個體的細胞增生疾病的方法，其包括向所述個體投與一定量的可有效地減少或防止所述個體細胞增生的式(I)化合物與至少一種用于治療癌癥的額外藥劑的組合。在其他方面，本發(fā)明提供包含下述的治療組合物至少一種式(I)化合物與一或多種用于治療癌癥的額外藥劑(如常用于癌癥治療的藥劑)的組合。在一個實施例中，提供通過調節(jié)HSP90活性來治療病況的化合物、組合物及方法。在某些方面，所述病況為細胞增生、病毒性、自身免疫、心血管、或中樞神經系統(tǒng)疾病。在一個實施例中，提供用于治療諸如(例如)下述等癌癥的化合物、組合物及方法肺癌及支氣管癌、前列腺癌、睪丸腫瘤、乳癌、胰腺癌、結腸癌及直腸癌、甲狀腺癌、胃癌、肝癌及肝內膽管癌、腎癌及腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、食道癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞性白血病、淋巴瘤、骨髓性白血病、肥大細胞白血病、腦癌、口腔癌及咽癌、喉癌、頭部癌瘤、頸部癌瘤、膠質細胞瘤、小腸癌、胃腸基質腫瘤(GIST)、胃腫瘤、非霍奇金(non-hodgkin)淋巴瘤、黑素瘤及絨毛狀結腸腺瘤。在一個實施例中，提供用于治療病毒性疾病的化合物、組合物^T方法。這些疾病包括(例如)受B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)或1型單純皰疹病毒(HSV-1)介導的病毒性疾病。在一個實施例中，提供用于治療自身免疫疾病的化合物、組合物及方法。在某些方面，所述自身免疫疾病受持續(xù)性淋巴細胞活化介導。在一個實施例中，提供用于治療心血管或中樞神經系統(tǒng)疾病的化合物、組合物及方法。本發(fā)明進一步提供如在本發(fā)明的具體實施方式中所述組合物、套組、使用方法及制備方法和相關合成中間體。具體實施例方式在本發(fā)明的一個方面，提供新穎2-氨基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5酮化合物、立體異構體及互變異構體及其醫(yī)藥上可接受的鹽和前藥。所述2-氨基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5酮化合物、立體異構體及互變異構體及其醫(yī)藥上可接受的鹽和前藥是HSP90抑制劑且可用于治療細胞增生、病毒性、自身免疫、心血管及中樞神經系統(tǒng)疾病。在一個實施例中，本發(fā)明的2-氨基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5酮化合物具有式(I):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>或其立體異構體、互變異構體、醫(yī)藥上可接受的鹽、或前藥，其中Ra選自由下述組成的群組(1)氫，(2)鹵素，(3)羥基，(4)d-C6烷氧基，(5)硫醇，(6)d-C6烷基硫醇，(7)經取代或未經取代C,-C6烷基，(8)氨基或經取代氨基，(9)經取代或未經取代芳基，(10)經取代或未經取代雜芳基，及(11)經取代或未經取代雜環(huán)基；R選自由下述組成的群組(1)氫，(2)經取代或未經取代CrC6烷基，(3)經取代或未經取代C2-C6烯基，R(4)經取代或未經取代C2-C6炔基，(5)經取代或未經取代C3-C7環(huán)烷基，(6)經取代或未經取代C5-C7環(huán)烯基，(7)經取代或未經取代芳基，(8)經取代或未經取代雜芳基，及(9)經取代或未經取代雜環(huán)基；.自由下述組成的群組(1)經取代或未經取代C3-C7環(huán)烷基，(2)經取代或未經取代C5-C7環(huán)烯基，(3)經取代或未經取代芳基，(4)經取代或未經取代雜芳基，及(5)經取代或未經取代雜環(huán)基；且限制條件是當Ra為氨基時，則Rb不為苯基鹵代-苯基。其他實施例提供一種具有式(Ia)的化合物4-垸基-苯基、4-垸氧基-苯基、或4-H2N或互變異構體、醫(yī)藥上可接受的鹽、或其前藥，其中R、Ra及Rb為如先前對式(I)所定義且限制條件是當Ra為氨基時，則Rb不為苯基、4-烷基-苯基、4-垸氧基-苯基、或4-鹵代-苯基。在式(I)或(Ia)化合物的某些實施例中，Ra為氫。在其他實施例中，Ra為經取代或未經取代Q-CV烷基。在某些實施例中，Ra為CpC6垸基或鹵代C,-C6烷基。在某些所述實施例中，R3為甲基。在某些實施例中，Rb為芳基或雜芳基。在某些所述實施例中，Rb選自由苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、噻唑基及噻吩基組成的群組，所述取代基各自可經取代或未經取代。在某些方面，本發(fā)明提供其中上述Rb基團經經取代或未經取代芳基或者經取代或未經取代雜芳基取代的化合物。在其他方面，所述Rb基團可經鹵素取代。在另一些方面，所述Rb基團可經氟取代。在又一些方面，所述Rb基團可經烷基、鹵代烷基、烷氧基及鹵代垸氧基取代。在某些方面，所述Rb基團可經甲基取代。在其他方面，所述Rb基團可經甲氧基取代。在其他實施例中，Rb選自由經取代芳基、經取代雜環(huán)基、經取代雜芳基、經取代C3-C7環(huán)垸基及經取代c5-c7環(huán)烯基組成的群組，其中所述芳基、雜環(huán)基、雜芳基、c3-c7環(huán)烷基及CVC7環(huán)烯基選自由下述組成的群組吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基及環(huán)戊烯基。在某些方面，上述基團可經1至2個選自由鹵素、垸氧基、垸基、氨基、烷基氨基、鹵代垸基及鹵代烷氧基組成群組的取代基取代。在某些實施例中，R選自由氫、未經取代烷基及經取代烷基組成的群組。在某些所述實施例中，R選自由甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基及異丁基組成的群組。在其他實施例中，R選自由氫、芐基、l-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基及2-甲基-2-嗎啉基丙基組成的群組。在又一實施例中，R為氫。在另一實施例中，所述2-氨基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5酮化合物具有式(II):或其立體異構體、互變異構體、醫(yī)藥上可接受的鹽、或前藥，其中n為0或1，其中Ra選自由下述組成的群組(1)氫，(2)鹵素，(3)羥基，(4)C,-C6烷氧基，(5)硫醇，(6)C,-C6烷基硫醇，(7)經取代或未經取代CrC6垸基，(8)氨基或經取代氨基，(9)經取代或未經取代芳基，(10)經取代或未經取代雜芳基，及(n)經取代或未經取代雜環(huán)基；其中R選自由下述組成的群組(1)氫，(2)經取代或未經取代Ci-C6垸基，(3)經取代或未經取代C2-C6烯基，(4)經取代或未經取代C2-C6炔基，(5)經取代或未經取代C3-C7環(huán)烷基，(6)經取代或未經取代C5-C7環(huán)烯基，(7)經取代或未經取代芳基，(8)經取代或未經取代雜芳基，及(9)經取代或未經取代雜環(huán)基，其中，當n為l時，則X為C，每一位置處的Y獨立地選自CQ'及N，且Z選自CW及N，限制條件是不超過3個Y及Z基團為N，且其中，當n為0時，則X為C或N，每一位置處的Y獨立地選自CQ1、N、NQ2、O及S，限制條件是不超過4個X及Y基團為N及NQ2且不超過1個Y基團為S或0;其中，每一位置處的Q"獨立地選自由下述組成的群組(1)氫，(2)鹵素，(3)經取代或未經取代Q-C6垸基，(4)經取代或未經取代C2-C6烯基，(5)經取代或未經取代C2-C6炔基，(6)經取代或未經取代C3-C7環(huán)烷基，(7)經取代或未經取代C5-C7環(huán)烯基，(8)經取代或未經取代芳基，(9)經取代或未經取代雜芳基，(10)經取代或未經取代雜環(huán)基，(11)經取代或未經取代氨基，(12)陽0r3或-SR3，(13)-C(0)R3、-C02R3、-C(0)N(R3)2、-S(O)R3、-S02R3^-S02N(R3)2，(14)-OC(O)R3、-N(R3)C(0)R3、或陽N(R3)S02R3，(15)-CN，及(16)-N02;其中，每一位置處的(32獨立地選自由下述組成的群組(1)氫，(3)經取代或未經取代C,-C6烷基，(4)經取代或未經取代C2-C6烯基，(5)經取代或未經取代C2-C6炔基，(6)經取代或未經取代C3-C7環(huán)垸基，21(7)經取代或未經取代C5-C7環(huán)烯基，(8)經取代或未經取代芳基，(9)經取代或未經取代雜芳基，及(10)經取代或未經取代雜環(huán)基；其中W選自由下述組成的群組(1)氫，(2)鹵素，(3)經取代或未經取代CrC3烷基，及(4)-OR3、-SR^-NHR3;其中，每一位置處的W獨立地選自由下述組成的群組(1)氫，(2)經取代或未經取代CVC6烷基，(3)經取代或未經取代C2-C6烯基，(4)經取代或未經取代C2-C6炔基，(5)經取代或未經取代C3-C7環(huán)烷基，(6)經取代或未經取代C5-C7環(huán)烯基，(7)經取代或未經取代芳基，(8)經取代或未經取代雜芳基，及(9)經取代或未經取代雜環(huán)基，限制條件是當Ra為氨基時，則X、Y、Z及n—起不可形成苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基-苯基或4-鹵代-苯基。在其他實施例中，所述2-氨基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物具有式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>或其互變異構體、醫(yī)藥上可接受的鹽、或前藥，其中R3、R、X、Y、Z及n為如先前對式(II)所定義且限制條件是當Ra為氨基時，則X、Y、Z及n—起不可形成苯基、4-烷基_苯基、4-烷氧基-苯基、或4-鹵代-苯基。在某些實施例中，當n為0時，則X為C且與X臨近的Y不為O。在式(II)或(IIa)化合物的某些實施例中，Ra為氫。在其他實施例中，Ra為經取代或未經取代CVC6烷基。在某些實施例中，Ra為C,-C6垸基或鹵代d-C6烷基。在某些所述實施例中，Ra為甲基。對于式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物而言，代表性經取代烷基包括芳基垸基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基及磺酰胺基烷基。代表性芳基包括苯基。代表性雜芳基包括吡?；⑦拎夯?、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑基、。引哚基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、噁唑基、噻唑基及噻吩基。在一個實施例中，Q'或(32中的一個選自由下述組成的群組經取代及未經取代苯基、經取代及未經取代吡啶基、經取代及未經取代嘧啶基、經取代及未經取代吡嗪基、經取代及未經取代吲哚基、經取代及未經取代噻唑基及經取代及未經取代噻吩基。在一個實施例中，Q'或(32中的一個選自由哌啶基、嗎啉基、吡咯垸酮基及芐基氨基組成的群組。在一個實施例中，(^或(^中的一個選自由環(huán)己基及環(huán)戊基組成的群組。在一個實施例中，Q1或Q2中的一個選自由環(huán)己烯基及環(huán)戊烯基組成的群組。在一個實施例中，Q"或(32中的一個選自由經取代芳基、經取代雜環(huán)基、經取代雜芳基、經取代C3-C7環(huán)垸基及經取代C5-C7環(huán)烯基組成的群組，其中所述芳基、雜環(huán)基、雜芳基、CVC7環(huán)垸基及C5-C7環(huán)烯基選自由下述組成的群組吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、嗎啉基、哌啶基、吡咯垸基、噻吩基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基及環(huán)戊烯基。在某些方面，上述基團可經1至2個選自由鹵素、烷氧基、垸基、氨基、垸基氨基、鹵代垸基及鹵代垸氧基組成群組的取代基取代。在一個實施例中，(^或02中的一個是選自經取代及未經取代吡啶基、經取代及未經取代吡嗪基、經取代及未經取代苯基、經取代及未經取代異喹啉基、經取代及未經取代嘧啶基、經取代及未經取代吡唑基及經取代及未經取代呋喃基。在某些方面，上述基團可經l至2個選自由鹵素、烷氧基、垸基、氨基、烷基氨基、鹵代烷基及鹵代烷氧基組成群組的取代基取代。在其他實施例中，(^或(^中的一個選自由下述組成的群組(2-羥基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、lH-吡唑-4-基、l-甲基-lH-吡唑-4-基、l-甲基-lH-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2,3-二氟-苯基、2,3-二甲氧基苯基、2，4-二氟-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2，5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2,6-二甲基-卩比啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羥基甲基-3-甲氧基苯基、2-羥基甲基苯基、2-異喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-妣啶-3-基、2-氧代-l,2-二氫-妣啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-異噁唑-4-基、3,6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲烷磺酰胺基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-犯-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4,5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4=氯-2,5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-卩比啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-lH-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-卩比啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-卩比啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯烷-l-基-嘧啶-2-基、5，6-二甲氧基-卩比嗪-2-基、5-乙?；?噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基吡嗪-2-基、5-氦基-6-甲氧基-3-甲基-卩比嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-妣啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羥基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-P比嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-口比嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-口比啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)妣嗪-2-基及6-三氟甲基-吡啶-2-基。在一個實施例中，Q'為鹵素。在一個實施例中，(^為垸基。在某些方面，(^為甲基。在一個實施例中，W選自氫及氟。在某些方面，W為氟。在一個實施例中，W選自烷基。在某些方面，W為甲基。在一個實施例中，W選自烷氧基。在某些方面，W為甲氧基。在一個實施例中，Q'為OR3。在一個實施例中，W選自由甲基、乙基、異丙基、環(huán)戊基及環(huán)己基組成的群組。在一個實施例中，RS選自經取代及未經取代苯基、經取代及未經取代噻唑基、經取代及未經取代吡啶基、經取代及未經取代吡嗪基以及經取代及未經取代嘧啶基。在一個實施例中，RS選自由2-氨基乙基、2-哌啶基乙基、2-哌嗪乙基、2-嗎啉基乙基及2-(N-甲基哌嗪)乙基組成的群組。在某些實施例中，R選自由氫、未經取代烷基及經取代烷基組成的群組。在某些所述實施例中，R選自由甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基及異丁基組成的群組。在其他實施例中，R選自由氫、芐基、l-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基及2-甲基-2-嗎啉基丙基組成的群組。在本發(fā)明的另一實施例中，提供式(III)的化合物或其立體異構體、互變異構體、醫(yī)藥上可接受的鹽、或前藥，其中其中Ra選自由下述組成的群組(1)氫，(2)鹵素，(3)羥基，(4)d-C6垸氧基，(5)硫醇，(6)C,-C6垸基硫醇，(7)經取代或未經取代C,-Q烷基，(8)氨基或經取代氨基，(9)經取代或未經取代芳基，(10)經取代或未經取代雜芳基，及(11)經取代或未經取代雜環(huán)基；W為氫或者經取代或未經取代CrCV烷基；W為氫、烷基，垸氧基、或鹵素；R6、R7、W及W各自獨立地選自由氫、垸基，烷氧基、鹵素、經取代或未經取代芳基，及經取代或未經取代雜芳基組成的群組；或者其立體異構體、互變異構體、醫(yī)藥上可接受的鹽、或前藥，且限制條件是當Ra為氨基且R6、R7、尺8及119為氫時，則W不可為氫、垸基，垸氧基、或鹵素。在某些實施例中，提供式(raa)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(Ma)或其互變異構體、醫(yī)藥上可接受的鹽、或前藥，其中Ra、R4、R5、R6、R7、Rs及W均為如先前對式(III)所定義且限制條件是當Ra為氨基且R6、R7、W及W為氫時，則W不為氫、烷基、烷氧基、或鹵素。在某些實施例中，Ra為氫。在某些實施例中，Ra為經取代或未經取代Q-C6垸基。在某些實施例中，W為C,-Q垸基或鹵代C,-C6垸基。在某些所述實施例中，Ra為甲基。在本發(fā)明的某些實施例中，R"選自由氫、芐基、l-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基及2-甲基-2-嗎啉基丙基組成的群組。