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作為葡萄糖激酶激活劑用于治療2型糖尿病的磺酰胺衍生物的制作方法

文檔序號(hào):3535372閱讀:2572來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:作為葡萄糖激酶激活劑用于治療2型糖尿病的磺酰胺衍生物的制作方法
作為葡萄糖激酶激活劑用于治療2型糖尿病的磺酰胺衍生物本發(fā)明涉及某些磺酰胺衍生物、包含它們的藥物組合物,以及使用這 些化合物來(lái)治療葡萄糖激酶介導(dǎo)的病癥、特別是葡萄糖耐量降低和2型糖 尿病的方法。因此,本發(fā)明提供了式(I)化合物其中Q與和它連接的碳和氮原子一起組合形成5-6元的單環(huán)雜芳環(huán);或 Q與和它連接的碳和氮原子一起組合形成9-10元的二環(huán)雜環(huán); R,和R2各自獨(dú)立地是氫、卣素、氰基、硝基、任選地被取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?;?、游離的或酯化的羧基、氨甲?;被酋;⑷芜x地被取代的氨基、芳基或雜環(huán)基;或R2不存在,R3是(<:3_6)環(huán)烷基或((:3.6)雜環(huán)基;R4是氫、卣素、氰基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基;Rs是(Cm)環(huán)烷基、(Cw。)芳基、(C3-K))雜環(huán)基或任選地被(d—6)烷氧基、 (C,-2)烷氧基-(d-4)烷氧基、(d-6)烷硫基、(Qj-7)環(huán)烷基、(Qj-7)環(huán)烷氧基、(C3-7)環(huán)烷基硫基、((:6.1())芳基、(CwQ)芳氧基、(Cw())芳疏基、(Cw。)雜環(huán)基或(C3-,0)雜環(huán)基氧基所取代的(Cw)烷基;R6是游離的或酯化的羧基、四唑基、氰基或-C(0)NR7Rs,其中 R7和Rs各自獨(dú)立地是氫、任選地被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基;或者結(jié)合的R7和Rs是亞垸基,與它們所連接的氮原子一起形成4-7元環(huán);n是l-6的整數(shù);或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體混合物;或其可藥用鹽。本發(fā)明的化合物提供了作為葡萄糖激酶激活劑的藥理學(xué)試劑,因此可以用來(lái)治療葡萄糖激酶介導(dǎo)的病癥。因此,式(I)化合物可以用來(lái)預(yù)防和治療葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖癥。下面列出的是用于描述本發(fā)明化合物的各種術(shù)語(yǔ)的定義。這些定義適用于整個(gè)說(shuō)明書所用的術(shù)語(yǔ),除非在具體情況下單獨(dú)地或作為較大基團(tuán)的一部分有另外的限制,例如,當(dāng)將某一基團(tuán)的連接點(diǎn)限制到該基團(tuán)內(nèi)的一個(gè)特定原子時(shí),將連接點(diǎn)通過(guò)該特定原子上的箭頭來(lái)定義。術(shù)語(yǔ)"任選地被取代的烷基"是指未取代或被取代的烷基基團(tuán),即具有 l-20個(gè)碳原子、優(yōu)選1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。未取代的烷基基團(tuán) 的實(shí)例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、 己基、異己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基等等。被取代的烷基基團(tuán)包括 但不限于被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)所取代的烷基基團(tuán)囟素、羥基、烷?;?、 烷氧基、烷酰氧基、巰基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?;?、氨磺?;?、氨 曱?;?、氰基、羧基、?;?、芳基、鏈烯基、炔基、芳基烷氧基、胍基、 任選地被取代的氨基、雜環(huán)基包括咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡 咯烷基、吡咬基、嘧咬基等等。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基"是指那些如上文所述的具有1-7個(gè)、優(yōu)選2-4個(gè)碳原 子的烷基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"卣素"指氟、氯、溴和碘。術(shù)語(yǔ)"鏈烯基"是指任何具有至少兩個(gè)碳原子并且在連接點(diǎn)上還包含碳 碳雙鍵的上述烷基基團(tuán)。優(yōu)選具有2-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"炔基"是指任何具有至少兩個(gè)碳原子并且在連接點(diǎn)上還包含碳碳三鍵的上述烷基基團(tuán)。優(yōu)選具有2-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"亞烷基,,是指通過(guò)單鍵連接的3-6個(gè)碳原子的直鏈橋,例如 -(CH2)x-,其中x是3-6,其可以被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、 -O-C(O)-、 S、 S(O)、 S(0)2或NR的雜原子所中斷,其中R可以是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、 雜環(huán)基、芳烷基、雜芳基烷基、酰基、氨甲酰基、磺?;?、烷氧基羰基、 芳氧基羰基或芳基烷氧基羰基等等;并且亞烷基還可以被一個(gè)或多個(gè)選自 任選地被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、氧代、卣素、羥基、羧基、 烷氧基、烷氧基羰基等取代基所取代。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基,,是指3-12個(gè)碳原子的任選地被取代的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán) 烴基基團(tuán),其各自可以包含一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵,或者該環(huán)烷基可以被一 個(gè)或多個(gè)取代基如烷基、閨素、氧代、羥基、烷氧基、烷?;?、酰基氨基、 氨曱酰基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、烷硫基、氰基、羧基、烷氧基 羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺?;?、雜環(huán)基等所取代。單環(huán)烴基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、 環(huán)己基和環(huán)己烯基等。二環(huán)烴基的實(shí)例包括冰片基、吲咮基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫 萘基、二環(huán)[2.1.1I己基、二環(huán)[2.2.11庚基、二環(huán)2.2.1I庚烯基、6,6-二甲基二 環(huán)[3.1.11庚基、2,6,6-三甲基二環(huán)[3.1.11庚基、二環(huán)[2.2.2]辛基等。三環(huán)烴基的實(shí)例包括金剛烷基等。術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指烷基-O-。術(shù)語(yǔ)"烷酰基"是指烷基-c(o)-。 術(shù)語(yǔ)"烷酰氧基"是指烷基-c(o)-o-。術(shù)語(yǔ)"烷氨基"和"二烷基氨基"分別是指烷基-NH-和(烷基)2N-。術(shù)語(yǔ)"烷?;被?是指烷基-C(O)-NH-。術(shù)語(yǔ)"烷硫基"是指烷基-S-。術(shù)語(yǔ)"三烷基硅烷基"是指(烷基)3Si-。 術(shù)語(yǔ)"三烷基硅氧基"是指(烷基)3SiO-。術(shù)語(yǔ)"烷基硫羰基"是指烷基-S(O)-。術(shù)語(yǔ)"烷基磺?;?是指烷基-S(0)2-。術(shù)語(yǔ)"烷氧基羰基"是指烷基-o-c(o)-。 術(shù)語(yǔ)"烷氧基羰基氧基"是指烷基-o-c(o)o-。術(shù)語(yǔ)"氨甲?;?是指H2NC(0)-、烷基-NHC(O)-、(烷基hNC(O)-、芳 基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、雜芳基-NHC(O)-、烷基(雜芳基)-NC(O)-、 芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等。術(shù)語(yǔ)"氨磺?;?是指H2NS(0)2-、烷基-NHS(O)r、(烷基)2NS(0)2-、 芳基-NHS(0)2-、烷基(芳基)-NS(0)2-、(芳基)2NS(0)2-、雜芳基-NHS(0)2-、 芳烷基-NHS(0)2-、雜芳基烷基-NHS(0)2-等。術(shù)語(yǔ)"磺酰氨基"是指烷基-S(0)2-NH-、芳基-S(0)2-NH-、芳烷基 -S(0)2-NH-、雜芳基-S(0)2-NH-、雜芳基烷基-S(0)2-NH-、烷基-S(0)2-N(烷 基)-、芳基-S(0)2-N(烷基)-、芳烷基-S(0)2-N(烷基)-、雜芳基-S(0)2-N(烷基)-、 雜芳基烷基-S(OVN(烷基)-等。術(shù)語(yǔ)"磺?;?是指烷基磺?;?、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、芳烷基 磺酰基、雜芳基烷基磺?;取Pg(shù)語(yǔ)"任選地被取代的氨基"是指可以任選地被取代基如任選地被取代 的烷基、?;⒒酋;?、烷氧基羰基、環(huán)坑氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳 基氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜芳基烷氧基羰基、氨曱酰基等所取代的氨 基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"芳基"是指在環(huán)的部分具有6-12個(gè)碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳香族的 烴基,例如苯基、聯(lián)苯基、萘基和四氫萘基,其各自可以任選地被1-4個(gè) 取代基如任選地被取代的烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、卣素、羥基、烷氧基、 ?;?、烷酰氧基、芳氧基、任選地被取代的氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、 硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨曱?;⑼榛螋驶?、磺?;?、磺酰 氨基、雜環(huán)基等所取代。術(shù)語(yǔ)"單環(huán)芳基"是指如芳基中所述的任選地被取代的苯基。術(shù)語(yǔ)"芳烷基"是指通過(guò)烷基基團(tuán)直接結(jié)合的芳基基團(tuán),例如節(jié)基。術(shù)語(yǔ)"芳烷基?;?是指芳烷基-C(O)-。術(shù)語(yǔ)"芳烷基硫基"是指芳烷基-s-。術(shù)語(yǔ)"芳烷氧基"是指通過(guò)烷氧基基團(tuán)直接結(jié)合的芳基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"芳基磺?;?是指芳基-s(o)r 。 術(shù)語(yǔ)"芳硫基"是指芳基-s-。 術(shù)語(yǔ)"芳酰基"是指芳基-c(o)-。 術(shù)語(yǔ)"芳酰氧基"是指芳基-c(o)-o-。術(shù)語(yǔ)"芳?;被?是指芳基-C(O)-NH-。 術(shù)語(yǔ)"芳氧基羰基"是指芳基-O-C(O)-。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"是指任選地被取代的、全飽和或不飽和、芳香族或非芳 香族的環(huán)基團(tuán),例如,其為4-7元單環(huán)、7-12元二環(huán)或10-15元三環(huán)系統(tǒng), 其在至少一個(gè)含有碳原子的環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子。含有雜原子的雜環(huán) 基團(tuán)的每個(gè)環(huán)可以具有1、2或3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子, 其中雜原子氮和硫也可以任選地被氧化??梢栽陔s原子或碳原子處連接該 雜環(huán)基團(tuán)。單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、 吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、T懲唑基、T懲唑烷基、 異5悉唑啉基、異^悉唑基、瘙唑基、瘞二唑基、瘞唑烷基、異瘞喳基、異噻 唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌咬基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜萆基、氮雜萆基、 4-哌啶酮基、吡。定基、吡嚷基、嘧啶基、喊"秦基、四氫他喃基、嗎啉基、 硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1,3-二氧戊環(huán)和四氫-1,1-二氧代噻吩基、1,1,4-三氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基等。二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括吲哚基、二氫吲哚基、苯并噻唑基、4,5,6,7-四氫-苯并瘞唑基、苯并噴、嚷基、苯并噴、唑基、苯并噻吩基、苯并噻溱基、 瘞唑并[5,4-bl吡咬基、噻唑并[5,4-d]嘧淀基、,港唑并[5,4-b吡啶基、6,7-二 氫-4H-噻喃并[4,3-d噻唑基、6,7-二氫-4H-吡喃并[4,3-d噻唑基、4,5,6,7-四 氫-噻唑并[5,4-c吡啶基、4,5,6,7-四氫-吡唑并[l,5-a]吡啶基、5,6,7,8-四氫-三唑并[l,5-a]吡咬基、套寧環(huán)基、喹啉基、四氫查淋基、十氫壹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異會(huì)啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮 茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、-引唑基、吡咯并吡咬基、呋喃并吡咬基(例如呋喃并[2,3-cI吡咬基、呋喃并 [3,2-b-吡淀基或呋喃并[2,3-b吡咬基)、二氫異吲哚基、1,3-二氧代-1,3-二 氫異吲哚-2-基、二氫喹唑啉基(例如3,4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、2,3-二氮 雜萘基等。三環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括呼唑基、二苯并氮雜革基、二噻吩并氮雜萆 基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖咬基、菲咬基、吩喁嗪基、吩噻嗪基、p占 噸基、呼啉基等。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"包括被取代的雜環(huán)基團(tuán)。被取代的雜環(huán)基團(tuán)是指被1、 2 或3個(gè)選自下列的取代基所取代的雜環(huán)基團(tuán)(a) 任選地被取代的烷基;(b) 羥基(或被保護(hù)的羥基);(c) 鹵素;(d) 氧代,即=0;(e) 任選地被取代的氨基;(f) 烷氧基;(g) 環(huán)烷基;(h) 游離或酯^f匕的羧基;(i) 雜環(huán)基; (j)烷硫基;(k)烷基硫羰基; (1)硝基; (m)氰基; (n)氨磺?;?(o)烷酰氧基; (p)芳酰氧基; (q)芳硫基;(r)芳氧基;(s)氨磺?;?; (t)磺?;?; (u)氨甲?;?("芳烷基;和(w)任選地被烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、氨基、酰氨基、 烷基氨基、二烷基氨基或卣素所取代的芳基。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基氧基,,表示通過(guò)氧橋結(jié)合的雜環(huán)基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"雜芳基,,是指芳香族雜環(huán),例如單環(huán)或二環(huán)芳基,如吡p各基、吡 唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、 噻吩基、吡淀基、吡溱基、嘧咬基、噠溱基、吲哚基、苯并瘞唑基、苯并^悉 唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等,其 任選地被如低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或g素所取代。術(shù)語(yǔ)"雜芳基磺酰基"是指雜芳基-S(OV 。術(shù)語(yǔ)"雜芳酰基"是指雜芳基-C(O)-。術(shù)語(yǔ)"雜芳氧基羰基"是指雜芳基-O-C(O)-。術(shù)語(yǔ)"雜芳?;被?是指雜芳基-C(O)NH-。術(shù)語(yǔ)"雜芳基烷基"是指通過(guò)烷基基團(tuán)結(jié)合的雜芳基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"雜芳烷酰基"是指雜芳烷基-C(O)-。術(shù)語(yǔ)"雜芳烷酰基氨基"是指雜芳烷基-C(O)NH-。術(shù)語(yǔ)"酰基"是指烷?;⒎减;?、雜芳?;?、芳烷酰基、雜芳烷酰基等。術(shù)語(yǔ)"酰氨基"是指烷酰基氨基、芳?;被㈦s芳?;被?、芳烷酰 基氨基、雜芳烷?;被?。術(shù)語(yǔ)"酯化的羧基"是指任選地被取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、 芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基氧基羰基等。本發(fā)明化合物的可藥用鹽是指與酸形成的鹽,即酸加成鹽,例如分別 與無(wú)機(jī)酸、有機(jī)羧酸和有機(jī)磺酸如鹽酸、馬來(lái)酸和甲磺酸形成的鹽。同樣,本發(fā)明化合物的可藥用鹽指與堿形成的鹽,即陽(yáng)離子的鹽,例 如堿金屬和堿土金屬鹽,如鈉、鋰、鉀、釣和鎂的鹽,以及銨鹽,例如銨、 三甲基銨、二乙基銨和三(羥曱基)-曱基-銨鹽,和與提供結(jié)構(gòu)組成部分中的 酸性基團(tuán)的氨基酸所形成的鹽。如上文所述,本發(fā)明提供了某些式(I)的磺酰胺衍生物、包含它們的藥 物組合物、制備所述化合物的方法,以及通過(guò)施用治療有效量的本發(fā)明化 合物或其藥物組合物來(lái)治療葡萄糖激酶介導(dǎo)的病癥的方法。優(yōu)選式(I)化合物,其中R3是環(huán)戊基; R4是氫;R6是游離或酯化的羧基;或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。 進(jìn)一步優(yōu)選稱為A組的具有下式的式(l)化合物(IA)其中R9是氫、任選地被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基;Q與其所連接的碳和氮原子一起組合形成5-6元的單環(huán)雜芳香族環(huán), 其選自以下基團(tuán)<formula>formula see original document page 22</formula>或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。 優(yōu)選A組的化合物,其中 n是l-3的整數(shù);或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。更加優(yōu)選的是A組的化合物,其中n是1-3的整數(shù);R9是氫;或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。更加優(yōu)選的還是A組的化合物,其中n是l-3的整數(shù);r,是氫、鹵素、氰基、三氟甲基、烷氧基、烷硫基或羧基; r2不存在;或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。最優(yōu)選A組中被稱為B組的化合物,其中 n是l-3的整數(shù);r,是氫、卣素、氰基、三氟甲基、烷氧基、烷石克基或羧基; r2不存在;q與其所連接的碳和氮原子一起組合形成5-6元的單環(huán)雜芳香族環(huán), 其選自以下基團(tuán)<formula>formula see original document page 22</formula>或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽, 優(yōu)選B組的化合物,其中R5是(C3—7)環(huán)烷基或被(d-6)烷氧基、(C3々)環(huán)烷基、(C6-K))芳基或(Cs-6) 雜環(huán)基取代的(Cw)烷基;或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。 更加優(yōu)選的是B組的化合物,其中R5是(C3-7)環(huán)烷基或被(C^)烷氧基、(Qj-7)環(huán)烷基、(Cwo)芳基或(C5-6)雜環(huán)基取代的(d一4)烷基; R9是氫;或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。最優(yōu)選的是B組的化合物,其中R5是(C3-7)環(huán)烷基或被(C^6)烷氧基、(C)環(huán)烷基、(C6-K))芳基或(Cs-6) 雜環(huán)基取代的(d—4)烷基,其中(Q-4)烷基是甲基或乙基,(d-6)烷氧基是甲氧基或乙氧基;且(C^o)芳基是任選地被取代的苯基; R9是氫;或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。 還進(jìn)一步優(yōu)選稱為C組的具有下式的式(I)化合物,<formula>formula see original document page 23</formula>其中R9是氫、任選地被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基;Q與其所連接的碳和氮原子一起組合形成9-10元的二環(huán)雜環(huán),其選自 以下基團(tuán)或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。優(yōu)選c組的化合物,其中n是1-3的整數(shù);或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。 更加優(yōu)選c組的化合物,其中n是1-3的整數(shù); Rg是氫;或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。還更加優(yōu)選C組的化合物,其中n是l-3的整數(shù);R,是氫、鹵素、氰基、三氟甲基、烷氧基、烷硫基或羧基; R2不存在;或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。 最優(yōu)選稱為D組的C組化合物,其中 n是l-3的整數(shù);R,是氫、卣素、氰基、三氟甲基、烷氧基、烷硫基或羧基; R2不存在;q與其所連接的碳和氮原子一起組合形成9-10元的二環(huán)雜環(huán),其選自 以下基團(tuán)或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。 優(yōu)選d組的化合物,其中R5是(C3-7)環(huán)烷基或被(d-6)烷氧基、(C3-7)環(huán)烷基、(C6-K))芳基或(Cw)雜環(huán)基取代的(Cw)烷基;或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。更加優(yōu)選d組的化合物,其中R5是(C3-7)環(huán)烷基或被(d-6)烷氧基、(Cw)環(huán)烷基、(C"o)芳基或(Cs-6)雜環(huán)基取代的(Cw)烷基; R9是氫;或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。 最優(yōu)選d組的化合物,其中R5是(C3-7)環(huán)烷基或被(C^)烷氧基、(C3-7)環(huán)烷基、(C6-,o)芳基或(Cs-6) 雜環(huán)基取代的(Cw)烷基,其中(d-4)烷基是曱基或乙基,(d-6)烷氧基是甲氧基或乙氧基;且(C^o)芳基是任選地被取代的苯基; R9是氫;或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。 根據(jù)取代基的性質(zhì),本發(fā)明的化合物具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。所 形成的非對(duì)映異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體即對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體、以及它們 混合物包括在本發(fā)明內(nèi)。優(yōu)選其中與酰胺基團(tuán)相鄰的碳原子上的取代基形 成R-構(gòu)型的本發(fā)明化合物。 本發(fā)明的具體實(shí)施方案是3-(芐基-(4-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(S-甲氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨曱酰 基)-乙基-苯磺酰基卜氨基)-丙酸;3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-([1,3,4噻二唑-2-基氨甲酰基)-乙基-苯磺?;鶀-(2-曱氧基-乙基)-氨基l-丙酸;3-(苯并呋喃-2-基曱基-H-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-6]吡啶-2-基氨曱?;?-乙基卜苯磺?;鶀-氨基)-丙酸;3-({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-司吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基-苯磺?;鶀-吡啶-2-基甲基-氨基)-丙酸;3-({4-2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并5,4-6吡啶-2-基氨甲?;?-乙基卜 糾酰基}-噁唑-2-基曱基-氨基)-丙酸;3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-61吡啶-2-基氨甲?;?-乙基卜 苯磺酰基H四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基I-丙酸;3- ({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基1-苯磺?;鶀-噻吩-2-基甲基-氨基)-丙酸;4-((2-羧基-乙基H4-[2-環(huán)戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并5,4-W吡啶-2-基氨 甲?;?