專利名稱：：Gpcr激動劑的制作方法GPCR激動劑發(fā)明背景本發(fā)明涉及G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)激動劑。具體而言，本發(fā)明涉及用于治療肥胖例如作為過飽調(diào)節(jié)劑，以及用于治療糖尿病的GPCR激動劑。肥胖以脂肪組織質(zhì)量相對于身體大小過量為特征。臨床上，體脂質(zhì)量通過身體質(zhì)量指數(shù)(BMI;體重(kg)/身髙(m)"或腰圍來評估。當BMI大于30時，個體被認為是肥胖的并且具有確定的源自超重的醫(yī)學(xué)后果。體重增加尤其是腹部體脂導(dǎo)致的體重增加與患糖尿病、高血壓、心臟病以及多種其他健康并發(fā)癥例如關(guān)節(jié)炎、中風、膽囊疾病、肌肉和呼吸問題、背痛以及甚至某些癌癥的風險增加有關(guān)，這在一段時期以來已成為公認的醫(yī)學(xué)觀占。"、、o治療肥胖的藥理學(xué)方法主要涉及通過改變能量攝取和消耗之間的平衡來減少脂肪質(zhì)量。大量研究已經(jīng)明確確定了肥胖與能量動態(tài)平衡的調(diào)節(jié)所涉及的腦回路之間具有聯(lián)系。直接和間接證據(jù)表明血清素途徑、多巴胺能途徑、腎上腺素能途徑、膽堿能途徑、內(nèi)源性大麻素途徑、類阿片途徑和組胺能途徑以及眾多神經(jīng)肽途徑(如神經(jīng)肽Y和黑皮質(zhì)素(melanocortin))與能量攝取和消耗的中樞控制有關(guān)。下丘腦中樞還可以感知與維持體重以及肥胖度有關(guān)的外圍激素如胰島素和瘦素，以及源自脂肪組織的肽。針對與胰島素依賴性I型糖尿病以及非胰島素依賴性II型糖尿病有關(guān)的病理生理學(xué)的藥物存在許多潛在的副作用并且在大多數(shù)患者中并不能充分解決血脂異常以及高血糖癥的問題。治療方法利用飲食、鍛煉、降血糖藥物以及胰島素，通常集中于個體患者的需要，但對新型抗糖尿病藥物，尤其是能夠較好地耐受且具有更少的副作用的新型抗糖尿病藥物的需要一直存在。類似地，以高血壓及其相關(guān)的病理包括動脈硬化、脂血癥、高血脂以及高膽固醇血癥為特征的代謝綜合征(綜合征x)被認為與受激發(fā)時可導(dǎo)致血糖水平異常的胰島素敏感性降低有關(guān)。心肌缺血以及微脈管疾病被確認為是與未被治療或控制不佳的代謝綜合征有關(guān)的病態(tài)。人們對新型抗肥胖和抗糖尿病藥物，尤其是對具有良好耐受性且具有很少副作用的新型抗肥胖和抗糖尿病藥物的需要一直存在。GPR119(過去稱為GPR116)是在同時公開了人類和大鼠受體的WOOO/50562中被鑒定為SNORF25的GPCR，US6,468,756也公開了小鼠受體(編號AAN95194(人類)、AAN95195(大鼠)、AAN95196(小鼠))。在人類中，GPR119在胰腺、小腸、結(jié)腸以及脂肪組織中表達。人類GPR119受體的表達譜表明它具有作為治療肥胖和糖尿病的靶標應(yīng)用的潛力。國際專利申請WO2005/061489(在本申請的優(yōu)先權(quán)日后公布)公開了作為GPR119受體激動劑的雜環(huán)衍生物。本發(fā)明涉及用于治療肥胖例如作為過飽的外周調(diào)節(jié)劑，以及用于治療糖尿病的GPR119激動劑。發(fā)明概述式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(I)或其藥學(xué)可接受的鹽是GPR119激動劑，并用作肥胖和糖尿病的預(yù)防性治療或治療性治療。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>多4個選自0、N和S的雜原子的5-或6-元雜芳基，它們中任何一個可任選地被一個或多個選自鹵素、Cm院基、Cm氟烷基、CM羥基烷基、<:2.4烯基、<:2.4炔基、C3.7環(huán)垸基、芳基、OR1、CN、N02、曙(CH2)j-S(0)mR1、-(CHdj-CXC^NR1!^^NR11111、NR2c(0)R1、NR2C(0)nr'r11、NR2S02R1、S02NR11111、c(o)r2、c(o)or2、-p(o)(ch3)2、-(CH2)j-(4-至7-元雜環(huán)基)或-(CH2)j-(5-至6-元雜芳基)的取代基取代；條件是Z不為任選取代的3-或4-吡啶基；m為0、1或2;j為0、1或2;W和Y獨立地為鍵、任選地被羥基或Ci.3垸氧基取代的直鏈或支鏈cl4亞烷基，或者直鏈或支鏈(:2.4亞垸基；X選自CH2、O、S、CH(OH)、CH(鹵素)、CF2、C(O)、C(O)O、C(O)S、SC(O)、C(0)CH2S、C(0)CH2C(OH)、C(OH)CH2C(0)、C(0)CH2C(0)、OC(O)、NR5、CH(NR5R55)、C(O)NR2、NR2C(0)、S(O)和S(0)2;Rx為氫或羥基；G為CHR3、N-C(O)OR4、N-C(0)NR4R5、N-Cl4亞烷基-C(O)OR4、N-C(O)C(O)OR4、N-S(0)2R4、N-C(0)R4或N-P(0)(0-Ph)2;或者N-雜環(huán)基或N-雜芳基，兩者中任何一個可任選地被一個或兩個選自Cw烷基、CM垸氧基或鹵素的基團取代；R'和R"獨立地為氫、可任選地被鹵素、羥基、Cw垸氧基、芳氧基、芳基CM垸氧基、CM烷基S(O)m-、Cw雜環(huán)基、-(:(0)0117或]^12)2取代的Cl4院基；或者可為Q.7環(huán)垸基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，其中這些環(huán)狀基團可被一個或多個選自鹵素、cl4烷基、d.4氟垸基、ORS、CN、S02CH3、N(R"2和N02的取代基取代；或者R1和R11可共同形成任選地被羥基、Cl4焼基、cl4羥基烷基取代且任選地包含選自0和NRZ的另外的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；或者rh為cm垸氧基；f獨立地為氫或CM烷基；或者基團N(R"2可形成任選地包含選自O(shè)和NR2的另外的雜原子的4-至7-元雜環(huán)；R3為C3-6烷基；W為cl8烷基、<:2.8烯基或(:2_8炔基，它們中任何一個可任選地被一個或多個選自鹵素、nr5r55、or5、c(o)or5、oc(o)r5和cn的取代基取代，且其所含的CH2基團可被0或S代替；或者為Cw環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、CM亞烷基Cw環(huán)垸基、d-4亞烷基芳基、CM亞烷基雜環(huán)基或CM亞烷基雜芳基，它們中任何一個可被一個或多個選自鹵素、CM烷基、CM氟烷基、OR5、CN、NR5r55、S02Me、N02和C(O)OR5的取代基取代；R5和R55獨立地為H或d.4烷基；或者R5和R55可共同形成5-或6-元雜環(huán)；或者NR5可代表ns(0)2-(2-no;rC6H4);W為氫、cl2垸基或Q.2氟垸基；117為氫或Cw烷基；d為0、1、2或3;且e為l、2、3、4或5，條件是d+e為2、3、4或5。式(I)的化合物的分子量優(yōu)選小于800，較優(yōu)選小于600，更優(yōu)選小于500。適當?shù)?，Z代表苯基或含有最多4個選自O(shè)、N和S的雜原子的5-或6-元雜芳基，它們中任何一個可任選地被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、Cl4院基、Cw氟烷基、d-4羥基烷基、C2V烯基、<:2.4炔基、C3.7環(huán)烷基、芳基、OR1、CN、N02、S(O)mR1、C(0)NR11111、NR'R11、NR2C(0)R1、NR2S02R1、S02NR!R11、COR2、C(O)OR2、4-至7-元雜環(huán)基或5-至6-元雜芳基；條件是Z不為任選取代的3-或4-吡啶基。更適當?shù)?，Z代表苯基或含有最多4個選自0、N和S的雜原子的6-元雜芳基，它們中任何一個可被任選地取代。在本發(fā)明的一個實施方案中，Z為苯基或含有最多4個選自0、N和S的雜原子的5-或6-元雜芳基，它們中任何一個可任選地被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、Cm院基、CM氟烷基、CM羥基垸基、C2.4烯基、(:2.4炔基、Cw環(huán)垸基、芳基、OR1、CN、N02、S(O)mR1、C(0)NR11111、NR!R11、NR2C(0)R1、NR2S02R1、S02NR'R11、C(O)R2、C(O)OR2、4-至7-元雜環(huán)基或5-至6-元雜芳基；條件是Z不為任選取代的3-或4-吡啶基。Z優(yōu)選為苯基或含有最多兩個N雜原子的6-元雜芳基(兩者之一可任選地被取代)，更優(yōu)選為任選取代的苯基與特殊取代的苯基。Z雜芳基的實例包括噁唑基、異噁唑基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噠嗪基或2-吡啶基。Z的優(yōu)選的取代基為鹵素、Cl4焼基、Cw氟垸基、(:2.4烯基、C2.4炔基、CN、S(O)mR1、NR2C(0)NR11111、C(0)NR11111、SC^NR'R11、COR2、COOI^或5-或6-元雜芳基；特別是鹵素如氟或氯、Cm院基、Cw氟垸基、C2.4烯基、C2.4炔基、CN、S(O)mR1、NR2C(0)NR11111、C(0)NR11111、S02NR11111或5-元雜芳基；尤其是氟、氯、甲基、S(O)mR乂例如其中m為1或2)、NR2C(0)NR11111、C(0)NR11111、S02NI^R"或5-元雜芳基。在一個實施方案中，Z的合適的取代基為鹵素、Cm院基、Cw氟烷基、<:2.4烯基、(:2.4炔基、CN、S(O)mR1、C(0)NR'R11、S02NR，R11、COR2、COOW或5-或6-元雜芳基；特別是鹵素(例如氟或氯)、Cw烷基、Cm氣烷基、(:2.4烯基、C2-4炔基、CN、S(O)mR1、C(0)NR'R11、SOzNR^R11;尤其是氟、氯、甲基、S(0)mR、如其中m為1或2)、C(0)NRiRH或S02NR11111。適當?shù)?，j為0或l。在本發(fā)明的一個實施方案中j代表0。在本發(fā)明的另一實施方案中j代表l。適當?shù)?，W和Y獨立地為鍵，任選地被羥基取代的直鏈或支鏈CM亞垸基，或者為直鏈或支鏈0:2.4亞垸基。在本發(fā)明的一個實施方案中，W和Y獨立地為鍵，直鏈或支鏈CM亞垸基，或者為直鏈或支鏈<:2.4亞垸基。優(yōu)選地，W和Y不都代表鍵。優(yōu)選地，w為鍵。優(yōu)選地，Y為任選地被羥基或Cw烷氧基取代的直鏈或支鏈Q-4亞烷基，例如未取代的直鏈或支鏈Cw亞垸基。在本發(fā)明的某些實施方案中，-W-X-Y-代表長度上2至6個原子的鏈。-W-X-Y-優(yōu)選地代表4或5個原子的鏈。當W為C2.3亞烷基時，雙鍵的立體化學(xué)優(yōu)選為CE)。適當?shù)?，X選自CH2、O、S、CH(OH)、CH(鹵素)、CF2、C(O)、C(O)O、C(O)S、SC(O)、C(0)CH2S、C(0)CH2C(OH)、C(0)CH2C(0)、OC(O)、NR5、ch(nr5r55)、c(o)nr2、s(o)和s(o)2。更適當?shù)?，x選自ch2、o、s、ch(oh)、ch(鹵素)、c(o)、c(o)o、c(o)s、sc(o)、c(0)ch2s、c(0)ch2c(oh)、c(0)ch2c(0)、oc(o)、nr5、ch(nr5r55)、c(o)nr2、s(o)禾口s(o)2。x優(yōu)選為ch2、cf2、o或NR5(如nh)，尤其是ch2、o或nr5，特別是o。Rx優(yōu)選為氫。g優(yōu)選為n-c(o)or4、n-c(0)nr4r5、n-c^亞烷基-c(o)or4、n-c(o)c(o)or4、n-雜環(huán)基、n-雜芳基、n-s(0)2r4、n-c(o)r4或N-P(0)(0-Ph)2;特別是N-C(0)OR4、N-C(0)NR4R5、N-CM亞烷基-C(O)OR4、n-雜芳基、n-s(0)2R4或n-c(0)R4;尤其是n-c(o)or4、n-c(0)nr4r5、n-雜芳基、n-s(0)2r4或n-c(o)r4。更優(yōu)選地，g為n-c(o)or4、n-c(0)nr4r5或n-雜芳基。g最優(yōu)選為n-c(o)or4。當g為n-雜芳基時，雜芳基環(huán)優(yōu)選為最多含有3個選自O(shè)、N和S的雜原子的5-或6-元雜芳基環(huán)，例如吡啶-2-基、噁二唑基或嘧啶基，特別是嘧啶-2-基?？蛇x地，g為CHR3。適當?shù)?，W和RU獨立地為氫、Cw烷基，其可任選地被鹵素如氟、羥基、CM烷氧基-、芳氧基-、芳基Cw垸氧基-、Cm院基S(0)m-、C3.7雜環(huán)基或n(r^取代；或者可為C3-7環(huán)垸基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，其中這些環(huán)狀基團可被一個或多個選自鹵素、d-4烷基、d-4氟烷基、OR6、cn、S02ch3、n(r^和N02的取代基取代；或者r1和r11可共同形成任選地包含選自o和Nie的另外的雜原子的5-或6-元雜環(huán)。在本發(fā)明的一個實施方案中，rj和r"獨立地為氫、CL4烷基，其可任選地被鹵素(如氟)、羥基、CM烷氧基-、Cl4院硫基-、Cw雜環(huán)基或n(r^取代；或者可為(:3.7環(huán)垸基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，其中這些環(huán)狀基團可被一個或多個選自鹵素、cl4烷基、d-4氟烷基、ORS、CN、S02CH3、n(r2)2和N02的取代基取代。適當?shù)?，w為氫、甲基或叔丁基。典型的w基團包括正戊基。典型的W基團包括甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、叔丁基、丁炔基、環(huán)丁基、戊基、2,2-二甲基丙基、環(huán)戊基、己基、環(huán)己基、三氟乙基、三氯乙基、苯基、甲氧基苯基、甲苯基、氟苯基、氯苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、萘基、氯節(jié)基、甲硫基乙基(methylsulfanylethyl-)和四氫呋喃甲基。優(yōu)選地，R4代表任選地被一個或多個鹵原子或氰基取代且其所含的CH2基團可被o或s代替的cl8垸基、(:2_8烯基或(:2.8炔基；或Cw環(huán)垸基、芳基或q.4烷基c3.7環(huán)垸基，它們中任何一個可被一個或多個選自鹵素、C,4烷基、CM氟垸基、OR5、CN、NR5R55、N02和C(O)OCm院基的取代基取代。更優(yōu)選地，ra代表任選地被一個或多個鹵原子或CN取代且其所含的cH2基團可被o或s代替的cl8烷基、<:2.8烯基或(:2.8炔基；或者C3-7環(huán)烷基或芳基，兩者中任何一個可被一個或多個選自鹵素、Cl4院基、Cw氟烷基、OR5、CN、NR5r55、N02和C(O)OCM烷基的取代基取代。最優(yōu)選的W基團為任選地被一個或多個鹵素或CN基團取代且其所含的CH2基團可被o或s代替的C2.5垸基(如<:3.5烷基)，或者任選地被c14烷基取代的<:3.5環(huán)烷基。在本發(fā)明的一個實施方案中ra代表的基団是未取代的。在本發(fā)明的一個實施方案中d+e為2、3或4。適當?shù)?，d為l或2，e為1或2。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中d和e各自代表l。在本發(fā)明的更優(yōu)選的實施方案中d和e各自代表2。適當?shù)兀瑀s和r"獨立地為氫或cm烷基基；或者rs和r"可共同形成5-或6-元雜環(huán)；尤其是，rs代表氫或甲基，特別是甲基。適當?shù)?，RS為Cw炔基或CM氟垸基?？杀惶峒暗母鶕?jù)本發(fā)明的一組化合物為式(Ia)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>多4個選自0、N和S的雜原子的5-或6-元雜芳基，它們中任何一個可任選地被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、Cw烷基、Cj4氟烷基、Q-4羥基烷基、02-4烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、芳基、OR1、CN、N02、S(O)mR1、NR2C(0)NR11111、C(0)NR11111、NRW、NR2C(0)R1、NR2S02R1、S02NR11111、COR2、C(O)OR2、4-至7-元雜環(huán)基或5-至6-元雜芳基；條件是Z不為任選取代的3-或4-吡啶基。m為0、1或2;W和Y獨立地為鍵、直鏈或支鏈亞烷基或直鏈或支鏈C2.3亞烯基;X選自CH2、O、S、CH(OH)、CH(卣素)、C(O)、C(O)O、C(O)S、SC(O)、C(0)CH2S、C(0)CH2C(OH)、C(0)CH2C(0)、OC(O)、NR5、CH(NR5R55)、C(O)NR2、S(0)和S(0)2;G為CHR3、N-C(O)OR4、N-C(0)NR4R5、N-C!.4亞烷基-C(O)OR4、N-C(O)C(O)OR4、N-S(0)2R4、N-C(0)R4或N-P(0)(0-Ph)2;或N-雜環(huán)基或N-雜芳基，它們中任何一個可任選地被一個或兩個選自Cm院基、Cm院氧基或卣素的基團取代；Ri和RU獨立地為氫、d-4烷基，其可任選地被鹵素如氟、羥基、Cl4垸氧基-、Cm院硫基-、C3，7雜環(huán)基或N(R"2取代；或者可為C^環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，其中這些環(huán)狀基團可以被一個或多個選自卣素、Cw垸基、d—4氟垸基、OR6、CN、S02CH3、N(R2)2和N02的取代基取代；f獨立地為氫或d-4垸基；或者基團N(ie)2可形成任選地包含選自O(shè)和NR2的另外的雜原子的4-至7-元雜環(huán)；R3為C3-6垸基；R"為Q-8烷基、(:2.8烯基或者<:2.8炔基，它們中任何一個可任選地被一個或多個鹵原子、nr5r55、or5、c(o)or5、oc(o)r5或氰基取代且其所含的CH2基團可被0或S代替；或者為C3.7環(huán)垸基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、d.4亞垸基C3.7環(huán)垸基、dV烯基芳基、CL4烯基雜環(huán)基或CM烯基雜芳基，它們中任何一個可任選地被一個或多個選自鹵素、Cm院基、Cm氟烷基、OR5、CN、NR5R55、S02Me、N02或C(O)OR5的取代基取代；RS和R"獨立地為氫或d—4垸基；或者RS和R"可共同形成5-或6-14元雜環(huán)；W為氫、d.2烷基或Cw氟垸基；d為0、1、2或3;e為1、2、3、4或5，且條件是d+e為2、3、4或5。一組重要的化合物為式(Ib)的那些:(Ib)其中y代表直鏈或支鏈的(:3.4亞烷基；Z、X和I^如前對式(I)的化合物中所述?！