在其他實施例中，R選自由甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基及異丁基組成的群組。在某些實施例中，W為氫或氟。在某些方面，RS為氟。在某些實施例中，RS為甲基或甲氧基。在某些實施例中，R7、R8、W各自為氫。在某些實施例中，W為可經l至2個選自由鹵素、垸氧基、垸基、氨基、烷基氨基、鹵代烷基及鹵代烷氧基組成群組的取代基取代的芳基或雜芳基。在某些實施例中，RS選自由經取代芳基及經取代雜芳基組成的群組，其中所述芳基及雜芳基選自由下述組成的群組呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基及噻吩基。在某些方面，上述基團可經1至2個選自由卣素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、鹵代垸基及鹵代烷氧基組成群組的取代基取代。在其他實施例中，W選自由下述組成的群組(2-羥基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、lH-吡唑-4-基、l-甲基-lH-吡唑-4-基、l-甲基-lH-吡唑-4-基、2-(5-甲基-卩比啶-2-基)-苯基、2，3-二氟-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2，5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2,6-二甲基-卩比啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羥基甲基-3-甲氧基苯基、2-羥基甲基苯基、2-異喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-卩比啶-3-基、2-甲氧基-啼啶-4-基、2-甲氧基噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-l，2-二氫-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3,5-二甲基-異噁唑-4-基、3，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲烷磺酰胺基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-口比嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4,5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2,5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-噴啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-lH-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯烷-l-基-嘧啶-2-基、5，6-二甲氧基-卩比嗪-2-基、5-乙?；?噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羥基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-P比嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-口比啶-2-基、6-甲氧基-妣啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基及6-三氟甲基-吡啶-2-基。在本發(fā)明的另一實施例中，提供式(IV)的化合物(IV)或其立體異構體、互變異構體、醫(yī)藥上可接受的鹽、R"為氫或者經取代或未經取代CVC6烷基，或前藥，其中RS為氫或鹵素，R"選自由鹵素、經取代或未經取代芳基及經取代或未經取代雜芳基組成的群組。在某些實施例中，提供式(IVa)的化合物或其互變異構體、醫(yī)藥上可接受的鹽、或前藥，其中R4、RS及R"均為如先前對式(IV)所定義。在式(IV)或(IVa)化合物的某些實施例中，R"選自由氫、芐基、l-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基及2-甲基-2-嗎啉基丙基組成的群組。在其他實施例中，R選自由甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基及異丁基組成的群組。在某些實施例中，W為氫或氟。在某些方面，RS為氟。在某些方面，R"為可經l至2個選自由鹵素、烷氧基、垸基、氨基、垸基氨基、鹵代垸基及鹵代院氧基組成群組的取代基取代的芳基或雜芳基。在某些實施例中，R"選自由經取代芳基及經取代雜芳基組成的群組，其中所述芳基及雜芳基選自由下述組成的群組呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基及噻吩基。在某些方面，上述基團為經1至2個選自由鹵素、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、鹵代烷基及鹵代烷氧基組成群組的取代基取代。在某些實施例中，R"選自由下述組成的群組(2-羥基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1H陽吡唑-4-基、l-甲基-lH-吡唑-4-基、l-甲基-lH-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2,3-二氟-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2,6-二甲基-卩比啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-0比啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羥基甲基-3-甲氧基苯基、2-羥基甲基苯基、2-異喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-妣啶-3-基、2-氧代-l，2-二氫-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-異噁唑-4-基、3，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲烷磺酰胺基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3_甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2，5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-lH-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-口比啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯垸-l-基-嘧啶-2-基、5,6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙?；?噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-妣嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-妣啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-批嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-卩比啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙?；?吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-卩比啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羥基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-卩比嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-妣嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基及6-三氟甲基-吡啶-2-基。在另一實施例中，提供式(V)化合物其中RW及R"獨立地為Q1，且Ra、R、Q'及(^為如先前對式(II)所定義。在另一實施例中，2-氨基-喹唑啉-5酮化合物具有式(Va):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(Va)其中R'G及R"獨立地為Q1，且R3、R、Q!及(^為如先前對式(V)所定義。在式(V)及(Va)化合物的某些方面，Ra為甲基。在式(V)及(Va)化合物的其他方面，Ra為氫。在式(V)及(Va)化合物的某些方面，R選自由氫、芐基、l-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基及2-甲基-2-嗎啉基丙基組成的群組。在其他方面，R選自由甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基及異丁基組成的群組。在式(V)及(Va)化合物的某些方面，02選自由經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環(huán)基、經取代或未經取代雜芳基、經取代或未經取代C3-C7環(huán)烷基及經取代或未經取代C5-C7環(huán)烯基組成的群組。在其他方面，所述芳基、雜環(huán)基、雜芳基、C3-C7環(huán)垸基及C5-C7環(huán)烯基選自由下述組成的群組苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基及環(huán)戊烯基。在某些方面，上述基團可經1至2個選自由鹵素、垸氧基、烷基、氨基、垸基氨基、鹵代烷基及鹵代垸氧基組成群組的取代基取代。在式(V)及(Va)化合物的其他方面，02選自由下述組成的群組(2-羥基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、l-甲基-lH-吡唑-4-基、l-甲基-lH-吡唑-4-基、2-(5-甲基陽吡啶-2-基)-苯基、2,3-二氟-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2，5-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-妣啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羥基甲基-3-甲氧基苯基、2-羥基甲基苯基、2-異喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-l，2-二氫-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-P比錠-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-異噁唑-4-基、3,6-二甲基-P比嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氮基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲垸磺酰胺基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2，5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-lH-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-啼啶-2-基、4-甲氧基-啼啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-妣啶-3-基、4-吡咯烷-l-基-嘧啶-2-基、5，6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙?；?噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-卩比嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙酰基-吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-妣嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-B比啶-3-基、6-羥基-B比啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-P比嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-B比啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基及6-三氟甲基-吡啶-2-基。在式(V)及(Va)化合物的一個實施例中，W及RW均為氫。在另一方面，W或R^中的一個為氫且另一個為鹵素或Q-C6烷氧基。在某些方面，W或R^中的一個為氟。在其他方面，W或RW中的一個為甲氧基。在一個實施例中，本發(fā)明提供選自由實例9，表1-5中化合物組成群組的化合物或立體異構體、互變異構體、醫(yī)藥上可接受的鹽、或其前藥。在另一實施例中，本發(fā)明提供選自由下述組成群組的化合物或立體異構體、互變異構體、醫(yī)藥上可接受的鹽、或其前藥(R)-2-氨基-7-[2-(2-氟-卩比啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮；(S)-2-氨基-6-芐基-7-[4-氟-2-(2-氟-卩比啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮；(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-卩比啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮；(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(S)-l-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-7，8-二氫-611-吡啶并[4,3-(1]嘧啶-5-酮；(R)-2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-卩比啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮；(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]啼啶-5-酮；2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基-4,6-二甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-[4-氟-2-(2-氟-口比啶-3-基)-苯基]-4，6-二甲基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基-7，8-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶鄰H)-酮；2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-妣嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4,6-二甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-[2-(2-甲氧基-口比啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6^1-吡啶并[4，3-(1]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-(5,2'-二氟-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-(5-氟-2'-三氟甲氧基-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-[2-(2-氯-卩比啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-61€-吡啶并[4，3-(1]嘧啶-5-酮；2—氨基-7-[4-氟-2-(6-氟-卩比啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氫-611-吡啶并[4,3-(1]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-(4-氟-2-異喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮-，2-氨基-7-(5.3'-二氟-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-[2-(4-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8-二氫-611-吡啶并[4,3-(1]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-(5,2'-二氟-3'-甲氧基-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-(5，4'-二氟-2'-甲基-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-(5-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-卩比啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-(5-氟-3'-甲氧基-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮；(R)-2-氨基-6-(3-氨基-丙基)-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-卩比啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-(4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-(5.2'-二氟-4'-甲基-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶匿5-酮；2-氨基-7-[4-氟-2-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-[4-氟-2-(lH-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮；2-氨基-4-甲基-7-(5，2',3'-三氟-聯(lián)苯基-2-基)-7,8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-嗎啉-4-基-丙基)-7，8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-(3'-二甲基氨基-5-氟-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-[2-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-[4-氟-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-嗎啉-4-基-丙基)-7,8-二氫-611-吡啶并[4,3-(1]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-6-(2-甲基-2-嗎啉-4-基-丙基H，8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮；2-氨基-7-(5-氟-3'-甲氧基-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-嗎啉-4-基-丙基)-7，8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮；及2-氨基-7-(4-氟-2-呋喃-3-基-苯基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮。在另一實施例中，本發(fā)明的化合物呈現螺旋形不對稱。更具體而言，本發(fā)明的化合物可為滯轉異構體，其為可作為單獨化學物質分離且由于繞單鍵受限旋轉而形成的亞類別構象。在其他方面，本發(fā)明提供用于制備2-氨基-7，8-二氫-6H-吡啶射4，3-d]嘧啶-5酮化合物的方法。制備代表性本發(fā)明化合物的方法闡述于實例1至8中。本發(fā)明進一步涵蓋除式(I)化合物外，其中間體及其對應合成方法也屬于本發(fā)明范圍。在其他方面，本發(fā)明提供包含本文所述HSP90抑制劑的組合物及利用本文所述HSP90抑制劑的方法。在一個方面，本發(fā)明提供包含至少一種2-氨基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5酮化合物(例如，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(m)、(nia)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物)或立體異構體、互變異構體、或其醫(yī)藥上可接受的鹽或前藥以及適于投與人類或動物個體的醫(yī)藥上可接受載劑的醫(yī)藥組合物，單獨使用或與其他抗癌藥劑的組合使用。預計，許多可用作組合治療劑的適宜抗癌藥劑可用于本發(fā)明的組合物及方法。擬與本發(fā)明化合物組合使用的適宜抗癌藥劑包括可導致細胞凋亡的藥劑；多核苷酸(例如，核酶)；多肽(例如，酵素)；藥物；生物模擬物；生物堿；垸基化試劑；抗腫瘤抗生素；抗代謝物；激素；鉑化合物；可與抗癌藥物、毒素及/或放射性核素結合的單株抗體；生物反應調節(jié)劑(例如，干擾素[例如，IFN-a]及介白素[例如，IL-2]);繼承性免疫治療藥劑；造血生長因子；可致使腫瘤細胞分化的藥劑(例如，全反視黃酸)；基因治療試劑；反義治療試劑及核苷酸；腫瘤疫苗；血管生成抑制劑；及類似物質。適于與本發(fā)明2-氨基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物一起投與的化學治療化合物及抗癌治療劑的許多其他實例為那些熟悉所屬技術人員所知。在某些實施例中，可與本發(fā)明2-氨基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物組合使用的抗癌藥劑包括可導致或促進細胞凋亡的藥劑?？蓪е录毎蛲龅乃巹┌ǖ幌抻谳椛鋭患っ敢种苿?例如，表皮生長因子受體[EGFR]激酶抑制劑、血管內皮生長因子受體[VEGFR]激酶抑制劑、成纖維細胞生長因子受體[FGFR]激酶抑制劑、血小板源生長因子受體[PGFR]I激酶抑制劑及諸如STI571[Gleevec或Glivec]等Bcr-Abl激酶抑制劑)；反義分子；抗體[例如，曲司佐單抗(Herceptin)及利妥西單抗(Rituxan)];抗雌激素[例如，雷洛昔芬(raloxifene)及他莫昔芬(tamoxifen]);抗雄激素[例如，氟利坦(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、非那雄胺(finasteride)、氨基-格魯米特(amino-glutethamide)、酮康唑(ketoconazole)及腎上腺皮質類固醇];環(huán)氧合酶2(COX-2)抑制劑[例如，塞利西卜(Celecoxib)、美洛昔康(meloxicam)、NS-398及非甾體抗炎藥(NSAID)];及癌癥化學治療藥物[例如，伊立替康(irinotecan)(Camptosar)、CPT-ll、氟達拉濱(fludarabine)(Fludara)、達卡巴嗪(dacarbazine)(DTIC)、地塞米松(dexamethasone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、麥羅塔(Mylotarg)、VP16、順鉑(cisplatinum)、5-FU、多柔比星(Doxrubicin)、泰索帝(Taxotere)或紫杉醇(Taxol)];細胞信號傳導分子；神經酰胺類及細胞因子類；及星形孢菌素；及類似物質。在其他方面，本發(fā)明提供使用本文所述化合物及組合物的方法。例如，本文所述化合物及組合物可用于治療癌癥。本文所述化合物及組合物還可用于制備用于治療癌癥的藥物。在一個實施例中，本發(fā)明提供治療患有細胞增生疾病(例如，癌癥)的人類或動物個體的方法。本發(fā)明提供治療需要此治療的人類或動物個體的方法，其包括向所述個體投與一治療有效量的2-氨基-7,8-二氫-6H-吡啶射4,3-d]嘧啶-5酮化合物或組合物(例如，式(I)、(Ia)、(n)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之化合物或組合物)，單獨使用或與其他抗癌藥劑組合使用。在另一實施例中，本發(fā)明提供用于治療需要此治療的人類或動物個體細胞增生疾病的方法，其包括向所述個體投與一定量的可有效地減少或防止所述個體細胞增生或腫瘤生長的2-氨基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物或組合物(例如，式(I)至(V)之化合物或組合物)。在另一實施例中，本發(fā)明提供用于治療需要此治療的人類或動物個體的細胞增生疾病的方法，其包括向所述個體投與一定量的可有效地減少或防止個體細胞增生的2-氨基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5酮化合物(例如，式(I)、(Ia)、(11)、(IIa)、(III)、(nia)、(IV)、(IVa)、(V)及(Va)化合物)與至少一種用于治療癌癥的額外藥劑。本發(fā)明提供作為HSP90抑制劑的化合物。所述抑制劑可用于在其中指明需抑制HSP90的人類或獸類用途的醫(yī)藥組合物，例如，在諸如腫瘤及/或受HSP90介導的癌細胞生長等細胞增生疾病的治療中。具體來說，所述化合物可用于治療人類或動物(例如，鼠類)癌癥，包括(例如)肺癌及支氣管癌、前列腺癌、乳癌、胰腺癌、結腸癌及直腸癌、甲狀腺癌、胃癌、肝癌及肝內膽管癌、腎癌及腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、食道癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞性白血病、骨髓性白血病、腦癌、口腔癌及咽癌、喉癌、小腸癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤及絨毛狀結腸腺瘤。在另一實施例中，本發(fā)明提供治療受HSP90介導的病癥的方法。在一個方法中，向有需要的患者(例如，人類或動物個體)投與有效量的2-氨基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5酮化合物(例如，式(I)、(Ia)、(11)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)及(Va)的化合物)以調介(或調節(jié))HSP90活性。在某些方面，所述HSP90介導的病癥為細胞增生、病毒性、自身免疫、心血管及中樞神經系統(tǒng)病癥。在另一實施例中，本發(fā)明提供治療細胞增生、病毒性、自身免疫、心血管或中樞神經系統(tǒng)病癥的方法。在一個方法中，向有需要的患者(例如，人類或動物個體)投與有效量的2-氨基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物(例如，式(I)、(Ia)、(11)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)及(Va)化合物)以治療細胞增生、病毒性、自身免疫、心血管及中樞神經系統(tǒng)病癥。一種用于測定HSP90抑制活性的代表性試驗闡述于實例10中。在較佳實施例中，本發(fā)明的2-氨基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5酮化合物具有小于或等于100pM的抑制HSP90活性的IC5o值。在更佳實施例中，所述IC5Q值為小于或等于50一，甚至更佳地，具有小于或等于25pM的IC5Q值。另一更佳實施例具有小于或等于IOMM的IQ。值，且甚至更佳實施例具有一小于或等于11^M的C5o值。提供下述定義以更好地理解本發(fā)明。"烷基"或"未經取代烷基"是指不含雜原子的飽和烴基團。因此，所述術語包含直鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一垸基、十二烷基及類似基團。所述術語還包含直鏈垸基的支鏈同分異構體，包括但不限于下述實例CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH(CH2CH3)2、C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、CH2CH(CH3)(CH2CH3)、CH2CH(CH2CH3)2、CH2C(CH3)3、CH2C(CH2CH3)3、CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、CH2CH2CH(CH2CH3)2、CH2CH2C(CH3)3、CH2CH2C(CH2CH3)3、CH(CH3)CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)及其他。因此，術語"烷基"包括一級烷基、二級烷基及三級垸基。較佳垸基包括具有1至12個、1至6個、或1至3個碳原子的直鏈及支鏈烷基。"亞垸基"或"未經取代亞垸基"是指上文針對"垸基"所述但具有兩個連接點的相同殘基。實例性亞烷基包括亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基(-CH2CH2CH2-)及二甲基亞丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)。"烯基"或"未經取代烯基"是指具有一或多個碳碳雙鍵并具有2至約20個碳原子的直鏈及支鏈烴基團。較佳烯基包括具有2至12個、或2至6個碳原子的直鏈及支鏈烯基。"炔基"或"未經取代炔基"是指具有一或多個碳碳叁鍵并具有2至約20個碳原子的直鏈及支鏈烴基團。較佳炔基包括具有2至12個、或2至6個碳原子的直鏈及支鏈炔基。"環(huán)垸基"或"未經取代環(huán)垸基"是指單環(huán)或多環(huán)烷基取代基。代表性環(huán)垸基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基及環(huán)辛基。較佳環(huán)烷基具有3至7個碳原子。"環(huán)烯基"或"未經取代環(huán)烯基"是指具有至少一個環(huán)碳碳雙鍵的單環(huán)或多環(huán)垸基取代基。較佳環(huán)烯基具有5至7個碳原子且包括環(huán)戊烯基及環(huán)己烯基。"經取代烷基"是指其中一或多個碳鍵結或氫鍵結經由諸如(但不限于)下述等非氫原子或非碳原子鍵結取代的上述烷基鹵素原子，例如F、Cl、Br及I;存于諸如羥基、烷氧基、芳氧基及酯基團等基團中的氧原子；存于諸如硫醇基團、垸基硫醚和芳基硫醚、砜、磺酰基及亞砜基團等基團中的硫原子；存于諸如氨基、酰胺基、烷基氨基、芳基氨基、垸基芳基氨基、二芳基氨基、N-氧化物、酰亞胺及烯胺等基團中的氮原子。經取代烷基還包括其中一或多個碳原子或氫原子鍵結經由雜原子(例如，存于氧代基、羰基、羧基及酯基團中的氧；或存于諸如亞胺、肟、腙及腈等基團中的氮)高級鍵結(例如，雙鍵或叁鍵)取代的基團。經取代垸基進一步包括其中一或多個碳原子或氫原子鍵結經由芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)垸基或環(huán)烯基鍵結取代的垸基。較佳經取代烷基尤其包括其中一或多個碳原子鍵結或氫原子鍵結經由一或多個氟、氯或溴基團鍵結取代的垸基。另一較佳經取代烷基為三氟甲基及含有三氟甲基的其他垸基。其他較佳經取代烷基包括那些其中一或多個碳原子鍵結或氫原子鍵結經由氧原子鍵結取代的烷基以致于所述經取代烷基含有羥基、烷氧基或芳氧基。其他較佳經取代垸基包括具有氨基的烷基，或經取代或未經取代垸基氨基、芳基氨基、雜環(huán)基氨基。其他較佳經取代烷基包括那些其中一或多個碳原子或氫原子鍵結經由芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基鍵結取代的垸基。經取代烷基的實例為(CH2)3NH2、(CH2)3NH(CCH3)、(CH2)3NH(CH3)2、CH2C(=CH2)CH2NH2、CH2C(=0)CH2NH2、CH2S(=0)2CCH3、CH2OCH2NH2、CH2C02H。F3經取代垸基的取代基的實例為CH2OH、OH、OCH3、OC2H5、OCF3，OC(=0)CH3、OC(=0)NH2、OC(=0)N(CH3)2、CN、N02、C(=0)CH3、C02H、C02CH3、CONH2、NH2、N(CH3)2、NHS02CH3、NHCOCH3、NHC(=0)0CH3、NHS02CH3、S02CH3、S02NH2及齒素。"經取代烯基"對于未經取代烯基如同經取代垸基對于未經取代垸基一般具有相同含義。經取代烯基包括其中非碳原子或非氫原子鍵結至以雙鍵鍵結另一碳原子之碳的烯基及那些其中非碳原子或非氫原子的一個鍵鍵結至未參與另一碳原子之雙鍵的碳原子的烯基。"經取代炔基"對于未經取代炔基如同經取代垸基對于未經取代烷基一般具有相同含義。經取代炔基包括其中非碳原子或非氫原子鍵結至以叁鍵鍵結另一碳原子的碳的炔基及那些其中非碳原子或非氫原子的一鍵結至未參與另一碳原子的叁鍵的碳原子的炔基。"經取代環(huán)垸基"對于未經取代環(huán)垸基如同經取代烷基對于未經取代烷基一般具有相同含義。"經取代環(huán)烯基"對于未經取代環(huán)烯基如同經取代垸基對于未經取代烷基一般具有相同含義。"芳基"或"未經取代芳基"是指不含環(huán)雜原子的單環(huán)及多環(huán)芳族基團。這些基團可含有6至14個碳原子但較佳為6個碳原子。用作本發(fā)明化合物的取代基的實例性芳基部分包括苯基、萘基及類似基團。"芳垸基"或"芳基烷基"是指經如上所述芳基取代的垸基。通常，本發(fā)明化合物中所用芳垸基具有1至6個并入所述芳烷基垸基部分中的碳原子。本發(fā)明化合物中所用適宜芳垸基包括(例如)芐基及類似基團。"雜芳基垸基"或"雜芳垸基"是指經如上所述雜芳基取代的烷基。通常，本發(fā)明化合物中所用雜芳基垸基具有1至6個并入所述芳烷基垸基部分中的碳原子。本發(fā)明化合物中所用適宜雜芳基烷基包括(例如)吡啶甲基及類似基團。"烷氧基"是指其中R^為C,-C7垸基或經取代烷基的R200-。在某些實施例中，R^為d-C6垸基。烷氧基的代表性實例包括甲氧基、乙氧基、第三-丁氧基、三氟甲氧基及類似基團。."氨基"在本文中是指基團-NH2。"經取代氨基"是指其中R^及R61為獨立地選自由下述組成群組的基團-NR6QR61:氫、烷基、經取代垸基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環(huán)烷基、經取代環(huán)垸基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環(huán)基、經取代雜環(huán)基、-S02-垸基、-S02-經取代烷基；且其中RSG及R"經由其所連接氮原子連接在一起以形成雜環(huán)基或經取代雜環(huán)基，限制條件為R^及R"二者均不為氫。當R^為氫且R"為烷基時，則經取代氨基在本文中經常稱作烷基氨基。當R^及R"均為烷基時，則經取代氨基在本文中經常稱作二垸基氨基。當提及經單次取代氨基時，其意指R6Q或R"為氫但二者不可同時為氫。當提及經兩次取代的氨基時，其意指R^及R"均不為氫。術語"烷基氨基"在本文中是指其中R⑨為d-C7烷基且R^為氫或C,-C7烷基的基團-NR^R61。術語"二垸基氨基"是指其中R^及R61均為d-C7垸基的基團-NR60R61。術語"芳基氨基"在本文中是指其中1160為CVC7芳基且R"為氫、CrC7垸基或Q-C7芳基的基團-NR^R61。術語"芳烷基氨基"在本文中是指其中R^為芳垸基且R"為氫、C,-C7垸基、C5-C7芳基或CVC7芳垸基的基團-NR6。R61。"