-乙基-苯磺酰基}-氨基)-甲基-苯甲酸;3-(環(huán)己基甲基-{4-2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并5,4-W吡啶-2-基氨甲 ?;?-乙基]-苯磺酰基}-氨基)-丙酸;3-[{4-2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基1-苯磺?;鶀-(5-曱基-呋喃-2-基曱基)-氨基]-丙酸;3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-6]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基1-糾酰基H2,5-二甲基-呋喃-3-基甲基)-氨基]-丙酸;{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨曱酰基)-乙基]-苯 磺?;鶀-(5-曱基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙酸;3-({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并5,4-6]吡啶-2-基氨甲?;?-乙基卜 苯磺?;鶀-異丙基-氨基)-丙酸;3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨甲?;?-乙基-苯磺?;鶀-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸;3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-l,2-二氫-噻唑并[5,4-W吡啶-2-基氨甲酰 基)-乙基l-苯磺?;鵋l,5-二甲基-liZ-吡唑-3-基甲基)-氨基卜丙酸;3-[{4-2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨曱?;?-乙基-苯磺酰基}-(5-甲基-異巧悉唑-3-基甲基)-氨基]-丙酸;3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-6]吡啶-2-基氨甲?;?-乙基卜 苯磺酰基H四氫-吡喃-4-基曱基)-氨基卜丙酸;3-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨曱?;?-乙基卜 苯磺?;鶀-(4-氟-節(jié)基)-氨基I-丙酸;3-({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-61吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基-苯磺?;鶀-環(huán)丙基甲基-氨基)-丙酸;({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨曱?;?-乙基-苯 磺?;鶀-甲基-氨基)-乙酸;3-({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-61吡啶-2-基氨曱?;?-乙基1-苯磺酰基}-甲基-氨基)-丙酸;3-[{4-2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨曱酰基)-乙基-苯磺?;鵋四氫-吡喃-4-基)-氨基-丙酸;3-(環(huán)己基-{4-(5)-2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨甲酰 基)-乙基]-苯磺?;鶀-氨基)-丙酸;3-[ {4-[(5)-2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-6]吡啶-2-基氨曱酰基)-乙 基-苯磺?;鶀-(4-甲氧基-苯基)-氨基卜丙酸;3-({4-[(5>2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨甲?;?-乙 基卜苯磺?;鶀-甲基-氨基)-丙酸;3-[{4-[(5>2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨曱酰基)-乙基-苯磺?;鵋2-異丙氧基-乙基)-氨基]-丙酸;3-((4-[^S)-2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-6P比咬-2-基氨甲?;?-乙 基-苯磺?;鶀-噻唑-2-基曱基-氨基)-丙酸;3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-氟-吡啶-2-基氨甲?;?-乙基]-苯磺?;鶀-(2-曱氧 基-乙基)-氨基]-丙酸;3-K4-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(嘧啶-2-基氨甲酰基)-乙基-苯磺?;鶀-(2-甲氧基-乙基)-氨基-丙酸;3-K4-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(4-曱基-噻唑-2-基氨甲酰基)-乙基I-苯磺?;鶀-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸;3-[(4-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(l-曱基-lH-吡唑-3-基氨曱?;?-乙基]-苯磺?;鵋2-甲氧基-乙基)-氨基卜丙酸;和3-K4-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(嘧啶-4-基氨甲?;?-乙基卜苯磺酰基}-(2-曱氧基-乙基)-氨基-丙酸;或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。 式(i)化合物可以用本領(lǐng)域爿>知的方法來(lái)制備,例如按照本文下面所述的方法A或方法B來(lái)制備。方法A:式(I)化合物可以通過(guò)將下式的胺或其酸加成鹽其中Rf和R 分別代表如上文所定義的R,和R2,或者R,,和R 是能 夠分別轉(zhuǎn)化為R,和R2的基團(tuán),與下式羧酸的活化的衍生物進(jìn)行偶合來(lái)制備其中R3、 R4和n具有本文所定義的含義,且Rs,和R6,分別代表如上 文所定義的Rs和R6,或者Rs,和R6,是能夠分別轉(zhuǎn)化為Rs和R6的基團(tuán), 得到下式的化合物其中IV、 R2,、 R3、 R4、 n、 Rs,和R6,具有如式(II)和(III)所定義的含義。在上文所引用的偶合反應(yīng)中,活化的羧酸衍生物,例如與式(III)的羧 酸對(duì)應(yīng)的那些化合物,包括酰氯、溴化物和氟化物、混合酸酐、低級(jí)烷基 酯及其活化的酯,以及與偶合試劑例如l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞 胺鹽酸鹽(EDCI)、 1-羥基苯并三唑(HOBt)、 0-(l,2-二氫-2-氧代-l-吡啶 基)-N,N,N,,N,-四甲基脲錯(cuò)四氟硼酸鹽、六氟磷酸苯并三唑-l-基-氧基-三-吡咯烷-l-基-錟(PyBOP)等形成的加合物?;旌纤狒麅?yōu)選來(lái)自新戊酸、或碳 酸的低級(jí)烷基(例如乙基或異丁基類似物)半酯?;罨孽グǎ珑?珀酰亞胺基、鄰苯二甲酰亞胺基或4-硝基苯基的酯。活化的羧酸衍生物例 如與式(III)的羧酸對(duì)應(yīng)的那些化合物,與胺(例如式(II)的那些化合物)的 反應(yīng),可以在堿例如吡吱、三乙胺(TEA)、 二異丙基乙胺(DIEA)或N-甲基 嗎啉(NMM)的存在下,在惰性有機(jī)溶劑例如二氯甲烷(DCM)、 N,N-二甲基 甲酰胺(DMF)或四氫呋喃(THF)或這類溶劑的混合物中進(jìn)行??梢允褂帽?文所述的方法或根據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的方法,例如可以用氯化劑如亞硫酰 氯或草酰氯處理式(III)的羧酸,以得到其對(duì)應(yīng)的酰基氯,或者通過(guò)偶合試 劑如EDCI或HOBt或者偶合試劑的混合物來(lái)進(jìn)行處理,將式(III)的羧酸 轉(zhuǎn)化為它們的活性衍生物。式(II)的胺和式(III)的羧酸是已知的,或者如果它們是新的,則它們可 以用本領(lǐng)域公知的或如本文中說(shuō)明性的實(shí)施例中所述的方法或其改進(jìn)方法來(lái)制備。例如,式(III)化合物可以通過(guò)將下式的酯<formula>formula see original document page 30</formula>其中R4具有如上文所定義的含義,且R是低級(jí)烷基,優(yōu)選甲基或乙基,用氯磺酸處理以得到下式的化合物來(lái)制備,<formula>formula see original document page 30</formula>其中R4和R具有如上文所定義的含義,所述反應(yīng)任選地在原有的有 才幾溶劑(intrinsic organic solvent)存在下進(jìn)4亍。該反應(yīng)優(yōu)選在沒(méi)有原有的有 機(jī)溶劑的條件下進(jìn)行。接著可以將式(V)化合物用下式的胺或其酸加成鹽,<formula>formula see original document page 30</formula> (VI),其中n、 Rs,和R6,具有如上文所定義的含義,在堿例如吡吱、TEA、 DIEA或NMM的存在下,在惰性有機(jī)溶劑如 DCM、 DMF或THF或這些溶劑的混合物中進(jìn)行處理,以提供下式的化合 物其中R4、 n、 R5,、 R 和R具有如上文所定義的含義。該反應(yīng)優(yōu)選在 約-4。C至室溫(RT)的溫度范圍下進(jìn)行,更加優(yōu)選反應(yīng)溫度為約0'C。式(VI) 的胺是已知的,或者如果它們是新的,則它們可以用本領(lǐng)域公知的或如本文中說(shuō)明性的實(shí)施例中所述的方法來(lái)制備。然后可以將所得的式(VII)化合物用堿,例如氫化鈉、二異丙基酰胺鋰 (LDA)或二(三曱基硅烷基)酰胺鋰(LHMDS)、優(yōu)選LDA來(lái)進(jìn)行處理,隨后 通過(guò)加入下式的烷基化試劑R3-(CH2)-Lg (VIII),其中R3具有上文所定義的含義,且Lg表示離去基團(tuán),例如氯化物、 溴化物、硤化物、甲磺酸鹽、曱苯磺酸鹽或三氟甲基磺酸鹽,優(yōu)選碘化物 或三氟甲基磺酸鹽,來(lái)得到下式的化合物其中R3、 R4、 n、 R5,、 IV和R具有如上文所定義的含義。烷基化的 步驟優(yōu)選在極性有機(jī)溶劑,例如THF、 DMF、 N-甲基吡咯烷酮(NMP)、 1,3-二曱基-3,4,5,6-四氫-2(///)-吡啶酮(DMPU)或1 ,3- 二甲基-3,4,5,6-四氫 -2(7i/Kt^J^DMTP),或這類溶劑的混合物中進(jìn)行。然后可將所得的式(IX)化合物水解,例如在堿(例如氫氧化鈉、鋰或 鉀)的水溶液和有機(jī)溶劑(例如THF或低級(jí)醇,優(yōu)選甲醇或乙醇)的存在 下水解,得到式(III)的羧酸,其中R3、 R4、 n、 Rs,和R6,具有如上文所定 義的含義。然后可以將式(in)的羧酸與式(n)的胺或其酸加成鹽在如上文所述的 反應(yīng)條件下偶合,例如通過(guò)將酸轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的酰基氯或者在偶合試劑如EDCI、 HOBt或PyBOP或這類偶合試劑的混合物存在下進(jìn)行偶合,得到 其中R 、 R2,、 R3、 R4、 n、 Rs,和R6,具有如上文所定義的含義的式(I,)化 合物。或者,式(I)化合物可以按如下文所述的方法來(lái)制備。方法B:制備式(I)化合物可以通過(guò)將下式的化合物(X)其中R3和R4具有如上文所定義的含義,且IV和R2,分別代表如上文 所定義的和R2,或R 和R 是能夠分別轉(zhuǎn)化為R,和R2的基團(tuán),與下式的胺或其酸加成鹽,<formula>formula see original document page 32</formula> (VI)其中n、 Rs,和R6,具有如上文所定義的含義,在堿例如吡咬、TEA、 DIEA或NMM的存在下,在惰性溶劑如DCM、 DMF或THF、或這類溶 劑的混合物中反應(yīng),以得到下式的化合物<formula>formula see original document page 32</formula>
其中W、 R2,、 R3、 R4、 n、 Rs,和R6,具有如上文所定義的含義, 制備式(X)化合物可以例如通過(guò)將下式的化合物<formula>formula see original document page 32</formula>
其中R4和R具有如上文所定義的含義,用堿例如氫化鈉、LDA或LHMDS、優(yōu)選LDA來(lái)處理,隨后加入下式的烷基化試劑,R3-(CH2)-Lg (VIII) 其中R3具有如上文所定義的含義,且Lg代表離去基團(tuán),例如氯化物、 溴化物、碘化物、曱磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟甲基磺酸鹽,優(yōu)選碘化物 或三氟曱基磺酸鹽,以提供下式的化合物(XII)其中R3、 R4和R具有如上文所定義的含義。所述烷基化步驟優(yōu)選在 極性有機(jī)溶劑例如THF、 DMF、 NMP、 DMPU或DMTP,或這類溶劑的 混合物中進(jìn)行。然后可將所得的式(XII)化合物,例如在堿(例如氬氧化鈉、氫氧化鋰 或氫氧化鉀)的水溶液和有機(jī)溶劑(例如THF或低級(jí)醇,優(yōu)選曱醇或乙醇)的存在下水解,以提供下式的羧酸<formula>formula see original document page 33</formula>)其中R3和R4具有如上文所定義的含義'偶合,以提供下式的化合物o其中R,,、 R2,、 R3和R4具有如上文所定義的含義,例如,所述反應(yīng) 通過(guò)將羧酸轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的?;龋蛟谂己显噭┤鏓DCI、 HOBt或PyBOP , 或這類偶合試劑的混合物存在下進(jìn)行。然后可以通過(guò)例如使用鐵粉在乙酸和低級(jí)醇(如乙醇)的存在下將硝 基基團(tuán)還原成氨基基團(tuán),隨后通過(guò)重氮化反應(yīng)并隨后用例如二氧化硫在氯 化銅(II)和乙酸的存在下處理,將所得的式(XIV)化合物轉(zhuǎn)化為式(X)的磺酰 氯衍生物,其中R!'、 R2,、 R3和R4具有如上文所定義的含義。隨后可以用式(VI)的胺或其酸加成鹽,其中n、 Rs,和R6,具有如上文 所定義的含義,在上文所述的反應(yīng)條件下處理所得的式(X)的磺酰氯衍生 物,以得到其中R,'、 R2,、 R3、 R4、 n、 Rs,和R6,具有如上文所定義的含 義的式(I,)化合物。上文所述的方法可以在惰性氣氛,優(yōu)選在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。在按本文所述方法轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的起始化合物和中間體中,存 在的官能團(tuán)如氨基、巰基、羧基和羥基基團(tuán),任選地被有機(jī)化學(xué)制備中常 用的常規(guī)保護(hù)基團(tuán)所保護(hù)。被保護(hù)的氨基、巰基、羧基和羥基基團(tuán)是在溫 和條件下可以轉(zhuǎn)化為游離的氨基、巰基、羧基和羥基基團(tuán),而不會(huì)出現(xiàn)分 子骨架被破壞或發(fā)生其它不期望的副反應(yīng)的那些基團(tuán)。引入保護(hù)基團(tuán)的目的是為了保護(hù)官能團(tuán)以避免在用來(lái)進(jìn)行所需化學(xué)轉(zhuǎn) 化的反應(yīng)條件下與反應(yīng)組分發(fā)生不期望的反應(yīng)。對(duì)于特定反應(yīng)所需的和所 選擇的保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的,并且取決于被保護(hù)的官能團(tuán) (羥基基團(tuán)、氨基基團(tuán)等)的性質(zhì)、分子(該取代基是其一部分)的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性以及反應(yīng)條件, 符A這必條件的公McOmie,"有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)"(Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press, London, NY (1973);和Greene and Wuts,"有 機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)"(Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法,在稀釋劑優(yōu)選例如對(duì)試劑和其溶劑惰性的稀釋劑、催 化劑、縮合劑或所述其它試劑和/或惰性氣體分別存在或不存在的條件下, 在低溫、室溫或升高溫度下、優(yōu)選在所用溶劑的沸點(diǎn)或接近沸點(diǎn)的溫度下, 在大氣壓或較高的氣壓下進(jìn)行上文所述的反應(yīng)。優(yōu)選的溶劑、催化劑和反 應(yīng)條件描述于所附的舉例性的實(shí)施例中。本發(fā)明還包括本方法的任何變通方法,其中將本方法任何階段所獲得 的中間產(chǎn)物用作原料并進(jìn)行剩余的反應(yīng)步驟,或者原料在反應(yīng)條件下原位 形成,或者其中反應(yīng)組分使用其鹽或光學(xué)純的對(duì)映體的形式。本發(fā)明的化合物和中間體還可以按照本身普遍已知的方法互相轉(zhuǎn)化。 本發(fā)明還涉及任何新的原料、中間體和其制備方法。 根據(jù)原料和方法的選擇,新化合物可以是一種可能的異構(gòu)體或其混合 物的形式,例如基本上純的幾何(順式或反式)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、光 學(xué)異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映體)、外消旋物或它們的混合物。上述可能的 異構(gòu)體或其混合物涵蓋于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。任何所得的異構(gòu)體的混合物都可以基于其組分的物理化學(xué)差異,例如 通過(guò)色語(yǔ)法和/或分步結(jié)晶法,分離出純的幾何或光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu) 體、夕卜消旋物。任何所得的終產(chǎn)物或中間體如式(III)和(XIII)的酸的外消旋物,可通過(guò) 已知的方法,例如通過(guò)分離其分別與光學(xué)活性的酸或堿反應(yīng)所得的非對(duì)映 異構(gòu)體的鹽,并釋放光學(xué)活性的酸性或堿性化合物來(lái)進(jìn)行拆分,例如式(III) 和(XIII)的酸可以用光學(xué)活性的1-苯基乙胺進(jìn)行拆分。同樣,具有堿性基 團(tuán)的本發(fā)明的化合物,可以例如通過(guò)分步結(jié)晶其與光學(xué)活性的酸如酒石酸、二苯曱酰基酒石酸、二乙?;剖?、二-o,o'卞-曱苯酰酒石酸、扁桃酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸反應(yīng)形成的鹽來(lái)拆分成其光學(xué)異構(gòu)體。外消旋的產(chǎn) 物還可以通過(guò)手性色傳法,例如高壓液相色譜法(HPLC)用手性吸附劑來(lái)拆 分?;蛘?,本發(fā)明化合物的光學(xué)純的異構(gòu)體可以通過(guò)使用手性試劑來(lái)獲得。 例如式(X)化合物的光學(xué)異構(gòu)體,優(yōu)選R異構(gòu)體,可以使用如本文實(shí)施例 中所述的手性助劑,例如埃文斯助劑(the Evans auxiliary)來(lái)制備。最終,獲得游離形式或其鹽的形式的本發(fā)明化合物,優(yōu)選以其可藥用 鹽的形式或其前藥衍生物形式的本發(fā)明化合物。含有酸性基團(tuán)的本發(fā)明化合物可以與可藥用堿反應(yīng)轉(zhuǎn)化成鹽。所述鹽 包含堿金屬鹽,如鈉、鋰和鉀鹽;堿土金屬鹽,如釣和鎂鹽;與有機(jī)堿形 成的銨鹽,如三甲胺的鹽、二乙胺的鹽、三(羥甲基)甲胺的鹽、二環(huán)己胺 的鹽和N-甲基-D-葡萄糖胺的鹽;與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。 可以使用常規(guī)方法有利地在醚或醇溶劑如低級(jí)鏈烷醇的存在下形成鹽。在 后者的溶液中,可以用醚如乙醚沉淀該鹽。所得鹽可通過(guò)酸處理轉(zhuǎn)化為游 離化合物。這些鹽或其它鹽還可用于所得化合物的純化。一般而言,本發(fā)明的化合物可以轉(zhuǎn)化為酸加成鹽,特別是可藥用鹽。 可以通過(guò)例如與無(wú)機(jī)酸,例如礦物酸,如硫酸、磷酸或氬卣酸;或與有機(jī) 羧酸,例如未取代的或被卣素取代的(Cr4)烷基羧酸如乙酸,例如飽和或不 飽和的二羧酸如草酸、琥珀酸、馬來(lái)酸或富馬酸,例如羥基羧酸如羥基乙 酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸,例如氨基酸如門冬氨酸或谷氨酸, 或者與有機(jī)磺酸,例如(C廣4)烷基磺酸如曱磺酸;或未取代的或被取代(例 如被卣素取代)的芳基磺酸反應(yīng)形成這類鹽。優(yōu)選與鹽酸、馬來(lái)酸和甲磺 酸形成的鹽。任何本發(fā)明化合物的前藥衍生物是所述化合物的衍生物,其在給藥后 通過(guò)化學(xué)或物理過(guò)程在體內(nèi)釋放母體化合物,例如將前藥置于生理pH下 或通過(guò)酶作用轉(zhuǎn)化為母體化合物。前藥衍生物的例子是例如游離羧酸的酯 以及硫醇、醇或酚的S-?;?-?;苌铮渲絮;哂斜疚乃x的含義。優(yōu)選在生理?xiàng)l件下可通過(guò)溶劑解作用轉(zhuǎn)化為母體羧酸的可藥用的酯 衍生物。該酯的衍生物包括但不限于低級(jí)烷基酯、環(huán)烷基酯、低級(jí)鏈烯基 酯、節(jié)基酯、單-或二-取代的低級(jí)烷基酯,例如CO-(氨基、單-或二-低級(jí)烷
基氨基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基)-低級(jí)烷基酯、a-(低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)烷 氧基羰基或二-低級(jí)烷基氨基羰基)-低級(jí)烷基酯,例如特戊?;趸鶗趸?和其它本領(lǐng)域常規(guī)使用的酯,例如其中R9是如上文所述任選地被取代的低
級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基的式(IA)化合物,其可以容 易的轉(zhuǎn)化為其中R9是氫的式(IA)化合物。
考慮到游離化合物、前藥衍生物和其鹽形式的化合物之間的密切關(guān)系, 在本文中無(wú)論何時(shí)所涉及的化合物,只要在語(yǔ)境中是可能或合適的,其同 樣包括前藥衍生物和對(duì)應(yīng)的鹽。
化合物(包括它們的鹽)還可以以其水合物的形式獲得,或包含用于其 重結(jié)晶的其它溶劑。
如本文所述,本發(fā)明的化合物可以用來(lái)治療葡萄糖激酶活性所介導(dǎo)的 病癥。因此這類化合物可以治療性地用于治療葡萄糖耐量降低、2型糖尿 病和"巴胖癥。
本發(fā)明還提供了包含治療有效量的本發(fā)明藥理學(xué)活性的化合物的藥物 組合物,其單獨(dú)使用或與一種或多種可藥用的載體組合。
本發(fā)明的藥物組合物是適于對(duì)哺乳動(dòng)物包括對(duì)人進(jìn)行胃腸內(nèi)給藥,如 口服或直腸給藥;經(jīng)皮和胃腸外給藥來(lái)治療葡萄糖激酶活性所介導(dǎo)的病癥 的藥物組合物。所述病癥包括葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖癥。
因此,本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物可以用于生產(chǎn)藥物組合物,其包括 有效量的該活性化合物與適于胃腸內(nèi)或胃腸外施用的輔料或載體。優(yōu)選片 劑和膠嚢,其包含活性成分和
a) 稀釋劑,如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘 氨酸;
b) 潤(rùn)滑劑,如硅石、滑石、硬脂酸和它的鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇;對(duì) 于片劑,還包含C)粘合劑,如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧
甲基纖維素鈉和或聚乙烯吡咯烷酮;如果需要,還包含
d) 崩解劑,如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽、或者泡騰合劑;和/或
e) 吸附劑、著色劑、矯味劑和增甜劑。
可注射的組合物優(yōu)選等滲水溶液或混懸液,栓劑是從脂肪乳劑或混懸 劑方便地制備。
所述組合物可以無(wú)菌和/或含有佐劑,例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑或 乳化劑、溶液促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖液。此外,它們還可以包 含其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。所述組合物分別根據(jù)常規(guī)的混合、制?;虬?方法進(jìn)行制備,并且包含約0.1-75%、優(yōu)選約1-50%的活性成分。
適于經(jīng)皮施用的制劑包括治療有效量的本發(fā)明化合物和載體。有利的 載體包括協(xié)助透過(guò)宿主皮膚的可吸收的可藥用溶劑。特有地,透皮裝置以 繃帶的形式,其包含襯層、含有化合物和任選地含有載體的貯器、任選的 速率控制屏障(其在較長(zhǎng)的時(shí)間里以可控的和預(yù)設(shè)的速率將化合物遞送至 宿主皮膚)、以及將該裝置固定到皮膚的工具。
因此,本發(fā)明提供了治療葡萄糖激酶活性所介導(dǎo)的病癥、優(yōu)選葡萄糖 耐量降低、2型糖尿病和肥胖癥的如上所述的藥物組合物。
該藥物組合物可以包含如上所述的治療有效量的本發(fā)明化合物,其單 獨(dú)使用或與其它治療劑聯(lián)合,例如各自按照本領(lǐng)域所報(bào)道的有效治療劑量 來(lái)聯(lián)合使用。所迷治療劑包括
a)抗糖尿病藥物,如胰島素、胰島素衍生物和擬似物;胰島素促分泌 劑例如磺酰脲類,如格列吡嚷、格列本脲和亞莫利;胰島素磺酰基脲受體 的配體例如氯茴苯酸類,如那格列奈和瑞格列奈;噻唑烷酮衍生物例如格 列酮類,如吡格列酮和羅格列酮;蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制劑 例如PTP-112; GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑例如SB-517955 、 SB畫4195052、 SB-216763、 NN畫57畫05441和NN-57畫05445; RXR配體例如 GW-0791和AGN-194204;鈉依賴的葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑T-1095; 糖原磷酸化酶A抑制劑例如BAYR3401;雙胍類例如二甲雙胍;a-葡萄糖苷酶抑制劑如阿卡波糖;GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)、 GLP-1類似物例如 Exendin-4和GLP-1擬似物;PPAR(過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體)調(diào)節(jié)劑, 如非-格列酮型PPAR激活劑例如N-(2-苯曱酰苯基)-L-酪氨酸類似物,如 GI-262570和JTT501; DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑例如LAF237、 MK-0431、 saxagliptin和GSK23A; SCD-1 (硬酯酰-輔酶A去飽和酶-l)抑 制劑;DGAT1和DGAT2 (二?;视王;D(zhuǎn)移酶1和2)抑制劑;ACC2 (乙 酰輔酶A羧化酶2)抑制劑;以及AGE(晚期糖基化終產(chǎn)物)的裂解劑;