M特別重要的式(Ib)的化合物為式(Ic)的那些-(Ic)其中-.Ra和Re獨立地代表氫、氟、氯、甲基或CN;Rb代表S(O)mR1、C(0)NR11111、S02NR!R11、NR2c(0)R1、NR2S02R1、NieC(0)NR11111或5-元雜芳基；X代表CH2、CF2、O、NH或C(O);y代表直鏈或支鏈的C34亞烷基；W代表C2.5垸基或<:3.6環(huán)烷基，其可任選地被甲基取代；m代表1或2;R1和R11獨立地代表氫或Cm焼基，其可任選地被羥基或NH2取代，可選地，R1和R11可共同形成任選地被OH或CH2OH取代的5-或6-元雜環(huán)；且R獨立地為氫或Ci-4烷基；或者基團N(R"2可形成任選地含有選自O(shè)和NR"的另外的雜原子的4-至7-元雜環(huán)。對于式(Ic)的化合物，適當?shù)?，Rb代表S(0)mR6、C(0)NR6R66或S02NR6R66、NR1QC(0)NR6R66或5-元雜芳基?？蛇x地，對于式(Ic)的化合物，適當?shù)?，Rb代表NR^C(0)R6或NR"S02R6。盡管各個變量的優(yōu)選基團已概括地對各個變量單獨列在上文，但本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括其中式(I)至式(Ic)的若干或各個變量均選自各個變量中優(yōu)選的、更優(yōu)選的或特別列出的基團的化合物。因此，本發(fā)明旨在包括優(yōu)選的、更優(yōu)選的以及特別列出的基團的所有組合?？杀惶峒暗谋景l(fā)明的特定化合物是包括在實施例中的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽?？扇芜x地使用下列條件(單獨地或以任何組合)以從本發(fā)明的范圍內(nèi)排除某些化合物i)當G為N-(CH2)3-C(0)OR4時，d代表2且e代表2，適當?shù)?，R4不代表乙基或三氯乙基。ii)當d代表2且e代表2時，適當?shù)兀琙不為被-(CH2)j-吡啶-4-基取代的5-元雜芳基。iii)適當?shù)兀琙不為被-(CH2)j-吡啶-4-基取代的5-元雜芳基。iv)當d代表2，e代表2且-W-X-Y-代表-0-時，適當?shù)?，Z不代表嘧啶或任選取代的嘧啶。v)當d代表2且e代表2時，G代表N-C(O)O-叔丁基且Z代表溴苯基，適當?shù)兀?\\^^-不代表-(:(0)-或-(:(^2)-。vi)當d代表2且e代表2時，G代表N-C(O)O-叔丁基或N-C(0)-CH2-(iV-十氫喹啉)，適當?shù)兀?W-X-Y-不代表-CH=CH-、-CHrCH-CH-或-C(O)-CH-CH-。vii)當-W-X-Y-代表-C(O)-，d代表2且e代表2時，適當?shù)?，Z不代表4-位被F、Cl或甲基單取代的苯基。viii)當-W-X-Y-代表-CH2-C(0)-,d代表2且e代表2時，適當?shù)?，Z不代表4-位被F、Cl或甲基單取代的苯基。除非另有說明，當用于本文時，"垸基"以及具有前綴"烷(alk)"的其他基團，比如例如烯基、炔基等，意指可為直鏈或支鏈或其組合的碳鏈。垸基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基以及叔丁基、戊基、己基、庚基等。"烯基"、"炔基"以及其他類似術(shù)語包括具有至少一個不飽和碳碳鍵的碳鏈。術(shù)語"氟垸基"包括被一個或多個氟原子取代的烷基，如CH2F、CHF2禾口CF3。術(shù)語"環(huán)垸基"意指不含雜原子的碳環(huán)，并包括單環(huán)和雙環(huán)飽和及部分飽和的碳環(huán)。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。部分飽和的環(huán)垸基的實例包括環(huán)己烯和2，3-二氫化茚。環(huán)垸基典型地總共含有3至10個環(huán)碳原子(例如3至6個或8至10個)。術(shù)語"鹵素"包括氟、氯、溴和碘原子(特別是氟或氯)。術(shù)語"芳基"包括苯基和萘基，特別是苯基。除非另有說明，術(shù)語"雜環(huán)基"和"雜環(huán)"包括4-至10-元的單環(huán)和雙環(huán)飽和環(huán)(如4-至7-元單環(huán)飽和環(huán))，并含有最多三個選自N、0和S的雜原子。雜環(huán)的實例包括氧雜環(huán)丁垸、四氫呋喃、四氫吡喃、氧雜環(huán)庚烷、氧雜環(huán)辛烷、硫雜環(huán)丁烷(thietane)、四氫噻吩、四氫噻喃、硫雜環(huán)庚烷(thiepane)、硫雜環(huán)辛烷(thiocane)、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷(azepane)、氮雜環(huán)辛垸(azocane)、[1,3]二噁烷、噁唑烷、哌嗪等。雜環(huán)的其他實例包括含硫環(huán)的氧化形式。因此，四氫噻吩l-氧化物、四氫噻吩l，l-二氧化物、四氫噻喃1-氧化物和四氫噻喃l，l-二氧化物也被認為是雜環(huán)。除非另有說明，術(shù)語"雜芳基"包括含有最多4個選自N、O和S的雜原子的單環(huán)和雙環(huán)5-至10-元(如單環(huán)5-或6-元)雜芳基環(huán)。這樣的雜芳基環(huán)的實例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。雙環(huán)雜芳基包括其中5-或6-元雜芳基環(huán)稠合到苯基或另一雜芳基的雙環(huán)雜芳基。這樣的雙環(huán)雜芳環(huán)的實例為苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并噁唑、苯并三唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉和嘌呤。優(yōu)選的雜芳基是含有最多4個選自N、O和S的雜原子的單環(huán)的5-或6-元雜芳基環(huán)。本文描述的化合物可含有一個或多個不對稱中心并可因此產(chǎn)生非對映異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這樣可能的非對映異構(gòu)體以及它們的外消旋混合物、它們的基本純的拆分的對映異構(gòu)體、所有可能的幾何異構(gòu)體及其藥學(xué)可接受的鹽。上述式(I)并未在某些位置顯示確定的立體化學(xué)。本發(fā)明包括式(I)的所有立體異構(gòu)體及其藥學(xué)可接受的鹽。此外，還包括立體異構(gòu)體的混合物以及分離的特定立體異構(gòu)體。在用于制備這樣的化合物的合成操作過程中，或者在利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的外消旋化或差向異構(gòu)化方法中，這樣的方法的產(chǎn)物可為立體異構(gòu)體的混合物。當式(I)的化合物的互變異構(gòu)體存在時，除非特別標明或另有說明，本發(fā)明包括任何可能的互變異構(gòu)體及其藥學(xué)可接受的鹽、和其混合物。當式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽以溶劑合物或多晶型形式存在時，本發(fā)明包括任何可能的溶劑合物和多晶型形式。形成溶劑合物的溶劑類型沒有特別限制，只要該溶劑是藥理學(xué)可接受的。例如可以使用水、乙醇、丙醇、丙酮等。術(shù)語"藥學(xué)可接受的鹽"是指由藥學(xué)可接受的無毒堿或酸制備的鹽。當本發(fā)明的化合物為酸性時，其相應(yīng)的鹽可方便地由藥學(xué)可接受的無毒堿，包括無機堿和有機堿來制備。由這樣的無機堿得到的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅(一價和二價)鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽等。特別優(yōu)選的是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。由藥學(xué)可接受的有機無毒堿得到的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺，以及環(huán)胺和取代的胺如天然存在的和合成的取代的胺?？捎芍纬甥}的其他藥學(xué)可接受的有機無毒堿包括精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、W',iV'-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、W-乙基嗎啉、AT-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。當本發(fā)明的化合物為堿性時，其相應(yīng)的鹽可以方便地由藥學(xué)可接受的無毒酸包括無機酸和有機酸來制備。這樣的酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。由于式(I)的化合物旨在用于藥學(xué)用途，它們優(yōu)選以基本純的形式提供，例如至少60%的純度，更適當?shù)貫橹辽?5%的純度，尤其是至少98%的純度(％為重量比重量)。式(I)的化合物可如下文描述的進行制備，其中Z、d、e、W、X、Y和G如上文所定義。使用其中RX為氫的化合物說明路線，其中RX為羥基的化合物可使用類似方法制備。如路線1所示，可通過將合適的酸(II)與醇、硫醇或胺(III)(其中E為O、S或NR縮合，采用對于這樣的縮合反應(yīng)的典型試劑，如EDCI來制備其中X為C02、COS或CONR2的式(I)的化合物(Pottorf，R.S.;Szeto,P./f"aw必ooA:o/ybrOrgaw/c5y"Ae血.^4"/v加'"g/V她"/"gGraM戸；Pearson,A.J.,Roush，W.R.編輯；Wiley:Chichester,1999;pp186-188)。所述酸(II)和醇、硫醇和胺(III)或可商購或采用已知技術(shù)容易地制備。路線lO+(CH2),,G(CH2),/GIIIIII如路線2所示，可通過將合適的硫醇或醇(IV)與合適的酸(V)(其中E為S或O)縮合，采用一般用于實現(xiàn)這樣的反應(yīng)的的試劑，例如EDCI來制備其中x為SCO或OCO的式(I)的化合物(Po加rf，R.S.;Szeto，P.//a"必ooA:o/》rOg,.c爿criv加'"gawe_Pra/ec/Z"gG,ow/w;Pearson,A.J"Roush,W.R,編輯；Wiley:Chichester,1999;pp186—188)。所述醇和硫醇(IV)，以及酸(V)或可商購或采用已知技術(shù)直接制備。路線2rvv如路線3所示，可通過用合適的烷基卣或磺酸酯(VI)與合適的硫醇或醇(IV)(其中E為S或O，LG為氯、溴、碘、烷基磺酸酯或芳烴磺酸酯)烷基化來制備其中X為S或O的式(I)的化合物。一般采用堿如叔丁醇鉀進行反應(yīng)(Hall，S.E.等人，/MMC&m.1989,32,974~984)。醇和硫醇(IV)以及烷基鹵或磺酸酯(VI)或可商購或采用已知技術(shù)容易地制得。其中X為SO或S02的式(I)的化合物可容易地由通過用如mCPBA氧化其中X為S的式(I)的化合物得到(Fyfe，M.C.T.等人，國際專利公布WO04/72031)。路線3(CH2),,G(CH2)ZGIVVII如路線4所示，其中W為Cw亞烷基的式(I)的化合物可通過合適的磷鑰鹽(vn)與合適的醛(vni)之間的維蒂希反應(yīng)制備，其中m為i或2，且n為0或l，條件是m+rK3。作為選擇，路線4中所述的方法，其中W為C2-3亞垸基的式(I)的化合物可通過合適的醛(IX)與合適的磷鎗鹽(X)之間的維蒂希反應(yīng)制備，如路線5所示，其中q為0或l且r為l或2，條件是q+r<3。在合適的堿如NaOMe或LiHMDS存在下進行反應(yīng)(March，J.Wva"ce^/Ogaw'cC7ze/m'欣乂第四版；Wiley:NewYork,1992;pp956-963)。所述磷鐵鹽(Vn)和(X)以及醛(Vm)和(IX)或可商購或采用已知技術(shù)容易地制得。其中W為C2.3亞烷基的式(I)的化合物可由其中W為C2_3亞烯基的式(I)的化合物通過用例如鈀炭作為催化劑的氫化反應(yīng)合成。路線4-OH2I入一I人(CH2),G(CH2),GVHvm路線z'""、EHHO、乂Y、+'(CH2)dIO(CH2>,,G2H■YX2H(CH2),G(CH2),,GIXXI如路線6所示，其中W為鍵，X為S或O，且基團Z未被取代或被CN取代的式(I)的化合物可通過合適的雜芳基卣(XI)縮合制備，其中用合適的醇或硫醇(m)，其中Hal代表鹵素，E為S或O。該反應(yīng)在合適的堿性體系存在下進行，如在三(3,6-二氧雜庚基)胺存在下的氫氧化鉀和碳酸鉀(Ballesteros,P.;Claramunt,R.M.;Elguero，J.7^raf//e<^ow1987,43,2557-2564)。所述雜芳基鹵(XI)和醇/硫醇(III)或可商購或采用已知技術(shù)容易地制備。路線6z^al+H^Y丫(C"山堿z'W')T丫丫(，山(CH2),G(CH2),GXIIIII其中G為NC(O)OR4、NC(0)NR4R5、NC(O)R4、或N-C(O)C(O)OR4的式(I)的化合物可通過路線7所示的路線制備，其中式(XII)的胺與式(XIII)的酰氯縮合，其中A為0、NR5、鍵或C(O)O-該反應(yīng)在合適的堿例如三乙胺存在下進行(Picard,F.等人，《/M^/.CAem.2002，45,3406-3417)。其中G為NCONWrS且rs為氫的式(i)的化合物還可通過將胺(xii)與合適的異氰酸鹽0=C=N-R4反應(yīng)來制備(Boswell,R.F.，Jr.等人，/MedC/zew.1974,J7，1000-1008)。其中G為N-C^亞垸基-C(0)0W的式(I)的化合物可通過將胺(XII)與合適的a-鹵代酯進行烷基化來制備(Rooney，C.S.等人，MMC&m.1983,26，700—714)。胺(XII)—般衍生自其M叔丁氧羰基前體(通過路線l-6列出的路線之一制備)用酸如三氟乙酸脫保護(Fyfe，M,C.T.等人，國際專利公布WO04/72031)。路線7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>如路線8中所示，其中G為N-雜芳基的式(I)的化合物可通過將胺(XII)與式(XIV)的雜芳基氯縮合制備(Barillari,C.等人，五w:JOg.C/em.2001,4737"4741;Birch，A.M.等人，J!MedOew.1999,W,3342—3355)。路線8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中基團Z被CN取代的式(I)的化合物可由相應(yīng)的未取代的Z基團通過Reissert反應(yīng)制備(Fife,W.K.Org.CT^m.1983,4&1375—1377)。類似的反應(yīng)可被用于制備其中Z被鹵素取代的化合物(Walters,M.A.;Shay:J.J.7^ra/^c/ra"1995,36，7575-7578)。所述其中Z被卣素取代的化合物可通過過渡金屬催化的交聯(lián)偶合反應(yīng)被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中Z被烷基取代的化合物(Fiirstner,A.等人，Jj附.C/e附.Soc.2002,W4，13856—13863)。可通過類似于上述的方法或者通過本領(lǐng)域已知的方法制備其他式(I)的化合物。式(I)的化合物的制備的進一步細節(jié)見實施例。式(I)的化合物可以單獨制備或者作為包含至少2種，例如5-1000種式(I)的化合物，更優(yōu)選10-100種式(I)的化合物的化合物庫來制備?？衫帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法利用溶液或固相化學(xué)，通過組合的"分裂和混合"方法或者通過多重平行合成(multipleparallelsynthesis)來制備化合物庫。在式(I)的化合物的合成期間，中間體化合物中的不穩(wěn)定官能團如羥基、羧基和氨基可被保護。保護基可以在合成式(I)的化合物的任何階段除去，或者可以存在于最終的式(I)的化合物上。關(guān)于可保護各種不穩(wěn)定官能團的方法以及裂解所得到的被保護的衍生物的方法的全面論述在例如ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,T.W.Greene及P.G.M.Wuts，(1991),Wiley-Interscience，NewYork，第2版中給出。如上述定義的任何新的中間體及其在合成式(I)的化合物中的用途也因此包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，例如式(XII)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>卿或其鹽或被保護的衍生物，其中基團Z、W、X、Y、Rx、d和e為如上對于式(I)的化合物所定義。如上文所示，式(I)的化合物用作GPR119激動劑，例如用于治療和/或預(yù)防肥胖和糖尿病。對于這樣的應(yīng)用，式(I)的化合物會通常以藥物組合物的形式給藥。本發(fā)明還提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其用作藥物。本發(fā)明還提供了包含式(I)的化合物與藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。優(yōu)選地，所述組合物由藥學(xué)可接受的載體和無毒的治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽組成。此外，本發(fā)明還提供了藥物組合物，其通過調(diào)節(jié)GPR119治療疾病例如通過調(diào)節(jié)過飽導(dǎo)致預(yù)防性地或治療性地治療肥胖，或用于治療糖尿病，所述藥物組合物包含藥學(xué)可接受的載體和無毒的治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。所述藥物組合物可以任選地包含其他治療性成分或輔劑。所述組合物包括適于口服、直腸、局部以及腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)以及靜脈內(nèi))給藥的組合物，但在任何給定的情況下，最合適的途徑將取決于特定的主體以及正被給藥的活性成分所用于治療的病癥的性質(zhì)和嚴重性。所述藥物組合物可方便地采用單位劑量的形式并通過藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任一方法制備。實際上，可以依照常規(guī)藥物混合技術(shù)將式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽作為活性成分與藥物載體充分混合。根據(jù)給藥(如口服或腸胃外(包括靜脈內(nèi)))所需的制劑形式不同，該載體可以采取多種不同的形式。因此，所述藥物組合物可以作為適于口服給藥的離散單位呈現(xiàn)，例如各自包含預(yù)定量的活性成分的膠囊劑、扁囊劑或片劑。此外，所述組合物可作為散劑、顆粒劑、溶液劑、含水液體中的混懸劑、非水液體、水包油型乳劑或者油包水型液體乳劑呈現(xiàn)。除了上面列出的常見劑型以外，式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽還可通過控釋方式和/或遞送裝置給藥。所述組合物可通過任何藥學(xué)方法制備。