脒基"是指R氣CON)-NR"-(所述基團位于"N"氮原子處)及R,NR")C:N-(所述基團位于"N2"氮原子處)部分，其中R^及R"可為氫、C,-C7烷基、芳基或Cs-C7芳烷基o"垸氧基烷基"是指其中alk,為C,-C7烷基且alk2為C,-C7垸基的基團-alk廣0-alk2。術語"芳氧基垸基"是指基團-(C,-C7烷基)-0-(C5-C7芳基)。"垸氧基烷基氨基"在本文中是指基團-NR"-(烷氧基烷基)，其中R"通常為氫、Q-C7芳垸基或d-C7垸基。"氨基羰基"在本文中是指基團-C(0)-NH2。"經取代氨基羰基"在本文中是指基團-C(0)-NR"R29，其中R"為d-C7垸基且R"為氫或d-C7垸基。術語"芳基氨基羰基"在本文中是指其中R"為C5-C7芳基且R"為氫、d-C7垸基或C5-C7芳基的基團-C(0)-NR3QR31。"勞垸基氨基羰基"在本文中是指基團-C(0)NR"R33，其中^2為(:5-(:7芳烷基且R"為氫、CVC7垸基、Q-C7芳基或C5-C7芳烷基。"氨基磺酰基"在本文中是指基團-S(0)2-NH2。"經取代氨基磺?；?在本文中是指其中r34為Cl_c7垸基且r35為氫或Cl-c7烷基的基團-S(0)2-nr341135。術語"芳垸基氨基磺?；蓟?在本文中是指基團-(CVC7芳基)-S(0)2-NH-芳烷基。"芳氧基"是指其中R"為芳基的R5Q0-。"羰基"是指二價基團-C(O)。"垸基羰基"是指基團-C(O)烷基。"芳基羰基"是指基團-C(O)芳基。類似地，術語"雜芳基羰基"、"芳垸基羰基"及"雜芳垸基羰基"是指其中R分別為雜芳基、芳垸基及雜芳烷基的-C(O)-R。"羰基氧基"通常是指基團-C(O)-O-。這些基團包括酯、-C(O)-O-R36，其中R36為C,-C7垸基、CVC7環(huán)垸基、芳基或Q-C7芳烷基。術語"芳基羰基氧基"在本文中是指基團-C(O)-O-(芳基)。術語"芳垸基羰基氧基"在本文中是指基團-C(0)-0-(Q-C7芳烷基)。"環(huán)烷基垸基"是指經如上所述環(huán)烷基取代的垸基。通常，環(huán)烷基烷基具有l(wèi)至6個并入所述環(huán)垸基垸基之烷基部分中的碳原子。"羰基氨基"是指其中所述羰基氨基的酰胺氮的氫原子可經Q-C7垸基、芳基或C5-C7芳垸基取代的二價基團-NH-C(O)-。羰基氨基包括諸如氨基甲酸酯(-NH-C(O)-O-R")及酰胺基-NH-C(O)R"等部分，其中R28為直鏈或支鏈d-C7烷基、C3-C7環(huán)垸基、或芳基或Q-C7芳垸基。術語"垸基羰基氨基"是指基團-NH-C(0)-R281，其中R"'為在其主鏈結構中具有1至約7個碳原子的烷基。術語"芳基羰基氨基"是指其中R"為CVC7芳基的基團-NH-C(0)-R29。類似地，術語"芳烷基羰基氨基"是指其中R29為C5-C7芳烷基的羰基氨基。"胍基(Guanidino或guanidyl)"是指衍生自胍，H2N-C(=NH)-NH2的部分。這些部分包括那些在攜有縮甲醛雙鍵的氮原子處受到鍵結的部分(胍的"2"-位，例如，二氨基亞甲基氨基，(H2N)2C=NH)及那些在攜有縮甲醛單鍵的任一氮原子處受到鍵結的部分(胍的"1"-及/或"3"-位，例如，H2N-C(=NH)-NH-)。任一氮原子處的氫原子可經由適宜取代基(諸如C,-C7烷基、芳基或Cs-C7芳烷基)取代。"鹵素"或"鹵代"是指氯、溴、氟及碘基團。術語"鹵代烷基"是指經一或多個鹵素原子取代的垸基基團。F3"鹵代垸基"基團包括-CF3。術語"鹵代烷氧基"是指經一或多個鹵素原子取代的烷氧基基團。F3F3"鹵代垸氧基"基團包括-OCF3及-OCH2CF3。"羥基(hydroxyl或hydroxy)是指基團-OH。本文所用"雜環(huán)基"或"未經取代雜環(huán)基團"、"雜環(huán)"或"未經取代雜環(huán)"及"雜環(huán)基"或"未經取代雜環(huán)基"、"雜環(huán)烷基"或"未經取代雜環(huán)烷基"是指含有選自氮、氧或硫的雜原子的任一單環(huán)或多環(huán)狀非芳香族環(huán)化合物。實例包括含有選自氮、氧及硫的雜原子的3或4員環(huán)或含有1至3個選自由氮、氧或硫組成群組雜原子的5或6員環(huán)；其中所述5員環(huán)具有0至1個雙鍵且所述6員環(huán)具有0至2個雙鍵；其中所述氮原子及硫原子視情況可經氧化；其中所述氮及硫雜原子視情況可經四級化；且包括其中任一上述雜環(huán)基環(huán)稠合至苯環(huán)或另一上文獨立地定義的5-或6-員雜環(huán)基環(huán)的任一雙環(huán)基團，限制條件為連接點經由雜環(huán)基環(huán)。雜環(huán)基部分可經(例如)獨立地選自但不限于下述的取代基取代1次或2次羥基、垸氧基、鹵素、氧代(C-O)、垸基亞氨基(R"N一其中R31為垸基或烷氧基)、氨基、烷基氨基、?；被榛?、烷氧基、硫代垸氧基、聚垸氧基、垸基、環(huán)烷基或鹵代烷基。所述雜環(huán)基團可在如下所示的各位置處受到連接，如那些熟悉有機化學及醫(yī)藥化學的技術人員結合本文揭示內容可理解。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中R為H或雜環(huán)基取代基，如本文所述。"雜芳基"或"未經取代雜芳基"在本文中是指在芳香環(huán)中具有1至4個雜原子作為環(huán)原子的芳族基團，其余環(huán)原子為碳原子。術語"雜芳基"包括其中氮為雜原子的環(huán)以及其中至少一個環(huán)結構為芳香環(huán)的部分及完全飽和環(huán)，例如，苯并二噁唑基(其具有稠合至苯基的雜環(huán)基結構，即，〈^0""限制條件為連接點經由雜芳基環(huán)。雜芳基可進一步經取代且可在各位置處受到連接，如那些熟習有機化學及醫(yī)藥化學的技術人員結合本文揭示內容可理解。代表性經取代及未經取代雜芳基包括(例如)那些發(fā)現于在本申請案及下文所示實例中所揭示化合物中的雜芳基。，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>較佳雜環(huán)及雜芳基具有3至14個環(huán)原子且包括(例如)二氮呼基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪、氮雜環(huán)丁基、嘧啶基、嗒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑垸基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、n引哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、喹喔啉基、呔嗪基、萘并吡啶基、吲唑基及苯并噻吩基。"雜芳基烷基"或"雜芳烷基"是指經如上所述雜芳基取代的烷基。通常，雜芳基烷基具有1至6個并入所述雜芳基烷基之垸基部分中的碳原子。"亞氨基"是指基團-NH。"硝基"是指基團N02。"磺?；?在本文中是指基團-S02-。d-C7"垸基磺?；?是指其中R"為d-C7烷基的結構-5021152-經取代磺酰基。本發(fā)明化合物中所用烷基磺酰基通常為在其主鏈結構中具有1至6個碳原子的烷基磺?；Ｒ虼?，本發(fā)明化合物中所用典型垸基磺酰基包括(例如)甲基磺?；?即，其中R"為甲基)、乙基磺?；?即，其中R"為乙基)、丙基磺?；?即，其中R"為丙基)及類似基團。.術語"芳基磺?；?在本文中是指基團-S02-芳基。術語"雜環(huán)基磺?；?在本文中是指基團-S02-雜環(huán)基。術語"芳烷基磺?；?在本文中是指基團-S02-芳垸基。術語"磺酰胺基"在本文中是指-S02NH2。術語"磺酰胺基烷基"是指(烷基)S02NH2-。"硫代基或硫醇"是指基團-SH。"烷基硫代基或垸基硫醇"是指經烷基(例如，C,-C6垸基)取代的硫代基基團經取代。"硫代酰胺基"是指基團-C^S)NH2。"視情況經取代"是指氫視情況可經單價或二價基團取代。"經取代"是指氫可經單價或二價基團取代。除非另有說明，否則適宜取代基團包括(例如)羥基、烷氧基、硝基、氨基、亞氨基、氰基、鹵素、硫代基、磺酰基、硫代酰胺基、脒基、氧代基、胺肟基、甲胺肟基、胍基、磺酰胺基、羧基、甲?；③?、鹵代烷基、垸基氨基、鹵代烷基氨基、垸氧基、鹵代烷氧基、垸氧基-烷基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、芳垸基羰基、雜芳基羰基、雜芳垸基-羰基、烷基硫、氨基垸基、氰基垸基、芳基及類似基團。其他適宜取代基團包括那些對經取代烷基所指明取代基。參照整個本申請案所揭示化合物，還可發(fā)現各適宜取代基團的實例。.所述取代基團自身可經取代。取代基團上的取代基可為羧基、鹵素、硝基、氨基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、氨基羰基、-SR42、硫代酰胺基、-S03H、S02R42或環(huán)烷基，其中R"通常為氫、羥基或烷基。當經取代取代基包含直鏈基團時，則所述取代可在所述鏈中發(fā)生(例如，2-羥基丙基、2-氨基丁基及類似基團)或在所述鏈末端發(fā)生(例如，2-羥基乙基、3-氰基丙基及類似基團)。經取代取代基可為共價鍵結碳原子或雜原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀排列。除非另有說明，否則本文未明確界定的取代基的命名可通過依次命名官能團的端基部分以及朝向連接點的毗鄰官能團來獲得。例如，取代基"烷氧基雜芳基"是指基團(垸氧基H雜芳基)-。本發(fā)明的較佳化合物具有小于1000道爾頓，較佳小于750道爾頓的總分子量。本發(fā)明化合物通常具有至少150道爾頓的最小分子量。本發(fā)明的較佳實施例具有介于150與750道爾頓間的分子量，更佳實施例具有介于200與500道爾頓間的分子量。本發(fā)明的其他實施例為具有介于300與450道爾頓間的分子量的化合物。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明化合物具有介于350與400道爾頓間的分子量。類似地，應理解上述定義不欲包含不可能出現的取代模式(例如，經5個氟基團取代的甲基)。所述不可能出現的取代模式為熟悉所屬技術人員所熟知。"羧基-保護基團"是指經一個常用保護羧酸的酯基團酯化的羰基，所述酯基團可用于在實施涉及化合物的其他官能位點的反應時封閉或保護所述羧酸官能團。此外，羧基保護基團可連接至固相載體，從而使化合物在羧酸根通過水解方法解離以釋放相應游離酸之前保持與固相載體連接。代表性羧基-保護基團包括(例如)垸基酯、二級酰胺及類似物質。.某些本發(fā)明化合物包含經不對稱取代的碳原子。所述經不對稱取代的碳原子可使本發(fā)明化合物包括立體異構體(在經特定不對稱取代的碳原子處呈現立體異構)混合物或單一立體異構體。因此，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的外消旋混合物、對映異構體混合物以及對映異構體。本文所用術語"S"及"R"構型為如通過IUPAC1974"RECOMMENDATIONSFORSECTIONE,FUNDAMENTALSTEREOCHEMISTRY,"(PwreAppZ.C/iem.45:1330,1976)所定義。術語a及|3用于環(huán)狀化合物的環(huán)定位。參照平面的a側為其上較佳取代基位于較小編號位置之側。那些位于參照平面對側的取代基被賦予P描述符。應理解此用法不同于其中"a"意指"低于所述平面"的環(huán)狀立體母體用法且其表示絕對構型。本文所用術語a及(3構型為如"ChemicalAbstractsIndexGuide,"(附錄IV，第203段，1987)所定義。本文所用術語"醫(yī)藥上可接受的鹽"是指本發(fā)明2-氨基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5酮化合物的無毒酸或堿土金屬鹽。這些鹽可在2-氨基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物最終分離及純化期間就地制備或通過使堿或酸官能團分別與適宜有機或無機酸或堿獨立地反應來制備。代表性鹽包括但不限于下述乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、煙堿酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。而且，堿性含氮基還可用諸如下述試劑四級銨化烷基鹵，例如甲基、乙基、丙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸鹽，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物；芳垸基鹵化物，如節(jié)基溴和苯乙基溴及其他。藉此得到水或油溶性或可分散性產品?？捎糜谛纬舍t(yī)藥上可接受的酸加成鹽的酸的實例包括無機酸(例如，氫氯酸、硫酸及磷酸)及有機酸(例如，草酸、馬來酸、甲烷磺酸、琥珀酸及擰檬酸)。堿加成鹽可在2-氨基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物最終分離及純化期間就地制備，或通過使羧酸部分與適宜堿(例如，醫(yī)藥上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與銨、或一級、二級或三級有機胺反應來制備。醫(yī)藥上可接受的鹽包括但不限于基于堿金屬及堿土金屬的陽離子鹽，例如，鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽及類似物以及無毒銨、四級胺及胺陽離子，包括但不限于銨、四甲基銨、四乙基鉸、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺及類似物。.可用于形成堿加成鹽的其他代表性有機胺包括二乙基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及類似物。本文所用術語"醫(yī)藥上可接受的前藥"是指本發(fā)明化合物的具備如下條件的前藥，所述前藥在可靠的醫(yī)學判斷范圍內適合用于接觸人類或低等動物的組織并且不會產生不適的毒性、刺激、變態(tài)反應及類似反應，并具有合理的利益/風險比且對其預期用途而言有效，在可能時還指本發(fā)明化合物的兩性離子形式。術語"前藥"是指可(例如)通過在血液中水解于體內迅速轉化產生上式母體化合物的化合物。全面的討論提供于可南子(Higuchi),T.及V.斯特拉(Stella)的"前藥作為新穎遞送系統(tǒng)(Pro-drugsasNovelDeliverySystems)"(ACS.醫(yī)療保健系列(辦mpow'"AnSe"'e:y)14)及愛德華(Edward)B.洛西(Roche)編輯的"藥物設計的生物可逆性載體(BioreversibleCarriersinDrugDesign)二(美國制藥協(xié)會(Amen'canfViarmaceW'ca7A^ocz'a"'wi),柏林出版社(PergamonPress),1987)中，二者均以引用方式并入本文中。術語"HSP90介導的病癥"是指可有利地通過抑制HSP90治療的病癥。術語"細胞增生疾病"是指包含(例如)癌癥、腫瘤、增生、再狹窄癥、心臟肥大、免疫病癥及炎癥在內的疾病。術語"癌癥"是指可有利地通過抑制HSP90治療的癌癥疾病，其包括(例如)肺癌及支氣管癌、前列腺癌、乳癌、胰腺癌、結腸癌及直腸癌、甲狀腺癌、胃癌、肝癌及肝內膽管癌、腎癌及腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、食道癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞性白血病、骨髓性白血病、腦癌、口腔癌及咽癌、喉癌、小腸癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤及絨毛狀結腸腺瘤。本發(fā)明的化合物可用于在體外或體內抑制癌細胞生長。所述化合物可單獨使用或與醫(yī)藥上可接受的載劑或賦形劑一起以組合物的形式使用。適宜醫(yī)藥上可接受的載劑或賦形劑包括(例如)加工助劑及藥物遞送改良劑及增強劑，例如，磷酸鈣、硬脂酸續(xù)、滑石粉、單糖類、二糖類、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖、羥基丙基-(3-環(huán)糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點蠟、離子交換樹脂及類似物質，以及任兩種或多種所述物質的組合。其他適宜醫(yī)藥上可接受的賦形劑闡述于以引用方式并入本文的"Remington'sPharmaceuticalSciences,"(MackPub.Co.,NewJersey,1991)中。本發(fā)明化合物的有效量通常包括足以通過本文所述任一試驗、通過那些普通技術人員所知其他HSP90活性試驗或通過檢測癌癥癥狀的抑制或緩和可檢測性地抑制HSP90活性的任一量?？膳c載劑物質組合以產生單劑型的活性成份的量應端視欲治療主體及特定投與方式而改變。然而，應了解，用于任何特定患者的特定給藥量應端視多種因素而定，所述因素包括所用具體化合物的活性、患者年齡、體重、總體健康狀況、性別、膳食、投藥時間、投藥途徑、排泄速度、藥物組合及經受治療的特定疾病的嚴重程度。對于給定情形，治療有效量可通過常規(guī)實驗容易地確定且其屬于普通臨床醫(yī)師的技術和判斷范圍。為達本發(fā)明之目的，治療有效量通常指分單次或多次劑量投與主體的總日劑量，所述日劑量可為(例如)每日0.001至1000mg/kg體重且更佳為每日1.0至30mg/kg體重。因此，單位劑量組合物可包含所述數量或其多次分劑量的組合以構成每日劑量。本發(fā)明化合物必要時可以含所期望習用無毒醫(yī)藥上可接受的載劑、佐劑及媒劑的劑量單位調配物形式通過煙霧化作用或吸入噴霧以經口腔、非經腸、舌下、直腸或外敷投與。外敷投與還可涉及經皮投藥，例如經皮貼片或離子電泳的使用。本文所用術語"非經腸"包括皮下注射、靜脈注射、肌內注射、胸骨內注射、或輸注技術?？筛鶕熘夹g使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配可注射制劑，例如，無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射制劑還可為存于無毒非經腸可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如，如溶于1,3-丙二醇的溶液?？刹捎玫目山邮苊絼┘叭軇┯绕錇樗⒘指袷先芤?Ringer'ssolution)以及等滲氯化鈉溶液。此外，常采用無菌不揮發(fā)性油作為溶劑或懸浮媒介。為達此目的，可采用任何溫和不揮發(fā)性油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。