b) 抗脂代謝異常的藥物如3-羥基-3-曱基-戊二酰輔酶A (HMG-CoA) 還原酶抑制劑,如洛伐他丁、匹伐他汀、辛伐他丁、普伐他丁、西立伐他 汀、美伐他汀、維洛他汀(velostatin)、氟伐他丁、達(dá)伐他汀、阿托伐他汀、 羅舒伐他汀和立伐他汀(rivastatin);增加HDL的化合物例如膽固醇酯轉(zhuǎn)移 蛋白(CETP)抑制劑,如JTT705; Apo-Al類似物和擬似物;簠烯合酶抑制 劑;FXR (法尼基酯X受體)和LXR (肝X受體)的配體;考來(lái)烯胺;貝特 類;煙酸和阿司匹林;
c) 抗肥胖癥藥物例如芬特明、瘦素、溴隱亭、右旋安非他命、安非他 命、安非他命、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、西布曲明、奧利司他、右旋芬 氟拉明、馬吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、丁氨苯丙酮、 托吡酯、安非拉酮、千非他明、苯丙醇胺、依考匹泮、麻黃堿和偽麻黃堿; 膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑例如ZETIA⑧和KT6-971;和大麻素受體拮抗劑如利莫 那班;及
d) 抗高血壓藥物,如髓袢利尿劑例如依他尼酸、呋塞米和托塞米;血 管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福森 普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利; Na-K-ATP酶膜泵抑制劑例如地高辛;中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑; ACE/NEP抑制劑例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲;血管緊張素II拮 抗劑如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦, 特別是纈沙坦;腎素抑制劑例如地替吉侖、占吉侖、特拉吉侖、阿利吉侖、 RO 66-1132和RO-66-1168; P-腎上腺素受體阻斷劑例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾
和噻嗎洛爾;正性肌力藥物例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng);鈣離子通 道阻斷劑如氨氯地平、千普地爾、地爾硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫 地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米;醛固酮受體拮抗劑如依普利酮; 以及醛固酮合成酶抑制劑如阿那曲唑和法倔唑。
Patel Mona在Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633的圖 1-7中描述了其它具體的抗糖尿病化合物,其引入本文作為參考。本發(fā)明的 化合物可以同時(shí)或先于或后于其它活性成分,分別通過(guò)相同或不同的給藥 途徑或者在同 一藥物制劑中進(jìn)行給藥。
可以從"默克索引"(the Merck Index)的標(biāo)準(zhǔn)一覽表的當(dāng)前版本或從 數(shù)據(jù)庫(kù)如Patents International (如IMS World Publications)中獲得按編 號(hào)、通用名或商品名來(lái)區(qū)別的所述治療劑的結(jié)構(gòu)。其對(duì)應(yīng)的內(nèi)容在此引入 作為參考。
因此,本發(fā)明提供了包含治療有效量的本發(fā)明化合物與治療有效量的 其它治療藥物的藥物組合物。所述其它治療藥物優(yōu)選地選自抗糖尿病藥、 降血脂藥、抗肥胖藥或抗高血壓藥,最優(yōu)選如上所述的抗糖尿病藥或降血 脂藥。
本發(fā)明還涉及用作藥物的如上所述的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及用于制備治療葡萄糖激酶活性所介導(dǎo)的病癥、優(yōu)選葡萄 糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖癥的藥物的如上所述藥物組合物或藥物組 合的用途。
因此,本發(fā)明還涉及用作藥物的式(I)化合物;涉及式(l)化合物在制備 預(yù)防和/或治療葡萄糖激酶活性所介導(dǎo)的病癥的藥物組合物的用途,以及因 此涉及治療葡萄糖激酶活性所介導(dǎo)的病癥的藥物組合物,其包含式(I)化合 物或其可藥用鹽與可藥用的稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供了預(yù)防和/或治療葡萄糖激酶活性所介導(dǎo)的病癥的方法, 該方法包括施用治療有效量的本發(fā)明的化合物。
用于約50-70 kg的哺乳動(dòng)物的單位劑量可以包含約lmg-1000mg、有利地包含約5-500mg的有效成分。活性化合物的治療有效劑量取決于溫血 動(dòng)物(哺乳動(dòng)物)的物種、體重、年齡和個(gè)體狀態(tài),取決于給藥方式和所 涉及的藥物。
根據(jù)上述,本發(fā)明還提供了例如用于如本文所述的任何方法的治療組 合,例如藥盒、由多個(gè)部分組成的藥盒,所述的治療組合包含用于和至少 一種包含至少另 一種治療劑的藥物組合物共同施用或依次施用的式(I)化合 物或其可藥用鹽,所述的另一種治療劑優(yōu)選選自抗糖尿病藥、降血脂藥、 抗肥胖藥和抗高血壓藥或其可藥用鹽。該藥盒可包含關(guān)于其給藥的說(shuō)明書。
同樣,本發(fā)明提供了由多個(gè)部分組成的藥盒,該藥盒包含以兩個(gè)分離 單位形式存在的組分(i)和(ii): (i)本發(fā)明的藥物組合物;和(ii)包含選自抗糖 尿病藥、降血脂藥、抗肥胖癥藥和抗高血壓藥的化合物或其可藥用鹽的藥 物組合物。
另外,本發(fā)明還提供了如上所定義的方法,該方法包括共同施用,例 如伴隨著或依次施用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽和第二種藥 物,所述的第二種藥物是抗糖尿病藥、降血脂藥、抗肥胖藥或抗高血壓藥, 例如如上所示。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選地施用于需要其治療的哺乳動(dòng)物。 本發(fā)明的化合物優(yōu)選地用于治療對(duì)葡萄糖激酶活性調(diào)節(jié)有應(yīng)答的疾病。
與葡萄糖激酶活性相關(guān)的病癥優(yōu)選地選自葡萄糖耐量降低、2型糖尿 病和力巴胖癥。
最后,本發(fā)明提供了包括施用式(I)化合物與治療有效量的抗糖尿病藥、 降血脂藥、抗肥胖癥藥或抗高血壓藥的組合的方法或用途。
歸根結(jié)底,本發(fā)明提供了包括施用以本文所述的藥物組合物形式的式 (I)化合物的方法或用途。
如說(shuō)明書和權(quán)利要求書所用,術(shù)語(yǔ)"治療"包括如相關(guān)領(lǐng)域人員所公 知的全部治療形式或方式,具體而言包含預(yù)防、治療、延遲進(jìn)展和姑息療 法。上文所述的特性可通過(guò)有利地使用哺乳動(dòng)物,如小鼠、大鼠、狗、猴 或它們的離體器官、組織和制品的體外和體內(nèi)試驗(yàn)來(lái)證明。所述化合物可 以以溶液,例如優(yōu)選水溶液的形式進(jìn)行體外給藥,并且可以以混懸液或水 溶液的形式進(jìn)行胃腸內(nèi)或胃腸外、優(yōu)選靜脈內(nèi)的體內(nèi)給藥。體外給藥劑量
可以在約1(T2M至1(T9M的濃度。體內(nèi)給藥的治療有效劑量根據(jù)給藥途徑 可以在約0.1mg/kg至1000mg/kg之間,優(yōu)選約lmg/kg至100mg/kg之間。 可以按以下方法或本領(lǐng)域中詳述的方法評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的活性 例如,可以通過(guò)檢測(cè)本發(fā)明化合物在GKRP (—種68,000Da的GK 抑制蛋白)存在或不存在下激活重組GST-GK來(lái)測(cè)定葡萄糖激酶的體外激 活。在這些實(shí)驗(yàn)中葡萄糖-6-磷酸的形成直接與疏代-NADH的形成偶聯(lián)。 GST-GK催化葡萄糖和Mg-ATP的反應(yīng),產(chǎn)生葡萄糖-6-磷酸和ADP。葡 萄糖_6_磷酸脫氬酶(G6PDH)將硫代-煙酰胺(thio-NAD)還原為硫代 -NADH。該試驗(yàn)在405nM下檢測(cè)硫代-NADH的形成。
基礎(chǔ)的GK檢測(cè)成分如下25mM HEPES (pH7.1)、 25mM KC1、 2.5mM MgCl2、 lmM ATP(Sigma A畫5394)、 lmM DTT、 lmM thio誦NAD(Sigma T-7375)、 80U/mL G6PDH(Sigma G-5885) 、 10mM葡萄糖和110nM GST-GK。為了評(píng)價(jià)對(duì)于由GKRP造成的GK抑制的逆轉(zhuǎn),將20nM果糖 -6-磷酸(F-6-P)和370nM重組GKRP加入這些檢測(cè)成分中。在GK/GKRP 檢測(cè)中使用l|nM的果糖-l-磷酸(F-l-P)作為對(duì)照。F-l-P逆轉(zhuǎn)了 GKRP對(duì) GST-GK的抑制。
在標(biāo)準(zhǔn)的圓底96-孔板(Corning)中進(jìn)行該檢測(cè),試驗(yàn)總體積為25pL。 待測(cè)化合物以100。/oDMSO連續(xù)稀釋并將0.5pL在100。/。DMSO中的稀釋 化合物加入試驗(yàn)板。用Zymark機(jī)器人平臺(tái)加入檢測(cè)試劑(24.5jiiL)。使用 Zymark的8-通道手動(dòng)移液槍加入含有HEPES、 MgCl2、 KC1、 thio-NAD、 G6PDH、葡萄糖和GST-GK的緩沖液(5 pL)。對(duì)于GK/GKRP檢測(cè),還 包括GKRP和F-6-P。接著通過(guò)使用Zymark試劑加樣工作站/試劑加樣模 塊(Zymark Reagent Addition Station/Reagent Addition Module)力口入19.5nL含有HEPES、 MgCl2、 KC1、 DTT和ATP的緩沖液來(lái)啟動(dòng)反應(yīng)。 在25。C下使用SpectraMax Plus微孔板分光光度計(jì)(MDC公司(Molecular Devices), Sunnyvale, CA)于405nM對(duì)板子動(dòng)態(tài)讀數(shù)10分鐘以上,以監(jiān) 測(cè)在405nM下的光密度增加。比較含有待測(cè)化合物的孔與DMSO對(duì)照孔 的GK活性。計(jì)算造成GK活性增加50%的化合物濃度并表示為EC50。 實(shí)施例中所述的化合物多數(shù)具有低于或等于200^iM的ECso值,優(yōu)選低于 50nM。最優(yōu)選具有低于2|iM的EC5Q、與對(duì)照相比顯示GK激活%至少 增加兩倍的化合物。
大鼠肝細(xì)胞中葡萄糖激酶的激活可以測(cè)定如下
按照前述方法(參見(jiàn)Berry等人,丄CW/祝o/. , 43巻,506-520頁(yè)(1969)), 通過(guò)對(duì)禁食過(guò)夜的雄性Harlen Sprague-Dawley大鼠(查爾斯河實(shí)驗(yàn)室公司 (Charles River Laboratories), Raleigh, NC)的肝灌注膠原酶來(lái)分離肝細(xì)胞。 清洗細(xì)胞三次,每次用lOOmL含有5。/。胎牛血清(FBS)的無(wú)葡萄糖的 Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM, Gibco BRL)清洗,接著懸浮于無(wú)葡 萄糖的DMEM/5%FBS中。將細(xì)胞在lmL補(bǔ)充了 5%FBS的William E 培養(yǎng)基(William,s Medium E) (Sigma)中以每孔3 x 105個(gè)細(xì)胞的密度接種 于膠原包被的24孔板(Becton Dickinson),并在370C、 5%(:02/95%空氣 下培養(yǎng)。在細(xì)胞粘附(約4h)后,該培養(yǎng)基用含有5mM葡萄糖和10nM地 塞米松(Sigma)的無(wú)血清DMEM培養(yǎng)基替換,在使用前再培養(yǎng)細(xì)胞16-20h。
通過(guò)從[2-3司葡萄糖中釋放31120來(lái)測(cè)定葡萄糖磷酸化的速率。從培養(yǎng) 的肝細(xì)胞中除去培養(yǎng)基,并將細(xì)胞在37°C下于150|iiL含有5mM葡萄糖 和化合物(l、 10和3(HiM)或DMSO的新鮮的無(wú)血清DMEM培養(yǎng)基中預(yù)孵 育3h。 DMSO終濃度為0.2%。接著除去培養(yǎng)基并加入150inL含有化合物 或DMSO以及1 pCi的[2-3h葡萄糖(NEN)的DMEM/5mM葡萄糖的新鮮 混合物。作為刺激葡萄糖磷酸化的陽(yáng)性對(duì)照,將細(xì)胞在無(wú)血清的 DMEM/5mM葡萄糖的培養(yǎng)基中預(yù)孵育3h,并接著在包含0.5mM果糖 /DMSO(F-l-P的前體,AnalaR ,購(gòu)自BDH)的標(biāo)記的葡萄糖培養(yǎng)基中孵 育1小時(shí)。所有條件均測(cè)定四個(gè)平行,其中每板有一孔加入20(HiL添加了標(biāo)記的葡萄糖(代替150pL)的適宜培養(yǎng)基,迅速取出其中50nL并轉(zhuǎn)移 到含有l(wèi)O^L的IN HC1的1.2mL微量離心管(Costar)中。該樣品用作0分 鐘的時(shí)間點(diǎn)測(cè)定3H20釋放的本底(交換值)。在加入標(biāo)記的葡萄糖培養(yǎng)基 后,將肝細(xì)胞在37°C下于慢速振蕩器上孵育lh。在孵育的終點(diǎn),將50pL培養(yǎng)基加入含有10nL的1NHC1的微量離心 管中,測(cè)定3H20。管子處于開(kāi)蓋狀態(tài)并將其每一個(gè)置于20mL的含有1.5mL 去離子水的玻璃閃爍瓶(Wheaton)中。將瓶子蓋緊,在干燥的培養(yǎng)箱中于 37。C培養(yǎng)2天(來(lái)自反應(yīng)混合物的3H20用瓶中的水平衡)。使用[3111120 (NEN)來(lái)校正交換,得到標(biāo)準(zhǔn)曲線。將50pL—份的標(biāo)記水的系列稀釋液加 入IO^iL的IN HC1中并按照對(duì)樣品所述進(jìn)行交換(通常觀察到約90%的 交換)。接著將微量離心管從瓶中小心取出,以最小限度的減少瓶中帶出 的水,接著向各瓶加入18mL閃爍混合液(Ready Safe, Beckman Coulter)。 使用Beckman Model LS500閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定水中從[2」H葡萄糖回收的 311-標(biāo)記,對(duì)回收的3H20校正計(jì)數(shù)(減去0時(shí)間點(diǎn)的數(shù)值)。以每106個(gè) 細(xì)胞的nmol/h來(lái)計(jì)算去除氚標(biāo)記的葡萄糖量,并將結(jié)果表示為對(duì)于DMSO 對(duì)照的增加百分率。體內(nèi)的葡萄糖激酶的激活可以測(cè)定如下將雄性C57BL小鼠(Jackson Lab, Bar Harbor, ME)每籠2只祠養(yǎng)于 逆向光周期(下午8:00到上午8:00開(kāi)燈)的房間內(nèi)并且無(wú)限制地給予食 物和水。為了誘導(dǎo)DIO,從4周齡開(kāi)始對(duì)所述小鼠給予高脂飲食(D12492, 含有60%的來(lái)自脂肪的熱量,Research Diets, New Brunswick, NJ)并一 直維持到使用前。在25周齡時(shí)使用該DIO小鼠。在研究當(dāng)天,動(dòng)物在上 午7:30開(kāi)始禁食。在上午10:00進(jìn)行體重測(cè)量和基礎(chǔ)血樣的收集。接著測(cè) 定血漿葡萄糖值。釆用組間血糖配對(duì)的方法,動(dòng)物被分配到5個(gè)組(n-7只 /組)。在上午10:30,對(duì)動(dòng)物給予劑量體積為5ml/kg的載體(水)或溶在 載體中的化合物。待測(cè)化合物按3、 10、 30或100mg/kg進(jìn)行給藥。在載 體或化合物給藥1小時(shí)后,采集血樣,接著進(jìn)行l(wèi)g/kg(20。/。葡萄糖水溶液) 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)并且劑量體積為5ml/kg。在口服葡萄糖后30、60和120分鐘采集血樣。所述動(dòng)物在OGTT后重新喂料。經(jīng)尾部采血收 集血樣。使用葡萄糖計(jì)測(cè)定血糖濃度(Ascensia Elite,拜爾公司(Bayer Corp.),Mishawaka,IN)。將血樣收集到含有防止血凝的EDTA (乙二胺四 乙酸)的試管(Microvette CB300, Aktiengesellschaft & Co., Numbrecht,德 國(guó))中。血樣收集后將試管保持在水上,之后進(jìn)行離心。通過(guò)4。C下lO,OOOg 離心10分鐘,得到血樣的血漿部分并接著儲(chǔ)存于-8(TC。使用Mouse Endocrine Linc0/7fejc試齊寸盒(Linco Research, Inc., St. Charles, MO)通過(guò)焚 光試驗(yàn)測(cè)定血漿胰島素水平。數(shù)據(jù)表示為平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤(mean士SEM)。使 用單因素或雙因素的方差分析(ANOVA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,接著進(jìn)行Tukey post-hoc檢驗(yàn)來(lái)比較組間差異??山邮艿慕y(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異為pO.05水平。本發(fā)明中例如,實(shí)施例1的化合物在測(cè)定重組GST-GK激活的體外試 驗(yàn)中證明了 271nM的EC50。實(shí)施例1的化合物的口服(經(jīng)口服)給藥得 到了血糖降低的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異,在口服糖耐量試驗(yàn)中不同時(shí)間點(diǎn)血糖減 少38-53%。下列實(shí)施例意欲論釋本發(fā)明,不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)本發(fā)明有任何限制。如 果沒(méi)有另外指出,所有的蒸發(fā)都是在減壓條件下,優(yōu)選在約50mmHg至 lOOmmHg下進(jìn)行。終產(chǎn)物、中間體和原料的結(jié)構(gòu)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分析方法如微 量分析、熔點(diǎn)(m.p.)和波鐠特征例如MS、 IR和NMR來(lái)驗(yàn)證。所用的縮 寫是本領(lǐng)域常規(guī)使用的那些詞語(yǔ)。實(shí)施例13-(芐基-(4-[(R)-2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-瘞哇并[5,4-6吡啶-2-基氨甲酰 基)-乙基-苯磺?;鶀-氨基)-丙酸A. (4R,5S)-4-甲基-5-苯基-3-苯基乙?;?噁唑烷-2-酮 將(4R,5S)-4-曱基-5-苯基-巧悉唑烷-2-酮(25.21g, 142.269mmol)溶于無(wú)水THF(100mL)中并冷卻至-78。C。歷經(jīng)10分鐘逐滴加入正丁基鋰(2.5M在己 烷中,62.60mL, 156.5mmo1)。將反應(yīng)物在-78。C攪拌10分鐘。將苯乙酰 氯(20.73mL, 156.5mmol)溶于無(wú)水THF (50mL)中,并歷經(jīng)10分鐘逐滴加 入。將反應(yīng)物在-78'C攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)物倒入鹽水(300mL)并用乙酸乙 酯(2 x 250mL)萃取。將萃取液合并,經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,并濃縮至 黃色油狀物,其在靜置后凝固。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色i普純化,用5—45% 的乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脫,得到白色固體的(4R,5S)-4-甲基-5-苯基 -3畫苯基乙?;? 惡唑烷-2-酮NMR (400MHz, DMSO-D6) S 0.8 (d, /=6.6 Hz, 3 H) 4.2 (m, 2 H) 4.8 (m, 1 H) 5.9 (d, /=7.3 Hz, 1 H) 7.2 (m, 3 H) 7.3 (m, 5 H) 7.4 (m, 2H); LC羅296.2 (M+l), 294.1 (M-l)。B. 三氟曱磺酸環(huán)戊基甲基酯將三氟甲烷磺酸酐(6.72mL, 39.94mmol)溶于DCM (40mL)中并冷卻至 -40。C 。逐滴向其中加入溶于DCM (lOmL)和無(wú)水吡淀(3.23mL, 39.94mmo1) 中的環(huán)戊基甲醇(4.00g, 39.94mmo1)。將反應(yīng)物在-40。C攪拌45分鐘。反應(yīng) 物用己烷(30mL)稀釋后,用己烷(300mL)作為洗脫劑經(jīng)硅膠純化。在不加 熱條件下濃縮得到立即使用的澄清、無(wú)色油狀的三氟甲磺酸環(huán)戊基甲基酯。C. (4R,5S)-3-((R)-3-環(huán)戊基-2-苯基丙?;?-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮 將標(biāo)題化合物A,即(411,58)-4-甲基-5-苯基-3-苯基乙?;?噁唑烷-2-酮(5.00g, 16.93mmol)溶于無(wú)水THF(50mL)中并冷卻至-78。C。歷經(jīng)10分 鐘滴加二(三曱基珪烷基)酰胺鋰(1M在THF中,16.93mL, 16.93mmo1)。向 其加入標(biāo)題化合物B,即三氟曱磺酸環(huán)戊基曱基酯(3.93g, 16.93mmol)在無(wú) 水THF(15mL)中的溶液。將反應(yīng)物在-78。C攪拌10分鐘,然后移去冰浴。 攪拌反應(yīng)物并加溫至室溫。 一小時(shí)后,濃縮反應(yīng)物以除去溶劑,得到黃色 油狀物。將其溶于乙酸乙酯(300mL)并用水洗滌(2 x 200mL)。將有才幾溶液 用無(wú)7K硫酸鈉干燥,過(guò)濾,并濃縮至黃色油狀物。將其從己烷中重結(jié)晶后 獲得白色固體狀的(4R,5S)-3-((R)-3-環(huán)戊基-2-苯基丙?;?-4-甲基-5-苯基 -哺唑烷畫2-酮'HNMR3(400MHz,DMSO-D6)0.8(d,/:6.6Hz,3H)1.1 (d, /=16.2 Hz, 2 H) 1.4 (m, 2 H) 1.5 (d, /=5.8 Hz, 2 H) 1.6 (s, 2 H) 1.8 (d, /=7.1 Hz, 2 H) 2.0 (d, /=13.4 Hz, 1 H) 4.8 (s, 1 H) 5.1 (s, 1 H) 5.7 (d, /=7.1 Hz, 1 H) 7.3 (s, 1 H) 7.4 (m, 9 H); LC/MS 378.2 (M+l)。D. (R)-3-環(huán)戊基-2-苯基-丙酸將氫氧化鋰一7K合物(1.28g, 30.6mmol)混懸在THF(50mL)中并冷卻至 0'C。逐滴加入過(guò)氧化氫(在水中50重量%, 2.81mL, 91.79mmo1)。將反應(yīng) 物在0'C攪拌15分鐘,并將標(biāo)題化合物C, (4R,5S)-3-((R)-3-環(huán)戊基-2-苯 基丙酰基)-4-曱基-5-苯基-喁唑烷-2-酮(3.85g, 10.2mmol)分五部分加入,使 得各部分在每次加入之間溶解完全。將反應(yīng)物攪拌并加溫至室溫過(guò)夜。然后將反應(yīng)物濃縮為粘性的白色固體。將其溶于乙酸乙酯(25mL)/lN HC1 (25mL)中。有機(jī)溶液用無(wú)7jC琉酸鈉干燥,過(guò)濾,濃縮后得到黃色油狀的粗 產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色諳用5—65%乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脫,得 到白色固體的(R)-3-環(huán)戊基-2-苯基-丙酸& NMR (400 MHz, CDC13) S 1.1 (m, /=11.6, 7.8, 7.8, 3.9 Hz, 2 H) 1.5 (m, 2 H) 1.6 (m, 2 H) 1.7; LC/MS 217.2 (M-l)。E. 5-曱氧基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺將硫氰酸鉀(156g, 1600mmol)溶于乙酸(1400mL)中并冷卻至(TC。將 6-溴-吡啶-3-基胺(50g, 400mmol)溶于乙酸(100mL)中并歷經(jīng)10分鐘逐滴加 入。將溴(25mL, 480mmol)溶于乙酸(100mL)中并歷經(jīng)10分鐘逐滴加入。將反應(yīng)物攪拌并加溫至室溫過(guò)夜。通過(guò)濃縮除去乙酸。將所得殘余物倒入水(1L)中并用1N氫氧化鈉溶液調(diào)至pH-7 。將其用乙酸乙酯萃取。合并 萃取物,用鹽水洗滌,濃縮為棕色泥狀物。用甲醇重結(jié)晶,得到棕色固體 狀的5-甲氧基-瘞唑并[5,4-b吡啶-2-基胺& NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 3.8 (s, 3 H) 6.7 (d, /=8.8 Hz, 1 H) 7.4 (s, 2 H) 7.6 (d, /=8.6 Hz, 1 H); LC/MS 182.3 (M+l), 180.4 (M陽(yáng)l)。F. (R)-3-環(huán)戊基-N-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基)-2-苯基-丙酰胺 將標(biāo)題化合物D,即(R)-3-環(huán)戊基-2-苯基-丙酸(1.66g, 7.605mmo1)溶于亞硫酰氯(15mL)中并加熱至50。C持續(xù)1.5小時(shí)。然后將反應(yīng)物冷卻至室 溫并濃縮以提供黃色油狀物。將其溶于無(wú)水THF (10mL)并在O'C逐滴加入 到標(biāo)題化合物E,即5-甲氧基-噻唑并5,4-1)1吡啶-2-基胺(1.388,7.60511111101) 在無(wú)水吡啶(10mL)中的溶液。將反應(yīng)物攪拌加熱至室溫。2小時(shí)后,將反 應(yīng)物濃縮以除去THF和大部分的吡啶。將所得棕色油溶于乙酸乙酯 (250mL)/lNHCl(250mL)中并進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用 無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,并濃縮得到棕色油狀的粗產(chǎn)物。將其經(jīng)硅膠色譜 用5—60%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫,得到黃色泡沫狀的(R)-3-環(huán)戊基 -N-(5-甲氧基-噢唑并[5,4-b吡咬-2-基)-2-苯基-丙酰胺,H NMR (400 MHz, DMSO-D0 S 1.1 (m, 2 H) 1.4 (dd, /=7.2, 4.7 Hz, 2 H) 1.6 (m, 3 H) 1.7 (m, 3 H) 2.1 (m, 1 H) 3.9 (m, 4 H) 6.9 (d, J-8.8 Hz, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.4 (m, 4 H) 8.0 (d, /=8.6 Hz, 1 H) 12.5 (s, 1 H); LC/MS 382.1 (M+l), 380.2 (M-l)。