通常，這樣的方法包括將活性成分與作為一種或多種必需成分的載體相接觸的步驟。通常，所述組合物通過將活性成分與液體載體或分散良好的固體載體或其兩者均勻、充分地混合來制備。之后可以將該產(chǎn)品便利地制成期望呈現(xiàn)的形式。式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽還可與一種或多種其他治療活性化合物一同被包含在藥物組合物中。所采用的藥物載體可以是例如固體、液體或氣體。固體載體的實例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂以及硬脂酸。液體載體的實例為糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的實例包括二氧化碳和氮氣。在制備用于口服劑型的組合物中，可以使用任何便利的藥物介質(zhì)。例如水、二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等可用于形成口服液體制劑例如混懸劑、酏劑以及溶液劑；而載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、?；瘎?、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等可用于形成口服固體制劑例如散齊IJ、膠囊劑和片劑。當使用固體藥物載體時，由于它們便于給藥，因此片劑和膠囊劑為優(yōu)選的口服劑量單位。任選地，片劑可通過標準的含水或無水技術(shù)進行包衣。包含本發(fā)明的組合物的片劑可以任選地與一種或多種助劑或輔劑通過壓制或模塑來制備。壓制片劑可以在適當?shù)臋C器中通過壓制任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合的自由流動形式如粉末或顆粒形式的活性成分來制備。模塑片劑可以通過在適當?shù)臋C器中，將經(jīng)惰性液體稀釋劑濕潤的粉末狀化合物的混合物進行模塑制得。各種片劑優(yōu)選地包含約0.05mg至約5g的活性成分，且各種扁囊劑或膠囊劑優(yōu)選包含約0.05mg至約5g的活性成分。例如，旨在向人類口服給藥的制劑可以包含約0.5mg至約5g的活性劑，所述活性劑與占組合物總量的約5%至約95%不等的適當且方便量的載體材料混合。單位劑量形式通常會包含約1mg至約2g的活性成分，典型地為25mg、50mg,、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。適于腸胃外給藥的本發(fā)明的藥物組合物可以制備為活性化合物在水中的溶液劑或混懸劑的形式?？砂m當?shù)谋砻婊钚詣?，例如羥丙基纖維素。也可以在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中制備分散體。此外，可以包含防腐劑以防止微生物的有害生長。適于注射應(yīng)用的本發(fā)明的藥物組合物包括無菌水溶液或分散體。此外，所述組合物可以為用于臨時制備這樣的無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末的形式。在所有情況下，最終的可注射形式必需是無菌的并且必需是有效的便于注射的流體。所述藥物組合物在生產(chǎn)和儲存條件下必須是穩(wěn)定的；因此，優(yōu)選地應(yīng)該在抗微生物如細菌和真菌的污染作用下保存。所述載體可為含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、植物油及其適當?shù)幕旌衔锏娜軇┗蛘叻稚⒔橘|(zhì)。本發(fā)明的藥物組合物可以為適于局部使用的形式，例如氣霧劑、乳膏劑、軟膏劑、洗劑、撒粉等。此外，所述組合物可為適用于經(jīng)皮裝置的形式。這些制劑可使用式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽通過常規(guī)加工方法制備。例如乳膏劑或軟膏劑通過混合親水材料和水以及約5重量％至約10重量％的化合物以產(chǎn)生具有所需稠度的乳膏劑或軟膏劑來制備。本發(fā)明的藥物組合物可以為其中載體為固體的適于直腸給藥的形式。優(yōu)選所述混合物形成單位劑量的栓劑。適當?shù)妮d體包括可可脂以及通常用于本領(lǐng)域的其他材料?？煞奖愕赝ㄟ^首先將該組合物與軟化或融化的載體混合，之后冷卻并在模子中成型來形成栓劑。除了上述載體成分外，如果合適，上述藥物制劑可包含一種或多種其他載體成分，例如稀釋劑、緩沖劑、調(diào)味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。此外，還可以包含其他輔劑以使該制劑與目標接受者的血液等滲。包含式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物也可以制備成散劑或液體濃縮劑的形式。通常，近似每天0.01mg/kg至約150mg/kg體重的劑量水平可用于治療上述病癥，或可選地每名患者每天約0.5mg至約7g。例如通過以每天每公斤體重約0.01至50mg,或者可選地每名患者每天約0.5mg至約3.5g的化合物給藥可以有效治療肥胖。然而，應(yīng)理解，對于任何特定患者的具體劑量水平將取決于許多因素，包括年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物組合以及經(jīng)歷治療的特定疾病的嚴重性。式(I)的化合物可用于治療其中GPR119起作用的疾病或病癥。因此，本發(fā)明還提供治療其中GPR119起作用的疾病或病癥的方法，其包括向有此需要的受試者給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。GPR119在其中起作用的疾病或病癥包括肥胖和糖尿病。在本申請的上下文中，肥胖的治療意在涵蓋例如通過降低食欲和體重、維持體重的減輕及防止反彈來治療諸如肥胖以及與食物攝取過多相關(guān)的其他飲食失調(diào)的疾病或病癥以及糖尿病(包括1型和2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、胰島素抵抗以及糖尿病并發(fā)癥例如神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病、白內(nèi)障、心血管并發(fā)癥以及脂血異常(dyslipidaemia))。以及治療對攝取的脂肪的敏感性異常從而導(dǎo)致功能性消化不良的患者。本發(fā)明的化合物也可用于治療代謝疾病，例如代謝綜合征(X綜合征)、葡萄糖耐量降低、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平和高血壓。本發(fā)明的化合物可提供與用于治療上述病癥的經(jīng)由不同機理起作用的化合物相比的優(yōu)點，因為它們可提供p細胞保護、增加的cAMP和胰島素分泌以及緩慢的胃排空。本發(fā)明還提供調(diào)節(jié)過飽的方法，其包括向有此需要的個體給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。本發(fā)明還提供治療肥胖的方法，其包括向有此需要的個體給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。本發(fā)明還提供治療糖尿病(包括1型和2型糖尿病，特別是2型糖尿病)的方法，其包括向有此需要的患者給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。本發(fā)明還提供治療代謝綜合征(X綜合征)、葡萄糖耐量降低、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平或高血壓的方法，其包括向有此需要的患者給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。本發(fā)明還提供用于治療上述定義的病癥的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療上述定義的病癥的藥物中的應(yīng)用。在本發(fā)明的方法中，術(shù)語"治療"包括治療性和預(yù)防性治療兩者。式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽可以單獨給藥或者與一種或多種其他治療活性化合物聯(lián)合給藥。所述其他治療活性化合物可以用于治療與式(I)的化合物所治療的相同或不同的疾病或病癥。所述治療活性化合物可以同時給藥、連續(xù)給藥或者單獨給藥。式(I)的化合物可與用于治療肥胖和/或糖尿病的其他活性化合物一起給藥，例如胰島素和胰島素類似物、胃脂肪酶抑制劑、胰脂肪酶抑制劑、磺酰脲及類似物、雙胍類、cx2激動劑、格列酮類、PPAR-Y激動劑、混合的PPAR-a/Y激動劑、RXR激動劑、脂肪酸氧化抑制劑、a-葡糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、GLP-1激動劑如GLP-1類似物和模擬物、P-激動劑、磷酸二酯酶抑制劑、降脂藥、糖原磷酸化酶抑制劑、減肥藥如胰脂肪酶抑制劑、MCH-1拮抗劑和CB-1拮抗劑(或反相激動劑)、淀粉狀蛋白毒對amylin)拮抗齊U、脂氧合酶抑制劑、生長抑素(somostatin)類似物、葡糖激酶活化劑、胰高血糖素拮抗劑、胰島素信號傳導(dǎo)激動劑、PTP1B抑制劑、糖異生抑制劑、antilypolitic劑、GSK抑制劑、甘丙肽(galanin)受體激動劑、厭食藥、CCK受體激動劑、痩素、血清素能/多巴胺能減肥藥、重攝取抑制劑如西布曲明、CRF拮抗劑、CRF結(jié)合蛋白、擬甲狀腺素化合物、醛糖還原酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑、NHE-1抑制劑或山梨醇脫氫酶抑制劑。包括式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及至少一種其他減肥藥的給藥的聯(lián)合治療代表本發(fā)明的另一方面。本發(fā)明還提供治療哺乳動物如人類中的肥胖的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及另一種減肥藥。本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及另一種減肥藥用于治療肥胖的用途。本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于與另一種減肥藥聯(lián)合使用以治療肥胖的藥物中的用途。式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及其他減肥藥可以共同給藥(co-administration)、連續(xù)給藥或者單獨給藥。共同給藥包括給藥包含式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和其他減肥藥的制劑，或者同時或單獨給藥各藥物的不同制劑。當式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及其他減肥藥的藥理學(xué)特性允許時，兩種藥物共同給藥可能是優(yōu)選的。本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與另一種減肥藥在制備用于治療肥胖的藥物中的用途。本發(fā)明還提供包含式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與另一種減肥藥以及藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明還涵蓋這樣的組合物在上述方法中的應(yīng)用。GPR119激動劑與中樞作用的減肥藥組合具有特別用途。根據(jù)本發(fā)明的該方面用于組合治療的其他減肥藥優(yōu)選為CB-1調(diào)節(jié)齊U，如CB-1拮抗劑或反向激動劑。CB-1調(diào)節(jié)劑的實例包括SR141716(利莫那班)和SLV-319((45)-(-)-3-(4-氯苯基)-^-甲基-^_[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-苯基-4,5-二氫-lH-吡唑-l-甲酰胺)，以及在EP576357、EP656354、WO03/018060、WO03/020217、WO03/020314、WO03/026647、WO03/026648、WO03/027076、WO03/040105、WO03/051850、WO03/051851、WO03/053431、WO03/063781、WO03/075660、WO03/077847、WO03/078413、WO03/082190、WO03/082191、WO03/082833、WO03/084930、WO03/084943、WO03/086288、WO03/087037、WO03/088968、WO04/012671、WO04/013120、WO04/026301、WO04/029204、WO04/034968、WO04/035566、WO04/037823、WO04/052864、WO04/058145、WO04/058255、WO04/060870、WO04/060888、WO04/069837、WO04/069837、WO04/072076、WO04/072077、WO04/078261和WO04/108728以及其中所公開的文獻中公開的那些化合物。顯示GPR119在其中起作用的其他疾病或病癥包括WO00/50562和US6,468,756中描述的那些，例如心血管疾病、高血壓、呼吸疾病、妊娠異常、胃腸道病癥、免疫病癥、肌骨骼病癥、抑郁、恐懼癥、焦慮癥、情緒障礙和阿爾茨海默病。包括但不限于本說明中所引用的專利和專利申請的所有出版物都引入本文作為參考，正如分別具體地說明各單獨的出版物都全文引入本文作為參考一樣。本發(fā)明現(xiàn)在將參考下列的實施例來描述，這些實施例是為說明性的目的而不該解釋為對本發(fā)明范圍的限制。實施例材料和方法除非另有說明，在Si02(40-63目)上進行柱色譜法。LCMS數(shù)據(jù)如下獲得Atlantis3//C18柱(3.0x20.0mm，流速=0.85mL/min)，用含有0.1%HC02H的H20-CH3CN溶液洗脫6分鐘，在220nm進行UV檢測。梯度信息0.0-0.3分鐘保持在100%H20;0.3~4.25分鐘梯度升至10%H2O-90%CH3CN;4.254.4分鐘梯度升至100%CH3CN;4.4~4.9分鐘保持在100%CH3CN;4.9-6.0分鐘回復(fù)至100%1120。使用電噴霧離子源以正(ESI+)或負(ESI—)離子模式獲得質(zhì)譜?？s寫與簡稱Ac:乙酰基；W-Bu:正丁基；f-Bu:叔丁基；dba:二亞芐基丙酮；DBU:1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0H^—-7-烯；DME:1,2-二甲氧基乙垸；DMF:二甲基甲酰胺；Et:乙基；HATU:0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-AUV,AT,7V-四甲基脲六氟磷酸鹽；HBTU:0-苯并三唑-1-基-^\^;-四甲基脲六氟磷酸鹽；h:小時(S);IH:異己垸；附CPBA:3-氯過氧苯甲酸；Me:甲基；Ph:苯基；RP-HPLC:反相高效液相色譜；rt:室溫；RT:保留時間；THF:四氫呋喃；XantPhos:9，9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)咕噸。在別處已描述了下列化合物的合成l-(2-溴乙基)-4-甲硫基苯AveryM,A.等人，ae附.，2003，瓶4244-4258;2-氯-5-甲氧基嘧啶:ChesterfieldJ.H.等人，Pyrimidines.PartXI，Ozem.Soc.，1960，4590-4596;2-氯-5-甲基嘧啶US2002/0165241;4-(2-乙氧羰基-l-甲基乙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯Kaneko,T.等人，美國專利6，518,423;(3-氟-4-甲硫基苯萄乙酸乙酯Fyfe,M.C.T.等人，WO04/072031;3-氟-4-甲硫基苯酚和3-氟-4-甲硫基苯胺WO2002/083643;4-羥基-4-(3-羥基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酉旨CooperL.C.等人，MedO^w.丄e".，2002,",1759-1763;4國(3-羥基-2-甲基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯Caldwell,C.等人，WO00/059503;4-(3-羥基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯SiegelM.G.等人，T^ra/ze^"，1999，55，11619-11640;(4-甲氧羰基芐基)三苯基膦溴化物GrossJ.等人，~wC7^m.(GE)，1995，707,523-526;(4-甲硫基芐基)磷酸二乙酯和(4-甲磺?；S基)磷酸二乙酯UlmanA.等人，j附.C7/e附.Soc.,19卯，7"，7083-7090;4-(3-氧代丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯Keenan,R.M.等人，/CTzem.1999,W，545-559;3-哌啶-4-基丙基乙酸酯Askew，B.等人，美國專利5,559,127。所有其他化合物可商購。制備例l:4-[4-(4-甲磺酰基苯基)丁基]哌啶將三氟乙酸(3.0mL)加至在CH2Cl2(10mL)中的4-[4-(4-甲磺?；交?丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯的攪拌溶液中(實例46，500mg，1.27mmol)。0.5小時后，除去溶劑，殘余物在CH2C12(20mL)和飽和Na2C03(10mL)水溶液間分配。水相用CH2Cl2(20mL)再萃取，用鹽水(10mL)洗滌合并的有機物并干燥(MgS04)。除去溶劑以得到標題化合物11丁=2.29分鐘，附/2(￡8+)=296.2[M+H]+。制備例2:4-[3-(二乙氧基磷?；?丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯將4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g,4.4mmol)和二(二乙氧基氧膦基)甲烷(1.09mL,4.4mmol)溶于CH2C12(6.4mL)中并加入50%w/vNaOH水溶液(6.4mL)。攪拌10分鐘后，將反應(yīng)混合物用水(15mL)稀釋并用EtOAc(4x30mL)萃取。干燥(MgS04)合并的有機物并蒸發(fā)獲得4-[(￡)-3-(二乙氧基磷酰基)烯丙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯&(CDC13)1.08(q,2H)1.32(t,6H)，1.45(s,9H)，1.55-1.67(m,3H),2.17(t,2H),2.67(t，2H),4.03-4.19(m,6H)，5.66(dd，1H),6.72(m，1H)。