此外，在注射劑制備中可使用諸如油酸等脂肪酸。用于直腸投藥的栓劑可通過使所述藥物與諸如可可油及聚乙二醇等適宜非刺激性賦形劑混合來制備，所述非刺激性賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此，其會在直腸中熔化并釋放所述藥物。用于口服投藥的固體劑型可包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑及顆粒劑。在所述固體劑型中，活性化合物可與至少一種諸如蔗糖、乳糖或淀粉等惰性稀釋劑混合。作為正常實踐，所述劑型還可包含除惰性稀釋劑之外的額外物質，例如潤滑劑，如硬脂酸鎂。在為膠囊、片劑及丸劑的情況下，所述劑型還可包含緩沖劑。片劑及丸劑可另外用腸溶包膜制備。適于經口給藥的液體劑型可包括含有此項技術中常用惰性稀釋劑(例如水)的醫(yī)藥上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。這些組合物還可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、環(huán)糊精、以及甜味劑、矯味劑和加香劑。本發(fā)明化合物還可以脂質體形式投與。如此項技術所知，脂質體一般源自磷脂或其他脂類物質。脂質體可通過散布于水性介質中的單-或多層水合液晶來形成。任何生理上可接受且可代謝的能形成脂質體的無毒脂質體均可用。除本發(fā)明化合物外，本發(fā)明呈脂質體形式的組合物可含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑及類似物質。較佳脂質為天然及合成磷脂及磷脂酰膽堿(卵磷脂)。形成脂質體的方法為此項技術所知。參見(例如)Prescott(ed.)，"MethodinCellBiology,"(第XIV巻，AcademicPress,NewYork,1976，第33頁以及下述等等)。盡管本發(fā)明化合物可作為單獨活性醫(yī)藥制劑投與，但其還可與癌癥治療中所用一或多種其他藥劑一起使用。為治療癌癥，可與本發(fā)明化合物一起使用的代表性藥劑包括(例如)伊立替康(irinotecan)、拓撲替康(topotecan)、吉西他濱(gemcitabine)、吉非替尼(gefitinib)、發(fā)他拉尼(vatalanib)、蘇尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、埃羅替尼(erlotinib)、右雷佐生(dexrazoxane)、格列衛(wèi)(gleevec)、赫賽汀、5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸(leucovorin)、碳鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、紫杉垸類、特紮他濱(tezacitabine)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、長春花生物堿、伊馬替尼(imatinib)、蒽環(huán)類、利妥昔單抗(rituximab)、曲司佐單抗(trastuzumab)、拓撲異構酶I抑制劑、以及其他癌癥化學治療劑?？膳c本發(fā)明化合物一起使用的上述化合物應以治療量使用，如在以引用方式并入本文的醫(yī)師桌上手冊(Physicians'DeskReference)(PDR)，第47版(1993)中所述或所述治療有用量可為一普通技術人員所知。本發(fā)明的化合物及其他抗癌藥劑可以推薦最大臨床劑量或以較小劑量投與。本發(fā)明組合物中活性化合物的給藥量可視投藥途徑、疾病嚴重程度及患者反應而變化以獲得期望治療反應。所述組合可作為獨立組合物或作為含有兩種藥劑的單一劑型投與。當作為組合投與時，所述治療藥劑可調配成在相同時間或不同時間給予的獨立組合物，或者所述治療藥劑可作為單一組合物給予。諸如他莫昔芬等抗雌激素藥可通過致使細胞循環(huán)停滯來抑制乳癌細胞生長，此需要細胞循環(huán)抑制劑p27Kip的作用。近來，人們已經證實，Ras-Raf-MAP激酶路徑的活化可改變p27Kip的磷酸化狀態(tài)以致于其在使細胞循環(huán)停滯方面的抑制活性受到削弱，從而造成抗雌激素抗性(Donovan等人，J.Biol.Chem.276:40888,2001)。如Donovan等人所報告，通過使用MEK抑制劑治療來抑制MAPK信號可改變激素難治性乳癌細胞系中p27的磷酸化狀態(tài)從而保存激素敏感性。因此，在一個方面，式(I)、(Ia)、(11)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)的化合物可用于治療激素依賴疾病，例如乳癌及前列腺癌，以逆轉在這些癌癥中使用常規(guī)抗癌藥劑時的常見激素抗性。在諸如慢性骨髓性白血病(CML)等血癌中，染色體易位是形成組成性激活BCR-ABL酪氨酸激酶的原因?；颊哂捎贏bl激酶活性受到抑制而可對格列衛(wèi)(一小分子酪氨酸激酶抑制劑)產生反應。然而，許多患有晚期疾病的患者開始會對格列衛(wèi)產生反應，但后來由于在Abl激酶域中產生賦予抗性的突變而使所述疾病復發(fā)。體外研究已經表明BCR-Avl采用Raf激酶路徑來引出其效應。此外，在相同路徑中抑制一種以上的激酶可針對賦予抗性的突變提供額外保護。因此，在本發(fā)明另一方面，式(I)、(Ia)、(11)、(IIa)、(m)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物在治療諸如慢性骨髓性白血病(CML)等血癌中可與至少一種額外藥劑(例如，格列衛(wèi))一起使用以逆轉或防止對所述至少一種額外藥劑產生抗性。在本發(fā)明的另一方面，提供包含一或多種本發(fā)明化合物的套組。代表性套組包含本發(fā)明的2-氨基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物(例如，式(I)、(Ia)、(11)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)的化合物)及一包裝說明書或其他標簽，包括通過投與HSP90抑制量的所述化合物來治療細胞增生疾病的指導。代表性2-氨基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物的合成闡述于實例1至8中。所制備的代表性2-氨基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5酮化合物示于實例9的表1至5中。在一個方面，具有經取代7-苯基部分的某些本發(fā)明化合物可按照反應圖l所示來制備。使芐基胺l-C(通過還原胺化反應自手性胺l-A制得)與肉桂酸酯l-D(自醛l-B的沃茲沃思-埃蒙斯(WadsworthEmmons)系列反應制得)偶合以生成共軛加成產物1-E(史蒂文(Steven)D.布爾(Bull)史蒂芬(Stephen)G.大衛(wèi)(Davies)，三替格戴爾戈多-布雷斯塔(SantiagoDelgado-Ballester)，彼特(Peter)M.凱利(Kelly),盧克(Luke)J.考奇(Kotchie)，馬西莫吉爾諾迪(MassimoGianotti),馬里奧萊德羅斯(MarioLadeRas)及安德魯(Andrew)D.史密斯(Smith),化學學會期刊(J.Chem.Soc.),柏林譯刊(PerkinTrans)1，2001，(23)，3112)。使用1.1當量存于乙腈及水中的硝酸鈰銨來達成芐基的去除。所得胺l-F經丙二酸酰氯甲酯l-G?；苫衔?-H。在使用諸如乙醇鈉等堿處理時通過Dieckmann縮合反應實施環(huán)化反應。隨后使用諸如HC1等酸處理所得內酰胺以實施脫羧反應從而提供化合物1-1。使用乙酰氯實施O-?；磻⑹褂么嬗诜序v溶劑(諸如乙腈或甲苯)中的催化二甲基氨基吡啶處理以實現乙酸酯基團轉移從而生成化合物I-J。嘧啶I-K為通過使用胍/EtOH及二甲基胺處理I-J形成。在此階段(或在鈴木(Suzuki)偶合反應后)可借助硝酸鈰銨或三氟乙酸去除對-甲氧基芐基。I-K的苯環(huán)視情況可通過與一、適宜硼酸發(fā)生鈴木偶合反應以生成二芳基化合物I-L來官能化。接下來，對對-甲氧基芐基進行去保護以生成胺I隱M。反應圖l在另一方面，本發(fā)明的某些化合物可按照反應圖2所示來制備。使適宜胺(例如，甲基胺)與草酸及期望醛(例如，2-A)在回流乙醇中縮合生成酸2-B，接下來將所述酸2-B在酯化條件(例如，使用存于適宜醇溶劑中的亞硫酰氯，O'C)下轉化成對應酯2-C。通過使用雙烯酮2-D處理2-C酯來生成乙酰胺2-E。接下來，于諸如甲醇鈉等堿存在下并借助微波加熱對2-D實施環(huán)化反應以生成內酰胺2-F。氨基吡啶生成分兩步進行第一步，通過在微波條件下加熱存于吡咯垸乙醇溶液中的內酰胺來形成中間體烯胺；第二步，向此溶液中加入胍-HCl，繼而再次實施微波加熱。通過反相HPLC分離氨基嘧啶2-G，繼而在鈴木條件及微波加熱下與適宜芳基硼酸偶合以生成二芳基化合物2-H。反應圖2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>反應圖3展示用于合成本發(fā)明某些化合物的另一方法。對-苯甲醚3-A與(S)-l-(4-甲氧基苯基)乙胺3-B及硼氫化鈉經分子篩后還原胺化生成胺3-C。隨后通過(例如)使3-C與正-丁基鋰反應生成胺離子并用適宜肉桂酸酯3-D處理生成共軛加成產物3-E。使用三氟乙酸實施去保護生成胺3-F,其按照反應圖2中所示及上文中所述步驟可轉化成3-1。反應圖3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在一個實施例中，提供一種制備式(I)化合物的方法，其包括(a)使式(I)化合物與酸反應以生成酸加成鹽；或(b)反應式(I)酸加成鹽以生成式(I)游離堿化合物；或(C)使式(VI)中間體化合物與胍或胍衍生物反應以生成式(I)化合物其中Ra、R及Rb為如對式(I)所定義且W為O或NR'R"，其中R'及R"獨立地為H或垸基。在一個實施例中，提供一種式(VI)中間體化合物。在一個方面，Ra為甲基。在另一方面，所述式(VI)中間體化合物為式(VII)化合物射R為如對式(VI)所定義；RS為氫或鹵素；且R&I^選自由鹵素、經取代或未經取代芳基，及經取代或未經取代雜芳基組成的群組。在式(VI)或(VII)化合物的某些實施例中，R選自由氫、未經取代垸基及經取代垸基組成的群組。在某些所述實施例中，R選自由甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基及異丁基組成的群組。在其他實施例中，R選自由氫、芐基、l-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基及2-甲基-2-嗎啉基丙基組成的群組。在又一實施例中，R為氫。在某些實施例中，R"為鹵素。在某些方面，W為氟。在其他實施例中，W為氫。R"在某些實施例中，R"為鹵素。R"在某些方面，R"為溴。Rea在某些實施例中，RS及F^二者均為鹵素。R"在其他實施例中，RS為氟且R63為溴。R&在某些實施例中，RSa選自由經取代芳基及經取代雜芳基組成的群組，其中所述芳基及雜芳基選自由下述組成的群組呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、異噁哇基、噁唑基、噻唑基及噻吩基。R"在某些實施例中，R"選自由下述組成的群組(2-羥基-乙基氨萄-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、l-甲基-m-吡唑-4-基、l-甲基-lH-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2,3-二氟-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2,5-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2,6-二甲基-卩比啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羥基甲基-3-甲氧基苯基、2-羥基甲基苯基、2-異喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧咬-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-l，2-二氫-卩比啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、3,5-二甲基-異噁唑-4-基、3，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲烷磺酰胺基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-311-咪唑并[4，5-1)]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2,5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-lH-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-卩比啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯垸-l-基-嘧啶-2-基、5，6-二甲氧基吡嗪-2-基、5-乙?；?噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-卩比嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-P比嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙?；?吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙氧基-P比啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羥基吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-卩比嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基及6-三氟甲基-吡啶-2-基。在另一實施例中，所述胍衍生物為乙?；?。在另一實施例中，提供用于制備式(I)化合物的式(VI)或(VII)化合物的用途。參照下述實例可更容易地理解本發(fā)明，所述實例為達說明目的而提供且并非欲限制本發(fā)明。實例參照下述實例，可使用本文所述方法或業(yè)內熟知其他方法來合成本發(fā)明化合物。通過高效液相色譜(HPLC)使用具有2690SeparationModule的WatersMillenium色譜系統(tǒng)(Milford,MA)對所述化合物及/或中間體實施特征分析。分析柱為購自Alltech(Deerfield，IL)的AlltimaC-18反相，4.6X250毫米。使用梯度洗脫，通常以5%乙腈/95%水開始并經40分鐘進行到100%乙腈。所有溶劑含有0.1免三氟乙酸(TFA)。通過紫外光(UV)吸收在220或254納米處檢測化合物。HPLC溶劑為購自Burdick及Jackson(Muskegan，MI)或FisherScientific(Pittsburgh,PA)。在某些情形中，通過薄層色譜(TLC)使用背面為玻璃或塑膠的硅膠平板(例如，Baker-FlexSilicaGel1B2-F柔性薄片)評定純度。TLC結果可在紫外光下以目測方式或通過采用熟知碘蒸氣或其他各種著色技術而容易地觀測到。質譜分析使用如下兩種LC/MS設備中的一種來實施WatersSystem(AllianceHTHPLC及MicromassZQ質譜儀；管柱EclipseXDB-C18,2.1X50mm;溶劑系統(tǒng)5-95%(或35-95%或65-95%或95-95%)存于水中的乙腈與0.05%TFA;流速0.8mL/min;分子量范圍500-1500;錐電壓20伏；管柱溫度鄰。C)或HewlettPackardSystem(Series1100HPLC;管柱EclipseXDB-C18，2.1X50毫米；溶劑系統(tǒng)1-95%存于水中的乙腈與0.05免TFA;流速0.4mL/min;分子量范圍150-850;錐電壓50伏；管柱溫度3Q°C)。所有質量報告為質子化母離子的那些質量。GCMS分析使用HewlettPackard設備(具有MassSelectiveDetector5973的HP6890Series氣相色譜儀；注射器體積l升；初始管柱溫度50°C;最終管柱溫度250°C;斜坡時間20分鐘；氣流速率1mL/min;管柱5%苯基甲基硅氧垸，型號HP190915443，尺寸30.0米X25米X0.25米)實施。使用Varian300MHzNMR(PaloAlto,CA)對某些化合物實施核磁共振(NMR)分析。光譜參考物為TMS或已知化學位移的溶劑。某些化合物樣品在高溫(例如，75°C)下操作以促使更多樣品溶解。某些本發(fā)明化合物的純度通過元素分析(DesertAnalytics,Tucson,AZ)來評定。使用LaboratoryDevicesMel-Temp儀器(Holliston,MA)測定熔點。使用Flash40色譜系統(tǒng)及KP-Sil，60A(Biotage,Charlottesville,VA)或通過快速管柱色譜使用硅膠(230至400目)包裝材料或通過HPLC使用C-18反相管柱實施制劑分離。用于Flash40Biotage系統(tǒng)及快速管柱色譜的典型溶劑為二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己垸、丙酮、水性羥基胺及三乙基胺。用于反相HPLC的典型溶劑為各種濃度的乙腈及水溶液與0.1%三氟乙酸。在所述實例中使用了下述縮寫:叫水性BOC:第三丁氧基羰基BSA:牛血清白蛋白Celite:硅藻土DCM:二氯甲烷叫當量Et3N:三乙基胺EtOAc:乙酸乙酯GC氣相色譜h:小時HPLC:高效液相色譜IC5o值使量測活性減少50呢的抑制劑的濃度L:升LC/MS液相色譜/質譜LRMS:低解析度質譜MeOH甲醇min:分鐘mL:毫升mm:毫米mM:毫摩爾濃度mmol:毫摩爾nm:纟內米NMP:N-甲基吡咯垸酮RP-HPLC:反相高效液相色譜rt室溫sat:飽和THF:四氫呋喃TMS:三甲基硅垸TLC:薄層色譜TRF:時間解析熒光。本申請案中所揭示化合物的命名通過可自AdvancedChemistryDevelopment公司購得的ACDName版本5.07軟件(2001年，11月14日)或ACDNameBatch版本5.04(2002年5月28)或通過執(zhí)行IUPAC標準命名法的ISIS/BaseAutoNom2000(AutomaticNomenclature)提供。