G. 4-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨曱?;?-乙 基苯磺酰氯將氯磺酸(20mL)冷卻至0。C。向其中加入標(biāo)題化合物F,即(R)-3-環(huán)戊 基一N-(5-甲氧基-噢唑并[5,4-1)吡咬-2-基)-2-苯基-丙酰胺(2.53g, 6.632mmo1) 在DCM(10mL)中的溶液。將反應(yīng)物攪拌并歷經(jīng)2.5小時(shí)加熱至室溫。然后 將反應(yīng)物逐滴加入碎冰(400mL)中并用DCM(3 x 100mL)萃取。將萃取物合 并,用無(wú)水硫酸鈉千燥,過(guò)濾并濃縮,得到黃色泡沫狀的4-[(R)-2-環(huán)戊基 -1 -(5-甲氧基-噻唑并[5,4-W吡啶-2-基氨甲?;?-乙基苯磺酰氯。將產(chǎn)物為期望的對(duì)位產(chǎn)物和不期望的間位產(chǎn)物的80:20混合物分離NMR (400 MHz, DMSO-D4) 8 1.1 (s, 2 H) 1.4 (d, /=4,8 Hz, 1 H) 1.4 (s, 1 H) 1.5 (m, 3 H) 1.7 (s, 2 H) 1.8 (d, /=13.4 Hz, 1 H) 2.1 (m, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 4.0 (s, 1 H) 6.9 (d, /=8.6 Hz, 1 H) 7.3 (m, 2 H) 7.6 (d, /=8.1 Hz, 2 H) 8.0 (d, /=8.6 Hz, 1 H) 14.3 (s, 2 H) LC/MS 480.2 (M+l), 478.3 (M-l)。H. 3-節(jié)基氨基丙酸叔丁基酯將節(jié)胺(lg, 9.33mmol)溶于乙醇(25mL)中,向其中加入丙烯酸叔丁基酯 (1.20g, 9.33mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜,接著濃縮至粗的黃色油 狀物。將該材料通過(guò)快速色譜法(2~>20%甲醇的乙酸乙酯溶液)純化,得到 澄清油狀的3-千基氨基丙酸叔丁基酉旨JH NMR (400MHz, CDC13) 3 1.44 (s, 9H) 1.64 (s, 1H) 2.44 (m, 2H) 2.85 (m, 2H) 3.79 (m, 2H) 7.24 (m, 1H) 7.31 (m, 4H)。I. 3-(芐基-(4-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨甲酰 基)-乙基-苯磺?;鶀-氨基)-丙酸叔丁基酯將標(biāo)題化合物G,即4-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(5-曱氧基噻唑并[5,4-W吡啶-2-基氨甲?;?乙基]苯磺酰氯(0,301g, 0.627mmol)溶于DCM (10mL)中,向其 中加入標(biāo)題化合物H,即3-節(jié)基氨基甲酸叔丁基酯(0.148g, 0.627mmol)和 DIEA (0.162g, 1.254mmol)在DCM中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌 一小時(shí)并接著濃縮。將殘余物用1N HCl/乙酸乙酯分配。將有機(jī)層用硫酸 鎂干燥,過(guò)濾并濃縮得到粗的黃色油狀物。將該材料通過(guò)快速色譜法(10% 乙酸乙酯在己烷中的溶液~ 乙酸乙酯)純化得到淡黃色泡沫。通過(guò)手性 HPLC (20%的乙醇在己烷中的溶液)將該物質(zhì)從間位異構(gòu)體(衍生自化合 物G)中分離,得到白色泡沫狀的3-(千基-H-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨曱酰基)-乙基-苯磺?;?-氨基)-丙酸叔丁基酯 & NMR (400MHz, CDC13) 3 1.16 (m, 2H) 1.35 (s, 9H) 1.51 (m, 2H) 1.64 (m, 3H) 1.76 (m, 2H) 1.96 (m, 1H) 2.26 (m, 1H) 2.36 (m, 2H) 3.40 (m, 2H) 3.69 (m, 1H) 4.00 (s, 3H) 4.36 (s, 2H) 6.81 (m, 1H) 7.28 (m, 5H) 7.49 (m, 2H) 7.82 (m, 3H) 8.65 (s, 1H); LC/MS 679.6 (M+l), 677.6 (M-l)。J. 3-(芐基-(4-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(S-甲氧基-噻唑并5,4-6吡啶-2-基氨曱 ?;?-乙基卜苯磺?;鶀-氨基)-丙酸將標(biāo)題化合物I,即3-(千基-H-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-6
吡啶-2-基氨甲?;?-乙基卜苯磺?;鶀-氨基)-丙酸叔丁基酯(0.06化, 0.0942mmol)溶于曱醇(5mL)中,向其中加入氫氧化鈉(0.004g, 0.0942mmo1) 的水溶液(2mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物濃 縮并將殘余物用1M HCl/乙酸乙酯分配。有機(jī)層用硫酸鎂千燥,過(guò)濾并濃 縮,得到白色泡沫狀的3-(節(jié)基-H-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(5-曱氧基-噻唑并5,4-W 吡啶-2-基氨曱?;?-乙基-苯磺?;鶀-氨基)-丙酸H NMR (400MHz, CDC13) 8 1.17 (m, 2H) 1.50 (m, 2H) 1.66 (m, 4H) 1.78 (m, 1H) 2.28 (m, 1H) 2.43 (m, 2H) 3.23 (m, 1H) 3.50 (m, 1H) 3.85 (m, 2H) 4.00 (s, 3H) 4.37 (m, 1H) 4.77 (m, 1H) 6.79 (m, 1H) 7.36 (m, 5H) 7.52 (m, 2H) 7.67 (m, 1H) 7.95 (m, 2H); LC/MS 623.3 (M+l), 621.4 (M-l)。基本酶檢驗(yàn)的EC50為0.27nM。實(shí)施例23-[{4-[2-環(huán)戊基-1-([1,3,41噻二唑-2-基氨曱?;?-乙基卜苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基I-丙酸A. 3-環(huán)戊基-2-苯基丙酸甲基酯在-78'C下向裝有250mL的9:1的THF/DMPU的500mL圓底燒瓶中 加入17mL的DIEA,隨后快速加入49ml的2.5M的n-BuLi/己烷。在-78。C下10分鐘后,歷經(jīng)15-20分鐘逐滴加入苯乙酸乙酯(17.0g, 113mmol)在 50mL的9:1的THF/DMPU中的溶液。獲得黃色溶液,將反應(yīng)混合物在-78 。C下攪拌30-45分鐘。歷經(jīng)10-15分鐘逐滴加入26.7g (115mmol)新鮮配置 的三氟曱基磺酸環(huán)戊基酯(實(shí)施例1中的標(biāo)題化合物B)在25mL的9:1的 THF/DMPU中的溶液。然后攪拌混合物歷經(jīng)2-3小時(shí)達(dá)環(huán)境溫度。將反應(yīng) 物在300mL的IN HC1中淬滅并用甲基叔丁醚(MTBE)萃取3次。合并的 萃取物用飽和NaCl溶液洗滌并經(jīng)無(wú)水^L酸鎂干燥。過(guò)濾并蒸發(fā)得到黃色 油狀的粗產(chǎn)物。通過(guò)硅膠快速色鐠法以4:1的己烷/MTBE洗脫得到淡黃色 油狀的3-環(huán)戊基-2-苯基丙酸甲基酯NMR (400MHz, CDC13) S 1.1 (m, 2H), 1,3 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.1(dt, /=13.4, 7.7 Hz, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 7.3 (m, 5H); LC/MS 233 (M+l)。B. 3-環(huán)戊基-2-苯基丙酸向標(biāo)題化合物A,即3-環(huán)戊基-2-苯基丙酸甲基酯(13.0g, 56mmol)在 100mL甲醇中的溶液里加入5.6g(140mmol)NaOH在8mL水中的溶液。將 反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)曱醇并將殘余物溶于200mL水 中,用乙醚萃取。分離水相并用1N的HCl調(diào)整至pH2-3,用MTBE萃取 兩次。合并的萃取物用飽和氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。將該物 質(zhì)蒸發(fā)至黃色油狀物,其結(jié)晶得到灰白色固體狀的3-環(huán)戊基-2-苯基丙酸 & NMR (400 MHz, CDC13) 3 1.7 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.2 (m, 3H), 2.4 (m, 3H), 2.4 (m,lH), 4.2 (t, /=7.7 Hz, 1H), 7.9 (m, 5H); LC/MS 236 (M+NH4+)。C. 3-環(huán)戊基-2-苯丙酰氯向標(biāo)題化合物B,即3-環(huán)戊基-2-苯基丙酸(3.1g, 14.2mmol)中加入 10mL亞石克酰氯和一滴DMF。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。蒸 去過(guò)量的亞硫酰氯,殘余物用甲苯處理兩次并蒸發(fā)得到橙黃色油狀物的3-環(huán)戊基-2-苯丙酰氯,其不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而使用。D. 3-環(huán)戊基-2-苯基-N-[l,3,4I噻二唑-2-基-丙酰胺向2-氨基-l,3,4-噻二唑(220mg, 21mmo1)、 0.4mL的DIEA和7mL的 DCM中加入標(biāo)題化合物C,即3-環(huán)戊基-2-苯丙酰氯(500mg, 21mmol)在2mL的DCM中的溶液。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2-3小時(shí),蒸發(fā)該混 合物,將殘余物用10mL的1N HC1處理,并用乙酸乙酯萃取兩次。將合 并的殘余物用鹽水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌,并經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。 過(guò)濾并蒸發(fā)得到橙色泡沫狀的3-環(huán)戊基-2-苯基-N-[l,3,4]噻二唑-2-基-丙酰 胺,H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S 11 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.5 (m, 3H), 1.7(m, 3H), 2.1 (ddd, /=13.3, 7.8, 7.7 Hz, 1H), 4.0 (dd, /=8.1, 7.1 Hz, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (m, 4H), 9.1 (s, 1H), 12.8 (s, 1H); LC/MS 302 (M+l), 300 (M-l)。E. 4-[2-環(huán)戊基-l-(l,3,4)噻二唑-2-基氨甲酰基)-乙基]苯磺酰氯 在冰浴中在0'C下向5mL氯磺酸中逐滴加入標(biāo)題化合物D,即3-環(huán)戊基畫2-苯基-N-[l,3,4^二唑-2-基-丙酰胺(200mg, 0.66mmol)在2mL的DCM 中的溶液。將反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌2-3小時(shí)直至出現(xiàn)持續(xù)橙色。將反 應(yīng)物小心在固體冰中淬滅,用乙酸乙酯萃取并經(jīng)無(wú)水硫酸鎂千燥。過(guò)濾反 應(yīng)物并濃縮至綠色樹(shù)脂狀物質(zhì),其可以直接用于下一步反應(yīng)。F. 3-K4-[2-環(huán)戊基-l-([l,3,4噻二唑-2-基氨曱?;?-乙基-苯磺酰 基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基卜丙酸叔丁基酯向N-(2-曱氧基乙基)氨基丙酸叔丁酯(110mg, 0.058mmol)和0.20mL 的DIEA在8mL DCM的溶液中加入標(biāo)題化合物E,即4-[2-環(huán)戊基-1-(1,3,4) 噻二唑-2-基氨甲?;?-乙基l苯磺酰氯(230mg, 0.57mmo1)。將混合物在環(huán)境 溫度下攪拌一小時(shí)并蒸干DCM。殘余物用10mL的1NHC1處理并用乙酸 乙酯萃取。將有機(jī)萃取物先后用鹽水、飽和碳酸氬鈉和鹽水洗滌。有機(jī)層 經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥,過(guò)濾并蒸發(fā)至棕色油狀物。用Biotage 401^柱以1:1-己烷乙酸乙酯洗脫純化得到淡橙色泡沫狀的3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-([1,3,4]噻 二唑-2-基氨甲?;?-乙基卜苯磺?;鶀-(2-曱氧基-乙基)-氨基]-丙酸叔丁酯 ^ NMR (400 MHz, MSO-d6) 3 1.1 (m, 1H), 1.4 m, 5H), 1.5 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 2.4 (t, 7.3 Hz, 1H), 3.3 (t, /=5.7 Hz, 1H), 3.3 (m, 5H), 7.61 (d, /=8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, /=8.3 Hz, 2H), 9.16 (s, 1H), 12.89 (s, 1H); LC/MS 567 (M+l), 565 (M畫l)。G. 3-[{4-2-環(huán)戊基-1-(1,3,4噻二唑-2-基氨甲?;?-乙基1-苯磺?;鶀-(2-甲氧基-乙基)-氨基-丙酸向75mg(0.133mmol)的標(biāo)題化合物F,即3國(guó)[{4-[2-環(huán)戊基畫1畫(1,3,4噻 二唑-2-基氨曱?;?-乙基-苯磺?;鶀-(2-甲氧基-乙基)-氨基卜丙酸叔丁酯中 加入2mL的DCM和0.5mL的三氟乙酸。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪 拌l小時(shí)。將反應(yīng)物蒸發(fā)至褐色樹(shù)脂狀并隨后溶于乙醚,然后潷出不溶物。 有機(jī)層蒸發(fā)至淡橙色樹(shù)脂狀,將其在50mL圓底燒瓶中溶于2mL甲醇中。 加入氫氧化鉀水溶液(0.265mL的0.5094 M氫氧化鉀溶液)并攪拌30分鐘。 蒸干曱醇,加入8mL水,并將該混合物凍干得到淡橙-褐色固體狀的 3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-([1,3,41噻二唑-2-基氨甲?;?-乙基卜苯磺?;鶀-(2-甲氧 基畫乙基)-氨基-丙酸謹(jǐn)R (400 MHz, DMSO-d6) S 1.1 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.7 (ddd, /=13.1, 6.9, 6.7 Hz, 2H), 2.1 (ddd, 《/=11.2, 8.2, 7.8 2H), 3.2 (s, 2H), 3.2 (m, 3H), 3.7 (t, /=7.5 Hz, 1H), 7.56 (d, /=8.3, 2H), 7.63 (d,/=8.3 Hz, 2H), 8.58 (s, 1H); L/MS 511 (M+l), 509 (M畫l)。初步的酶試驗(yàn) 的EC5。為50nM。實(shí)施例33-(苯并呋喃-2-基甲基-H-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并5,4-W吡 啶-2-基氨曱?;?-乙基卜苯磺酰基}-氨基)-丙酸A. 3-環(huán)戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯在-78。C下、氮?dú)庀孪蜓b有250mL的9:1 THF/DMPU的1L圓底燒瓶 中加入llmL (78.6mmol)無(wú)水DIEA,然后快速加入32mL的2.5M n-BuLi 在己烷中的溶液。10分鐘后在-78'C歷經(jīng)30分鐘逐滴加入15.4g(74mmo1) 的p-硝基苯基乙酸乙酯在100mL的9:1 THF/DMPU中的溶液。得到深紫 色溶液,并將反應(yīng)混合物在-78。C下攪拌30分鐘,接著加入環(huán)戊基甲基碘 化物(17.6g, 78mmol)在50mL的9:1 THF/DMPU中的溶液。攪拌反應(yīng)物, 并緩慢降至室溫過(guò)夜。將該混合物倒入1L的IN HC1中并用MTBE萃取 兩次。將合并的MTBE萃取物用鹽水洗滌,經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥,過(guò)濾并濃 縮為橙色油狀物。通過(guò)硅膠快速色語(yǔ)法用4:1己烷/MTBE洗脫得到橙色油 狀的3-環(huán)戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯NMR (400 MHz, CDC13) 3 1.0-1.1 (m, 2H), 1.2 (t, 3H, /=7.2), 1.4-1.8 (m, 5H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2.1-2.25 (m, 2H), 3.74 (t, 1H, /=7.8), 4.1 (m, 2H), 7.51 (d, 2H, /=8.8), 8.19 (d, 2H, /=8.8); LC/MS290(M-1)。B. 3-環(huán)戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸將標(biāo)題化合物A,即3-環(huán)戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(3.6g, 2.3mmo1) 溶于25mL甲醇中并加入NaOH水溶液(0.70g, 17.5mmo1,在4mL水中), 將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在減壓情況下除去曱醇,將殘余物用 lOOmL水稀釋并用乙醚萃取。接著水層用1NHC1酸化,然后用乙酸乙酯 萃取。將合并的乙酸乙酯層通過(guò)無(wú)7JC硫酸鎂干燥,過(guò)濾并在真空下濃縮為 粗的橙色油狀物。粗的油狀物用100mL己烷/iO-15mL乙醚研磨得到固體 的3-環(huán)戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸,H NMR (400 MHz, CDC13) S 1.0-1.1 (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 5H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2.1-2.25 (m, 2H), 3.74 (t, 1H, J=7.8), 7.51 (d, 2H, J=8.8), 8.19 (d, 2H, J=8.8); LC/MS 218 (-C02, M-l), 279 (M+NH4+)。C. 3-環(huán)戊基-N-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基)-2-(4-硝基-苯基)-丙將標(biāo)題化合物B,即3-環(huán)戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸(7.5g, 28.5mmo1) 溶于25mL磺酰氯和一滴DMF中,并將混合物在室溫下攪拌5-6小時(shí)。減壓蒸去過(guò)量的磺酰氯。接著將殘余物容納于DCM中并逐滴加入實(shí)施例 1中的標(biāo)題化合物E,即5-曱氧基-噻唑并5,4-b]吡啶-2-基胺(5.2g, 28.5mmol) 在25mL吡咬中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí),之后蒸發(fā)除去吡啶。 將殘余物分配于乙酸乙酯和鹽水之間,用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層 用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌,經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥,過(guò)濾并接著濃縮為橙-棕色固體。接著將其真空干燥,得到泡沫狀的3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑 并[5,4-b吡咬-2-基)-2-(4-硝基-苯基)-丙酰胺'H NMR (400 MHz, CDC13) S 1.0-1.1 (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 5H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2.1-2.25 (m, 2H), 3.6 (t, 1H, /=7.8), 4.01 (s, 3H), 6.8 (d, 1H, /=8.8), 7.4 (d, 2H, /=8.6), 7.8 (d, 1H, /=8.8 Hz), 8.19 (d, 2H, /=8.6 Hz), 9.3 (s, 1H); LC馬427 (M+l)。D. 2-(4-氨基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-W吡啶-2-基)-丙酰胺將標(biāo)題化合物C,即3-環(huán)戊基-1^-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-1)1吡啶-2-基)-2-(4-硝基-苯基)-丙酰胺(12g, 28.2mmol)用160mL乙醇和150mL乙酸稀 釋。加入8g鐵粉(325目,0.14mol)并將混合物加熱至回流。 一旦回流開(kāi)始, 將混合物劇烈攪拌,隨后停止加熱并使混合物緩慢冷卻。除去溶劑并用 250mL水處理殘余物。小心加入飽和的碳酸氫鈉,使混合物達(dá)到pH8-9。 用乙酸乙酯萃取混合物,用鹽水洗滌,干燥并蒸發(fā),得到橙色固體并用己 烷研磨。通過(guò)過(guò)濾收集所得固體,得到2-(4-氨基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-(5-甲 氧基-瘞唑并[5,4-b吡咬-2-基)-丙酰胺& NMR (400 MHz, CDC13) 3 l.O國(guó)l.l (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 5H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2.1-2.25 (m, 2H), 3.6 (t, 1H, /=7.8), 3.98 (s, 3H), 6.7 (d, 1H, /=8.8), 6.8 (d, 2H, /=8.6), 7.2 (d, 2H, /=8.6), 7.8 (d, 1H, /=8.8); LC扁397 (M+l)。E. 4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-1)1吡啶-2-基氨甲?;?-乙基]-苯磺酰氯將標(biāo)題化合物D,即2-(4-氨基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-(5-曱氧基-噻唑并 [5,4-bl吡咬-2-基)-丙酰胺(2.0g, 5.1mmol)溶于50mL乙酸和20mL濃鹽酸 中,并將混合物冷卻到0。C。逐滴加入0.35g(5.1mmol)NaNO2在5mL水中的溶液并攪拌混合物30分鐘。接著將所得黃色溶液加入到180mL綠色溶 液(通過(guò)向740mL冰醋酸中通入74g 二氧化硫氣體,接著加入30g的CuCl2 在35-40mL水中的溶液,將所得混合物通過(guò)濾紙過(guò)濾得到澄清綠色溶液來(lái) 制備),并將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜(24小時(shí)后,最初的深綠色溶液轉(zhuǎn)化 為淡綠色溶液)。將所得混合物倒在500g冰上并通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的固體, 用水洗滌并接著溶于乙酸乙酯,用鹽水洗滌,經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥,過(guò)濾并 蒸發(fā)得到黃色泡沫狀物。將該物質(zhì)通過(guò)硅膠快速色譜用7:3己烷/乙酸乙酯 洗脫,得到穩(wěn)定的黃色泡沫狀4-[2-環(huán)戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-b吡啶 -2畫基氨甲?;?-乙基-苯磺酰氯& NMR (400 MHz, CDC13) 6 1.0-1.1 (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 5H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2.1-2.25 (m, 2H), 3.7 (t, 1H, 7=7.8), 4.01 (s, 3H), 6.8 (d, 1H, /=8.8), 7.5 (d, 2H, /=8.6), 7.8 (d, 1H, /=8.8), 8.19 (d, 2H, /=8.6), 9.3 (s, 1H); LC/MS 480 (M+l)。F. 2-苯并呋喃-2-基甲基-異丐l咮-l,3-二酮將苯并呋喃-2-基-曱醇(450mg, 3.037mmol)溶于THF(100mL)中。 一次 性加入三苯基膦(956mg, 3.645mmol)和鄰苯二曱酰胺(536mg, 3.645mmo1)。 將反應(yīng)冷卻到0°C。將二4又丁基偶氮二甲酸酯(839mg, 3.645mmol)溶于 THF(10mL)和逐滴加入?!嚼艋旌衔锷郎氐绞覝剡^(guò)夜并通過(guò)4t轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶 劑。將所得橙色油狀物在甲醇中研磨并過(guò)濾,得到白色固體狀的2-苯并呋 喃-2-基甲基-異丐|味-1,3-二酮力NMR (400 MHz, DMSO-D6) S 4.9 (s, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.2 (m, 2 H) 7.5 (m, 2 H) 7.9 (m, 4 H); LC/MS 278.1 (M+l)。G. 苯并呋喃-2-基-甲基胺將標(biāo)題化合物F,即2-苯并呋喃-2-基曱基-異吲哚-l,3-二酮(lg, 3.606mmol)在甲醇(150mL)中漿體化。加入水合肼(271mg, 5.410mmol)并將 反應(yīng)加熱到50°C持續(xù)2.5h。在加熱過(guò)程中形成溶液。接著將反應(yīng)冷卻到 室溫并濃縮得到白色泡沫狀物。將其溶于1N氫氧化鈉和乙酸乙酯中。分 離有機(jī)層,經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾并濃縮,得到黃色固體狀的苯并呋喃 -2-基-曱基胺:,H匪R (400 MHz, CDC13) 3 4.0 (s, 2 H) 6.5 (s, 1 H) 7.2 (m, 2 H) 7.4 (d, /=7.8 Hz, 1 H) 7.5 (d, /=7.6 Hz, 1 H); LC/MS 131.1 (M+l)。H. 3-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基I-丙酸芐基酯將標(biāo)題化合物G,即苯并呋喃-2-基-曱基胺(2卯mg, 1.970mmol)溶于乙 醇(50mL)。向其中加入丙烯酸千酯(352mg, 2.167mmo1)。將反應(yīng)在室溫下 攪拌過(guò)夜,接著濃縮得到黃色油狀的粗產(chǎn)物。將其通過(guò)色譜用20%乙酸乙 酯的己烷溶液—乙酸乙酯洗脫,得到淺黃色油狀的純化產(chǎn)物^NMR(400 MHz, CDC13) 8 2.6 (t, /=6.4 Hz, 2 H) 3.0 (t, /=6.4 Hz, 2 H) 3.9 (s, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 6.5 (d, /=1.0 Hz, 1 H) 7.2 (m, 2 H) 7.3 (m, 5 H) 7.4 (m, 1 H) 7.5 (dd, /=7.5, 1.1 Hz, 1 H); LC/MS 310.1 (M+l)。I. 3-(苯并呋喃-2-基甲基-(4-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-b