將該石蠟樣品(1.64g,4.54mmol)溶解在EtOH(15mL)中并加入鈀炭(10。/。，164mg，155//mo1)。用H2交換空氣，將混合物攪拌60小時。通過硅藻土墊過濾，用MeOH(4x5mL)洗滌，除去溶劑并通過柱色譜法(IH-EtOAcl:4)純化殘余物以得到標題膦酸酯&(CDC13)1.08(dq，2H)，1.30-1.47(m，3H),1.32(t,6H),1.45(s，9H),1.61-1.73(m,6H),2.05(t,2H),4.04-4.13(m,6H)。制備例3:4-甲硫基-3-三氟甲基苯甲醛用甲硫醇鈉(365mg,5.21mmol)處理在無水DMF(7mL)中的4-氟-3-三氟甲基苯甲醛(1.0g，5.21mmol)溶液，并將得到的溶液室溫攪拌18小時。蒸發(fā)DMF，用Et20(80mL)吸收殘余物并用水(30mL)和飽和Na2C03(30mL)水溶液洗滌該乙醚溶液，接著干燥(MgS04)。除去溶劑并通過柱色譜法(IH-EtOAc20:1)純化殘余物以得到標題化合物&(CDC13)2.61(s,3H)，7.46(d，1H),7,98(d，1H),8.11(s,1H)，9.99(s,1H)。使用制備例3描述的方法，由相應(yīng)的芳基氟制備表1中列出的醛。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>將無水CH2C12(5mL)中的2-硝基苯磺酰氯(1.145g,5.17mmol)溶液以逐滴的方式加入無水CH2C12(15mL)中的4-(甲硫基)苯胺(0.685g,4.92mmol)和吡啶(540^t/L,6.64mmol)的攪拌溶液中。1.5小時后將該溶液蒸發(fā)至干，殘余物在EtOAc(120mL)和飽和NH4Cl(50mL)水溶液間分配。分離有機相，用鹽水(20mL)洗滌并干燥(MgSO4)。將溶劑減少到少量體積并通過硅膠短柱，用EtOAc洗脫。調(diào)節(jié)EtOAc的體積至15mL，加入IH(50mL)誘導(dǎo)標題化合物結(jié)晶&(CDC13)2.47(s，3H)，7.15(d,2H),7.17(d，2H),7.22(s，1H)，7.62(t,1H),7.73(t,1H),7.84(d,1H),7.89(d，1H)。制備例9:4-(3-甲磺酰氧基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>將無水CH2C12(4.5mL)中的4-(3-羥基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(244mg，1mmol)和干NEt3(280//L,2mmol)的攪拌溶液冷卻至0°C并以逐滴的方式引入甲磺酰氯(93//L,1.2mmol)。反應(yīng)升至室溫并繼續(xù)攪拌30分鐘。用EtOAc(50mL)稀釋混合物并用0.5MHC1(10mL)水溶液、水(IOmL)、飽和的碳酸氫鈉(10mL)水溶液和鹽水(10mL)洗滌，接著干燥(MgS04)。蒸發(fā)溶劑以得到標題化合物:&(CDC13)1.10(dq,2H)，1.33-1.41(m,3H),1.46(s,9H)，1.65(d,2H),1.78(dt,2H)，2.68(t，2H)，3.01(s,3H)，4.09(m,2H),4.22(t,2H)。制備例10:4-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯采用與制備例9中所述的相同方法，將4-(2-羥基乙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲磺酸酯&(CDC13)1.14(dq，2H),1.46(s,9H),1.62-1.73(m，5H)，2.70(t,2H)，3.02(s，3H)，4.10(m，2H)，4.29(t,2H)。制備例11:4-(4-氧代丁萄哌啶-l-羧酸叔丁酯將在CH2C12(3mL)中的戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martinperiodinane)(165mg，391//mol)攪拌懸浮液在冰上冷卻，加入在CH2C12(2mL)中的4-(4-羥基丁基)哌啶-l-羧酸叔丁酯溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌1小時，蒸發(fā)溶劑，用乙醚(20mL)吸收殘余物。有機相用鹽水(3mL)洗滌、干燥(MgS04)并蒸發(fā)。通過柱色譜法(IH-Et202:l)純化殘余物以得到標題醛(5h(CDC13)1.09(dq，2H),1.25-1.30(m，2H)，1.36-1.45(m,1H)，1.46(s,9H),1.62-1.70(m，4H):2.44(t,2H),2.68(t，2H),4.08(m，2H),9.78(s,1H)。制備例12:4-甲磺?；搅蚍酉蛟贒MF(10mL)中的4-氟苯基甲基砜(1.74g，9.99mmol)的溶液中一次性加入固體氫硫化鈉一水合物(0.88g，11.95mmol)。攪拌18小時后，加入水(20mL)和2MHC1(20mL)水溶液，用EtOAc(2x100mL)萃取得到的酸性溶液。有機相用水(2x50mL)和鹽水(100mL)洗滌，接著干燥(MgS04)并蒸發(fā)。向棕色殘余物中加入乙醚(60mL)并用2MNaOH水溶液(50mL)萃取該混合物。分離水相并用濃HCl酸化至pH1，用EtOAc(2x50mL)萃取。干燥(MgS04)后，蒸發(fā)有機相以得到標題化合物(5k(CDCl3)3.06(s，3H),3.73(s,1H)，7.43(d,2H),7.80(d,2H)。制備例13:2-羥基-l-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸垸-8-羧酸叔丁酯將CH2C12(60mL)中的4-羥基-4-(3-羥基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g:3.86mmol)的攪拌溶液在冰浴上冷卻，加入Dess-Martin五價碘(1.8g,4.24mmol)。l小時后，用乙醚(120mL)稀釋反應(yīng)混合物并用2MNaOH水溶液(70mL)洗滌。水相用乙醚(60mL)萃取，合并的有機物用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，接著干燥(MgS04)。除去溶劑，殘余物通過柱色譜法(IH-EtOAc3:2)純化以得到標題化合物&(CDC13)1.48(s,9H)，1.48-1.62(m,2H),1.62-1.77(m,3H)，1.91-2.08(m,3H)，3.35(m，2H),3.56(m,2H),5.51(d,lH)。制備例14:4-(3-乙氧羰基-2-氧代丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯將THF(40mL)中的2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙酸(5g,20.58mmol)和羰基二咪唑(3.94g，24.28mmol)的溶液在室溫攪拌5小時，接著加至預(yù)先制備的已在THF(50mL)中加熱回流5小時的乙基丙二酸鉀鹽(4.66g,27.37mmol)和氯化鎂(1.96g，20.58mmol)的混合物中。在室溫下繼續(xù)攪拌得到的反應(yīng)混合物18小時，而后將其倒入冰水(250mL)中。加入足量濃HCl使水相pH為7。接著用EtOAc(2x300mL)萃取該溶液，合并的有機相用鹽水(50mL)洗滌并干燥(MgS04)。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過柱色譜法(IH-EtOAc4:1)純化，得到標題化合物&(CDC13)1.12(dq，2H),1.29(t,3H)，1.46(s，9H),1.68(d,2H),2.03(m,1H)2.48(d，2H),2.73(t,2H)，3.42(s,2H),4.07(m，2H)，4.20(q，2H)。制備例15:2-氟-4-羥基苯甲酸甲酯將三甲基甲硅垸基重氮甲垸(7mL在己烷中的2M溶液，14mmol)以逐滴的方式加至在甲苯(15mL)中的2-氟-4-羥基苯甲酸(2.0g，12.8mmol)的攪拌溶液中。5分鐘后加入AcOH(75//L)和水(20mL)，分離水相并用EtOAc(50mL)萃取。用1MNaOH水溶液(3x30mL)萃取合并的有機物并用HC1水溶液酸化合并的含水萃取物至pH2。用EtOAc(100mL)萃取得到的懸浮液，干燥(MgS04)，并蒸發(fā)以得到標題酯A(DMSO)3.78(s，3H)，6.63(dd，1H)，6.70(dd，1H)，7.75(t，1H)，10.79(s,1H)。制備例16:4-(2-氧代乙氧基)哌啶-l-羧酸叔丁酯在0。C，向在無水THF(30mL)中的4-羧基甲氧基哌啶-l-羧酸叔丁酯(1.50g，5.79mmol)的攪拌溶液中緩慢加入硼烷(11.58mL，于THF中的l.OM溶液，11.58mmol)。4小時后，通過緩慢加入飽和NaHC03(30mL)水溶液終止反應(yīng)并用EtOAc(2x50mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合并的有機物，干燥(MgS04)，蒸發(fā)并通過柱色譜法(EtOAc)純化以得到4-(2-羥基乙氧基)哌啶-l-羧酸叔丁酯:(CDC13)1.46(s，9H),1.52(m,2H),1.86(m,2H),2.06(t,1H),3.08(ddd，2H)，3.50(tt,1H),3.58(t,2H)，3.71-3.80(m,4H)。用一次性加入的Dess-Martin五價碘(381mg,900//mol)處理在CH2Cl2(5mL)中的醇溶液(200mg，820;/mo1)。室溫攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物在CH2C12(30mL)和飽和NaHC03(15mL)水溶液間分配。將水相用CH2C12(2x30mL)進一步萃取，合并的有機物用鹽水(IOmL)洗滌并干燥(MgS04)。除去溶劑，通過柱色譜法(IH-EtOAcl:l)純化殘余物以得到標題化合物&(CDC13)1,44(s，9H)，1.56(m，2H),1.85(m，2H)，3.09(ddd，2H)，3.53(tt,1H),3.77(m,2H),4.10(s,2H)，9,72(s，1H)。制備例17:4-[4-(4-氨基苯基)丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯分部分地用NaH(116mg的60。/。的NaH，分散在油中，2.90mmol)處理在無水二甲氧基乙垸(15mL)中的二乙基(4-硝基芐基)磷酸鹽(798mg,2.90mmol)的攪拌溶液。5分鐘后，加入在二甲氧乙垸(4mL)中的4-(3-氧代丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(500mg，2.07mmo1)，繼續(xù)攪拌1.5小時。通過加入飽和NH4C1(10mL)水溶液終止反應(yīng)并將混合物用EtOAc(2x80mL)萃取。用鹽7K(15mL)洗絡(luò)合并的有機相，干燥(MgS04)，蒸發(fā)并將通過柱色譜(IH-EtOAc4:1)純化殘余物，得到4-[4-(4-硝基苯基)丁-3-烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯RT=4.45分鐘；m/z(ES+)=361.2[M+H]+。將該石蠟樣品(613mg,1.70mmol)溶解在EtOH(30mL)和EtOAc(30mL)的混合物中，加入在EtOH(lmL)中的鈀炭漿液(10。/。，61mg，58//mo1)。導(dǎo)入H2，該反應(yīng)在室溫攪拌18小時。在硅藻土墊上過濾后，除去溶劑以得到標題苯胺:RT=3.19分鐘；Wz(ES+)=333.2[M+H]+。制備例18:4-[3-(4-氨基苯基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>標題化合物由(4-硝基芐基)磷酸二乙酯和4-(2-氧代乙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯采用制備例17中描述的方法制備:10^=3.01分鐘；m/z(ES+^319.2[M+H]+。制備例19:4-[3-(4-乙硫基-3-氟苯氧基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>在2(TC，將在無水PhMe(80mL)中的4-溴-3-氟苯酚(2.0g,10.5mmol)、二叔丁基偶氮二羧酸酯(3.6g,15.7mmol)、PPh3(4.1g，15.7mmol)和4-(3-羥基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g，10.5mmol)的混合物攪拌16小時。該反應(yīng)用1MHC1終止，有機相用飽和Na2C03水溶液和鹽水洗滌，接著干燥(MgS04)。過濾該溶液并濃縮以得到油狀物，用IH和Et20處理該油狀物，沉淀出Ph3PO。通過過濾除去Ph3PO，濃縮溶液并通過柱色譜法(EtOAc-IH,l:9)純化殘余物以提供4-[3-(4-溴-3-氟苯氧基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯m/z(ES+)=416.0[M+H]+。將該芳基溴(107mg,260//mol),Pd2(dba)3(24mg，26//mol)和XantPhos(17mg，29//mol)在無水二甲苯(1.5mL)中的混合物在氬氣下攪拌20分鐘。加入NaSEt(26mg,310//mol)并將該反應(yīng)物加熱回流22小時。一冷卻至室溫，就將該反應(yīng)物用EtOAc稀釋并用水和鹽水洗漆。干燥(MgS04)該溶液、過濾并濃縮獲得膠狀物，該膠狀物通過柱色譜法(CH2Cl2-IH[l:l]，接著CH2Cl2，再CH2C12-EtOAc[9:1])進行純化以得到標題化合物m/z(ES+)=398.1[M+H]+。使用類似于制備例19中描述的方法，通過Mitsimobu反應(yīng)制備列于表2的芳基溴。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>制備例24:4-(2-溴乙萄-2-氟-l-甲硫基苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>在0°C，將在無水THF(13mL)中的(3-氟-4-甲硫基苯基)乙酸乙酯(2.00g,8.8mmol)溶液加至在無水THF(20mL)中的LiAlH4(0.35g，9.2mmol)的攪拌懸浮液中。將該反應(yīng)升溫至室溫后，攪拌30分鐘。加入更多LiAlH4(16mg,0.4mmol)并繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)冷卻至OT:，接著用飽和Na2S04水溶液(25mL)冷卻，并通過硅藻土過濾。殘余物在真空下濃縮并將殘余物在H20和EtOAc間分配。再將水相用EtOAc萃取，干燥(MgS04)合并的有機萃取物，過濾并濃縮。柱色譜法得到2-(3-氟-4-甲硫基苯基)乙醇w/z(ES+)=187.0[M+H]+。在無水乙醚(47mL)和MeCN(16mL)中的該醇(1.16g,6.24mmol)的攪拌溶液用PPh3(4.91g,18.7mmol)和咪唑(1.27g，18.7mmol)處理，接著用Br2(0.96mL，18.7mmol)處理。2小時后，真空除去溶劑，將殘余物通過柱色譜法(EtOAc-IH,l:99)純化以得到標題化合物RT-3.92分鐘。制備例25:2-氟-4-羥基苯磺酰胺將4-氨基-2-氟苯磺酰胺(150mg,0.79mmol)分部分地加至冰(2g)和H2S04(100//L)的攪拌混合物中。向反應(yīng)中滴加冰水(lmL)中的NaN02(54mg,0.79mmol)溶液，維持反應(yīng)溫度在0至IO'C間。0.5小時后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至含1120(3mL)的滴液漏斗中，接著滴加在水(5mL^H2S04(0.5mL)中的CuS04(500mg，3.15mmol)沸騰溶液。在135'C(浴)下加熱反應(yīng)0.5小時，接著冷卻并用EtOAc(2x150mL)萃取。合并的有機層用2MNaOH(2x40mL)萃取。萃取物水溶液用12MHC1酸化至pH3，接著用EtOAc(2x150mL)萃取。干燥(MgS04)有機萃取物，過濾并濃縮，通過柱色譜法(IH-EtOAc，9:11)純化殘余物得到標題化合物&((CD3)2SO)6.68-6.75(m，2H)，7.39(s，2H),7.60(t,1H);m/z(ES-)=190.1[M-H]-。制備例26:4-(3-羥基丙基)哌啶-l-羧酸異丙酯將/-PrOCOCl(1M于PhMe中，28.1mL,28.1mmol)經(jīng)5分鐘加至在無水CH2C12(100mL)中的3-哌啶-4-基-丙基乙酸酯(IO.Og，54.0mmol)和NEt3(8.1g,80.2mmol)的溶液中。將反應(yīng)攪拌3小時，接著該混合物用1MHC1(2x)、飽和Na2C03水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgS04)。過濾該溶液并濃縮，接著用MeOH(50mL)吸收。加入2MNaOH并將反應(yīng)攪拌4小時。減壓除去MeOH并用EtOAc萃取殘余物。將有機萃取物干燥(MgS04)、過濾并濃縮以得到油，通過閃式色譜法(EtOAc-CH2C12，l:l)純化該油以得到標題化合物(CDC13)1.05-1.15(m,2H),1.23(d，6H),1.25-1.35(m,2H),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>1.40-1.50(m，1H)，1.55-1.60(m,2H),1.65-1.70(m,2H),2.65-2.75(m,2H):3.60-3.67(m，2H),4.05-4.15(brm,2H),4.90(sept,1H)。制備例27:4-(3-甲磺酰氧基丙基)哌啶-l-羧酸異丙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>使用與描述于制備例9中相同的方法，將4-(3-羥基丙基)哌啶-l-羧酸異丙酯(制備例26)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲磺酸酯w/z(ES^=308.1H]+。制備例28:4-[3-(3-氟-4-甲硫基苯基氨基)丙基]哌啶-l-羧酸異丙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>采用類似于實施例161概述的方法，將3-氟-4-甲硫基苯胺與4-(3-甲磺酰氧基丙基)哌啶-l-羧酸異丙酯(制備例27)反應(yīng)，得到標題化合物m/z(ES+)=369.0[M+H]+。制備例29:4-(3-羥基-l-甲基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯向0'C的無水THF(10mL)中的4-(2-乙氧羰基-l-甲基乙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(1.0g,3.3mmol)的攪拌溶液中分部分地加入LiAlH4。