其他化合物、中間體及初始材料使用標準IUPAC命名法命名。應理解本發(fā)明的有機化合物可呈現互變異構現象。由于本申請案中化學結構僅可代表可能的互變異構體形式中的一種，因此應理解本發(fā)明涵蓋所繪示結構的任一互變異構體形式。應理解本發(fā)明并不限于本文所述說明性實施例，而是涵蓋其屬于上述揭示內容范圍的所有這些形式。下述實例說明用于制備本發(fā)明代表性化合物的方法。實例l用于本發(fā)明化合物的代表性程序步驟A:a，p-不飽和酯在-78。C，N2下，向三乙基膦?；宜狨?88mmol)存于干燥THF(176mL)的經攪拌溶液中逐滴加入正-丁基鋰(84mmol)。將所述溶液攪拌30min，保持內部溫度低于-70'C。在-78'C及N2下，通過套管將磷酸酯溶液轉移到2-溴-4-氟苯甲醛1-1(80mmol)存于THF(160mL)的溶液中。將所得溶液升溫至室溫，2小時。通過添加水性NH4C1淬滅所述反應混合物并隨后用EtOAc(X3)萃取。將有機部分合并，用H20(X3)、飽和鹽水(X3)洗滌，然后干燥(N32S04)、過濾并在低壓下蒸發(fā)以生成淺黃色油狀物。在冰箱中冷卻后形成白色晶體。所述晶體經過濾并用甲醇洗滌以提供純凈化合物1-2。母液經濃縮、冷卻并過濾。重復此過程直至收集到作為白色晶體的大部分理論上生成的E-3-(2-溴-4-氟苯基)丙烯酸乙酯。步驟B:不對稱胺至a，P-不飽和酯的共軛加成向(S)-N-芐基-l-(4-甲氧基苯基)乙胺l-3(58mmol)存于干燥THF(116mL)的經攪拌溶液中加入化合物l-2。使所述反應冷卻至-78"C并在-78'C，N2下，逐滴加入正-丁基鋰(56.2mmo1)。在添加后，將所述反應混合物在-78T:下攪拌40min。隨后使所述反應混合物在水性NH4C1與EtOAc之間分配，用EtOAc(X3)萃取，分離出有機部分，然后用H20(X3)、飽和鹽水(X3)洗滌，然后干燥(Na2S04)、過濾并在低壓下蒸發(fā)以生成粗制油狀物，其隨后經硅膠管柱(己烷/EtOAc)純化以提供化合物l-4。步驟C:CAN(硝酸鈰銨)去保護<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>將初始材料1-4(81.78mmol)溶于乙腈水(5:1，1.6升)中。邊攪拌邊加入3份獨立的CAN(490.68mmol)化合物1-4，在每兩次添加之間攪拌1小時。隨后將所述反應物在室溫下攪拌過夜。接下來，在真空下去除乙腈并用EtOAc萃取其余水性層(4X400mL)。將所述EtOAc層合并，用硫酸鈉干燥、過濾并濃縮以生成粗制產物化合物1-5。使用快速管柱(存于DCM中的5%MeOH)純化所述粗制產物。步驟D:?；磻給在室溫下，向游離胺1-5(5.27mmol)存于DCM(26mL)的經攪拌溶液中加入三乙胺(21.08mmol)及雙烯酮(6.33mmol)。攪拌所述反應物直至通過LCMS斷定所述反應完全。隨后使所述混合物在DCM與水性NaHC03之間分配，用DCM(X3)萃取，合并有機層，隨后用H20(X3)、飽和鹽水(X3)洗滌，然后干燥(Na2S04)、過濾并在低壓下蒸發(fā)以生成粗制油狀物，其隨后經硅膠管柱(己烷/EtOAc)純化以提供化合物l-6。步驟E:環(huán)化反應向含有存于甲醇(5mL)中化合物l-6(1.1mmol)的反應瓶中加入存于MeOH(0.5mL)中的259&NaOMe。將所述反應混合物在微波中于144。C下加熱5min。在冷卻至室溫后，所述反應混合物用水性氯化銨稀釋，依次用DCM(X3)、H20(X3)、飽和鹽水(X3)洗滌，然后干燥(Na2S04)、過濾并在低壓下蒸發(fā)以生成粗制產物哌啶-二酮1-7，其可直接用于下一步驟。步驟F:氨基-嘧啶-內酰胺向哌啶二酮1-7(0.915mmol)及胍HC1(4.573mmol)存于乙醇(9mL)的混合物中加入吡咯烷(18.3mmo1)。將所述反應混合物在微波(PowerMAX設置)中于16(TC下處理10min。在冷卻至室溫后，所述反應混合物用DCM(X3)萃取，隨后用H20(X3)、飽和鹽水(X3)洗滌，然后千燥(Na2S04)，過濾并在低壓下蒸發(fā)以生成粗制產物l-8，其隨后經硅膠管柱(EtOAc)純化。步驟G:鈴木偶合反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>向氨基-嘧啶-內酰胺1-8(1叫.)、硼酸或酯(4叫.)存于DMA的混合物中加入Pd(dppf)2Cl2(0.4eq.)及2MK2C03(8叫)。將所述反應混合物在微波中于120。C下處理15min。在冷卻至室溫后，所述反應混合物用DCM(X3)稀釋，用H20(X3)、飽和鹽水(X3)洗滌，然后干燥(Na2S04)，過濾并在低壓下蒸發(fā)以生成粗制產物，其隨后經反相制備型HPLC純化以生成純凈HSP90抑制劑。實例2本發(fā)明之代表性N-烷基化化合物的合成步驟A:還原胺化反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在室溫下，向游離胺1-5(1叫.)、醛2-1(1叫.)存于DCM的經攪拌溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(l.l叫.)。在室溫下攪拌所述反應物直至通過LCMS斷定所述反應完成。隨后使所述混合物在DCM與水性NaHC03之間分層，用DCM(X3)萃取并合并有機部分，隨后用H20(X3)、飽和鹽水(X3)洗滌，然后干燥(Na2S04)、過濾并在低壓下蒸發(fā)以生成粗制產物化合物2-2，其直接用于下一步反應。步驟B-E:?；磻?、環(huán)化反應、氨基-嘧啶-內酰胺生成反應、鈴木偶合反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>步驟B至步驟E為與實例1中的步驟E至步驟G相同。步驟F:去保護使用50%TFA處理經Boc-保護的N-垸基化內酰胺存于DCM中的溶液。在室溫下攪拌所述反應混合物。在完成后，將所述反應混合物濃縮并用反相制備型HPLC純化以生成純凈化合物。以類似方式制備本發(fā)明的其他垸基化胺化合物。'實例3將甲醇鈉(存于甲醇中的25wt呢溶液，0.193mol)、乙酸甲酯(0.0644mol)及100mL無水甲醇的混合物在室溫、氮氣氛下攪拌1小時。隨后加入純凈酰胺1-6(24.1g，0.0644mol)。將所述反應物在氮氣下回流1小時且隨后緩慢蒸餾出溶劑直至內部溫度達85°C。使用HPLC監(jiān)控所述反應直至1-6完全消耗掉。反應物冷卻至室溫并在低壓下去除其余溶劑。將所述殘留物溶于100mL水中且隨后于冰/水浴中冷卻至5'C。隨后向此溶液中加入lNHCI直至pH-l，在此期間，使內部溫度保持低于1(TC。攪拌所述混合物直至形成均勻懸浮液并隨后過濾。所收集固體用水(100mLX3)洗滌并在空氣中干燥過夜以生成20.7g淺黃色固體狀內酰胺1-7，產率為98.1%且純度為98.3%(HPLC面積比)。實例4步驟l:使用干燥THF(50mL)、乙醇鈦(41mL)、(SH-)-第三-丁烷亞磺酰胺(AdvancedAsymmetries,12.0g，99.1mmol，1.1當量)及2-溴-4-氟苯甲醛4.1(MatrixScientific,目錄編號011279,18.2g，90.1mmol，1.0當量)填充500mL圓底燒瓶。將所得反應混合物在N2，室溫下攪拌4小時。在通過LCMS監(jiān)測得反應完成時，用EtOAc(360mL)稀釋所述反應混合物并且邊劇烈攪拌邊加入鹽水(200mL)與硅藻土的混合物。所得乳液經由硅藻土墊過濾并用EtOAc(200mL)洗滌。將濾液轉移到分液漏斗中，并移除水性層。有機部分用鹽水(200mL)洗滌，隨后干燥(Na2S04講在真空中濃縮以提供靜置時可固化的淺黃色油狀物4.2(26.5g，86.3mmol，96%)。！HNMR(300MHz,CD3C1)58.86(s，1H)，8.03(m，1H),7.35(m，1H)，7.11(m,1H),1.11(s，9H)LCMSm/z307.9(MH+),tR=3.22min。步驟2:將IOOmL三頸圓底燒瓶、回流凝器及加料漏斗在烘箱中干燥過夜。自烘箱中取出后，組裝所述儀器并將其置于正N2壓力下且冷卻到室溫。用Zn粉末(21.3g，326.0mmol，15.0當量)、CuCl(32.6g，32.6mmol，1.5當量)及干燥THF(60mL)填充所述燒瓶。將所得反應混合物加熱至回流溫度(浴溫約為90'C)并使用頂置式攪拌器劇烈攪拌30min。自油浴中取出反應物(保持劇烈攪拌)并隨后用溴乙酸乙酯(3.6mL，32.6mmol，1.5當量)及干燥THF(30mL)填充加料漏斗。應以保持緩慢回流所述反應混合物的速率添加溴乙酸乙酯。當完成添加時，將所述反應混合物再攪拌20min，隨后加熱至50'C，30min。然后使所述反應混合物冷卻至(TC并用4.2(6.60g，21.5mmol，1.0當量)及干燥THF(20mL)填充加料漏斗。隨后將此溶液逐滴加入反應混合物中，將所述反應混合物在0'C下再攪拌4小時。在通過LCMS判斷所述反應已經完成時，將所述反應混合物經由硅藻土墊過濾，用Et20(2X100mL)洗滌Zn及濾墊。.濾液用0.25M檸檬酸(200mL)、飽和NaHC03(aq)(2X200mL)洗漆，干燥(Na2S04)并在真空中濃縮以提供澄清油狀4.3(7.30g，18.4mmol，86%)。:'H畫R(300MHz,CD3C1)57.39(m，1H),7.28(m,1H),7.01(m,1H),5.14(m，1H)，4.92(d,J=5.4，2H)，4.1(m,2H)，2.90(ddd,5.3S>4步驟1:使用干燥THF(54mL)、乙醇鈦(18.25g，3當量)、(S)-(-)-第三-丁烷亞磺酰胺(4.85g，1.5當量)及5-溴噻唑-4-甲醛5.1(5.12g，1.0當量)填充250mL圓底燒瓶。于N2，室溫下攪拌所得反應混合物。在通過LCMS監(jiān)控反應完成時，所述反應混合物用EtOAc(360mL)稀釋并邊劇烈攪拌邊加入鹽水(200mL)與硅藻土的混合物。所得乳液經由一硅藻土墊過濾并用EtOAc(200mL)洗滌。將濾液轉移到分液漏斗中，并移除水性層。有機部分用鹽水(200mL)洗滌，隨后干燥(Na2S04)并在真空中濃縮以提供淺黃色油狀5.2(7.9g，100%)。'H畫R(300MHz,CD3C1)S8.88(s，1H)，8.72(s'1H)，1.21(s,9H)LCMSm/z296.9(MH+)，&=2.35min。步驟2:J,=,J2=，J3=,2H)，1.22(m,3H,9H)。LCMSm/z396.0(MH+)，&=2.96min。HPLC(frac—10min—2070%B),&=4.108(主要非對映異構體)，&=3.962(Claisen縮合副產物)&=3.888(次要非對映異構體)，95.5:2.1:2.1.rfe=%%。步驟3:使用4.3(7.30g，18.4mmol，1.0當量)、Et20(37mL)、EtOH(1.2mL，1.1當量)及4MHCl存于Et20(37mL，2.0當量)中的混合物填充500mL圓底燒瓶。將所述反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾所得懸浮液并用Et20(3X40mL)及己垸(2X40mL)研磨固體。將所述固體在真空下干燥以提供白色固體狀4.4(5.23g，15.2mmol,83%)。'H畫R(300MHz，CD3OD)57,61(m,2H),7.33(m,1H),5.18(m，1H),4.85(bs，3H)，4.13(q，/=7.2,2H),3.15(ddd，2H)，1.22(t,/=7.5，3H)LCMSm/z292.0(MH+)，&=1.97min。對于游離堿的HCl鹽，將4.4(50mg)溶于EtOAc(20mL)中并用10%Na2C03(3X20mL)洗滌。有機部分經干燥(Na2S04)并在真空中濃縮以提供游離堿。制備最終卩-氨基酯產物的外消旋混合物并通過手性HPLC分析以確定對映異構體分離(ChiralpakAD管柱，lmL/min，S，^=5.84;R，&=7.47min)實例5《HS'、Br5,1OBr'OEtZn粉末CuC!<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>將100mL三頸圓底燒瓶、回流凝器及加料漏斗在烘箱中干燥過夜。自烘箱中取出后，組裝所述儀器并將其置于正N2壓力下且冷卻至室溫。使用Zn粉末(25.4g，400.0mmol，15.0當量)、CuCl(3.96g,40mmol,1.5當量)及干燥THF(80mL)填充所述燒瓶。將所得反應混合物加熱至回流溫度(浴液溫度約為9(TC)并使用頂置式攪拌器劇烈攪拌30min。自油浴中取出反應物(保持劇烈攪拌)并隨后用溴乙酸乙酯(6.68g，40mmo1,1.5當量)及干燥THF(40mL)填充加料漏斗。應以保持緩慢回流所述反應混合物的速率添加溴乙酸乙酯。在完成添加時，將所述反應混合物再攪拌30min，隨后加熱至5fTC，30min。然后使所述反應混合物冷卻至(TC并用5.2(26.67mmol，1.0當量)及干燥THF(27mL)填充加料漏斗。隨后將此溶液逐滴加入反應混合物中，將所述反應混合物在0'C下再攪拌4小時。在通過LCMS判斷所述反應已經完成后，將所述反應混合物經由硅藻土墊過濾，用Et2O(2X100mL)洗滌Zn及濾墊。.用0.25M檸檬酸(200mL)、飽和NaHCO3(叫)(2X200mL)洗滌，干燥(Na2S04)并在真空中濃縮以提供澄清油狀5.3(10g)。步驟3:使用5.3(10g，26.67mmol，1.0當量)、Et20(27mL)、EtOH(1.7mL)及4MHC1存于Et20(53mL，2.0當量)中的混合物填充500mL圓底燒瓶。將所述反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾所得懸浮液并用Et20(3X40mL)及己垸(2X40mL)研磨固體。將所述固體在真空下干燥以提供白色固體狀5.4(6.6g，88.7%)。LCMSm/z280.9(MH+)，f「1.63min。實例6制備(R)-2-氨基-7-(2-(環(huán)戊基氧基)-4-氟苯基)-4-甲基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶鄰H)-酮使用(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-7，8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮、碳酸銫(2eq)、碘化亞銅(I)(10mol%)、1,10-菲咯啉(20mol免)及環(huán)戊醇填充微波小瓶。借助微波輻射將所述反應混合物加熱至18(TC溫度，20min。在冷卻至RT后，所述反應混合物經濃縮并通過反相HPLC純化以提供(R)-2-氨基-7-(2-(環(huán)戊基氧基)-4-氟苯基)-4-甲基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)酮(m/z=357(M+H))。實例7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>使氫氯酸氨基酯7.1(按照實例1的一般程序制備)吸收于二氯甲垸中并將所得溶液冷卻至0。C。加入三乙胺(3eq)，繼而逐滴加入丙二酸酰氯甲酯(1.3eq)。將所述反應物攪拌2小時，使其在水與二氯甲垸之間分配。分離所述層并用無水硫酸鈉干燥有機層并在真空中濃縮以生成化合物7.2，產率為71%。將化合物7.2溶于甲醇中，向其中加入剛剛制成的4.2M存于甲醇中的甲醇鈉。將反應容器密封并在14(TC下加熱(微波)10min。將所述反應混合物冷卻至室溫并使其在1M氫氯酸水溶液與二氯甲烷之間分配。分離有機層及水性層且有機層用無水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮以提供化合物7.3，產率為93%。使化合物7.3吸收于含有1%水的乙腈中。將反應容器密封并在12(TC下加熱10min(微波)。在真空中濃縮以提供定量產率的化合物7.4。使化合物7.4吸收于二甲基乙酰胺二甲基縮醛中并在140'C下加熱5min。冷卻至室溫并在真空中濃縮以提供橙色固體狀7.5，使其即刻吸收于二甲基胺存于乙醇的5.0M溶液中。加入乙?；?1.5叫)并將所得混合物在14(TC下加熱10min。將粗制反應混合物在真空中濃縮且所得固體7.6無需純化即可使用。使溴化物7.6吸收于二甲氧基乙烷與2M碳酸鈉水溶液的1:1混合物中。加入硼酸6-甲氧基-妣嗪-2-基硼酸，繼而加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2。將所述反應混合物在120'C下加熱(微波)10min。在冷卻至室溫后，分離所述層并在氮氣流下濃縮有機層。通過反相HPLC純化以提供化合物7.7。實例8制備(R)-2-氨基-7-[5-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-噻唑-4-基]-4-甲基-7，8-二氫-6^吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>按照上文所述自5.4制備化合物88，其合成于實例5中給出。按照實例l的一般程序使用指定試劑將化合物5.4轉化成88。實例9代表性2-氨基7，8-二氫-6H-吡啶射4，3-d]嘧啶-5覿化合物代表性2-氨基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5酮化合物示于表1-5中。在所述表格中，m/z是指通過質譜所觀測的分子離子。表1.