吡啶-2-基氨曱酰基)-乙基-苯磺?;鶀-氨基)-丙酸節(jié)基酯將標(biāo)題化合物E,即4-[2-環(huán)戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-bl吡啶-2-基 氨甲酰基)-乙基-苯磺酰氯(1.208mg, 2.517mmol)—次性地加入到標(biāo)題化合 物H,即3-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基卜丙酸千基酯(856mg, 2.768mmol)和 TEA(388jiL,2.768mmol)在DCM中的溶液,并在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮反 應(yīng)物得到綠色油狀物。通過(guò)柱色語(yǔ)用10%乙酸乙酯的己烷溶液4乙酸乙酯 洗脫純化,得到褐色固體狀的外消旋產(chǎn)物(750mg)。將其通過(guò)手性的制備型 HPLC拆分,得到所希望的白色固體狀的立體異構(gòu)體3-(苯并呋喃-2-基甲 基-H-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨曱?;?-乙基-^t酰基〉-氨基)-丙酸節(jié)基酯NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 1.1 (m, 2 H) 1.4 (dd, /=7.2, 4.7 Hz, 2 H) 1.6 (dt, /=14.9, 7.5 Hz, 3 H) 1.7 (ddd, /=13.4, 7.1,6.8 Hz, 3 H) 2.1 (ddd, /=13.1, 7.8, 7.6 Hz, 1 H) 2.6 (m, 2 H) 3.4 (m, 2 H) 3.9 (s, 3 H) 4.0 (t, /=7.6 Hz, 1 H) 4.6 (d, /=11.4 Hz, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 6.7 (s, 1 H)6.9 (m, 1 H) 7.1 (m, 2 H) 7.3 (m, 6 H) 7.5 (m, 1 H) 7.6 (d, /=8.3 Hz, 2 H) 7.8 (d, 7=8.3 Hz, 2 H) 8.0 (d, /=8.8 Hz, 1 H) 12.7 (s, 1 H); LC/MS 753.6 (M+l), 751.7 (M-l)。J. 3-(苯并呋喃-2-基甲基-(4-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-b
吡啶-2-基氨甲?;?-乙基卜苯磺?;鶀-氨基)-丙酸將標(biāo)題化合物I,即3-(苯并呋喃-2-基曱基-(4-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-61吡啶-2-基氨曱?;?-乙基1-苯磺酰基}-氨基)-丙酸芐基酯 (280mg, 0.372mmol)溶于THF。向其中加入氫氧化鈉水溶液(22mg, 0.558mmo1)。將反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。LC/MS表明反應(yīng)完成約80%, 因此再加入氫氧化鈉(10mg,0.250mmo1)。在室溫下攪拌2小時(shí)后,用濃鹽 酸將反應(yīng)物酸化至pHl,接著濃縮除去溶劑。殘余物用乙酸乙酯和水稀釋。 分離有機(jī)層,通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾并濃縮,得到黃色泡沫狀的粗產(chǎn) 物。通過(guò)制備型HPLC純化得到白色固體狀的3-(苯并呋喃-2-基曱基 -{4-[(11)-2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨曱?;?-乙基卜苯 磺酰基)-氨基)-丙酸力NMR (400 MHz, DMSO-D6) S 1.4 (m, 2 H) 1.6 (m, 3 H) 1,7 (m, 3 H) 2.1 (m, 1 H) 3.35 (m, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 4.0 (m, 1 H) 4.6 (s, 2 H) 6.7 (s, 1 H) 6.9 (d, /=8.8 Hz, 1 H) 7.1 (m, 2 H) 7.3 (m, 2 H) 7.5 (dt, /=4.3, 2.1 Hz, 1 H) 7.6 (d, /=8.3 Hz, 2 H) 7.8 (d, /=8.6 Hz, 2 H) 8.0 (d, /=8.8 Hz, 1 H) 12.7 (s, 1 H); LC/MS 663.5 (M+l), 661.5 (M-l)。初步的酶試驗(yàn)的EC50 為0.22jiM。實(shí)施例4以下實(shí)施例可以由技術(shù)人員使用上文所述的適宜方法進(jìn)行制備。 4-1 3-({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-瘞峻并[5,4-bl他咬-2-基氨甲?;?-乙基-苯磺?;?-吡p定-2-基曱基-氨基)-丙酸MSMH+624; 1HNMR(400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.04 1.2 (m, 2 H) 1.40 - 1.48 (m, 2 H) 1.52 - 1.62 (m, 3 H) 1.68 - 1.75 (m, 2 H) 1.78 — 1.85 (dd, J=13.5, 7.2 Hz, 1 H) 2.10 -2.20 (m, 1H) 2.4 (m, 2 H) 3.4 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3H) 4.1 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 4.5 (s, 2 H) 6.9 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.2 (dd, J=7.3, 5.1 Hz, 1 H) 7.3 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.3 Hz, 2H) 7.7 (m, 1 H) 7.8 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.4 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 12.7 (s, 1 H)。4-2 3-((4-[2-環(huán)戊基-l-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨曱?;?-乙基卜苯橫?;鶀-1港唑-2-基甲基-氨基)-丙酸MSMH+614; 1HNMR(400MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.12 (br. s" 2 H) 1.43 (dd, J=6.95, 4.93 Hz, 2 H) 1.59 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 1.56 (d, J=3.79 Hz, 2 H) 1.72 (d, J=12.88 Hz, 2 H) 1.69 (br. s" 1 H) 2.01 - 2.12 (m, 3 H) 3.27 (br. s" 2 H) 3.30 (d, J=7.58 Hz, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.54 (s, 2 H) 6.68 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.53 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.59 - 7.65 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H)。4-3 3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-1>1吡啶-2-基氨甲?;?-乙基-苯磺?;鵋四氫-呋喃-2-基曱基)-氨基-丙酸MS MH+ 6171H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 1.02 — 1.18 (m, 2 H) 1.35 -1.43 (m, 2 H) 1.48 - 1.60 (m, 4 H) 1.65 - 1.77 (m, 5 H) 1.80 — 1.86 (m, 1 H) 2.1 -2.19 (m, 3 H) 3.02 - 3.07 (m, 1 H) 3.1 - 3.33 (m, 4 H) 3.565 (q, J=7.6 Hz, 1 H) 3.675(q, J=7.3 Hz, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 3.55 — 3.93 (m,lH) 6.74 (d, J=8.6 Hz, 1H) 7.59 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.3Hz, 2 H) 7.79 (d, J=8.6 Hz, IH)。4-4 3-({4-[2-環(huán)戊基-l-(S-甲氧基-噻唑并[5,4-bI他咬-2-基氨甲?;?-乙基-苯磺酰基}-瘞吩-2-基曱基-氨基)-丙酸MSMH+629; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) S ppm 1.12 - 1.17 (m, 2 H) 1.41 - 1.44 (m, 2 H) 1.5 - 1.6 (m, 3 H) 1.65 — 1.80 (m, 3 H) 1.9 - 2.0 (m, 2 H) 2.07 - 2.14 (m, 1H) 3.24 -3.29 (m, 2 H) 3.86 (s, 4 H) 4.5 (s, 2 H) 6.72 (d, J=8.6 Hz, 1H) 6.91 (m, 1 H) 6.95 (m, 1H) 7.37 (m, 1H) 7.59 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.72 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.7 (d, J=8.6 Hz,lH)。4-5 4-[((2-羧基-乙基H4-[2-環(huán)戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨曱?;?-乙基-苯磺?;鶀-氨基)-曱基卜苯甲酸:MS MH+ 667; 1H NMR (400 MHz, DMSO畫d6) S ppm 1.12 (dd, J=11.75, 5.94 Hz, 2 H) 1.43 (dd, J=7.07, 4.80 Hz, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.73 (dd, J=12.88, 6.82 Hz, 3 H) 1.94 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 1.91 (br. s" 1 H) 2.12 (ddd, J=13.26, 7.58, 7.45 Hz, 1 H) 3.19 (d, J=19.45 Hz, 2 H) 3.19 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 3.87 (s, 4 H) 4.28 (s,2 H) 6.72 (d, J-8.84 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.75 (dd, J=8.21, 5.68 Hz, 5 H)。4-6 3-(環(huán)己基甲基-(4-[2-環(huán)戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基 氨甲?;?-乙基-苯磺?;钒被?-丙酸MS MH+ 629; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.76 (br. s., 2 H) 1.08 (br. s" 2 H) 1.11 (d, J-8.59 Hz, 3 H) 1.43 (dd, J=7.07, 4.80 Hz, 3 H) 1.56 (t, J=10.86 Hz, 8 H) 1.66 (br. s"1 H) 1.79 (t, J=13.89 Hz, 1 H) 1.80 (d, J=13.39 Hz, 1 H) 2.13 (ddd, J=13.26, 7.83, 7.71 Hz, 1 H) 2.32 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 2.29 (br. s" 1 H) 2.87 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 3.26 (br. s., 1 H) 3.23 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.05 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.98 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。4-7 3-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨曱?;?-乙基-苯磺?;鶀-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基卜丙酸MS MH+ 627,1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.12 (br. s" 2 H) 1.38-1.49 (m,2 H) 1.56 (br. s" 3 H) 1.72 (br. s" 3 H) 1.83 (s, 1 H) 2.01 (br. s" 3 H) 2.13 (br. s" 3 H) 3.20 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 3.88 (s, 4 H) 4.31 (br. s., 2 H) 5.82 (br. s., 1 H) 6,08 (br. s" 1 H) 6.77 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 7.67 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=8.84 Hz, 1 H)。4-8 3-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-1)1吡啶-2-基氨甲?;?-乙基卜苯磺酰基}-(2,5-二甲基-呋喃-3-基甲基)-氨基卜丙酸MS MH+ 641, 1H匪R (400 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 1.11 (br. s., 3 H) 1.40 (br. s., 3 H) 1.69 (br. s" 3 H) 1.88 (br. s" 2 H) 2.11 (s, 8 H) 3.12 (br. s" 3 H) 3.64 (s, 1 H) 3.82 (s, 4 H) 3.99 (s, 2 H) 5.64 (s, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 7.56 (s, 3 H) 7.62 (s, 2 H)。4-9 ((4-[2-環(huán)戊基-l-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-bl吡啶-2-基氨曱?;?-乙 基-苯磺?;鶀-呋喃-2-基曱基-氨基)-乙酸MS MH+ 599, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 1.07 - 1.18 (m, 1 H) 1.15 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 1.44 (dd, J=7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.56 (d, J=7.83 Hz, 3 H) 1.79 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 1.74 (d, J=18.69 Hz, 2 H) 2.11 (d, J=13.39 Hz, 1 H) 3.37 (s, 2 H) 3"0 (s, 3 H) 3.98 (br. s" 1 H) 4.57 (s, 2 H) 6.02 (d, J-2.78 Hz, 1 H) 6.19 (dd, J=3.16, 1.89 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.49 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=5.81 Hz, 1 H)。初步的酶試驗(yàn)的ECso為4-10 3-({4-2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-1)吡啶-2-基氨曱?;?-乙基卜苯磺?;鶀-異丙基-氨基)-丙酸MS MH+ 575, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.93 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 1.11 (br. s" 2 H) 1.41 (dd, J=7.07, 4.80 Hz, 2 H) 1.58 (br. s" 2 H) 1.56 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 1.68 (br. s" 2 H) 1.75 (dd, J=13.52, 7.20 Hz, 1 H) 2.13 (d, J=12.63 Hz, 1 H) 2.40 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 2.37 (br. s" 1 H) 3.23 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 3.25 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.97 (d, J-7.07 Hz, 1 H) 3.94 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.76 (d, J-8.34 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.59 Hz, 1 H)。4-11 3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-1)吡啶-2-基氨曱?;?-乙基-苯磺?;鵋2-甲氧基-乙基)-氨基-丙酸MS MH+ 591, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 1.13 (dt, J=11.87, 7.58 Hz, 2 H) 1.42 (dd, J=7.33, 4.80 Hz, 2 H) 1.40 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 1.50 - 1.62 (m, 1 H) 1.55 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 1.67 - 1.79 (m, 2 H) 2.13 (dd, J=7.45, 5.68 Hz, 1 H) 2.27 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 2.24 (br. s., 1 H) 3.14 (s, 3 H) 3.21 - 3.31 (m, 2 H) 3.25 (d, J=5.31 Hz, 3 H) 3.33 ■ 3.39 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.00 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.90 (d, J=8.84Hz,lH)。4-12 3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨曱?;?-乙基-苯磺?;鵋l,5-二曱基-lH-吡唑-3-基曱基)-氨基-丙酸MS MH+ 641. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.12 (br. s" 2 H) 1.42 (d, J=2.78 Hz, 2 H) 1.72 (br. s" 4 H) 2.05 (s, 4 H) 2.10 (br. s" 3 H) 3.20 (br. s" 3 H) 3.55 (s, 4 H) 3.87 (s, 5 H) 4.18 (s, 2 H) 5.57 (s, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 7.57 (s, 2 H) 7.67 (s, 2 H) 7.83 (s, 1 H)。4-13 3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-1)吡啶-2-基氨甲?;?-乙基1-苯磺?;鶀-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-氨基1-丙酸MS MH+ 628, 1H 匪R (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.12 (br. s., 2 H) 1." (br. s., 2 H) 1.70 (br. s" 4 H) 2.06 (s, 4 H) 2.29 (s, 3 H) 3.24 (br. s" 4 H) 3.87 (s, 5 H) 4.35 (s, 2 H) 5.94 (s, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 7.60 (s, 2 H) 7.72 (s, 2 H) 7.82 (s, 1 H)。4-14 3-[H-[2-環(huán)戊基-l-(5-曱氧基-參唑并[5,4-bl吡啶-2-基氨曱?;?-乙基]-苯磺?;鵋四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基-丙酸MS MH+ 631, 1H NMR (400 MHz, DMSO畫d6) 3 ppm 1.08 (td, J=12.19, 3.66 Hz, 4H) 1.42 (dd. J=7.07, 4.80 Hz, 2H) 1.38 (d, J-8.84 Hz, 1H) 1.48 - 1.60 (m, 5H) 1.66 - 1.78 (m, 4H) 2.06 (dd, J=10.61, 5.56 Hz, 2H) 2.06 (br. s" 1H) 2.91 (d, J=7.33 Hz, 2H) 3.15 - 3.26 (m, 4H) 3.76 - 3.86 (m, 6H) 6.69 (d, J-8.59 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.64 - 7.74 (m, 2H)。4-15 3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-1)1吡啶-2-基氨甲?;?-乙基-苯磺酰基H4-氟-千基)-氨基-丙酸MS MH+ 641, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 1.12 (br. s" 2 H) 1.43 (br. s" 3 H) 1.56 (br. s" 4 H) 1.70 (d, J=11.37 Hz, 3 H) 2.04 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 2.12 (br. s" 1 H) 3.23 (br. s" 2 H) 3.89 (s, 4 H) 4.30 (s, 2 H) 6.82 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.10 (br. s" 2 H) 7.22畫7.32 (m, 2 H) 7.62 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.91 (d,1H)。4-16 3-({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-13吡啶-2-基氨甲?;?-乙基1-苯磺?;鶀-環(huán)丙基甲基-氨基)-丙酸MS MH+ 587, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 0.11 - 0.18 (m, 2 H) 0.36 - 0.43 (m, 2 H) 0.80曙0.91 (m, 1 H) 1.05 - 1.16 (m, 2 H) 1.36 - 1.46 (m, 2 H) 1.50 - 1.61 (m, 3 H) 1.65 -1.77 (m, 3 H) 2.11 (ddd, /=13.26, 7.58, 7.45 Hz, 1 H) 2.17 - 2.25 (m, 2 H) 2.97 (d, /=6.82 Hz, 2 H) 3.28 - 3.39 (m, 2 H) 3.83 - 3.92 (m, 4 H) 6.75 (d, /=8.59 Hz, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 2 H) 7.70 (d, /=8.34 Hz, 2 H) 7.81 (d, /=8.59 Hz, 1 H)。4-17 ({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-b魂淀-2-基氨曱?;?-乙 基卜苯磺?;?-甲基-氨基)-乙酸MS MH+ 533, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 3 ppm 1.07 - 1.18 (m, 2 H) 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.51 -1.63 (m, 3 H) 1.71 (s, 2 H) 1.76 (dd, /=13.39, 6.82 Hz, 2 H) 2.14 (dd, /=7.71, 5.68 Hz, 1 H) 2.65 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.05 (s, 1 H) 6.87 (d, /=8.84 Hz, 1 H) 7.59 (d, /=8.34 Hz, 2 H) 7.75 (d, /=8.34 Hz, 2 H) 7.98 (d, /=8.84 Hz, 1 H)。4-18 3-({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨曱?;?