將該混合物升溫至室溫并攪拌1小時。用H20(2.5mL)、2MNaOH(0.25mL)和H20(2.5mL)終止該反應(yīng)，接著用EtOAc(2x)萃取。有機萃取物用鹽水(3x)洗滌、干燥(MgS04)、過濾并濃縮以得到標題化合物&(CDC13)0.90(d,3H)，1.15-1.45(m，5H)，1.49(s，9H)，1.50-1.80(m，3H),2.20(s，1H),2.60-2.70(brm，2H)，3.60-3.80(m,2H),4.05-4.20(brm,2H)。制備例30:4-(3-羥基丁萄哌啶-l-羧酸叔丁酯在-40。C，將MeMgCl(在THF中，3.0M，1.41mL,4,24mmol)加至在無水THF(10mL)中的4-(3-氧代丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.93g，3.86mmol)的攪拌溶液中。1小時后再加入MeMgCl(在THF中，3.0M,1.41mL,4.24mmol)，并繼續(xù)在-4(TC再攪拌1小時。用飽和NH4C1水溶液終止該反應(yīng)，升溫至室溫并用CH2Cl2萃取。將有機萃取物干燥(MgS04)、過濾、濃縮并通過閃式色譜(EtOAc-IH,2:3)純化殘余物以得到標題化合物&(CDC13)1.05-1.45(m,,,1.49(s,9H)，1.65-1.72(m，2H)，2.65-2,75(m,2H)，3.77-3.85(m,1H)，4.05-4.20(m,2H)。制備例31:4-[3-(4-氨基-3-氟苯氧基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯利用類似于實施例156中概述的方法，3-氟-4-硝基苯酚與4-(3-羥基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯的Mitsunobu縮合反庫獲得4-[3-(3-氟-4-硝基苯氧基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯&(CDC13)1.10-1.20(m,2H),1.40-1.55(m，12H),1.67-1.75(m,2H),1.82-1.92(m,2H)，2.65-2.80(m,2H)，4.00-4.20(m，4H)，6.73-6.80(m，2H)，8.13(t，1H)。用鈀炭(10%，0.25g)處理在EtOH(20mL)中的該化合物(1.85g)溶液，將反應(yīng)在氫氣氛下攪拌20小時，之后通過硅藻土過濾。真空濃縮濾液以得到標題化合物m/z(ES+)=353.2[M+H]+。實施例1:4-[(￡)-4-(4-甲氧羰基苯基)丁-3-烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將(4-甲氧羰基芐基)三苯基鱗溴化物(2.28g，4.64mmol)懸浮于二甲氧基乙垸(13mL)中并向該懸浮液中分部分地加入氫化鈉(186mg的6(Jo/。的NaH，分散在油中，4.64mmol)。攪拌20分鐘后，引入在DME(6.5mL)中的4-(3-氧代丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(800mg，3.31mmol)溶液，并將得到的反應(yīng)室溫攪拌20小時。加入飽和NH4C1(30mL)水溶液并用EtOAc(2x30mL)萃取該混合物。干燥(MgS04)合并的有機物，除去溶劑并通過柱色譜法(IH-EtOAc95:5,9:1和4:1)純化殘余物以得到標題化合物:1^=4.51分鐘；附/z(ES+)=374.2[Af+H]+。實施例2:4-[4-(4-甲氧羰基苯基)丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯向在EtOH(15mL)中的4-[(￡)-4-(4-甲氧羰基苯基)丁-3-烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例1,280mg，750//mol)的溶液中加入在EtOAc(1mL)中的鈀炭漿液(10。/。，28mg，27//mo1)，在氫氣氛下劇烈攪拌。60小時后，在硅藻土墊上過濾該混合物，用EtOAc(3xl0mL)洗滌，蒸發(fā)合并的濾液以得到標題化合物RT-4.67分鐘；m/z(ES+)=376.2[M+H]+。實施例3:4-[4-(4-羧基苯基)丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯用2M氫氧化鈉水溶液(1.6mL，3.1mmol)處理在THF(5mL)中的4-[4-(4-甲氧羰基苯基)丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酉旨(實施例2，376mg，1mmol)的溶液。加入足量的MeOH以確保攪拌的混合物的均質(zhì)。18小時后將溶劑減至少量體積，用水(15mL)稀釋并用EtOAc(5mL)洗滌該混合物。用2MHC1水溶液酸化該水相至pH4，用NaCl飽和并用EtOAc(50mL)萃取。將有機相干燥(MgS04)并蒸發(fā)以得到標題酸RT-4.16分鐘；m/z(ES+)=360.4[M+H]+。實施例4:4-[4-(4-乙基氨基甲?；交?丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯向在二甲基乙酰胺(0.5mL)中的4-[4-(4-羧基苯基)丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例3,40mg，110//mol)的溶液中依次加入二異丙基乙胺(28.5//L，165//mo1)、乙胺(IIO//L在THF中的2M溶液，220//mol)和HBTU(63mg，165//mo1)。攪拌18小時后，除去溶劑，用EtOAc(2mL)吸收取殘余物并用飽和Na2C03水溶液(2x2mL)和鹽水(2mL)洗滌。干燥(MgS04)后，除去溶劑以得到標題化合物！O^4.01分鐘；m/z(ES+)=389.2[M+H]+。使用實施例4所述的方法，通過合適的胺與4-[4-(4-羧基苯基)丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例3)的反應(yīng)制備表3中列出的化合物。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>實施例18和19:4-{4-[4-(2-甲基亞磺酰基乙基氨基甲?；?苯基]丁基}哌啶-l-羧酸叔丁酯和4-{4-[4-(2-甲磺?；一被柞；?苯基]丁基}哌啶-1-羧酸叔丁酯將{4-[4-(2-甲硫基乙基氨基甲酰萄苯基]丁基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例17，30mg，69//mol)溶解于CH2C12(1mL)中并加入mCPBA(23.3mg，純度77%，104//mo1)。徹夜攪拌后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2(5mL)稀釋，并加入飽和Na2C03水溶液(2mL)。分離有機相，蒸發(fā)并將殘余物通過柱色譜法(IH-EtOAc6:4，接著EtOAc，最后MeOH-EtOAcl:9)純化以得到標題亞砜RT-3.65分鐘；m/z(ES+)=451.3[Af+H〗+和標題砜RT=3.79分鐘；w/z(ES,=467.3[M+H]+。采用1當量mCPBA在上述條件氧化僅獲得亞砜;采用2當量附CPBA氧化獲得相應(yīng)的作為單一產(chǎn)物的砜。實施例20:4-[4-(4-乙酰氨基苯基)丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>用乙酰氯(18/iL，250，ol)處理在干燥THF(2mL)中的4-[4-(4-氨基苯基)丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(制備例17，40mg，135/miol)和NEt3(53//L，380//mol)的攪拌溶液。18小時后，用EtOAc(15mL)稀釋該混合物，用水(4mL)、飽和NaHC03水溶液(4mL)和鹽水(4mL)洗滌并干燥(MgS04)。除去溶劑，通過柱色譜法(IH-EtOAc7:3)純化殘余物以得到標題胺RT=3.97分鐘；m/z(ES+)=375.2[M+H]+。使用類似于實施例20中概述的方法，通過合適的酸氯與4-[4-(4-氨基苯基)丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(制備例17)或4-[3-(4-氨基苯基)丙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(制備例18)反應(yīng)制備表4中所列的酰胺。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>實施例33:4-{4-[4-(2-羥基乙酰氨基)苯基]丁基}哌啶-1-羧酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>將在EtOH(1mL)中的鈀炭漿液(10%，10mg，1//mol)加至在EtOH(4mL)中的4-{4-[4-(2-節(jié)氧基乙酰氨基)苯基]丁基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例28，30mg，62//mol)溶液中，該混合物在氫氣氛下攪拌18小時。通過硅藻土短柱過濾，除去溶劑以得到標題醇化合物RT=3.86分鐘；w/z(ES+)=391.3[M+H]+。實施例34:4-{3-[4-(2-羥基乙酰氨基)苯基]丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯采用實施例33中描述的方法氫解4-{3-[4-(2-節(jié)氧基乙酰氨基沐基]丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例29)，得到標題化合物RT-3.67分鐘；m/z(ES+)=377.3[M+H]+。實施例35:4-{4-[4-(3-乙基脲基傳基]丁基}哌啶-1-羧酸叔丁圃將異氰酸乙酯(26;/L，360//mol)加至CH2C12(2mL)中的4-[4-(4-氨基苯基)丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(制備例17，30mg，90//mol)的溶液中并將反應(yīng)攪拌18小時。除去溶劑以得到標題化合物111=4.04分鐘；m/z(ES+)=404.3[M+H]+。實施例36:4-{4-[4-(3,3-二甲基脲基)苯基]丁基}哌啶-1-羧酸叔丁酯將二甲基氨基甲酰氯(25//L，270/miol)加至干燥THF(2mL)中的4-[4-(4-氨基苯基)丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(制備例17，30mg，90//mol)和NEt3(70^L，500;wmol)的溶液中。將得到的混合物在100°C加熱(密封管，微波)20分鐘，用CH2Cl2(12mL)稀釋并用水(2mL)、飽和NaHC03水溶液(2mL)和鹽水(2mL)洗滌。在疏水性玻璃漏斗(hydrophobicfrit)過濾后，除去溶劑，通過反相HPLC(CH3CN-H20)純化殘余物，得到標題化合物RT=3.99分鐘；w/z(ES+)=404.4[M+H]+。實施例37:4-(4-{4-[(嗎啉-4-羰基)氨基]苯基}丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯例36中描述的相同的方法將4-[4-(4-氨基苯萄丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(制備例17)與4-嗎啉羰基氯反應(yīng)以得到標題尿素RT=4.01分鐘；w/z(ES+)=446.4[M+H]+。實施例38:4-[4-(4-乙基磺?；被交?丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酉j用乙基磺酰氯(47//L，500//mol)處理在干燥THF(2mL)中的4-[4-(4-氨基苯基)丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(制備例17，40mg，120//mol)和NEt3(100//L，720//mol)的溶液。攪拌48小時后，用CH2C12(12mL)稀釋并用水(2mL)、飽和NaHC03水溶液(2mL)和鹽水(2mL)洗滌該混合物。在疏水性玻璃漏斗上過濾后，除去溶劑，通過柱色譜(IH-EtOAc4:l)純化殘余物以得到標題化合物RT=4.16分鐘；m/z(ES+)=425.2[M+H]+。實施例39:4-[4-(4-甲磺?；被交?丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯采用與實施例38中描述相同的方法，將4-[4-(4-氨基苯基)丁基]哌疲-l-羧酸叔丁酯(制備例17)與甲磺酰氯反應(yīng)以得到標題磺酰胺RT=4.11分鐘；w/z(ES+)=411.2[M+H]+。實施例40:4-[的-4-(4-甲硫基苯基)丁-3-烯基]哌啶-l-羧酸叔丁酯將氫化鈉(102mg的60。/。的NaH，分散在油中，2.55mmol)懸浮在無水DME中，加入在無水DME(1.6mL)中的4-(3-氧代丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(439mg，1.82mmol)的溶液，將得到的漿液攪拌5分鐘，并引入在DME(1.5mL)中的(4-甲硫基芐基)磷酸二乙酯溶液。將反應(yīng)混合物加熱輕微回流2小時并在室溫下放置過夜，而后將它倒入水(20mL)中并用EtOAc(2x50mL)萃取。將合并的有機相干燥(MgS04),減壓除去溶劑，通過柱色譜(IH-EtOAc9:1)純化殘余物以得到標題化合物RT=4.89分鐘；w/z(ES十)-362.1[Af+H]+。表5中列出化合物采用類似于實施例40中描述的方法制備。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>實施例43和44:4-[(￡)-4-(4-甲基亞磺?；交?丁-3-烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯和^[問斗(4-甲磺?；交?丁-3-稀基]哌啶小幾酸叔丁酯根據(jù)實施例18和19中描述的方法，使用1當量的mCPBA將4-[(￡)-4-(4-甲硫基苯基)丁-3-烯萄哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例40)氧化以得到標題亞砜RT-3.82分鐘；m/z(ES+)=378.2[M+H]+，使用兩當量的mCPBA，以得到標題砜RT:3.92分鐘；附/z(ES+)=394.1[M+H]+,實施例45和46:4-[4-(4-甲基亞磺?；交?丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯和4_[4_(4-甲磺?；交?丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酯采用類似于實施例2中描述的方法，經(jīng)Pd催化劑氫化4-[(￡)-4-(4-甲基亞磺?；交?丁-3-烯基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例43)和4-[(￡)-4-(4-甲磺?；交?丁-3-烯基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例44)的混合物，在柱色譜法(IH-EtOAc，7:3)分離后，得到標題亞砜:RT=3.82分鐘，m/z(ES+)=380.17[M+H]+和標題砜RT=4.16分鐘；m/z(ES+)=396.16[M+H]+。采用實施例18和19中描述的方法，表6中所列的化合物由相應(yīng)烯基硫化物通過氧化至相應(yīng)的亞砜或砜，接著采用實施例2的方法經(jīng)Pd催化劑氫化制備。表6實施例結(jié)構(gòu)名稱RT(分鐘)m/z(ES"4700013-[3-(4-甲硫基苯基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯4.04382.1[M+H]+480o13-[3-(4-甲基亞磺?；交?丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯3.65366.1[M+H]+494-[2-(4-甲磺?；交?乙基哌啶-1-羧酸叔丁酯3.79368.1實施例50:4-[3,4-二羥基-4-(4-甲磺酰基苯萄丁基]哌啶-1-羧酸叔丁輕將水(0.5mL)、丙酮(3mL)和iV-甲基嗎啉-A^氧化物(31mg，265/miol)的攪拌混合物冷卻至0。C，加入0s04(16//L，在叔丁醇中的2.5%w/v溶液，13//mo1)。滴加在丙酮(1.25mL)中的4-[4-(4-甲磺酰基苯基)丁-3-烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例44，100mg，250//mol)溶液并在室溫徹夜攪拌得到的溶液。加入水(5mL)和固體硫代硫酸鈉(106mg)，劇烈攪拌0.5小時后，將混合物蒸發(fā)至干。在水(20mL)和EtOAc(50mL)間分配殘余物，分離水相，并再用EtOAc萃取(3x20mL)。合并的有機物用鹽水洗滌(20mL)、干燥(MgS04)、蒸發(fā)，通過柱色譜法(IH-EtOAc1:1to0:1)純化殘余物，得到標題二醇RT:3.11分鐘，m/z(ES+)=428.2[M+H]+。實施例51:2-{4-[4-(4-甲磺?；交?丁基]哌啶-1-基}-4-三氟甲基嘧啶將4_[4_(4-甲磺?；交?丁基]哌啶(制備例1，50mg，169/miol)溶解于無水1,4-二噁烷(0.6mL)中并加入2-氯-4-三氟甲基嘧啶(37mg，203/miol)和DBU(51.5mg，338//mo1)。攪拌18小時后，除去溶劑，將殘余物再溶在CH2Cl2(10mL)中。該溶液用水(10mL)洗滌，通過疏水性玻璃漏斗干燥并蒸發(fā)。通過柱色譜法(IH-EtOAcl:l)純化殘余物以得到標題化合物RT-4.45分鐘，m/z(ES+)=441.5[M+H]+。通過類似于實施例51中概述的方法制備表7中的化合物。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>實施例60:4-[4-(4-甲磺?；交?丁基]-3，4,5,6-四氫-2//-[1,2']聯(lián)吡啶在80。C，將4-[4-(4-甲磺?；交?丁基]哌啶(制備例1，50mg，169//mo1)，2-氟吡啶(65^L，760//mol)和DBU(50//L,340//mol)的混合物攪拌18小時。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2(10mL)稀釋并用水洗滌(2mL)。將有機相通過疏水性玻璃漏斗，除去溶劑以得到標題化合物RT-2.69分鐘，w/z(ES+)=441,5[M+H]+。