代表性2-氨基-7，8-二氫-6H-吡淀并[4，3-d]嘧啶-5酮化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>31fH3ff，人Kf^^"Y^、N」H2-氨基-7-[4-氟-2-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮2.68339A322-氨基-4-甲基-7-(5,2',3'-三氟-聯(lián)苯基-2-基)-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮2.08385B33CH3O廣O2-氨基—7-(2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基陽6-(2-甲基-2-嗎啉-4-基-丙基)-7，8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮2.08492.1A34，J,N、H3C、CH32-氨基-7-(3'-二甲基氨基-5-氟-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮1.54392.1A35義上人ACC、N八0、CH3CH32-氨基-7-[2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮1.99411.1A36義人丄AH2N、N^-^^^12-氨基-7-[4-氟-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-61^-吡啶并[4，3-￡1]嘧啶-5-酮1.65380.1B37A人J^SH3、^2-氨基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-嗎啉-4-基-丙基)-7，8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮1.8492,2A<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>116h3c'0(R)-2-氨基-6-(3-氯-芐基)-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮Rt=3,05m/z=504.0B117ch3兄/==<CIH2n\^^*^^])9X^Fch39(R)-2-氨基-6-(3-氯-芐基)-7-[2-(5,6-二甲氧基-卩比嗪-2-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮Rt=2.94m/z=535.0B118ch。"(R)-2-氨基-6-(2，4-二甲氧基-芐基)-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)—苯基]-4-甲基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮Rt=2.58m/z=531.1B1190fh3ghA^XX、h3c-0(R)-2-氨基-6-(2，4-二甲氧基-芐基)-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮Rt=2.82m/z=530.1B120W。(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-6-吡啶-4-基甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧咬-5-酮Rt=2.01m/z=471.1B121h2n人n"^^^^j)h3c'0(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-6-吡啶-4-基甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮Rt=1.89m/z=472,1B122h2n人n^^Y^h3c'0(R)-2-氨基-7-[2-(5-氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-6-吡啶-4-基甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]Pg'啶-5-酮Rt=1.72m/z=487.1B<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>225JH3J(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-噻唑-5-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮Rt=1.834m/z=386.0B2263、OJl丄上AH2NN^^^^^H2N、N(R)-2-氨基-7-[2-(5-氨基-6-乙氧基-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-4-乙基陽7，8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮Rt=1.91m/z=424.1B227、N一(R)-2-氨基-7-[4-甲氧基-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]噴啶-5-酮Rt=1.98;m/z=393.1B2280(R)-2-氨基-7-(2-溴-苯基)-7，8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮Rt=1.74,322.92290義上人A(R)-2-氨基-7-[2-(5-氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-7,8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮Rt=1.65，m/z=364.0B230S」(R)-2-氨基-7-[2-(2-乙氧基-噻唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮Rt=2.63,m/z=383B231H,人N^^^^f^1S」(R)-2-氨基-7-[2-(2-乙氧基-噻唑—4-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮Rt=2.87,m/z=400B<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>借助實例10中所述程序，表1-5中某些化合物在小于25的IC5o下顯示具有HSP90抑制活性。某些化合物具有小于約10|aM的IC5()。實例10HSP卯抑制劑結合效能TRF結合試驗在此實例中，闡述通過TRF結合試驗量測HSP90抑制劑的結合效能。實施TRF競爭結合試驗以測定HSP90抑制劑的結合效能(ICs。值)。將HSP90a(HSP90a,GeneID:3320;mRNAS叫uenceNM—005348)的純化經His-標記N-末端ATP結合結構域(氨基酸殘基9-236)在室溫下于含有生物素化根赤殼菌素及遞增濃度的競爭化合物的結合緩沖液(50mMHEPES,6mMMgCl2,20mMKC1及0.1%BSA)中培育2小時。將一部分所述混合物轉移到捕獲板(涂布有鏈霉抗生物素)并在室溫下培育1小時。在用DELFIA洗滌緩沖液洗滌后，加入經銪標記的抗-his抗體并在室溫下培育2小時，繼而用DELFIA緩沖液洗滌。隨后加入DELFIA增強溶液。在緩慢搖動IO分鐘之后，于VICTOR中讀取所述平板的銪計數。注意還可使用下述參考文獻中公布的方法測定IC5o值1.1.Carreras,C.W.，A.Schirmer等人(2003)."Filterbindingassayforthegeldanamycin-heatshockprotein90interaction."AnalBiochem317(1):40-6;2.Kim，J.,S.Felts等人(2004)."DevelopmentofafluorescencepolarizationassayforthemolecularchaperoneHSP90."JBiomolScreen9(5):375-81;及3.Zhou,V.，S.Han等人(2004)."Atime-resolvedfluorescenceresonanceenergy的nsfer-basedHTSassayandasurfaceplasmonresonance-basedbindingassayfor-heatshockprotein90inhibitors."AnalBiochem331(2):349-57。盡管本文說明并闡述了本發(fā)明的較佳實施例，但應理解可在不背離本發(fā)明的精神及范圍的情況下對本發(fā)明實施各種改變。所引用文件本說明書參考了下述出版物1.貝利科夫(BeliakoffJ)、巴加泰勒(BagatdlR)、佩因-慕里厄塔(Paine-MunietaG)等人(20(B)激素難治性乳癌保留對熱休克蛋白質90抑制劑的抗腫瘤活性敏感(Hormone-refractorybreastcancerremainssensitivetotheantitumoractivityofheatshockprotein90inhibitors).臨床癌癥研究(ClinCancerRes),9，4961-71。2.史密斯(Smith,V)、赫伯斯(Hobbs,S)、科特(CourtW)等人(2002)ErbB2在卵巢癌細胞系中過度表達可賦予HSP90抑制劑格爾德霉素敏感性(ErbB2overexpressioninanovariancancercelllineconferssensitivitytotheHSP90inhibitorgeldanamycin).抗癌研究(AnticancerRes)，22,1993-9。3.斯利特(SoIitDB)、鄭(ZhengFF)、德羅布尼雅克(DrobnjakM)等人(2002)17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素可引發(fā)雄激素受體及HER-2/neu降解并抑制前列腺癌異體移植物生長(17-Allylamino-17-demethoxygeldanamycininducesthedegradationofandrogenreceptorandHER-2/neuandinhibitsthegrowthofprostatecancerxenografts).臨床癌癥研究(ClinCancerRes)，8，986-93。4.布來格斯克尼(BlagosklonnyMV)、福猶(FojoT)、布赫雷(BhallaKN)等人(2001)Hsp90抑制劑格爾德霉素選擇性敏化Bcr-Abl-表達白血病細胞用以細胞毒性化學療法(TheHsp90inhibitorgeldanamycinselectivelysensitizesBcr-Abl-expressingleukemiacellstocytotoxicchemotherapy).白血病(Leukemia),15，1537-435.伯格(BurgerAM)、菲博格(FiebigHH)、斯廷森(StinsonSF)等人(2004)17-(烯丙基氨基)-17-脫甲氧基格爾德霉素在人類黑素瘤模型中的活性(17-(AUylamino)-17-demethoxygeIdanamycinactivityinhumanmelanomamodels.)抗癌藥物(AnticancerDrugs),15,377-87。6.中谷美紀(NakataniH)、小林稔侍(KobayashiM)、晉(JinT)等人(2005)STI571(基立克)抑制c-KIT和胃腸道基質腫瘤細胞系GIST-T1的熱休克蛋白90之間的相互作用(STI571(Glivec)inhibitstheinteractionbetweenc陽KITandheatshockprotein90ofthegastrointestinalstromaltumorcellline,GIST-T1,),癌癥科學(CancerSci)，96，116-9。7.福莫(FumoG)、艾金(AkinC)、麥特卡爾菲(MetcalfeDD)等人(2004)17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素(17-AAG)可有效下調人類肥大細胞中突變組成性活化KIT蛋白質(17-AIlyamino-17-demethoxygeIdanamycin(17-AAG)iseffectiveindown-regulatingmutated,constitutivelyactivatedKITproteininhumanmastcells).血液(Blood)，103,1078-84。8.喬治(GeorgeP)、巴里(BaliP)、安娜瓦拉普(AnnavarapuS)等人，(2005)組蛋白脫乙?；敢种苿㎜BH589與hsp90抑制劑17-AAG組合對具有FLT-3活性突變的人類CML-BC細胞及AML細胞具有高活性(CombinationofthehistonedeacetylaseinhibitorLBH589andthehsp90inhibitor17-AAGishighlyactiveagainsthumanCML-BCcellsandAMLcellswithactivatingmutationofFLT-3.)血液(Blood)，105，1768-76。9.喬治(GeorgeP)、巴里(BaliP)、科恩(CohenP)等人(2004)17-烯丙基胺基-脫甲氧基格爾德霉素及FLT-3激酶抑制劑PKC412共治療對具有突變FLT-3的人類急性骨髓內產生的白血病細胞高度有效(Cotreatmentw池17-allylamino-demethoxygeldanamycinandFLT-3kinaseinhibitorPKC412ishighlyeffectiveagainsthumanacutemyelogenousleukemiacellswithmutantFLT-3.)癌癥研究(CancerRes)，64，3645-52。10.黑德曼(HeidemanDA)、斯尼德爾(SnijdersPJ)、布隆麼娜(BloemenaE)、梅耶(MeijerCJ)、奧夫毫斯(OfferhausGJ)、蒙維森(MeuwissenSG)、格里特森(GerritsenWR)、科讓恩(CraanenME)(2001)在人類胃粘膜及癌瘤中不存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自由氫、未經取代烷基及經取代烷基組成的群組。12、如權利要求ll所述的化合物，其中R選自由氫、芐基、l-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基及2-甲基-2-嗎啉基丙基組成的群組。13、如權利要求l所述的化合物，其具有式(Ia):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(Ia)其中R、Ra及Rb為如先前對式(I)所定義。14、如權利要求i所述的化合物，其具有式(n)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(n)或其立體異構體、互變異構體、醫(yī)藥上可接受的鹽、或前藥，其中n為0或1，其中Ra選自由下述組成的群組；(1)氫，(2)鹵素，(3)羥基，(4)CrCe烷氧基，(5)硫醇，(6)C)-C6垸基硫醇，(7)經取代或未經取代C,-Cs烷基，(8)氨基或經取代氨基，(9)經取代或未經取代芳基，(10)經取代或未經取代雜芳基，及(11)經取代或未經取代雜環(huán)基；其中R選自由下述組成的群組(1)氫，(2)經取代或未經取代CVC6垸基，(3)C2經取代或未經取代C2-C6烯基，(4)C2經取代或未經取代CVC6炔基，(5)經取代或未經取代CrC7環(huán)烷基，(6)經取代或未經取代C5-C7環(huán)烯基，(7)經取代或未經取代芳基，(8)經取代或未經取代雜芳基，及(9)經取代或未經取代雜環(huán)基，其中，當n為l時，則X為C，每一位置處的Y獨立地選自CQ'及N，且Z選自CW及N，限制條件是不超過3個Y及Z基團為N，且其中，當n為0時，則X為C或N，每一位置處的Y獨立地選自CQ1、N、NQ2、O及S，限制條件是不超過4個X及Y基團為N及NQ2且不超過1個Y基團為S或0;其中，每一位置處的Qi獨立地選自由下述組成的群組(1)氫，(2)鹵素，(3)經取代或未經取代C1-C6烷基，(4)C2經取代或未經取代C2-C6烯基，(5)C2經取代或未經取代C2-C6炔基，(6)經取代或未經取代CVC7環(huán)烷基，(7)經取代或未經取代C5-C7環(huán)烯基，(8)經取代或未經取代芳基，(9)經取代或未經取代雜芳基，(10)經取代或未經取代雜環(huán)基，(11)經取代或未經取代氨基，(12)-OR3或-SR3(13)-C(0)R3、-C02R3、-C(0)N(R3)2、-S(O)R3、-S02R3或-S02N(R3):(14)-OC(0)R3、-N(R3)C(0)R3或-N(R3)S02R3，(15)-CN,及(16)-N02;其中，每一位置處的(32獨立地選自由下述組成的群組(l)氫，(3)經取代或未經取代C,-C6垸基，(4)C2經取代或未經取代C2-C6烯基，(5)C2經取代或未經取代CVC6炔基，(6)經取代或未經取代CVC7環(huán)垸基，(7)經取代或未經取代Q-C7環(huán)烯基，(8)經取代或未經取代芳基，(9)經取代或未經取代雜芳基，及(10)經取代或未經取代雜環(huán)基；其中W選自由下述組成的群組(1)氫，(2)鹵素，(3)經取代或未經取代C1-C3垸基，及(4)-OR3、'SR3或-NHR3;其中，每一位置處的RS獨立地選自由下述組成的群組(1)氫，(2)經取代或未經取代C「C6烷基，(3)C2經取代或未經取代C2-C6烯基，(4)C2經取代或未經取代C2-C6炔基，(5)經取代或未經取代C3-C7環(huán)烷基，(6)經取代或未經取代C5-C7環(huán)烯基，(7)經取代或未經取代芳基，(8)經取代或未經取代雜芳基，及(9)經取代或未經取代雜環(huán)基，限制條件是當Ra為氨基時，則X、Y、Z及n—起不可形成苯基、4-垸基-苯基、4-烷氧基-苯基、或4-鹵代-苯基。15、如權利要求14所述的化合物，其中Ra為氫。16、如權利要求14所述的化合物，其中Ra為經取代或未經取代C,-C6垸基。17、如權利要求16所述的化合物，其中Ra為甲基。18、如權利要求14所述的化合物，其中(^或02中的一個選自由經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環(huán)基、經取代或未經取代雜芳基、經取代或未經取代C3-C7環(huán)烷基及經取代或未經取代C5-C7環(huán)烯基組成的群組。19、如權利要求18所述的化合物，其中所述芳基、雜環(huán)基、雜芳基、C3-C7環(huán)烷基及Q-C7環(huán)烯基選自由下述組成的群組苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、n引哚基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、嗎啉基、哌啶基、吡咯垸基、噻吩基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基及環(huán)戊烯基。