-乙基-苯磺?;鶀-曱基-氨基)-丙酸MS MH+ 547, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 1.07 - 1.18 (m, 2 H) 1.37 - 1.48 (m, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.67 - 1.78 (m, 3 H) 2.10 - 2.19 (m, 1 H) 2.28 (t, /=7.45 Hz, 2 H) 2.65 (s, 3 H) 3.12 (t, /=7.45 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.03 (t, /-7.45 Hz, 1 H) 6.84 (d, /=8.84 Hz, 1 H) 7.60 - 7.67 (m, 2 H) 7.69 - 7.75 (m, 2 H) 7.94 (d, /=8.84 Hz, 1H)。4-19 3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-b他咬-2-基氨甲?;?-乙基1-苯磺?;鶀-(四氫-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸MS MH+ 617, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.05畫1.16 (m, 2 H) 1.33 (s, 2 H) 1.36畫1.46 (m, 2 H) 1.52 - 1.61 (m, 4 H) 1.65 (dd, /=12.38, 4.55 Hz, 2 H) 2.13 (ddd, /=13.07, 7.71, 7.52 Hz, 1 H) 2.30畫2.40 (m, 2 H) 3.22 - 3.32 (m, 5 H) 3.73 -3.85 (m, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 4.00 (t, /=7.45 Hz, 1 H) 6.83 (d, /=8.84 Hz, 1 H) 7.60 (d, /=8.34 Hz, 2 H) 7.79 (d, /=8.34 Hz, 2 H) 7.92 (d, /=8.59 Hz, 1 H)。4-20 3-(環(huán)己基-H-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基 氨甲?;?-乙基-苯磺酰基}-氨基)-丙酸MS MH+ 615, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.97 (s, 2 H) 1.18 (br. s" 3 H) 1.39 (br. s" 5 H) 1.52 (br. s" 4 H) 1.67 (br. s., 5 H) 2.15 (br. s., 3 H) 3.20 (br. s., 4 H) 3.67 (br. s., 2 H)3.83 (s, 3 H) 6.62 (s, 1 H) 7.56 (s, 3 H) 7.64 (s, 3 H)。4-21 3-K4-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨甲酰 基)-乙基-苯磺?;鶀-(4-曱氧基-節(jié)基)-氨基-丙酸MS MH+ 653, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.85 (br. s" 2 H) 1.27 (br. s" 2 H) 1.55 (d, J=3.28 Hz, 4 H) 1.84 (br. s., 2 H) 2.11 (br. s., 1 H) 3.14 (br. s., 3 H) 3.70 (s, 4 H) 3.77 (br. s" 1 H) 3.84 (s, 4 H) 4.20 (s, 2 H) 6.67 (s, 1 H) 6.84 (s, 2 H) 7.16 (s, 2 H) 7.60 (s, 2 H) 7.70 (s, 4 H)。初步的酶試驗(yàn)的EC50為0.92,。4-22 ({4-[(11)-2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-1)1吡啶-2-基氨曱?;?-乙基-苯磺酰基}-甲基-氨基)-乙酸MS MH+ 533, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 0.85 (br. s" 2 H) 1.27 (br. s" 2 H) 1.55 (d, J=3.28 Hz, 4 H)1.84 (br. s" 2 H) 2.11 (br. s" 1 H) 3.14 (br. s., 3 H) 3.70 (s, 4 H) 3.77 (br. s" 1 H) 3.84 (s, 4 H) 4.20 (s, 2 H) 6.67 (s, 1 H) 6.84 (s, 2 H) 7.16 (s, 2 H) 7.60 (s, 2 H) 7.70 (s,4H)。4-23 3-[(4-[(R)-2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-b]他淀-2-基氨曱?;?-乙基-苯磺?;鶀-(2-異丙氧基-乙基)-氨基1-丙酸MS MH+ 619, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.94 (s, 6 H) 1.11 (br. s" 2 H) 1.40 (br. s" 2 H) 1.69 (br. s., 3 H) 2.09 (s, 1 H) 2.22 (br. s., 2 H) 3.21 (s, 6 H) 3.35 (s, 6 H) 3.87 (s, 3 H) 3.94 (br. s" 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.60 (s, 2 H) 7.72 (s, 2 H) 7.84 (s, 1 H)。4-24 3-((4-[(R)-2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-b他咬-2-基氨曱酰 基)-乙基-苯磺?;鶀-瘞唑-2-基甲基-氨基)-丙酸MS MH+ 630, 1H NMR (橋MHz, DMSO-d6) 3 ppm 1.11 (br. s" 2 H) 1.42 (br. s" 2 H) 1.72 (br. s., 3 H) 2.06 (s, 3 H) 3.30 (br. s., 4 H) 3.86 (s, 5 H) 4.66 (s, 2 H) 6.74 (s, 1 H) 7.59 (s, 3 H) 7.65 (s, 1 H) 7.77 (s, 2 H) 7.73 (d, J=8.34 Hz, 3 H)。4-25 3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-氟-吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基1-苯磺?;鶀-(2-曱氧基-乙基)-氨基I-丙酸MS MH+ 522, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) S ppm 1.08 -1.18 (m, 2 H) 1.39 - 1.48 (m, 2 H) 1.52 - 1.64 (m, 3 H) 1.70 (dt, J=13.39, 6.69 Hz, 3 H) 2.07 - 2.15 (m, 3 H) 3.14 (s, 3 H) 3.22 - 3.26 (m, 4 H) 3.37 (t, J=5.94 Hz, 3 H) 4.07 (dd, J=8.34, 6.32 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.67 - 7.76 (m, 3 H), 8.1 (dd, J=9.1, 4.3 Hz, IH), 10.9 (s, IH)。4-26 3-[(4-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(嘧啶-2-基氨甲?;?-乙基-苯磺酰基H2-甲氧基-乙基)-氨基-丙酸MS MH+ 505, 1H NMR (400 MHz, DMSO畫d6) S ppm 1.05-1.19 (m, 2H) 1.38-1.45 (m, 2H) 1.50-1.75 (m, 6H) 2.05-2.14 (m, 1H) 2.31-2.38 (m, 2H) 3.14 (s, 3H) 3.30-3.60 (m, 20H, 6H在H20峰下)4.14 (m,1H) 7.17 (t, /=4.80 Hz, 1 H) 7.61 (d, /=8.34 Hz, 2 H) 7.76 (d, /=8.34Hz, 2 H) 8.63 (d, /=4.80 Hz, 2H) 10.88 (s, 1 H)。4-27 3-[H-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(4-甲基-瘞唑-2-基氨甲?;?-乙基-苯磺酰 基}-2-曱氧基-乙基)-氨基-丙酸MSMH+523。4-28 3-[(4-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(l-曱基-lH-吡唑-3-基氨曱?;?-乙基-苯 磺?;鵋2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸MS MH+ 507, 1H NMR (400 MHz, DMSO-W) S ppm 1.04-1.18 (m, 2H) 1.38-1.47 (m, 2H) 1.50-1.79 (m, 6H) 2.05-2.18 (m, 3H) 3.13 (s, 3H) 3.21-3.39 (m, 54H (6H在H20峰下))3.68 (s, 3H) 3.88-3.90 (m, 1H) 6.41 (d, J=2.27Hz, 1H) 7.50 (d, J=2.02Hz, 1H) 7.57 (d J=8.59Hz, 2H) 7.72 (d, J = 8.34Hz, 2H)。4-29 3-H-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(嘧啶-4-基氨甲酰基)-乙基卜苯磺?;鵋2-甲氧基-乙基)-氨基畫丙酸MS MH+ 505, 1H NMR (400 MHz, DMSOW6) S ppm 1.04-1.18 (m, 2H) 1.37-1.48 (m, 2H) 1.49-1.62 (m, 3H) 1.65-1.74 (m, 3H) 2.06-2.17 (m, 1H) 3.09-3.14 (s, 3H) 3.21-3.40 (m, 13H (6H在H20峰下)4.12 (t, J = 7.33Hz, 1H) 7.60 (d, J = 8.34Hz, 2H) 7.75 (d, J = 8.34Hz, 2H) 8.05 (d, J = 5'56Hz, 1H) 8.62 (d, J = 5.81Hz, 1H) 8.85 (s, 1H) 11.26 (s, IH)。4-30 3-K4-(R)-2-環(huán)戊基-l-(4,5-二甲基-噻唑-2-基氨甲?;?-乙基I-苯 磺酰基}-(2-曱氧基-乙基)-氨基-丙酸MS MH+ 538, 1H NMR (400 MHz, DMSO-flf6) S ppm 1.03-1.17 (m, 2H) 1.37-1.48 (m, 2H) 1.50-1.62 (m, 3H) 1.64-1.76 (m, 3H) 2.07-2.15 (m, 4H) 2.19 (s, 3H) 2.42-2.54 (m, 13H (2H在 DMSO峰下)3.13 (s, 3H) 3.23-3.34 (m, 4H) 3,37 (t, J=5.68Hz) 3.96 (dd, J= 8.46, 6,69Hz, 1H) 7.58 (d, J=8.34Hz, 2H) 7.78 (d, J=8.34Hz, 2H) 12.18 (s, IH)。4-31 3-[(4-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-乙 基]-苯磺?;鶀-(2-甲氧基-乙基)-氨基-丙酸MS MH+ 564, 1H NMR (400 MHz, DMSOW6) 8 ppm 1.04-1.19 (m, 2H) 1.37-1.48 (m, 2H) 1.50-1.60 (m, 3H) 1.64-1.79 (m, 7H) 2.06-2.17 (m, 1H) 2.41-2.48 (m, 2H) 2.42-2.55 (m, 15H, 2H在DMSO峰下)2.60 (br s, 2H) 3.14 (s, 3H) 3.22-3.48 (m, 6H) 3.98(dd, J=8.72, 6.44Hz, 1H) 7.59 (d, J=8.34Hz, 2H) 7.78 (d, J=8.59Hz, 2H) 12.23 (s, 1H)。4-32 3-[{4-[(11)-2-環(huán)戊基-1-(吡溱-2-基氨甲?;?-乙基卜苯磺酰基}-(2-曱氧基-乙基)-氨基l-丙酸MS MH+ 505, 1H NMR (400 MHz, DMSO-</6) 3 ppm C391.05-l.19 (m, 2H) 1.36-1.48 (m, 2H) 1.50-1.65 (m, 3H) 1.67-1.78 (m, 3H) 2.10-2.25 (m, 3H) 3.13 (s, 3H) 3.20-3,29 (m, 4H) 3.37 (t, J=5.94Hz, 2H) 4.12 (t, J=7.45Hz, 1H) 7.62 (d, J=8.59Hz, 2H) 7.76 (d, J=8.59Hz, 2H) 8.32-8.39 (m, 2H) 9.32 (d, J=1.52Hz, 1H) 11.14 (s, IH)。4-33 3-K4-(R)-2-環(huán)戊基-l-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨曱?;?-乙基I-苯磺 ?;鶀-(2-曱氧基-乙基)-氨基-丙酸MS MH+ 578, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.06 - 1.18 (m, 2 H) 1.37 - 1.47 (m, 2 H) 1.51畫1.63 (m, 3 H) 1.67 - 1.78 (m, 3 H) 2.08 - 2.19 (m, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 3.19 - 3.29 (m, 4 H) 3.37 (t, /=5.94 Hz, 2 H) 3.86 - 3.97 (m, 1 H) 7.12 (td, /=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 7.52 - 7.63 (m, 3 H) 7.64 - 7.75 (m, 3 H)。4-34 3-K3-(R)-l-(5-氯-嘧啶-2-基氨甲?;?-2-環(huán)戊基-乙基卜苯磺酰 基H2-曱氧基-乙基)-氨基]-丙酸MS MH+ 539, 1H NMR (400 MHz, DMSO-</6) 8 ppm 1.04-1.18 (m, 2H) 1,37-1.48 (m, 2H) 1.50-1.63 (m, 3H) 1.65-1.75 (m, 3H) 1.91-2.02 (m, 2H) 2.05-2.14 (m, 1H) 3.16 (s, 3H) 3.19-3.41 (m, 11H (6H在H20峰下)4.12 (t, J=7.33Hz, 1H) 7.53 (t, J=7.71Hz, 1H) 7.58-7.65 (m, 2H) 7.85 (s, 1H) 8.72 (s, 2H) 11.48 (br s, IH)。4-35 3-(4-[(R)-l-(5-氯-嘧啶-2-基氨曱?;?-2-環(huán)戊基-乙基卜苯磺酰 基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基-丙酸MS MH+ 539, 1H NMR (400 MHz, DMSO畫d6) 3 ppm 1.04-1.19 (m, 2H) 1.38-1.47 (m, 2H) 1.50-1.63 (m, 3H) 1.65-1.74 (m, 3H) 2.05-2.14 (m, 1H) 2.25 (t, J=7.71Hz, 2H) 3.14 (s, 3H)3.21 3.42 (m, 9H (6H在H20峰下)4.12 (t, J=7.35Hz, 1H) 7.59 (d, J=8.59Hz, 2H) 7.75 (d, J=8.34Hz, 2H) 8.73 (s, 2H) 11.10 (s, 1H)。4-36 3-K4-[(R)-l-(5-氯-瘞唑-2-基氨甲?;?-2-環(huán)戊基-乙基-苯磺酰 基H2-甲氧基-乙基)-氨基卜丙酸MS MH+ 544, 1H NMR (400 MHz, DMSO畫D6) 6 ppm 1.04國(guó)1.15 (m, 2 H) 1.36畫1.46 (m, 2 H) 1.49 - 1.59 (m, 3 H) 1.64畫1.75 (m, 3 H) 2.09 (ddd, J=13.33, 7.83, 7.64 Hz, 1 H) 2.22 - 2.29 (m, 2 H) 3.15 (s, 3 H) 3.21 - 3.30 (m, 4 H) 3.37 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.87 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1H) 7.57 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.72 (d, J=8.34 Hz, 2 H)。4-37 3-K4-[(R)-l-(5-溴-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨甲?;?-2-環(huán)戊基-乙 基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基卜丙酸MS MH+ 640, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.04 -1.16 (m, 2 H) 1.36 - 1.46 (m, 2 H) 1.50 -1.62 (m, 3 H) 1.65 - 1.74 (m, 3 H) 2.11 (ddd, J-13.14, 7.71, 7.45 Hz, 1 H) 2.28 -2.35 (m, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 3.21 - 3.30 (m, 4 H) 3.38 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.72 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 3 H) 7.66 - 7.71 (m,2H)。4-38 3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲基硫基-遙喳并[5,4-b]吡啶-2-基氨曱酰 基)-乙基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基1-丙酸MS MH+ 607, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.04 — 1.15 (m, 2 H) 1.36 - 1.45 (dd, J=7.07, 4.80 Hz, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 2 H) 1.66 - 1.74 (m, 3 H) 2.01 - 2.13 (m, 3 H) 2.5 (s, 3H) 3.17 (s, 3 H) 3.18 - 3.25 (m, 4 H) 3.38 (t, JN6.19 Hz, 2 H) 3.66 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.3 Hz, 1H) 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1H) 7.57 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.3 Hz, 2 H)。4-39 3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-曱烷磺?;?噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨甲酰 基)-乙基卜苯磺?;鶀-(2-甲氧基-乙基)-氨基-丙酸MS MH+ 639, 1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 1.05 -1.17 (m, 2 H) 1.35 -1.46 (m, 2 H) 1.51 -1.62 (m, 3 H) 1.66 - 1.77 (m, 3 H) 2.07國(guó)2.17 (m, 2 H) 2.38誦2.46 (m, 2 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 3.16 (s, 3H) 3.22 (s, 2 H) 3.25 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 3.28 -3.33 (m, 2 H) 3.38 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.77 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.69 - 7.74 (m, 2 H) 7.75 - 7.82 (m, 2 H)。4-40 3-[H-[(R)-l-(5-氯-會(huì)唑啉-2-基氨曱?;?-2-環(huán)戊基-乙基]-苯磺酰 基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基1-丙酸MS MH+ 589, 1H NMR (400 MHz, DMSO畫d6) 8 ppm 1.06-1.19 (m, 2H) 1.38-1.49 (m, 2H) 1.51-1.60 (m, 3H) 1.63-1.79 (m, 3H) 2.09-2.21 (m, 1H) 2.29-2.39 (m, 2H) 3.13 (s, 3H) 3.23-3.39 (m, 19H (6H在H20峰下)4.27 (s, 1H) 7.62-7.73 (m, 3H) 7.77 (d, J=8.34Hz, 3H) 7.86-7.94 (m, 1H) 9.62 (s, 1H) 11.26 (s, 1H)。4-41 3-K4-2-環(huán)戊基-l-(噻唑并[5,4-bl吡啶-2-基氨甲?;?-乙基卜苯磺 酰基H2-曱氧基-乙基)-氨基l-丙酸MS MH+ 561, 1H NMR (400 MHz, DMSO畫D6) S ppm 0.91畫1.03 (m, 2 H) 1,27 (dd, J=7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.36 -1.48 (m, 3 H) 1.51 -1.61 (m, 3 H) 1.97 (dt, J=13.39, 7.58 Hz, 1 H) 2.02 - 2.08 (m, 2 H) 2.98 -3.01 (m, 5 H) 3.05 - 3.14 (m, 4 H) 3.23 (t, J=5.94 Hz, 2 H) 3.65 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.51 - 7.57 (m, 3 H)。初步的酶試 驗(yàn)的ECso為1.2^M。4曙42 3-[(4畫[(R)-2-環(huán)戊基-1-(5-甲基硫基-瘞峻并[5,4-bp比咬-2-基氨甲 酰基)-乙基-苯磺?;鶀-(2-曱氧基-乙基)-氨基-丙酸MS MH+ 607, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) S ppm 1.23 - 1.33 (m, 2 H) 1.53 - 1.64 (m, 2 H) 1.68 - 1.80 (m, 3 H) 1.83 - 1.92 (m, 3 H) 2.24 - 2.35 (m, 3 H) 2.5 (s, 3H) 3.31 -3.35 (m, 3 H) 3.36 - 3.45 (m, 4 H) 3.51 - 3.58 (m, 2 H) 3.91 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.70 - 7.78 (m, 3 H) 7.82畫7.87 (m, 2 H)。初步的酶 試驗(yàn)的ECso為0.23pM。4-43 3-K4-[(R)-l-(5-氯-噻唑并[5,4-bl吡啶-2-基氨甲?;?-2-環(huán)戊基-乙 基-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸MS MH+ 595, 1H NMR (400 MHz, DMSO"6) S ppm 1.03 - 1.15 (m, 2 H) 1.35 - 1.46 (m, 2 H) 1.50 - 1.60 (m, 3 H) 1.69 (dt, /=13.14, 6.57 Hz, 3 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 2.25 - 2.32 (m, 2 H) 3.15 (s, 3 H) 3.20 - 3.30 (m, 4 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 3.76 (s, 1 H) 7.23 (d, /=8.34 Hz, 1 H) 7.59 (d, /=8.34 Hz, 2 H) 7.68 (t, /=8.08 Hz, 3 H)。4-44 3-[(4-((R)-2-環(huán)戊基-l-[5-(2-曱氧基-乙基氨甲酰基)-噻唑并5,4-b