實施例61:4-[4-(4-甲磺?；交?丁基]哌啶-l-羧酸乙酯將氯甲酸乙酯(24.2//L，253//mol)加至無水CH2C12(1ml)中的4-[4-(4-甲磺?；交?丁基]吡啶(制備例1，50mg，169//mol)和NEt3(118;/L，845//mol)的溶液中。室溫攪拌1.5小時后，將反應(yīng)混合物用CH2C12(5mL)稀釋并用水(2mL)洗滌。將該有機相通過疏水性玻璃漏斗干燥并蒸發(fā)以得到標題化合物RT-3.77分鐘；w/z(ES+)=368.1[M+H]+。采用實施例61中描述的方法，通過4-[4-(4-甲磺?；交?丁基]哌啶與合適的氯甲酸酯反應(yīng)制備來表8中所列的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>用無水THF(1mL)中的三光氣溶液(60mg，202/miol)處理無水THF(4mL)中的環(huán)丁醇(48.7mg，676//mol)的攪拌溶液。1小時后加入干燥NEt3(188^L，1.35mmol)并將渾濁的混合物繼續(xù)攪拌20分鐘，而后快速加至無水THF(2mL)中的4-[4-(4-甲磺?；交?丁基]哌啶(制備例1，50mg，169//mol)溶液中。攪拌1小時后，用水(2mL)終止反應(yīng)并用CH2C12(15mL)稀釋。將有機相通過疏水性玻璃漏斗干燥并蒸發(fā)以獲得殘余物，其通過反相HPLC(CH3CN-H20)純化，得到標題化合物RT-4.02分鐘；m/z(ES+)=394.1[M+H]+。采用實施例70中描述的方法，通過將合適的醇與三光氣反應(yīng)，接著與4-[4-(4-甲磺?；交?丁基]哌啶反應(yīng)制備來表9中所列的化合物。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>將正丁基鋰(在己烷中，0.938mL的1.6M溶液，1.5mmol)以逐滴的方式加至無水THF(3mL)中的(4-甲磺?；S基)磷酸二乙酯(460mg，1.5mmol)的溶液中。室溫攪拌5分鐘后，加入在干燥THF(2mL)中的2-羥基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的溶液(制備例13,176mg，683//mo1)，升溫至65°C，并保持2小時。冷卻后，加入飽和NH4Cl溶液(5mL)，并將該混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。將有機相用鹽水(20mL)洗滌、干燥(MgS04)并蒸發(fā)，通過柱色譜法(IH-EtOAc9:1逐步至6:1)純化殘余物，得到4-羥基-4-[問-4-(4-甲磺?；交?丁-3-烯基]哌啶-l-羧酸叔丁酯RT=3.36分鐘；w/z(ES+)=410,3[M+H]+。將該石蠟樣品(211mg，516;zmol)溶解在EtOH(5mL)中，加入于EtOH(1mL)中的鈀炭漿液(10%,50mg，46//rnd)，并交換為H2氛。將該混合物攪拌18小時，接著通過硅藻土墊過濾，用EtOAc(5x5mL)洗滌。蒸發(fā)合并的濾液，將殘余物通過柱色譜法(IH-EtOAc，1:1)純化以得到標題砜101=3.36分鐘，m/z(ES+)=412.3[M實施例75:4-[4-(3-氯-4-甲硫基苯基)丁-3-烯基]哌啶-l-羧酸叔丁都將無水THF(5mL)中的4-[3-(Zl乙氧基磷?；?丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(制各例2，584mg，1.61mmol)的攪拌溶液冷卻到-78。C，滴加正丁基鋰(在己烷中，lmL的1.6M溶液，1.6mmo1)。15分鐘后通過套管加入在干燥THF(2mL)中的3-氯-4-甲硫基苯甲醛(制備例4，300mg，1.61mmol)溶液，在-78。C繼續(xù)攪拌2小時。用飽和NH4Cl水溶液(15mL)終止反應(yīng)，將混合物升至室溫并用EtOAc(3x30mL)萃取。干燥(MgS04)合并的有機十H]十。相，蒸發(fā)并將殘余物通過柱色譜法(IH-EtOAcl:9)純化，以得到4-[4-(3-氯-4-甲硫基苯萄-3-(二乙氧基磷酰基)-4-羥基丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酯RT=4.02分鐘，m/z(ES+)=550.1[Af+H]+。將該材料的樣品(666mg，1.21mmol)溶解在MeOH(5.5mL)中，加入4MNaOH水溶液(5.5mL)。將得到的劇烈攪拌的混合物加熱至60°C，加入足量THF(1.5mL)使溶液澄清均勻。18小時后冷卻該混合物，并用1MHC1水溶液酸化至pH5，用CH2C12(3x25mL)萃取。干燥(MgS04)合并的有機相，蒸發(fā)，并將殘余物用干燥CHC13(5.5mL)吸收。加入二異丙基碳二亞胺(380//L，2.42mmol)并將該溶液攪拌5小時，而后蒸發(fā)，將殘余物通過柱色譜法(IH-EtOAc4:l)純化，得到標題化合物RT-4.79分鐘，m/z(ES+)=396.2[M+H]+。采用實施例75中描述的步驟次序，由4-[3-(二乙氧基磷?；?丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(制備例2)與合適的醛反應(yīng)來制備表10中列出的化合物。表10實施例結(jié)構(gòu)名稱RT(分鐘)w/z(ES+)76叉4-[4-(4-甲硫基-3-三氟甲基苯基)丁-3-烯基]哌啶-l-羧酸叔丁酯4.84430.2[M+H]+770、"4-[4-(3-氟-4-甲硫基苯基)丁-3-烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯4.69380.3[M+H]+780、s"4-[4-(3-甲基-4-甲硫基苯基)丁-3-烯基]哌啶-l-羧酸叔丁酯4.82376.3[M+H]+79o、SW4-[4-(3-氰基-4-甲硫基苯基)丁-3-烯基]哌疲-l-羧酸叔丁酯4.39387.2[M+H]+實施例80和81:4-[4-(3-氯-4-甲基亞磺酰基苯基)丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯和4_[4-(3-氯-4-甲磺?；交?丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>采用實施例18和19中所述的方法將4-[4-(3-氯-4-甲硫基苯基)丁-3-烯基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例75)通過mCPBA氧化，得到4-[4-(3-氯-4-甲基亞磺酰基苯基)丁-3-烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯RT:4.14分鐘，m/z(ES+)=412.2[M+H]+和4-[4-(3-氯-4-甲磺?；交?丁-3-烯基]哌啶-l-羧酸叔丁酯RT-4.14分鐘，m/z(ES+)=428.2[M+H]+的混合物。該亞砜和砜的混合物通過實施例2中描述的方法經(jīng)Pd催化劑氫化，通過柱色譜法分離后得到標題亞砜RT=4.29分鐘，m/z(ES+)=414.2[M+H]+和標題砜RT=4.26分鐘，m/z(ES+)=430.2[M+H]+。采用實施例80和81中描述的系列步驟由相應(yīng)的硫化物制備表11中所列的亞砜和砜。表ll<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>實施例90:4-[4-羥基-4-(4-甲硫基苯基)丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酉|將溴化4-甲硫基鎂(在THF中，0.3mL的1.29M溶液，3卯//mol)加至無水THF(3mL沖的4-(4-氧代丁基)哌啶-l-羧酸叔;r酯(制備例11，70mg，274//mol)的攪拌溶液中。0.5小時后，通過加入1MHC1水溶液(0.5mL)終止反應(yīng)，用乙醚稀釋(15mL)，用鹽水洗滌(2mL)并干燥(MgS04)。除去溶劑后，殘余物通過柱色譜法(IH-EtOAc2:l)純化以得到標題醇RT=4.02分鐘；/n/z(ES+)=380.2[M+H]+。實施例91和92:4-[4-羥基-4-(4-甲基亞磺?；交?丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯和4-[4-羥基-4-(4-甲磺酰基苯基)丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯采用類似于實施例18和19中描述的方法，通過11^8八氧化將4-[4-羥基_4-(4-甲硫基苯基)丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例90)樣品，得到標題亞砜1^=3.32分鐘；m/z(ES+)=396.1[M+H]+和標題砜RT-3.52分鐘；m/z(ES+)=412.1[M+H]+。實施例93:4-[4-(4-甲基亞磺?；交?-4-氧代丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酯用固體Dess-Martin五價碘(36.5mg，86//mol)處理在CH2C12(1.5mL)中的4-[4-羥基-4-(4-甲基亞磺酰基苯基)丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例91，17mg，43//mol)溶液。攪拌1.5小時后，將該混合物用EtOAc(11mL)稀釋，用飽和Na2C03水溶液(1.5mL)和鹽水(L5mL)洗滌，接著干燥(MgS04)。除去溶劑，并將殘余物通過柱色譜法(EtOAc)純化以得到標題化合物RT-3.64分鐘；m/z(ES+)=394.2[M+H]+。實施例94:4-[4-(4-甲磺?；交?-4-氧代丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯采用類似于實施例93的方法，將4-[4-羥基-4-(4-甲磺?；交?丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例92)氧化得到標題化合物RT-3.79分鐘；m/z(ES+)=410.1[M+H]+。實施例95:4-[4-(4-氟甲基亞磺酰基苯基)-4-羥基丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯氬氣下，將純的三氟化(二乙基氨基)硫(0八810(23/1，178//moI)加至干燥CH2Cl2(0.511^)中的4-[4-(4-甲基亞磺酰基苯基)-4-氧代丁基]哌卩定-1-羧酸叔丁酯(實施例93，35mg，89//mol)溶液中，將該混合物室溫攪拌6小時。再加入DAST(23/zL，178//mol)并將混合物在35。C下再加熱18小時。加入CH2C12(2mL)和水(0.5mL)，該混合物用EtOAc(20mL)稀釋。用水(2mL)、鹽水(2mL)洗滌和干燥(MgS04)后，除去溶劑，將殘余物通過柱色譜法(IH-EtOAc4:1)純化以獲得4-[4-(4-氟甲硫基苯基)-4-氧代丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯RT-4,20分鐘；w/z(ES+)=396.2[M+H]+。將該硫化物樣品(28mg，70.8/miol)溶解在CH2C12(2mL)中，加入在CH2C12(1mL)中的mCPBA(15.8mg，純度77%，71/mol)。攪拌過夜后，蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解在EtOAc(20mL)中，用飽和Na2C03水溶液(2x3mL)、水(3mL)和鹽水(3mL)洗滌。干燥(MgS04)后蒸發(fā)溶劑并將殘余物通過柱色譜(Et20，接著EtOAc)純化，得到標題化合物RT-3.69分鐘；Wz(ES+)=412.2[M+H]+。實施例96:4-[4,4-二氟-4-(4-甲磺?；交?丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-[4-(4-甲磺?；交?-4-氧代丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例94，27mg，66/^mol)樣品稱至充滿氮氣的小燒瓶中，加入純凈的三氟化(二乙基氨基)硫(DAST)(200/zL，1.5mmol)。將得到的溶液室溫攪拌60小時，接著通過小心加入飽和Na2C03水溶液(2mL)終止反應(yīng)。萃取入EtOAc(15mL)后，將有機相用鹽水(2mL)洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)。殘余物通過制備薄層色譜(IH-EtOAc2:1)純化，得到標題化合物RT=4.01分鐘;w/z(ES+)=432,3[M+H]+。實施例97:4-[4-(4-甲硫基苯基)丁?；鵠哌啶-l-羧酸叔丁酯將鈉金屬(127mg，5.52mmol)溶解在干燥EtOH(15mL)中并將得到的溶液在攪拌下冷卻到0°C。加入4-(2-乙氧羰基乙酰基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(1.65g，5.52mmo1)，該混合物升溫至室溫并保持10分鐘，加入在EtOH(2mL)中的1-(2-溴乙基)-4-甲硫基苯(1.5g,5.52mmol)懸浮液。將該反應(yīng)加熱回流85小時，冷卻并在真空下除去乙醇。將殘余物溶解在EtOAc(100mL)中，用水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌。干燥(MgS04)后除去溶劑，通過柱色譜法(IH-EtOAc9:1，接著7:1)純化殘余物，獲得4-[2-乙氧羰基-4-(4-甲硫基苯基)丁?；鵠哌啶-l-羧酸叔丁酯RT=4.20分鐘；m/z(ES+)=450.2[M+H]+。將該酯(897mg，2.0mmol)樣品溶解在MeOH(16mL)中，加入在水(6.5mL)中的KOH(224mg，4mmol)溶液。加熱回流2小時，除去MeOH，用EtOAc(50mL)萃取水相并干燥(MgSO4)。除去溶劑，得到標題硫醚RT=4.14分鐘；m/z(ES+)=378.3[M+H]+。實施例98:4-[4-(4-甲硫基苯基)-2-氧代丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯采用實施例97中描述的方法，將l-溴甲基-4-甲基硫代苯與4-(3-乙氧羰基-2-氧代丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(制備例14)反應(yīng)以獲得4-[3-乙氧羰基_4-(4-甲硫基苯基)-2-氧代丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酯RT=4.20分鐘；m/z(ES+)=450.2[M+H]+。將該物質(zhì)水解并脫羧，得到標題化合物RT-4.14分鐘；w/z(ES+)=378.2[M+H]+。實施例99:4-[4-(3-氟-4-甲硫基苯基)丁酰萄哌啶-l-羧酸叔丁酯采用實施例97中描述的方法，將4-(2-溴代乙基)-2-氟-l-甲硫基苯(制備例24)與4-(2-乙氧羰基乙?；?哌啶-l-羧酸叔丁酯反應(yīng)，將該產(chǎn)物水解并脫羧，得到標題化合物RT-4,24分鐘；m/z(ES+)=396.1[M+H]+。實施例100:4-[l-羥基-4-(4-甲硫基苯基)丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯用硼氫化鈉(56mg，1.47mmol)處理在EtOH(7mL)中的4-[4-(4-甲硫基苯基)丁?；鵠哌P定-l-羧酸叔丁酯溶液(實施例97，370mg，981//mo1)。攪拌2小時后，除去溶劑，將殘余物用EtOAc(40mL)吸收，用水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，接著干燥(MgS04)，并蒸發(fā)以得到標題醇RT-3.97分鐘；w/z(ES+)=380.3[M+H]+。實施例101:4-[2-羥基-4-(4-甲硫基苯基)丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯以類似于實施例100中描述的方式用硼氫化鈉還原4-[4-(4-甲硫基苯基)-2-氧代丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例98),得到標題醇RT-3.99分鐘；m/z(ES+)=380.2[M+H]+。實施例102:4-[4-(3-氟-4-甲硫基苯基)-l-羥基丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯以類似于實施例100中描述的方式用硼氫化鈉還原4-[4-(3-氟-4-甲硫基苯基)丁?；鵠哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例99)以得到標題醇RT=4.19分鐘；m/z(ES+)=398.1[JW"+H]+。實施例103:4-[4-(3-氟-4-甲硫基苯基)-l-甲氧基丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯在無水THF(3mL)中的NaH(40.6mg的60%的NaH分散在礦物油中，1.0mmol)、4-[4-(3-氟-4-甲硫基苯基)-l-羥基丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例102，130mg，327//mol)和Mel(0.15mL，2.4mmol)的攪拌混合物在微波輻射下加熱至9(TC并保持2小時，接著在微波輻射下加熱至IOO'C并保持1.5小時。將反應(yīng)物通過柱色譜法純化以得到標題化合物RT-4.51分鐘；w/z(ES+)=412.1[M+H]+。采用實施例18和19中所述的方法用mCPBA氧化相應(yīng)的硫化物制備表12中所列的亞砜和砜。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>1174-[4-(3-氟-4-甲磺?；交?丁酰基]哌啶-l-羧酸叔丁酯428.13.74實施例118:4-[3-(4-氰基苯基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯v卞將在無水THF(5mL)中的氯化(4-氰基芐基)三苯基鱗溶液(201mg，480//mol)冷卻到0。C，滴加二(三甲基甲硅烷)氨基鋰(在THF中，530//L的1.0M溶液，530//mo1)。攪拌45分鐘后，一次性加入固體4-(2-氧代乙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(100mg，440//mo1)，并將溫度升至室溫。18小時后，用EtOAc(30mL)稀釋該反應(yīng)物，用水(5mL)、鹽水(5mL)洗滌并干燥(MgS04)。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物通過柱色譜法純化獲得(五)-和(Z)-4-[3-(4-氰基苯基)烯丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯。該混合物采用實施例2中所列方法在Pd催化劑氫化以得到標題化合物RT=4.89分鐘；&(CD3OD)1.00(dq，2H)，1.25(m，2H)，1.44(s，9H),1.39-1.48(m，1H)，1.57-1.66(m，4H)，2.53(t，2H)，2.69(t，2H)，4.01(d，2H)，7.02(d，2H)，7.05(d，2H)。實施例119:4-[4-(4-氰基苯基)丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酉i采用類似于實施例118中描述的方法，(4-氰基芐基)三苯基氯化磷與4-(3-氧代丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯反應(yīng)得到標題化合物RT=4.97分鐘；^h(CDC13)L07(dq，2H)，1,23-1.30(m，2H)，1.31-1.40(m，3H)，1.47(s，9H)，1.56-1.66(m，4H)，2.58(t，2H)，2.65(t，2H)，楊(brs，2H)，7.07(d，2H)，7.10(d，2H)。實施例120:4-{3-[(4-甲硫基苯基)-(2-硝基苯磺?；?氨基]丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯在氬氣下，將AK4-甲硫基苯基)-2-硝基苯磺酰胺(制備例8，0.6g，1.85mmo1)、4-(3-羥基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(672mg，2.76mmo1)，三苯基膦(724mg，2.76mmol)和氮雜二羧酸二叔丁酯(636mg，2.76mmol)的混合物溶解在無水甲苯(10mL)中。室溫攪拌48小時后，除去溶劑，將殘余物通過柱色譜法(IH-EtOAc，2:1接著1:1)純化，得到標題磺胺RT=4.51分鐘；w/z(ES+)=550.2[M+H]+。采用類似于實施例120中描述的方法制備表14中所列的化合物。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>實施例123:4-[3-(4-甲硫基苯基氨基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>將固體碳酸銫(261mg，800/imol)加至CH3CN(1.0mL)中的4-{3-[(4-甲硫基苯萄-(2-硝基苯磺?；?氨基]丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例120，219mg，400//mol)和硫代苯酚(88mg，800/miol)的攪拌溶液中。1小時后，將該混合物用乙醚(50mL)稀釋，用水(2x5mL)和鹽水(5mL)洗漆，接著干燥(MgS04)。除去溶劑，將殘余物通過柱色譜法(IH-EtOAc2:l)純化以得到標題化合物RT=4.01分鐘；m/z(ES+)=365.2[M+H]+。實施例124:4-[2-(4-甲硫基苯基氨萄乙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯以實施例中描述的相同方式，將4-{2-[(4-甲硫基苯基)-(2-硝基苯磺?；?氨基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯用碳酸銫和硫代苯酚處理以得到標題化合物RT-3.74分鐘；m/z(ES+)=351.2[M+H]+。實施例125:4-[3-(3-氟-4-甲硫基苯基氨基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯將粉末的的4A分子篩(100mg)懸浮在無水CH2C12(3.5mL)中的4-(3曙氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，210//mol)的溶液中，加入3-氟-4-甲硫基苯胺(33mg，210拜o1)。攪拌20分鐘后，加入三乙酰氧硼氫化鈉(58mg，270//mol)并繼續(xù)攪拌24小時。將反應(yīng)混合物在飽和的NaHC03水溶液(15mL)和Et20(25mL)間分配，分離有機相，用鹽水洗滌(5mL)，干燥(MgS04)并蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜(IH-EtOAc3:1)法純化以得到標題化合物RT=4.36分鐘;m/z(ES+)=383.3[M+H]+。采用實施例18和19中描述的方法，通過用mCPBA氧化相應(yīng)的硫化物來合成表15中所列的亞砜和砜。表15實施例結(jié)構(gòu)名稱RT(分鐘)w/z(ES,1260、s"04-[3-(4-甲基亞磺?；交被?丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯3.56381.2[M+H]+127、""Yo04-[2-(4-甲基亞磺?；交被?乙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯3.37367.2[M+H]+128f、》』\、X704-[3-(3-氟-4-甲基亞磺?；交被?丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯3.65399.2[M+H]+1290》y4-[3-(4-甲磺?；交被?丙基l哌啶-l-羧酸叔丁酯3.76397.2[M+H]+130h、A^"n/ny0oo04-[2-(4-甲磺?；交被?乙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯3.61383.2[M+H]+1310hn、》^004-[3-(3-氟-4-甲磺?；交被?丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯3.77415.3[M+H]+132義、^a4-[3-(3-氟-4-甲基亞磺?；交被?丙基]哌啶-l-羧酸異丙酯3.49385.1<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>實施例134:4-{3-[甲基(4-甲硫基苯基)氨基]丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯將THF(2.5mL)中的4-[3-(4-甲硫基苯基氨基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例123，90mg，247//mol)溶液經(jīng)4分鐘滴加至在THF(1.25mL)中的10。/。H2SO4水溶液(0.5mL)禾n甲醛(在水中，241//L的37°/。溶液，2.96mmol)的攪拌的冰冷溶液中。經(jīng)4-5分鐘以每次10mg的量分次加入固體硼氫化鈉(65.5mg，1.73mmol)并將反應(yīng)升溫至室溫。攪拌15分鐘后，將該混合物傾至0.2MNaOH水溶液(20mL)中，并用EtOAc(2x25mL)萃取。合并的有機相用鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠短柱過濾(IH-EtOAc4:1)，得到標題化合物RT=3.90分鐘；m/z(ES+)=379.2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>采用實施例134中描述的方法合成表16中的化合物。表16<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>實施例140和141:4-[4-(4-甲基亞磺酰基苯基氨基)丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯和4-[4-(4-甲磺?；交被?丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酯采用實施例18和19中描述的方法，將4-{4-[(4-甲硫基苯基只2-硝基苯磺酰萄氨基]丁基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例122)氧化成4-{4-[(4-甲基亞磺?；交?-(2-硝基苯磺?；?氨基]丁基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯RT=3.97分鐘；w/z(ES+)=580.2[M+H]+和4-{4-[(4-甲磺酰基苯基)-(2-硝基苯磺?；?氨基]丁基}哌啶-1-羧酸叔丁酯RT-4.07分鐘；m/z(ES+)=596.1[M+H]+。在每種情況下，得到的亞砜或砜以實施例123中所述的方式用在CH3CN中的碳酸銫和硫代苯酚處理，得到標題亞砜la^3.77分鐘；m/z(ES+)=395,2[M+H]+，或者標題砜RT=3.87分鐘；m/z(ES+)=411.2[Af+H]+。實施例142:4-[3-(4-甲硫基苯氧基)丙基]呃啶-l-羧酸叔丁酯將無水THF(4mL)中的氫化鈉(231mg的60%的NaH，分散在油中，5.8mmol)懸浮液冷卻到0'C，以逐滴的方式加入在THF(2mL)中的4-(甲基硫代)苯酚(771mg，5.5mmol)溶液。攪拌0.5小時后，經(jīng)套管引入在無水THF(3mL)中的4-(3-甲磺酰氧基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯溶液(制備例9，322mg，lmmol)，得到的無色溶液在65°C加熱16小時。冷卻后，將該混合物用乙醚(IOOmL)稀釋并依次用2MNaOH水溶液(IOmL)、水(IOmL)、2MNaOH水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。除去溶劑，將殘余物通過柱色譜法(IH-EtOAc4:1)純化以得到標題化合物RT=4.57分鐘；m/z(ES+)=366.2[M+H]+。采用類似于實施例"2中描述的方法，由合適的4-(甲硫基傳酚和相應(yīng)的甲磺酸酯合成表17中所列的化合物。表17<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>采用實施例18和19中的方法，通過將相應(yīng)的硫化物氧化成亞砜或砜來制備表18中的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>實施例154:4-[3-(5-甲磺?；拎?2-基氧基)丙萄哌啶-l-羧酸叔丁酉！將在THF中的4-(3-羥基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.29g，5.3mmol)的攪拌溶液冷卻到0。C,分次地加入氫化鈉(233mg的60°/。的NaH，分散在油中，5.83mmo1)。15分鐘后，加入固體2-溴-5-甲基磺酰基吡啶，將得到的混合物加熱回流20小時。除去溶劑，并將殘余物質(zhì)溶解在EtOAc(150mL)中，用飽和NaHC03水溶液(20mL)、鹽水(20mL)洗滌并干燥(MgS04)。除去溶劑并純化殘余物以得到標題芳基醚RT=3.87分鐘；m/z(ES+)=399,1[M+H]+。實施例155:4-[3-(5-氰基吡啶-2-基氧基兩基]哌啶-l-羧酸叔丁酯采用實施例154中描述的方法將2-氯-5-氰基吡啶與4-(3-羥基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯反應(yīng)以得到標題化合物RT-3.86分鐘；m/z(ES+)=346.3[M+H]+。實施例156:4-[3-(4-羧基-3-氟苯氧基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯將2-氟-4-羥基苯甲酸甲酯(制備例15，800mg，4.7mmo1)、4-(3-羥基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(1.04g，4.27mmol)和三苯基膦(1.23g，4.7mmo1)的混合物溶解在無水THF(40mL)中并冷卻到0。C。引入純的二異丙基氮雜二羧酸酯(924/zL，4.7mmol)，將得到的溶液升溫至室溫并攪拌6小時。再加入三苯基膦(615mg，2.35mmol)和二異丙基氮雜羧酸酯(462pL，2.35mmol)并繼續(xù)攪拌18小時。將反應(yīng)混合物用EtOAc(200mL)稀釋，用飽和Na2C03水溶液(40mL)洗滌并干燥(MgS04)。除去溶劑，將得到的油用Et20-IH研磨以沉淀出三苯基膦氧化物，該化合物通過過濾除去。蒸發(fā)濾液并將殘余物通過柱色譜法(IH-EtOAc4:1)純化以獲得4-[3-(3-氟-4-甲氧羰基苯氧基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯RT-4.45分鐘；m/z(ES+)=396.3[M+H]+。將該甲酯樣品(1.04g，2.63mmol)溶解在MeOH(20mL)中，加入在水(5mL)中的LiOH.H20(1.1g，26.3mmol)。攪拌20小時后，蒸發(fā)甲醇并加入水(30mL)，用2MHC1水溶液酸化至pH4。得到的懸浮液用EtOAc(3x70mL)萃取，將合并的萃取物干燥(MgS04)并蒸發(fā)得到標題酸RT=3.94分鐘；Wz(ES+)=382.3[M+H]+。實施例157:4-[3-(4-羧基苯氧基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯將無水THF(50mL)中的4-羥基苯甲酸甲酯(1.82g，12mmol)的溶液用氫化鈉(480mg的60%的NaH分散在油中，12mmol)處理并攪拌30分鐘。加入溶解在干燥THF(20mL)中的4-(2-甲磺酰氧基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(制備例9，700mg，2.18mmo1)，將反應(yīng)加熱回流3天。冷卻后，加入Et20(150mL)，并將該混合物用2MNaOH水溶液(3x30mL)和鹽水(30mL)洗滌，接著干燥(MgS04)。除去溶劑后，將殘余粗產(chǎn)物再溶于MeOH(10mL)中并加入在水(2.5mL)中的LiOH.H2O(894mg，21.8mmo1)。室溫攪拌該混合物18小時，在真空下除去甲醇，將剩余水溶液用2MHC1水溶液酸化至pH3。將得到的混合物用Et20(2x40mL)萃?。缓喜⒌挠袡C相接著用2MNaOH水溶液(3x20mL)萃取，這些合并的水相用濃HC1酸化至pH3。沉淀的固體用Et20(3x30mL)萃取，干燥(MgS04)合并的有機相并蒸發(fā)溶劑以得到標題酸RT-3.76分鐘；m/z(ES—)=362.5[M-H]-。實施例158:6-[3-(l-叔丁氧羰基哌啶-4-基丙氧基]煙酸將4-[3-(5-氰基吡啶-2-基氧基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例155，2.卯g,8.40mmo1)、2MNaOH水溶液(25mL，50mmol)和EtOH(50mL)的混合物加熱回流48小時。蒸發(fā)EtOH，剩余水相用濃鹽酸調(diào)節(jié)至pH5。將沉淀的固體萃取至EtOAc(200mL)中，干燥(MgS04)并蒸發(fā)。將得到的固體溶解在50%的飽和Na2C03水溶液(30mL)中，用EtOAc(20mL)洗滌，用濃HC1酸化至pH5。用EtOAc(2x70mL)萃取后，干燥(MgS04)合并的有機相并蒸發(fā)得到標題酸RT-3.57分鐘；m/z(ES+)=365.2[M+H〗+。實施例159:4-[3-(4-羧基-3-氟苯氧基)丙基]哌啶-l-羧酸異丙酯采用類似于實施例156中概述的方法制備該羧酸RT=3.64分鐘;m/z(ES+)=368.1[M+H]+。實施例160:4-[3-(4-羧基-3，5-二氟苯氧萄丙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯如實施例156中概述的，采用Mitsunobu反應(yīng)，使4-溴-3,5-二氟苯酚和4-(3-羥基丙萄哌啶-1-羧酸叔丁酯反應(yīng)，獲得4-[3-(4-溴-3,5-二氟苯氧萄丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯RT-4.61分鐘。將在無水THF(10mL)中的該芳基溴(2.28g，5.2mmol)的溶液加至-78。C下在無水THF(10mL)中的"-BuLi(在己烷中，4.2mL的2.5M溶液，10.5mmol)的攪拌溶液。40分鐘后，向反應(yīng)混合物中鼓入C02(g)，使溫度升至室溫。用水終止該反應(yīng)，減壓除去THF并加入EtOAc。用水萃取該混合物。將合并的水萃取物用1MHC1酸化至pH2,并接著用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層并干燥(MgS04)。過濾、蒸發(fā)溶劑以及閃式色譜法(EtOAc-己烷-AcOH，100:100:1)純化，得到標題化合物111=3.84分鐘；m/z(ES+)=400.1[M+H]+。實施例161:4-[3-(4-羧基-3-氟苯基氨基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯將NaH(364mg的60%的NaH分散在礦物油中，9.1mmol)加至無水THF(10mL)中的4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(1.03g，6.1mmol)的攪拌溶液中。30分鐘后，加入4-(2-甲磺酰氧基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(制備例9，1.95g，6.1mmol)，反應(yīng)加熱回流5天后用H20(20mL)終止反應(yīng)并用EtOAc(100mL)萃取。有機層用飽和的Na2C03水溶液和鹽水洗滌并干燥(MgS04)。過濾、溶劑蒸發(fā)并用閃式色譜法(EtOAc-IH，3:7)純化，獲得4-[3-(3-氟-4-甲氧羰基苯基氨基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯m/z(ES+)=395.2[M+H]+。將在MeOH—H20(12.5mL，4:1)中的該酯(300mg，0.76mmol)與LiOH'H20(319mg，7.6mmol)的混合物加熱回流20小時。真空除去MeOH，接著用0.5MHCl將殘余物酸化至pH5，再用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌后干燥、過濾并濃縮以得到標題化合物:RT=3.72分鐘;m/z(ES-)=379.5[M-H]-。實施例I62:4-[3-(4-乙基氨基甲酰基-3-氟苯氧基)丙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯O將在無水THF(5mL)中的4-[3-(4-羧基-3-氟苯氧基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例156，100mg，260//mol)和二異丙基乙胺(113^L，650//mo1)的溶液先用HATU(119mg，300//mol)處理，攪拌1小時后，接著用乙胺(在THF中，130//L的2M溶液，260//mol)處理。繼續(xù)攪拌18小時后該混合物用CH2Cl2(30mL)稀釋。