20、如權利要求19所述的化合物，其中(^或02中的一個選自由下述組成的群組(2-羥基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、m-吡唑-4-基、l-甲基-lH-吡唑-4-基、l-甲基-lH-吡唑—4-基、2-(5-甲基-P比啶-2-基)-苯基、2，3-二氟-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-口比啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-口比啶-3-基、2-氯-批啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羥基甲基-3-甲氧基苯基、2-羥基甲基苯基、2-異喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-l,2-二氫-批啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、3,5-二甲基-異噁唑-4-基、3，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲烷磺酰胺基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-口比啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4,5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2，5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-lH-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基_5-甲基_噴啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基、5,6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙?；?噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-卩比嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗉-2-基、5-氨基-6-甲氧基-妣啶-2-基、5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩_2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙?；?吡啶-2-基、6-氯-P比嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羥基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-妣嗪-2-基、6-甲氧基-口比嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-B比嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基及6-三氟甲基-口比啶-2-基。21、如權利要求14所述的化合物，其具有式(IIa):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(IIa)或其互變異構體、醫(yī)藥上可接受的鹽、或前藥，其中Ra、R、X、Y、Z及n為如先前對式(II)所定義。22、如權利要求1所述的化合物，其具有式(III):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>或其立體異構體、互變異構體、醫(yī)藥上可接受的鹽、或前藥，其中Ra選自由下述組成的群組(1)氫，(2)鹵素，(3)羥基，(4)d-C6垸氧基，(5)硫醇，(6)C!-C6垸基硫醇，(7)經取代或未經取代d-C6垸基，(8)氨基或經取代氨基，(9)經取代或未經取代芳基，(10)經取代或未經取代雜芳基，及(11)經取代或未經取代雜環(huán)基；R"為氫或者經取代或未經取代C,-C6垸基；W為氫、垸基，垸氧基、或鹵素；R6、R7、W及RS各自獨立地選自由氫、烷基，烷氧基、鹵素、經取代或未經取代芳基，及經取代或未經取代雜芳基組成的群組；或者其立體異構體、互變異構體、醫(yī)藥上可接受的鹽、或前藥，且限制條件是當Ra為氮基且R6、R7、R8及W為氫時，則RS不為氫、烷基，烷氧基、或鹵素。23、如權利要求22所述的化合物，其中Ra為氫。24、如權利要求22所述的化合物，其中Ra為經取代或未經取代Ci-C6烷基。25、如權利要求24所述的化合物，其中Ra為甲基。26、如權利要求25所述的化合物，其中R"選自由氫、芐基、l-(4-甲氧基苯基)乙基、甲基、3-氨基丙基及2-甲基-2-嗎啉基丙基組成的群組。27、如權利要求26所述的化合物，其中W為氫。28、如權利要求22所述的化合物，其中W為氫或氟。29、如權利要求22所述的化合物，其中R7、R8、W各自為氫。30、如權利要求22所述的化合物，其中W選自由經取代芳基及經取代雜芳基組成的群組。31、如權利要求30所述的化合物，其中所述芳基雜芳基選自由下述組成的群組呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、哼l哚基、噁二唑、噻二唑、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基及噻吩基。32、如權利要求31所述的化合物，其中RS選自由下述組成的群組(2-羥基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、l-甲基-lH-吡唑-4-基、l-甲基-lH-吡唑-4-基、2-(5-甲基-批啶-2-基)-苯基、2，3-二氟-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二氟-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2,5-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二甲基41比啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-妣啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羥基甲基-3-甲氧基苯基、2-羥基甲基苯基、2-異喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-P比啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-氧代-l,2-二氫-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧P定-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3,5-二甲基_異噁唑_4_基、3,6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6。甲氧基=吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲烷磺酰胺基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4,5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2,5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-lH-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-噴啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯烷-l-基-嘧啶-2-基、5,6-二甲氧基-P比嗪-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-卩比嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-B比嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙?；?吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羥基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-妣啶-2-基、6-甲氧基-口比啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-B比啶-2-基、5-氨基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基及6-三氟甲基-吡啶-2-基。33、如權利要求22所述的化合物，其具有式(IIIa):或其互變異構體、醫(yī)藥上可接受的鹽、或前藥，其中Ra、R4、X、Y、Z及n為如先前對式(III)所定義且限制條件是當Ra為氨基且R6、R7、RS及W為氫時，則W不為氫、垸基、烷氧基或鹵素。34、如權利要求1所述的化合物，其具有式(IV):R4為氫或者經取代或未經取代CVC6烷基，RS為氫或鹵素，R^Rea選自由氫、鹵素、經取代或未經取代芳基，及經取代或未經取代雜芳基組成的群組。35、如權利要求34所述的化合物，其中R"選自由氫、芐基、l-(4-甲氧基苯萄乙基、甲基、3-氨基丙基及2-甲基-2-嗎啉基丙基組成的群組。36、如權利要求35所述的化合物，其中RS為氫或氟。37、如權利要求34所述的化合物，其中R&選自由經取代芳基及經取代雜芳基組成的群組。38、如權利要求37所述的化合物，其中所述芳基雜芳基選自由下述組成的群組呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、B引哚基、噁二唑、噻二唑、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基及噻吩基。39、如權利要求38所述的化合物，其中Rea選自由下述組成的群組(2-羥基-乙基氨基)-吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、l-甲基-lH-吡唑-4-基、l-甲基-lH-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基、2，3-二氟-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2,4-二氟-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2，5-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙酰胺基苯基、2-氨基羰基苯基、2-氨基-嘧啶-5-基、2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-苯基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-妣啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟苯基、2-氟-吡啶-3-基、2-羥基甲基-3-甲氧基苯基、2-羥基甲基苯基、2-異喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、(IV)或其立體異構體、互變異構體、醫(yī)藥上可接受的鹽、或前藥，其中2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基—苯基、2-甲基-口比啶-3-基、2-氧代-l,2-二氫-口比啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲基-異噁唑_4-基、3，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-乙酰胺基苯基、3-氨基羰基苯基、3-溴-苯基、3-氯-吡嗪-2-基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-甲基-苯基、3-乙炔基-苯基、3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟苯基、3-氟-吡嗪-2-基、3-甲垸磺酰胺基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4,5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4-氨基-5-氟-嘧啶-2-基、4-氯-2,5-二甲氧基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-吡啶-3-基、4-二氟-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5-氟-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-lH-吡唑-3-基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟苯基、4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-口比啶-3-基、4-吡咯垸-l-基-嘧啶-2-基、5,6-二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙?；?噻吩-2-基、5-氨基-6-乙氧基-卩比嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-基、5-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-4-甲氧基-噴啶-2-基、5-氯-6-甲氧基-妣嗪-2-基、5-二甲基氨基-6-甲氧基-批嗪-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-嘧啶-2-基、5-氟-6-甲氧基-吡嗪-2-基、5-氟-卩比啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、6-乙?；?吡啶-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡嗪-2-基、6-乙氧基-吡啶陽2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、6-羥基-吡啶-2-基、6-甲氧基-5-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-氨基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基及6-三氟甲基-妣啶-2-基。40、如權利要求34所述的化合物，其具有式(IVa):或其互變異構體、醫(yī)藥上可接受的鹽、或前藥，；R4、R5及R6a為如先前對式(IV)所定義。41、如權利要求14所述的化合物，其具有式(V):其中R^及R"獨立地為Q1，且R3、R、(^及(^為如先前對式(II)所定義。42、如權利要求41所述的化合物，其具有式(Va):其中R"及R"獨立地為Q'，且R3、R、Q'及(^為如先前對式(V)所定義。43、如權利要求1所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或醫(yī)藥上可接受的鹽，其選自表l-5。44、一種包括醫(yī)藥上可接受的載劑及如權利要求1至43中任一項所述的化合物的組合物。45、如權利要求44所述的組合物，其進一步包含至少一種選自由下述組成群組的額外藥劑伊立替康、拓撲替康、吉西他濱、伊馬替尼、曲司佐單抗、5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、碳鉑、順鉑、紫杉烷、特紮他濱、環(huán)磷酰胺、長春花生物堿、吉非替尼、發(fā)他拉尼、蘇尼替尼、索拉非尼、埃羅替尼、右雷佐生、蒽環(huán)類及利妥昔單抗。46、一種通過調節(jié)HSP90活性來治療病況的方法，其包括向需要此治療的人類或動物個體投與有效量的如權利要求44所述的組合物。47、如權利要求46所述的方法，其中所述病況為癌癥。48、一種如權利要求1至44中任一項所述的化合物在制備用于通過調節(jié)HSP90活性來治療人類或動物個體病況的藥物中的用途。49、如權利要求48所述的用途，其中所述病況為癌癥。50、如權利要求1所述的化合物，其用于治療癌癥。51、一種用于制備如權利要求1所述的式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫(yī)藥上可接受的鹽或前藥的方法，其包括(a)使式(I)化合物與酸反應以生成酸加成鹽；或(b)使式(I)酸加成鹽反應以生成式(I)游離堿化合物；或(C)使式(VI)中間體化合物與胍或胍衍生物反應以生成式(I)化合物WO(VI)其中R8、R及Rb為如對式(I)所定義且W為O或NR'R"，其中R'及R"獨立地為H或垸基。52、如權利要求51所述的中間體化合物，其具有式(VI)。53、如權利要求52所述的中間體化合物，其中Ra為甲基。54、如權利要求52所述的中間體化合物，其具有式(VII)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其中R為如對式(VI)所定義；W為氫或鹵素；且R"選自由鹵素、經取代或未經取代芳基，及經取代或未經取代雜芳基組成的群組。全文摘要本發(fā)明揭示2-氨基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮化合物、其立體異構體、互變異構體、醫(yī)藥上可接受的鹽及其前藥；包含醫(yī)藥上可接受的載劑及一或多種2-氨基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮化合物(單獨或與至少一種額外治療藥劑組合使用)的組合物。本發(fā)明還揭示在預防或治療細胞增生、病毒性、自身免疫性、心血管及中樞神經系統(tǒng)疾病中單獨使用或與至少一種額外治療藥劑組合使用2-氨基-7，8-二氫-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮化合物的方法。文檔編號C07D471/04GK101287734SQ200680036500公開日2008年10月15日申請日期2006年9月28日優(yōu)先權日2005年9月30日發(fā)明者X·邁克爾·王,丹尼爾·彭,保羅·A·巴爾桑迪,保羅·A·雷恩霍韋,克里斯·門登霍爾,克里斯廷·布林納,克里斯托弗·麥克布賴德,丹古,周亞新,奕夏,威廉·安東尼-麥克雷,巴里·H·萊文,布蘭登·M·多甘,林曉東,特雷莎·皮科,約翰·圖林斯基,約翰·多蘭,納坦·布拉梅爾,艾麗斯·里克,莫琳·麥克納,蒂莫西·D·馬哈約夫斯基,辛西婭·M·謝弗,阿布蘭·科斯塔萊斯,高振海,龔寶清申請人:諾華公司