吡啶-2-基氨甲?;?/b>-乙基}-苯磺?;?-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸MS MH+ 662, 1H NMR (400 MHz, DMSO-</6) 8 ppm 1.10 (td, /=12.00, 8.34 Hz, 2 H) 1.36 - 1.47 (m, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.66 - 1.75 (m, 3 H) 1.94 - 2.02 (m, 2 H) 2.11 (ddd, /=13.14, 7.58, 7.33 Hz, 1 H) 3.17 (s, 3 H) 3.21 (t, /=6.57 Hz, 4 H) 3.26 - 3.33 (m, 8 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 3.42畫3.49 (m, 4 H) 3.68 (t, /=7.58 Hz, 1 H) 7.61 (td, /=17.31, 8.34 Hz, 5 H) 7.80 - 7.84 (m, 1 H) 8.48 (s, IH)。4-45 3-[(4-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(5-嗎啉-4-基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨甲 ?;?-乙基-苯磺酰基}-(2-曱氧基-乙基)-氨基-丙酸MS MH+ 646, 1H NMR (400 MHz, DMSO-浙)6 ppm 1.04-1.19 (m, 2H) 1.37-1.48 (m, 2H) 1.50-1.63 (m, 3H) 1.65-1.79 (m, 3H) 2.06-2.17 (m, 3H) 3.14 (s, 3H) 3.21-3.50 (m, 28H (10H在H20峰下)3.67-3.74 (m, 4H) 3.92-3.97 (m, 1H) 6.88 (d, J=8.59Hz, 1H) 7.59 (d, J=8.34Hz, 2H) 7.71-7.79 (m, 3H)。4-46 3-[(4-((R)-2-環(huán)戊基-l-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-噻唑并5,4-b吡啶-2-基氨甲酰基-乙基}-苯磺?;?-(2-曱氧基-乙基)-氨基]-丙酸MS MH+ 635, 1H NMR (400 MHz, DMSO-柳8 ppm 1.11 (br. s., 2 H) 1.41 (br. s., 2 H) 1.54 (br. s., 3 H) 1.71 (br. s" 3 H) 2.07 (br. s" 1 H) 2.18 (br. s" 3 H) 3.14 (s, 3H) 3.22 (br. s" 3 H) 3.28 (s, 4 H) 3.35 (d, /=5.31 Hz, 3 H) 3.62 - 3.72 (m, 2 H) 3.90 (br. s" 1 H) 4.38 (d, /=4.04 Hz, 2 H) 6.77 (d, /=8.59 Hz, 1 H) 7.59 (d, /=8.08 Hz, 2 H) 7.72 (d, /=8.08 Hz, 2 H) 7.83 (br. s" 1 H)。初步的酶試驗(yàn)的 ECso為0.22nM。4-47 3-{4-[(1^)-2-環(huán)戊基-1-(5-乙基-噻唑并[5,4-bl吡啶-2-基氨曱酰基)-乙基l-苯磺?;鵋2-曱氧基-乙基)-氨基I-丙酸MS MH+ 589,1H NMR (400 MHz, DMSO畫d6) S ppm 1.06-1.17 (m, 2H) 1.24 (t, J=7.58Hz, 3H) 1.37-1.46 (m, 2H) 1.51-1.61 (m, 3H) 1.66-1.79 (m, 3H) 2.08-2.22 (m, 3H) 2.78 (q, J=7.58Hz, 2H) 3.15 (s, 3H) 3.20-3.30 (m, 4H) 3.37 (t, J=5.94Hz, 2H) 3.81-3.卯(m, 1H) 7.15 (d, J=8.34Hz, 1H) 7.59 (d, J=8.34Hz, 2H) 7.71 (d, J=8.59Hz, 3H)。4-48 3-((4-[(R)-l-(5-氯-噻唑并[5,4-bl吡啶-2-基氨曱?;?-2-環(huán)戊基-乙 基-苯磺酰基H(R)-l-(四氫-呋喃-2-基)曱基-氨基)-丙酸MS MH+ 621, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6〕 3 ppm 1.05 -1.16 (m, 2 H) 1.38 - 1.45 (m, 2 H) 1.48 - 1.60 (m, 5 H) 1.66 - 1.78 (m, 4 H) 1.80 - 1.90 (m, 1 H) 2.08 — 2.15 (m, 2H) 2.37 - 2.46 (m, 2 H) 3.03 (dd, J=14.53, 7.45 Hz, 1 H) 3.18 - 3.29 (m, 2 H) 3.32 - 3.41 (m, 1 H) 3.53 - 3.61 (m, 1 H) 3.65 - 3.72 (m, 1 H) 3.74-3.78 (m, 1H) 3.89 (tt, J=7.11, 3.51 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H) 7.59 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.66-7.72 (m,3H)。4-49 3-(爺基-(4-[(R)-l-(5-氯-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨甲?;?-2-環(huán)戊 基-乙基1-苯磺?;鶀-氨基)-丙酸MS MH+ 627 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 3 ppm 1.06 - 1.17 (m, 2 H) 1.38 - 1.47 (m, 2 H) 1.52 - 1.64 (m, 3 H) 1.72 (ddd, J=13.33, 6.95, 6.76 Hz, 3 H) 2.02 - 2.14 (m, 3 H) 3.19 - 3.27 (m,2 H) 3.73 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 4.30 (s, 2 H) 7.21 - 7.32 (m, 5 H) 7.58 - 7.66 (m,3 H) 7.74 (d, J=8.59 Hz, 2 H)。4-50 3-K4-(R)-2-環(huán)戊基-l-(5-氟-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨曱?;?-乙 基-苯磺?;鶀-(2-甲氧基-乙基)-氨基1-丙酸MS MH+ 579, 1H NMR (400 MHz, DMSO畫d6) 8 ppm 1.09 (d, /=8.08 Hz, 2 H) 1.36 - 1.46 (m, 2 H) 1.53 (br. s" 2 H) 1.60 (s, 1 H) 1.64 - 1.74 (m, 3 H) 2.04 - 2.14 (m, 3 H) 3.11 - 3.18 (m, 3 H) 3.18 - 3.26 (m, 5 H) 3.36 (t, /=6.06 Hz, 3 H) 3.65 (t, /=7.58 Hz, 1 H) 6.85 (dd, /=8.59, 1.77 Hz, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 2 H) 7.62 - 7.73 (m, 3 H)。4-51 3-K4-(S)-l-(5-氯-噻唑并[5,4-bl吡啶-2-基氨甲?;?-2-環(huán)戊基-乙 基-苯磺?;鶀-(2-甲氧基-乙基)-氨基卜丙酸MS MH+ 595, 1H NMR (400 MHz, DMSO, 3 ppm 1.10 (br. s" 2 H) 1.41 (br. s" 2 H) 1.54 (br. s" 2 H) 1.69 (br. s" 2 H) 2.08 (d, /=5.05 Hz, 1 H) 2.24 (br. s" 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.19 -3.31 (m, 7 H) 3.37 (t, /=5.94 Hz, 5 H) 3.67 (s, 1 H) 7.17 (d, /=8.34 Hz, 1 H) 7.58 (t, /=9.22 Hz, 3 H) 7.67 (d, /=8.34 Hz, 2 H)。初步的酶試驗(yàn)的ECS0為 44,。4-52 3-((4-[(R)-l-(5-氯-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨曱?;?-2-環(huán)己基-乙 基-苯磺酰基H(R)-l-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-氨基)-丙酸MS MH+ 635, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm O.卯(br. s" 2 H) 1.09 (br. s" 4 H) 1.52 -1.63 (m, 5 H) 1.74 (br. s" 4 H) 1.83 (d, /=11.62 Hz, 1 H) 1.94 - 2.05 (m, 1 H)2.32 (br. s" 2 H) 3.03 (dd, /=14.40, 7.33 Hz, 1 H) 3.19 - 3.28 (m, 3 H) 3.34 (d 7=7.58 Hz, 2 H) 3.52 - 3.61 (m, 1 H) 3.62 - 3.72 (m, 1 H) 3.74 - 3.83 (m, 1 H) 3.84國(guó)3.93 (m, 1 H) 7.19 (d, /=8.34 Hz, 1 H) 7.54 - 7.64 (m, 3 H) 7.65 - 7.70 (m,2H)。4-53 3-(節(jié)基-H-[(R)-l-(5-氯-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨甲?;?-2-環(huán)己 基-乙基-苯磺?;鶀-氨基)-丙酸MS MH+ 641, 1H NMR (400 MHz, DMSO畫柳3 ppm 0.91 (br. s" 2 H) 1.10 (d, /=5.31 Hz, 4 H) 1.51 -1.59 (m, 2H) 1.62 (d, /=12,38 Hz, 2 H) 1.74 (br. s" 2 H) 1.86 - 1.96 (m, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 1 H) 3.15 - 3.26 (m, 2 H) 3.78 (t, /=7.58 Hz, 1 H) 4.28 (s, 2 H) 7.17 (d, /=8.34 Hz, 1 H) 7.21 . 7.32 (m, 5 H) 7.59 (dd, /=8.34, 6.06 Hz, 3 H) 7.71 (d, /=8.34 Hz,2H)。4-54 2-[(R)-2-(4-K2-羧基-乙基)-[(R)-l-(四氫-呋喃-2-基)甲基l-氨磺酰 基}-苯基)-3-環(huán)戊基丙?;被繁讲庍?6-甲酸乙酯MS MH+ 658, 1H NMR (400 MHz, DMSO畫rf6) 3 ppm 1.09 (br. s" 2 H) 1.32 (t, /=7.07 Hz, 3 H) 1.40 (br. s" 2 H) 1.53 (br. s" 4 H) 1.70 (br. s" 5 H) 1.81 (br. s" 1 H) 2.12 (br. s" 3 H) 2.98 - 3.09 (m, 1 H) 3.10 - 3.20 (m, 3 H) 3.23 (br. s" 1 H) 3.28 (br. s"2 H) 3.57 (d, /=7.33 Hz, 2 H) 3.64 - 3.74 (m, 2 H) 3.91 (br. s., 1 H) 4.27 (q, /=7.07 Hz, 2 H) 7.39 (d, /=8.34 Hz, 1 H) 7.57 (d, /=8.08 Hz, 2 H) 7.61 - 7.69 (m, 2 H) 7.71 - 7.79 (m, 1 H) 8.19 (br. s., 1 H)。4-55 2-[(R)-2-(4-((2-羧基-乙基)-[(R)-l-(四氫-呋喃-2-基)甲基卜氨磺酰 基}-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?;被?/b>-苯并噢唑-6-甲酸MS MH+ 630, 1H NMR (400 MHz, DMSO畫浙)3 ppm 1.05 -1.16 (m, 2 H) 1.41 (dd, /=7.07, 4.80 Hz, 4 H) 1.50 - 1.58 (m, 2 H) 1.67 - 1.75 (m, 3 H) 1.80國(guó)1.86 (m, 3 H) 1.93畫2.02 (m, 2 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 2.99 - 3.06 (m, 1 H) 3.12 - 3.20 (m, 2 H) 3.22 -3.31 (m, 2 H) 3.55 - 3.63 (m, 2 H) 3.65 - 3.73 (m, 1 H) 3.88 - 3.95 (m, 1 H) 7.14 (d, /=8.08 Hz, 1 H) 7.54 - 7.58 (m, 2 H) 7.60 - 7.66 (m, 2 H) 7.99 (d, /=1.26 Hz,lH)。4-56 3-K4-[(R)-l-(5-氯-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨甲?;?-2-環(huán)己基-乙 基-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基-丙酸MS MH+ 609, 1H NMR (400 MHz, DMSO-t/6〕 3 ppm O.卯(br. s" 2 H) 1.09 (br. s" 4 H) 1.58 (dd, /=13.89, 6.57 Hz, 3 H) 1.72 (br. s" 3 H) 1.95 - 2.06 (m, 1 H) 2.26 - 2.36 (m, 2H) 3.15 (s,3 H) 3.20 - 3.31 (m, 4 H) 3.37 (t, /=5.56 Hz, 2 H) 3.88 (t, /=7.20 Hz, 1 H)7.25 (d, /=8.34 Hz, 1 H) 7.58 (d, /=8.34 Hz, 2 H) 7.70 (d, /=8.34 Hz, 3 H)。4-57 3-[H-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(5-吡啶-4-基-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨甲 ?;?-乙基j-苯磺?;鵋2-甲氧基-乙基)-氨基I-丙酸MS MH+ 638, 1H NMR (400 MHz, DMSO陽(yáng)必)S ppm 1.10-1.19 (m, 2H) 1.37-1.48 (m, 2H) 1.51-1.64 (m, 3H) 1.67-1.79 (m, 3H) 2.08-2.17 (m, 1H) 2.32-2.45 (m, 2H) 3.16 (s, 3H) 3.22-3.46 (m, 21H (6H在H20峰下)3.84 (br s, 1H) 7.62 (d, J=8.34Hz, 2H) 7.73 (d, J=8.34Hz, 2H) 7.80-7.90 (br s, 1H) 7.98-8.08 (m, 3H) 8.63 (d, J=5.81Hz, 2H)。4-58 3-[H-[(R)-l-(5-氯-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨甲?;?-2-環(huán)戊基-乙 基]-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸叔丁基酯MS MH+ 651, 1H NMR (400 MHz,乙腈畫必〕S ppm 1.09誦1.18 (m, 4 H) 1.35 (s, 9 H) 1.40畫 1.51 (m, 2 H) 1.55 - 1.66 (m, 3 H) 1.68 - 1.77 (m, 2 H) 1.91 (dt, /=4.86, 2.49 Hz, 2 H) 2.08 - 2.10 (m, 3 H) 2.13 - 2.21 (m, 1 H) 2.39 - 2.45 (m, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 3.22 - 3.29 (m, 2 H) 3.32 - 3.40 (m, 4 H) 3.95 (t, 1 H) 7.41 (d, /=8.59 Hz, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 2 H) 7.73曙7.79 (m, 2 H) 7.95 (d, /=8.59 Hz, 1 H) 10.30 (br. s" 1 H)。4曙59 3畫[(4畫[(R)-l曙(5-氯曙噻唑并5,4畫b吡啶-2-基氨甲?;?-2畫環(huán)戊基陽(yáng)乙 基l-苯磺?;鵋2-甲氧基-乙基)-氨基l-丙酸節(jié)基酯MS MH+ 685, 1H NMR (400 MHz, DMSO畫flf6) 3 ppm 1.10 (d, /=3.54 Hz, 2 H) 1.15 (dd, /=11.49, 6.95 Hz, 2 H) 1.42 (dd, 7=7.07, 4.80 Hz, 1 H) 1.50國(guó)1.62 (m, 2 H) 1.64 - 1.74 (m, 2 H) 1.75畫1.85 (m, 1 H) 2.15 (dd, /=7.58, 5.81 Hz, 1 H) 2.63 (t, J:7.33 Hz, 2 H) 3.11 (s, 3 H) 3.24 - 3.32 (m, 2 H) 3.33 - 3.42 (m, 4 H) 4.11 (t, /=7.58 Hz, 1 H) 5.04 (s, 2 H) 7.28 - 7.37 (m, 5 H) 7.55 (d, /=8.34 Hz, 1 H) 7.63 (d, /=8.59 Hz, 2 H) 7.81 (d, /=8.34 Hz, 2 H) 8.14 (d, /=8.59 Hz, 1 H) 12.97 (s, 1 H)。4-60 3-(4-((S)-2-環(huán)戊基-l-[5-(2-曱氧基-乙基氨曱?;?-噻唑并[5,4-bl 吡啶-2-基氨甲?;?/b>-乙基}-苯磺?;?-(2-曱氧基-乙基)-氨基卜丙酸MS MH+ 662, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.11 (br. s" 2 H) 1.35 -1.47 (m, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.65 - 1.76 (m, 3 H) 2.12 (dd, /=14.15, 6.57 Hz, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 3.20 - 3.29 (m, 8 H) 3.37 (t, /=6.06 Hz, 4 H) 3.41 - 3.50 (m, 4 H) 3.70 (t, /=7.58 Hz, 1 H) 7.58 (d, /=8.59 Hz, 2 H) 7.61國(guó)7.69 (m, 3 H) 7.83 (d, /=8.34 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H)。初步的酶試驗(yàn)的EC50為6.0pM。4-61 3-(羧甲基-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-bj吡啶-2-基氨甲 ?;?-乙基-苯磺?;鶀-氨基)-丙酸MS MH+ 591, 1H NMR (400 MHz, DMSO畫d6) 3 ppm 1.10 (br. s., 2 H) 1.39 (br. s., 3 H) 1.69 (br. s., 4 H) 2.07 (s, 1 H) 2.20 (br. s" 2 H) 3.25 (br. s" 4 H) 3.40 (s, 3 H) 3.65 (br. s" 1 H) 3.82 (s, 4 H) 6.61 (s, 1 H) 7.51 - 7.61 (m, 3 H) 7.65 (s, 2 H)。4-62 2-(4-[2-環(huán)戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨曱?;?-乙 基-苯磺?;被鶀-2-曱基-丙酸MS MH+ 547, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) S ppm 1.06 - 1.16 (m, 8 H) 1.37 - 1.46 (m, 2 H) 1.56 (ddd, /=14.53, 7.20, 7.07 Hz, 3 H) 1.64 - 1.71 (m, 2 H) 1.71畫1.81 (m, 1 H) 2.11 (ddd, /=13.20, 7.83, 7.52 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.01 (t, /=7.33 Hz, 1 H) 6.87 (d, /=8.84 Hz, 1 H) 7.54 (d, /=8.34 Hz, 2 H) 7.74 (d, /=8.34 Hz, 2 H) 7.99 (d, /=8.84 Hz, 1 H)。4-63琥珀酸單-[2-((4-[2-環(huán)戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基 氨甲?;?-乙基-^t酰基)-曱基-氨基)-乙基酯MS MH+ 619, 1H NMR (400 MHz, DMSO畫D6) 3 ppm 1.06 -1.17 (m, 2 H) 1.37 - 1.48 (m, 2 H) 1.51 -1.62 (m, 3 H) 1.72 (ddd, /=13.33, 6.95, 6.76 Hz, 3 H) 2.07 - 2.18 (m, 1 H) 2.19 - 2.29 (m, 2 H) 2.29 - 2.37 (m, 2 H) 2.74 (s, 3 H) 3.20 - 3.31 (m, 2 H)3.84 - 3.91 (m, 3 H) 3.99 (t, /=7.33 Hz, 1 H) 4.06 (t, /=5.43 Hz, 2 H) 6.79 (d, /=8.84 Hz, 1 H) 7.60 (d, /=8.34 Hz, 2 H) 7.73 (d, /=8.59 Hz, 2 H) 7.87 (d, /=8.84 Hz, 1 H)。4-64 (S)-2-(4-[2-環(huán)戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨曱酰 基)-乙基1-苯磺?;被鶀-丙酸MS MH+ 533, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 3 ppm 1.11 (s, 2 H) 1.15 (dd, /=6.82, 2.53 Hz, 4 H) 1.43 (dd, /=6.06, 4.55 Hz, 2 H) 1.56 (d, /=6.32 Hz, 3 H) 1.65畫1.77 (m, 3 H) 2.07畫 2.16 (m, 1 H) 2.89 - 2.96 (m, 1 H) 3.86 - 3.95 (m, 4 H) 6.80 (d, /=8.84 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 7.70 (d, /=7.83 Hz, 2 H) 7.88 (s, 1 H)。4-65 3-((2-羧基-乙基)-(4-[2-環(huán)戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并5,4-b吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基卜苯碌?;鶀-氨基)-丙酸MS MH+ 605, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.09 (br. s" 3 H) 1.41 (br. s" 3 H) 1.53 (br. s" 3 H) 2.09 (br. s" 6 H) 3.20 (br. s" 5 H) 3.74 (s, 1 H) 3.83 (s, 4 H) 6.65 (s, 1 H) 7.57 (s,2H) 7.60-7.68 Cm,4H)。4-66 {4-[2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨曱?;?-乙 基-苯磺?;被鶀-乙酸MS MH+ 519, 1H NMR (400 MHz, DMSO畫d6) Sppm 1.11 (br. s" 3 H) 1.41 (br. s" 3 H) 1.70 (br. s" 4 H) 2.08 (s, 1 H) 2.94 (s, 2 H) 3.86 (s, 5 H) 6.75 (s, 1 H) 7.55 (s, 2 H) 7.69 (s, 3 H) 7.80 (s, 1 H)。4-67 4-(4-[2-環(huán)戊基-l-(5-曱氧基-蓉唑并[5,4-bl吡啶-2-基氨曱?;?-乙 基-苯磺?;被鶀-丁酸MS MH+ 547, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) S ppm 1.10 - 1.16 (m, 2 H) 1.35 — 1.43 (m, 2 H) 1.46 - 1.61 (m, 5H) 1.65 — 1.76 (m, 3 H) 2.0 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 2.1 (ddd, J=13.1, 7.7, 7.5 Hz, 1 H) 2.7 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.8 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 6.7 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1 H)。4-68 (羧甲基-H-[2-環(huán)戊基-l-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨甲酰 基)-乙基]-苯磺?;钒被?-乙酸MS MH+ 577, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6.) 6 ppm 1.07 (br. s" 3 H) 1.41 (br. s" 3 H) 1.70 (br. s" 4 H) 2.06 (s, 1 H) 3.59 (s, 5 H) 3.82 (s, 4 H) 6.55 (s, 1 H) 7.40 (s, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.74 (s, 2H)。4-69 3-[{4-[2-環(huán)戊基-l-(5-三氟曱基-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨曱酰 基)-乙基-苯磺?;鶀-(2-曱氧基-乙基)-氨基-丙酸MS MH+ = 629, 1H NMR (400 MHz, DMSO畫D6) S ppm 0.98 - 1.09 (m, 2 H) 1.29 - 1.40 (m, 2 H) 1.44 - 1.56 (m, 3 H) 1.58 - 1.68 (m, 3 H) 1.91 - 1.97 (m, 2 H) 2.05 (dt, /=13.20, 7.42 Hz, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 3.12 - 3.18 (m, 4 H) 3.31 (t, /=6.19 Hz, 3 H) 3.63 (t, /=7.58 Hz, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 3 H) 7.57 - 7.61 (m, 3 H)。4-70 3-K2-氯-4-[l-(5-氯-瘞唑并[5,4-bl吡啶-2-基氨甲?;?-2-環(huán)戊基-乙基-苯磺?;鶀-(2-曱氧基-乙基)-氨基1-丙酸MSMH+ = 629; 1H NMR (400 MHz, DMSO畫A) 3 ppm 1.11 (br. s" 2 H) 1.41 (d, /=2.27 Hz, 2 H) 1.50 -1.62 (m, 3 H) 1.64 ■ 1.74 (m, 1 H) 1.69 (d, /=6.06 Hz, 2 H) 2.08 (dd, 《/=7.45, 5.94 Hz, 1 H) 2.26 (br. s" 2 H) 3.13 (s, 3 H) 3.40 (br. s" 1 H) 3.38 (d, /=5.05 Hz, 3 H) 3.44 (d, /=15.41 Hz, 3 H) 3.67 (t, /=7.71 Hz, 1 H) 7.18 (d, /=8.34 Hz, 1 H) 7.48 (dd, /=8.34, 1.52 Hz, 1 H) 7.64 (d, /=1.52 Hz, 1 H) 7.61 (d, /=8.34 Hz, 1 H) 7.85 (d, /=8.08 Hz, 1 H)。4-71 3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-乙基-噻唑并[5,4-1)]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙 基]-2-三氟甲基-苯磺?;鶀-(2-曱氧基-乙基)-氨基-丙酸MS MH+ = 657; 1H NMR (400 MHz, S ppm 1.12 (ddd, 《/=16.74, 11.68, 8.21 Hz, 2H) 1.24 (t, /=7.58 Hz, 3 H) 1.42 (dd, /=7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.50畫1.61 (m, 3 H) 1.69 (d, /=5.05 Hz, 2 H) 2.15 (ddd, /=13.33, 7.71, 7.52 Hz, 1 H) 2.32畫2.39 (m, 1 H) 2.35 (d, /=7.58 Hz, 1 H) 2.79 (q, h7.58 Hz, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 3.39國(guó)3.50 (m, 2 H) 3.43 (dd, /=12.76, 4.42 Hz, 5 H) 3.99 (t, /=7.58 Hz, 1 H) 7.18 (d, /=8.08 Hz, 1 H) 7.75 (d, /=8.34 Hz, 1 H) 7.85 (dd, /=8.34, 1.26 Hz, 1 H) 7.97 (d, /=1.26 Hz, 1 H) 7.92 - 7.98 (m, 1 H)。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物,id="icf0001" file="S2006800354847C00011.gif" wi="127" he="45" top= "60" left = "48" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中Q與和它連接的碳和氮原子一起組合形成5-6元的單環(huán)雜芳環(huán);或Q與和它連接的碳和氮原子一起組合形成9-10元的二環(huán)雜環(huán);R1和R2各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、任選地被取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?;?、游離的或酯化的羧基、氨甲?;?、氨磺?;?、任選地被取代的氨基、芳基或雜環(huán)基;或R2不存在,R3是(C3-6)環(huán)烷基或(C3-6)雜環(huán)基;R4是氫、鹵素、氰基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基;R5是(C3-12)環(huán)烷基、(C6-10)芳基、(C3-10)雜環(huán)基或任選地被(C1-6)烷氧基、(C1-2)烷氧基-(C1-4)烷氧基、(C1-6)烷硫基、(C3-7)環(huán)烷基、(C3-7)環(huán)烷氧基、(C3-7)環(huán)烷基硫基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳氧基、(C6-10)芳硫基、(C3-10)雜環(huán)基或(C3-10)雜環(huán)基氧基所取代的(C1-6)烷基;R6是游離的或酯化的羧基、四唑基、氰基或-C(O)NR7R8,其中R7和R8各自獨(dú)立地是氫、任選地被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基;或者結(jié)合的R7和R8是亞烷基,其與它們所連接的氮原子一起形成4-7元環(huán);n是1-6的整數(shù);或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。
2. 如權(quán)利要求l所述的化合物,其中 R3是環(huán)戊基;&是氫;R6是游離或酯化的羧基;或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。
3. 如權(quán)利要求2所述的化合物,<formula>formula see original document page 3</formula>(IA)N-其中R9是氫、任選地被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基;Q與其所連接的碳和氮原子一起組合形成5-6元的單環(huán)雜芳環(huán),其選 自以下基團(tuán)<formula>formula see original document page 3</formula>或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽,
4. 如權(quán)利要求3所述的化合物,其中 n是1-3的整數(shù);或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽,
5. 如權(quán)利要求4所述的化合物,其中R9是氫;或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。
6. 如權(quán)利要求5所述的化合物,其中r,是氫、鹵素、氰基、三氟曱基、烷氧基、烷硫基或羧基; R2不存在;或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。
7. 如權(quán)利要求6所述的化合物,其中q與其所連接的碳和氮原子一起組合形成5-6元的單環(huán)雜芳環(huán),其選 自以下基團(tuán)<formula>formula see original document page 4</formula>或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。
8. 如權(quán)利要求7所述的化合物,其中r5是(C3-7)環(huán)烷基或被(d-6)烷氧基、(C3-7)環(huán)烷基、(C6-!o)芳基或(C5-6) 雜環(huán)基取代的(CL4)烷基;或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。
9. 如權(quán)利要求8所述的化合物,其中 R9是氫;或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。
10. 如權(quán)利要求9所述的化合物,其中 (d—4)烷基是甲基或乙基; (C^)烷氧基是甲氧基或乙氧基; (C^o)芳基是任選地被取代的苯基;或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。
11. 如權(quán)利要求2所述的下式的化合物,其中R9是氫、任選地被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基;Q與其所連接的碳和氮原子一起組合形成9-10元的二環(huán)雜環(huán),其選自 以下基團(tuán)或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。
12. 如權(quán)利要求ll所述的化合物,其中 n是1-3的整數(shù);或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。
13. 如權(quán)利要求12所述的化合物,其中 R9是氫;或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。
14. 如權(quán)利要求12所述的化合物,其中R,是氫、卣素、氰基、三氟曱基、烷氧基、烷硫基或羧基; R2不存在;或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。
15. 如權(quán)利要求14所述的化合物,其中Q與其所連接的碳和氮原子一起組合形成9-10元的二環(huán)雜環(huán),其選自或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。
16. 如權(quán)利要求15所述的化合物,其中R5是(C3—7)環(huán)烷基或被(d-6)烷氧基、(C3-7)環(huán)烷基、(C"o)芳基或(C5-6)雜環(huán)基取代的(Cw)烷基;或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。
17. 如權(quán)利要求16所述的化合物,其中 R9是氫;或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。
18. 如權(quán)利要求17所述的化合物,其中 (C^)烷基是甲基或乙基; (d-6)烷氧基是曱氧基或乙氧基; (Cwo)芳基是任選地被取代的苯基;或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。
19. 激活哺乳動(dòng)物中葡萄糖激酶活性的方法,所述方法包括對(duì)需要它 的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
20. 治療哺乳動(dòng)物中與葡萄糖激酶活性有關(guān)的病癥的方法,所述方法 包括對(duì)需要它的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。以下基團(tuán)
21. 如權(quán)利要求20所述的方法,所述方法包括施用治療有效量的所述 化合物與治療有效量的抗糖尿病藥、降血脂藥物、抗肥胖癥藥物或抗高血 壓藥。
22. 治療葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖癥的方法,所述方法包括 對(duì)需要它的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
23. 包含治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物與一種或多種可藥 用載體的藥物組合物。
24. 用于治療葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖癥的如權(quán)利要求23 所述的藥物組合物。
25. 包含治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物與治療有效量的抗 糖尿病藥、降血脂藥物、抗肥胖癥藥物或抗高血壓藥的藥物組合物。
26. 用于治療葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖癥的如權(quán)利要求25 所述的藥物組合物。
27. 用作藥物的如權(quán)利要求23或25所述的藥物組合物。
28. 如權(quán)利要求23或25所述的藥物組合物在制備治療與葡萄糖激酶 活性有關(guān)病癥的藥物中的用途。
29. 如權(quán)利要求1所述的化合物在制備治療與葡萄糖激酶活性有關(guān)病 癥的藥物組合物中的用途。
30. 如權(quán)利要求28或29所述的用途,其中所述與葡萄糖激酶活性有 關(guān)的病癥選自葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖癥。
31. 用作藥物的如權(quán)利要求l所述的化合物。
32. 式(I)的化合物,(I)其中Q與和它連接的碳和氮原子一起組合形成5-6元的單環(huán)雜芳環(huán);或 Q與和它連接的碳和氮原子一起組合形成9-10元的二環(huán)雜環(huán); Ri和R2各自獨(dú)立地是氫、卣素、氰基、硝基、任選地被取代的烷基、 任選地被取代的鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺?;?、 游離的或酯化的羧基、氨曱酰基、氨磺?;?、任選地被取代的氨基、芳基、 芳氧基或雜環(huán)基;R3是(C3-6)環(huán)烷基或(C^)雜環(huán)基;R4是氫、卣素、氰基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基;Rs是氫、(Cm)環(huán)烷基、(C6-k))芳基、(<:3-1())雜環(huán)基或任選地被羧基、(Q-6)烷氧基、(d.2)烷氧基-(Cw)烷氧基、(d."烷硫基、(C^)環(huán)烷基、(C3.7)環(huán)烷氧基、(Cw)環(huán)烷基硫基、(C6-K))芳基、(C6-n))芳氧基、(<:6_1())芳硫基、(QMo)雜環(huán)基或(Cw。)雜環(huán)基氧基所取代的(d-6)烷基;R6是游離的或酯化的羧基、四唑基、氰基或-C(0)NR7Rs,其中 R7和Rs各自獨(dú)立地是氫、任選地被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基;或者結(jié)合的117和Rs是亞烷基,與它們所連接的氮原子一起形成4-7元環(huán);且n是l-6的整數(shù);或其對(duì)映異構(gòu)體;或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物;或其可藥用鹽。 33.如權(quán)利要求32所述的化合物,其中化合物選自 3-(千基-{4-[2-環(huán)戊基-l-(S-曱氧基-噻唑并5,4-W吡啶-2-基氨甲?;?-乙基]-苯磺?;鶀-氨基)-丙酸;3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-([1,3,4蓉二唑-2-基氨甲?;?-乙基-苯磺?;鶀-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸;3-(苯并呋喃-2-基甲基-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-61吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺?;鶀-氨基)-丙酸;3-({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨甲?;?-乙基]-苯磺?;鶀-吡啶-2-基甲基-氨基)-丙酸;3-({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并5,4-6吡啶-2-基氨甲?;?-乙基]-M?;鶀-噁唑-2-基甲基-氨基)-丙酸;3-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-6]吡啶-2-基氨甲?;?-乙基-絲酰基卜(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基-丙酸;3- ({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨曱酰基)-乙基]-苯磺?;鶀-噻吩-2-基甲基-氨基)-丙酸;4-((2-羧基-乙基)-{4-2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-61吡啶-2-基氨 甲?;?-乙基-苯磺?;鶀-氨基)-曱基-苯曱酸;3-(環(huán)己基曱基-{4-2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并5,4-61吡啶-2-基氨曱 ?;?-乙基-苯磺酰基}-氨基)-丙酸;3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨甲?;?-乙基卜 苯磺?;鶀-(5-曱基-呋喃-2-基甲基)-氨基卜丙酸;3-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨甲?;?-乙基]-苯磺酰基}-(2,5-二甲基-呋喃-3-基甲基)-氨基]-丙酸;({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并5,4-6吡啶-2-基氨曱?;?-乙基-苯 磺酰基}-呋喃-2-基甲基-氨基)-乙酸;3-(4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨曱酰基)-乙基J-苯磺?;鶀-異丙基-氨基)-丙酸;3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-61吡啶-2-基氨曱酰基)-乙基-苯磺?;鶀-(2-曱氧基-乙基)-氨基卜丙酸;3-[{4-2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-1,2-二氫-噻唑并[5,4-61吡啶-2-基氨曱酰 基)-乙基-苯磺?;鵋l ,5-二甲基-l^-吡唑-3-基曱基)-氨基卜丙酸;3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并5,4-61吡啶-2-基氨曱?;?-乙基]-苯磺酰基}-(5-曱基-異5惡唑-3-基甲基)-氨基]-丙酸;3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4,吡啶-2-基氨曱?;?-乙基-苯磺?;鵋四氫-吡喃-4-基曱基)-氨基]-丙酸;3-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨曱?;?-乙基-苯磺?;鶀-(4-氟-節(jié)基)-氨基]-丙酸;3-({4- [2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨曱酰基)-乙基-苯磺?;鶀-環(huán)丙基甲基-氨基)-丙酸;({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-司吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基卜苯 磺?;鶀-曱基-氨基)-乙酸;3-({4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨曱酰基)-乙基-苯磺?;鶀-甲基-氨基)-丙酸;3- [ {4-[2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-W吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基J-苯磺?;鵋四氫-吡喃-4-基)-氨基-丙酸;3-(環(huán)己基-{4-[(及)-2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨甲 ?;?-乙基1-苯磺?;鶀-氨基)-丙酸;3-{4-[(/ )-2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-6]吡啶-2-基氨甲?;?-乙 基]-苯磺?;鶀-(4-甲氧基-千基)-氨基]-丙酸;({4-[(/ )-2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-W吡啶-2-基氨曱?;?-乙 基1-苯磺?;鶀-甲基-氨基)-乙酸;3-[{4-[("-2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-6吡啶-2-基氨曱?;?-乙 基-苯磺酰基H2-異丙氧基-乙基)-氨基l-丙酸;3-({4-[(/ )-2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-W吡啶-2-基氨曱?;?-乙 基1-苯磺?;鶀-噻唑-2-基甲基-氨基)-丙酸;3-[{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-氟-吡啶-2-基氨甲?;?-乙基卜苯磺酰基}-(2-甲氧 基-乙基)-氨基-丙酸;3-[(4-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(嘧啶-2-基氨甲?;?-乙基-苯磺?;鶀-(2-甲氧 基-乙基)-氨基卜丙酸;3-K4-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(l-甲基-lH-吡唑-3-基氨曱?;?-乙基l-苯磺酰 基}-(2-曱氧基-乙基)-氨基]-丙酸;3-[(4-(R)-2-環(huán)戊基-l-(嘧啶-4-基氨甲?;?-乙基]-苯磺?;鶀-(2-曱氧 基-乙基)-氨基l-丙酸;3-K4-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(4,5-二甲基-噻唑-2-基氨曱?;?-乙基]-苯磺酰 基}-(2-曱氧基-乙基)-氨基]-丙酸;3-[(4-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(4,5,6,7-四氫-苯并噻唑-2-基氨甲?;?-乙基]-苯 磺?;鶀-(2-曱氧基-乙基)-氨基-丙酸;3-K4-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(吡嗪-2-基氨甲?;?-乙基-苯磺?;鶀-(2-甲氧 基-乙基)-氨基]-丙酸;3-[H-[(R)-2-環(huán)戊基-1-(6-氟-苯并噻唑-2-基氨曱?;?-乙基卜苯磺酰 基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸;3-P-[(R)-l-(5-氯-嘧啶-2-基氨甲酰基)-2-環(huán)戊基-乙基-苯磺?;鵋2-曱氧基-乙基)-氨基-丙酸;3-[{4-[(11)-1-(5-氯-嘧啶-2-基氨甲?;?-2-環(huán)戊基-乙基1-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基-丙酸;3-K4-[(R)-l-(5-氯-噻唑-2-基氨甲?;?-2-環(huán)戊基-乙基-苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基卜丙酸;3-[{4-[(11)-1-(5-溴-噻唑并[5,4-1)1吡啶-2-基氨曱?;?-2-環(huán)戊基-乙基-苯磺?;鶀-(2-甲氧基-乙基)-氨基卜丙酸;3-[{4-[2-環(huán)戊基-l-(S-曱基硫基-噻唑并5,4-b]吡啶-2-基氨曱?;?-乙基1-苯磺?;鶀-(2-甲氧基-乙基)-氨基卜丙酸;3-[{4-2-環(huán)戊基-1-(5-甲磺酰基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基-苯磺?;鶀-(2-曱氧基-乙基)-氨基l-丙酸;3-[{4-(議)-1-(5-氯-會(huì)唑啉-2-基氨甲?;?-2-環(huán)戊基-乙基-苯磺酰 基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基l-丙酸;3-K4-[2-環(huán)戊基-l-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨曱?;?-乙基-苯磺酰 基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基卜丙酸;3-[(4-[(R)-2-環(huán)戊基-1-(5-甲基硫基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基-苯磺?;鵋2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸;3-[{4-[(11)-1-(5-氯-噻唑并[5,4-13]吡啶-2-基氨曱?;?-2-環(huán)戊基-乙基-苯磺?;鶀-(2-曱氧基-乙基)-氨基-丙酸;3-[(4-((R)-2-環(huán)戊基-l-[5-(2-甲氧基-乙基氨曱?;?-噻唑并[5,4-b]吡啶 -2-基氨曱酰基卜乙基}-苯磺?;?-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸;3-[{4-[(1^)-2-環(huán)戊基-1-(5-嗎啉-4-基-噻唑并[5,4-1)吡啶-2-基氨曱酰基)-乙基]-^?;鶀-(2-甲氧基-乙基)-氨基j-丙酸;3-[(4-KR)-2-環(huán)戊基-l-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨 曱?;芬一鶀-苯磺?;?-(2-甲氧基-乙基)-氨基卜丙酸;3-[H-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(5-乙基-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨甲?;?-乙基-苯磺酰基}-(2-曱氧基-乙基)-氨基]-丙酸;3-{{4-[(1^)-1-(5-氯-瘞唑并5,4-13吡啶-2-基氨甲?;?-2-環(huán)戊基-乙基-苯磺酰基H(R)-i-(四氫呋喃-2-基)曱基-氨基}-丙酸;3-(芐基-H-[(R)-l-(5-氯-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨甲酰基)-2-環(huán)戊基-乙 基1-苯磺?;鶀-氨基)-丙酸;3-(4-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(5-氟-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氡曱?;?-乙基I-苯磺?;鵋2-甲氧基-乙基)-氨基卜丙酸;3-[(4-[(S)-l-(5-氯-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨甲?;?-2-環(huán)戊基-乙基l-苯磺?;鶀-(2-甲氧基-乙基)-氨基-丙酸;3-U4-[(R)-l-(5-氯-瘺唑并[5,4-bl吡啶-2-基氨曱?;?-2-環(huán)己基-乙基-苯磺酰基H(R)-l-(四氫呋喃-2-基)甲基l-氨基)-丙酸;3-(芐基-H-[(R)-l-(5-氯-噻唑并5,4-b吡啶-2-基氨曱?;?-2-環(huán)己基-乙 基-苯磺酰基}-氨基)-丙酸;2畫(R)-2-(4-((2-羧基-乙基)-[(R)-l-(四氫呋喃-2-基)甲基-氨磺?;?-苯 基)-3-環(huán)戊基-丙酰氨基-苯并噻唑-6-曱酸乙酯;2- [(R)-2-(4-((2-羧基-乙基H(R)-l-(四氫呋喃-2-基)甲基-氨磺?;鵵苯 基)-3-環(huán)戊基-丙酰氨基]-苯并噻唑-6-甲酸;3- K4-[(R)-l-(5-氯-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨甲?;?-2-環(huán)己基-乙基-苯磺?;鶀-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸;3-[(4-[(R)-2-環(huán)戊基-l-(5-吡啶-4-基-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨曱酰基)-乙基-苯磺?;鶀-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸;3-[{4-[(議)-1-(5-氯-噻唑并[5,4-1)]吡啶-2-基氨甲?;?-2-環(huán)戊基-乙基1-苯磺?;鶀-(2-曱氧基-乙基)-氨基卜丙酸叔丁基酯;3-[{4-[(11)-1-(5-氯-噻唑并[5,4-1)]吡啶-2-基氨甲?;?-2-環(huán)戊基-乙基-笨璜?;鶀-(2-甲氧基-乙基)-氨基l-丙酸千基酯;3-[(4-((S)-2-環(huán)戊基-l-[5-(2-曱氧基-乙基氨甲?;?-噻唑并5,4-bl吡啶 -2-基氨甲?;芬一鶀-苯磺?;?-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸;3-(羧甲基-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并5,4-b吡啶-2-基氨甲酰 基)-乙基1-苯磺?;鶀-氨基)-丙酸;2- {4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并5,4-bl吡啶-2-基氨甲?;?-乙基-苯磺酰基氨基}-2-曱基-丙酸;琥珀酸單-[2-(H-[2-環(huán)戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-bl吡啶-2-基氨曱酰 基)-乙基-苯磺?;鶀-甲基-氨基)-乙基I酯;(S)-2-(4-[2-環(huán)戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并5,4-b吡啶-2-基氨甲?;?-乙 基-苯磺?;被鶀-丙酸;3- ((2-羧基-乙基H4-[2-環(huán)戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-bl吡啶-2-基氨 甲?;?-乙基-苯磺?;鶀-氨基)-丙酸;{4-[2-環(huán)戊基-l-(S-曱氧基-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨曱?;?-乙基卜苯 磺?;被鶀-乙酸;4- {4-[2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基-苯磺?;被鶀-丁酸;(羧曱基-{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-bj吡啶-2-基氨曱酰基)-乙基卜苯磺?;鶀-氨基)-乙酸;3-[{4-[2-環(huán)戊基-l-(5-三氟曱基-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨曱?;?-乙 基卜苯磺酰基}-(2-甲氧基-乙基)-氨基卜丙酸;3-[{2-氯-4-[1-(5-氯-噻唑并[5,4-1)吡啶-2-基氨曱酰基)-2-環(huán)戊基-乙基-苯磺?;鶀-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸;3畫{4-[2-環(huán)戊基-1-(5-乙基-瘞峻并[5,4-bp比咬-2-基氨甲?;?-乙基]畫2誦 三氟甲基-苯磺酰基}-(2-曱氧基-乙基)-氨基]-丙酸。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的化合物,其為葡萄糖激酶活性的激活劑并因此可用作治療葡萄糖激酶介導(dǎo)的病癥的治療劑。所以,式(I)的化合物可以用于預(yù)防和治療葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖癥。
文檔編號(hào)C07D231/40GK101273048SQ200680035484
公開(kāi)日2008年9月24日 申請(qǐng)日期2006年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月30日
發(fā)明者G·R·貝伯恩尼茨, L·克爾曼 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司
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