用飽和的Na2C03水溶液(5mL)洗滌，干燥(MgS04)有機相，蒸發(fā)后通過柱色譜法(IH-EtOAc7:3)純化殘余物，得到標題化合物RT-4.07分鐘；m/z(ES+)=409.2[M+H]+。采用類似于實施例162中描述的方法，通過將或者4-[3-(4-羧基-3-氟苯氧基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例156)、4-[3-(4-羧基苯氧基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例157)、6-[3-(l-叔丁氧羰基哌啶-4-基丙氧基]煙酸(實施例158)、4-[3-(4-羧基-3-氟苯氧基)丙基]哌啶-l-羧酸異丙酯(實施例159)、4-[3-(4-羧基-3,5-二氟苯氧基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酉旨(實施例160)，或者4-[3-(4-羧基-3-氟苯基氨萄丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例161)與合適的胺反應(yīng)來制備表19中所列的酰胺。表19<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>172O4-{3-[5-(吡咯垸-l-羰基)吡啶-2-基氧基]丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯3,81418.3[il/+H]+17304-{3-[5-(2-甲氧基乙基氨基甲?；?吡啶-2-基氧基]丙基}哌啶-l-羧酸叔丁酯3.62422.3[M+H]+174?！徊媪xo4-{3-[5-(2-羥基乙基氨基甲?；?吡啶-2-基氧基]丙基}哌啶-l-羧酸叔丁酯3.27408.3[Af+H]+175of。jO人104-{3-[3-氟-4-(哌嗪-l-羰基)苯氧基]丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯2.89438.1[M+H〗+176,F?！弧?-{3-[4-(3-氨基丙基氨基甲?；?-3-氟苯氧基]丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯2.82450.2[M+H]+177F?！涣x火4-{3-[3-氟-4-(嗎啉-4-羰基)苯氧基]丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯3.92451.2[Af+H]+17804-{3-[3-氟-4-(2-羥基丙基氨基甲酰基)苯氧基]丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯3.74439.2[M+H]+17904-{3-[3-氟-4-((5)-2-羥基-l-甲基乙基氨基甲?；?苯氧基]丙基}哌啶-1-羧酸叔丁3.70439.2<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>將粉末的KOH(449mg，8mmol)懸浮在無水甲苯(20mL)中，并一次性加入(4-甲基硫代)芐基氯(345mg，2mmo1)。攪拌10分鐘后，加入4-(2-羥基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(688mg，3mmol)，接著加入三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(64;/L，200//mo1)，將由此獲得的混合物加熱，溫和回流18小時。冷卻該混合物，用甲苯稀釋并用水(30mL)洗滌。將水相用甲苯(2x20mL)萃取并用鹽水(30mL)洗滌合并的有機相、干燥(MgS04)并蒸發(fā)得到標題化合物RT=4.47分鐘；w/z(ES+)=366.2[M+H]+。實施例211:4-[2-(4-甲硫基苯基)乙氧基甲基]哌啶-l-羧酸叔丁酯將2-(4-甲硫基苯基)乙醇(100mg，595//mol)溶解在干燥DMF(4mL)中，冷卻到0°C，加入氫化鈉(36mg的60%的NaH分散在油中，900//mo1)。將混合物升溫至室溫，攪拌1小時后加入四正丁基碘化銨(22mg，60;/mo1)和4-甲磺酰氧基甲基哌啶-l-羧酸叔丁酯(210mg，717//mol)。繼續(xù)攪拌18小時，通過加入水(lmL)終止反應(yīng)。用EtOAc(30mL)稀釋后，用水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌有機相，接著干燥(MgS04)。除去溶劑后通過柱色譜法(IH-EtOAc6:1)純化殘余的油，得到標題醚RT=4.16分鐘；m/z(ES+)=366,2[Af+H]+。實施例212和213:4-[2-(4-甲基亞磺?；S基氧)乙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯和4-[2-(4-甲磺?；S基氧)乙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯采用實施例18和19中描述的方法，通過mCPBA將4-[2-(4-甲硫基芐基氧)乙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例210)氧化得到標題亞砜RT=3.49分鐘；Wz(ES+)=382.2[M+H]+，以及標題砜RT-3.65分鐘；m/z(ES+)=398.2[Af+H]+。實施例214和215:4-[2-(4-甲基亞磺?；交?乙氧基甲基]哌啶-l-羧酸叔丁酯和4_[2_(4-甲磺酰基苯基)乙氧基甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯釆用實施例18和19中描述的方法氧化4-[2-(4-甲硫基苯基)乙氧基甲基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例211)。純化得到標題亞砜RT=3.40分鐘；w/z(ES+)=382.2[M+H]+和標題砜RT=3.59分鐘；w/z(ES+)=398,3[M+H]+。實施例216:4-[(￡)-3-(4-甲磺?；交?烯丙氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯將氫化鈉(34mg的60%的NaH分散在油中，860//mol)—次性加至干燥DME(7mL)中的(4-甲磺?；S基)磷酸二乙酯(263mg，860//mol)的攪拌溶液中。30分鐘后，加入在干燥DME(2mL)中的4-(2-氧代乙氧基)哌啶-l醒羧酸叔丁酉旨(制備例16，149mg，610//mol)溶液，并繼續(xù)攪拌3小時。加入水(5mL)并將該混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有機物用鹽水(5mL)洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)以獲得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物通過閃式色譜法(IH-EtOAc7:3then3:2)純化，得到標題石蠟RT=3.44分鐘；m/z(ES+)=396.3[M+H]+。實施例217:4-[3-(4-甲磺?；交?丙氧基]哌啶-l-羧酸叔丁酯采用實施例2中描述的方法，在EtOH中的4-[(￡)-3-(4-甲磺?；交?烯丙氧基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例216)經(jīng)Pd催化劑氫化，得到標題化合物IQ^3.54分鐘；m/z(ES+)=398.3[M+H]+。實施例218:4-[2-(2,3-二氟芐氧萄乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯用氾uOK(47mg，42//mol)處理在無水THF(2mL)中的(2，3-二氟苯基)甲醇(S0mg，3S0/zmol)的攪拌溶液，接著加入4-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(制備例IO)。將得到的混合物加熱回流12小時，冷卻后倒入飽和NH4Cl水溶液中，并用EtOAc(20mL)萃取。合并的有機相用鹽水(5mL)洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜法(IH-EtOAc，4:1)純化，得到標題化合物RT-4.39分鐘；m/z(ES+)=356.1[M+H]+。實施例219:4-[2-(3,4-二氟芐氧萄乙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯采用實施例218中描述的方法，將(3,4-二氟苯基)甲醇轉(zhuǎn)化成標題化合物RT-4.30分鐘；m/z(ES+)=356.1[M+H]+。實施例220:4-[3-(4-甲磺酰基苯基硫烷基)丙萄哌啶-l-羧酸叔丁酉l在氬氣下于干燥燒瓶中，將氫化鈉(121mg的60%的NaH分散在油中，3.02mmol)懸浮在干燥THF(4mL)中并在冰浴上冷卻。加入在干燥THF(3mL)中的4-甲磺酰基苯硫酚(582mg，2.83mmol)，將該混合物攪拌0.5小時。緩慢加入在干燥THF(3mL)中的4-(3-甲磺酰氧基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(制備例9，359mg，1.12mmol)溶液，將得到的漿狀物在65°C加熱18小時。冷卻后，將混合物用乙醚(60mL)稀釋，用2MNaOH水溶液(2x10mL)、水(60mL)和鹽水(50mL)洗滌，接著干燥(MgS04)。除去溶劑，將殘余物通過柱色譜(IH-EtOAc3:l)純化，得到標題化合物RT-3.99分鐘；w/z(ES+)=414.2[M+H〗+。實施例221和222:4-[3-(4-甲磺?；絹喕酋；?丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯和4-[3-(4-甲磺?；交酋；?丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯根據(jù)實施例18和19中描述的方法，使用mCPBA將4-[3-(4-甲磺?；搅蚧?丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例220)氧化，得到標題亞砜RT=3.36分鐘；m/z(ES+)=430.3[M+H]+和標題砜RT-3.59分鐘；w/z(ES+)=446,3[M+H]+。實施例223:4-[3-(3-氟-4-甲硫基苯基氨基甲酰基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯在20°C，將無水DMF(10mL)中的4-(3-羧基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(200mg，737/miol)、EDCI(141mg，737//mol)、HOBt(99mg，737//mol)和DIPEA(0.38mL，2.2mmol)溶液攪拌10分鐘后，用3-氟-4-甲硫基苯胺(105mg，670/miol)處理。112小時后，將反應(yīng)物真空濃縮并將殘余物溶于EtOAc中。將有機層用飽和Na2C03水溶液洗滌、千燥(MgS04)。過濾、蒸發(fā)溶劑，并通過閃式色譜法(IH-EtOAc，3:2)純化，得到標題化合物RT=3.97分鐘；m/z(ES+)=411.1[M+H]+。實施例224和225:4-[3-(3-氟-4-甲基亞磺?；交被柞；?丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯和4-[3-(3-氟-4-甲磺?；交被柞；?丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯根據(jù)實施例18和19中描述的方法，使用mCPBA將4-[3-(3-氟-4-甲硫基苯基氨基甲?；?丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例223)的樣品氧化成標題亞砜RT=3.34分鐘；w/z(ES+)=427.1[M+H]+和標題砜RT=3.61分鐘；w/z(ES+)=443.1[M+H]+。實施例226:4-[2-(3-氟-4-甲磺?；交被柞；?乙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯IIo采用類似于實施例223、224和225中描述的方法，由3-氟-4-甲硫基苯胺和4-(2-羧基乙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯制備標題化合物:RT=3.45分鐘;m/z(ES+)=446.1[M+NH4]+。表20中所列的亞砜和砜通過兩步制備1)采用類似于實施例156中的方案，用合適的苯酚與合適的醇進行Mitsunobu反應(yīng)；2)進行如實施例18和19中概述的氧化。表20<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>實施例232:4-[3-(3-氟-4-甲磺?；窖趸?-2-甲基丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酉！<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>由3-氟-4-甲硫基苯酚和4-(3-羥基-2-甲基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯經(jīng)由實施例156、18和19示例的兩步Mitsunobu氧化制備&(CDC13)1.04(m，2H)，1.15-1.27(m，2H)，1.35-1.50(m，IOH)，1.56(s，3H)，1.65-1.75(brm，2H)，2.02-2.12(m，1H)，2.65-2.75(br，2H)，3.19(s，3H)，3.78-3.86(m，2H)，4.05-4.16(m，2H)，6.71-6.81(m，2H)，7.86(t，1H)。表21中所列的亞砜和砜通過兩步制備1)如制備例19中概述的，形成鈀催化的硫醚；2)如實施例18和19中概述的進行氧化。表21<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>表22中所列的化合物通過兩步制備l)通過類似于制備例1中概述的方案將4-[3-(3-氟-4-甲基亞磺?；窖趸?丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例148)或4-[3-(3-氟-4-甲磺酰基苯氧基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(實施例151)脫保護；2)經(jīng)由實施例61和70中所述的方法進行氨基甲酸酯合成。表22<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>實施例256:4-[3-(2-氟-4-甲磺?；窖趸?丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>在無水DMF(3mL)中的NaH(31.2mg的60%的NaH分散在礦物油中，1.3mmol)、2-氟-4-甲磺?；椒?244mg，1.28mmol)和4-(3-甲磺酰氧基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(制備例9，380mg，1.21mmol)的攪拌混合物在70'C下攪拌6小時。減壓除去DMF，將殘余物用Et2O(100mL)吸收。該溶液用2MNaOH(10mL)和鹽水(10mL)洗滌并干燥(MgSO4)。過濾、蒸發(fā)溶劑、柱色譜法(IH-EtOAc，1:1)純化，在Et20-CH2C12-IH中重結(jié)晶得到標題化合物RT=3.77分鐘；m/z(ES+)=416.0[M+H]+。實施例257:4-[3-(3-氟-4-磺胺基苯氧基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>釆用類似于制備例19中概述的方法，由2-氟-4-羥基苯磺酰胺(制備例25)與4-(3-羥基丙基)哌啶-l-羧酸叔丁酯進行Mitsunobu縮合制備&(CDC13)1.10-1.22(m，2H)，1.40-1.50(m，12H)，1.65-1,75(m，2H)，1,80-1.90(m，2H)，2.65-2.80(m，2H)，4.01(t，2H)，4.05-4.20(br，2H)，4.96(s，2H)，6.70-6.80(m，2H)，7.83(t，1H);RT-3,70分鐘；m/z(ES—)=415.4[M—H]-。實施例258:4-[3-(4-甲磺?；窖趸?丁基]哌啶-l-羧酸叔丁酉l采用類似于制備例19中概述的方法，由4-甲基磺?；椒优c4-(3-羥基丁基)哌啶-l-羧酸叔丁酉旨(制備例30)進行Mitsunobu縮合制備RT=3.92分鐘；w/z(ES—)=412.1[M+H]+。采用類似于實施例20，35，36和38中的方法，由4-[3-(4-氨基-3-氟苯氧基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(制備例31)制備表23中的化合物。表23<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>實施例265:4-{3-[4-(二甲基膦?；?-3-氟苯氧基兩基}哌啶-1-羧酸叔丁酉|在-78。C，將"-BuLi(在己烷中，0,84mL的1.6M溶液，1.34mmol)滴加入無水THF(10mL)中的4-[3-(4-溴-3-氟苯氧基)丙基]哌啶-l-羧酸叔丁酯(參見制備例19，560mg，1.34mmol)的攪拌溶液中。45分鐘后，加入在無水THF(1mL)中的Me2P(0)Cl溶液(IOOmg，0.89mmol)。將反應(yīng)經(jīng)1小時升溫至-30°C，接著加入1120(1mL)。將該混合物在EtOAc(100mL)和鹽水(100mL)間分配。干燥(Na2S04)有機萃取物、過濾、濃縮并通過柱色譜法(MeOH-EtOAc，1:9)純化，得到標題化合物RT=3.65分鐘；w/z(ES+)=414.1[M+H]+。本發(fā)明的化合物的生物活性可以在以下測定系統(tǒng)中進行測試酵母報告基因測定法基于酵母細胞的報告基因測定法之前已記載于文獻(例如，參見MiretJ.J.等人，2002，J.Biol.Chem"277:6881-6887;CampbellR.M.等人，1999，Bioorg.Med.Chem.Lett.,9:2413-2418;KingK.等人，19卯，Science,250:121-123;WO99/14344;WO00/12704;以及US6,100,042)中。簡而言之，已對酵母細胞工程化以使內(nèi)源性酵母G-a(GPAl)缺失并用由多種技術(shù)構(gòu)建的G-蛋白嵌合體代替之。此外，使內(nèi)源性酵母GPCR，Ste3缺失從而允許選擇的哺乳動物GPCR異源表達。在酵母中，在真核細胞中保守的信息素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的元件(例如，促分裂原激活的蛋白激酶途徑)驅(qū)動Fml的表達。通過將p-半乳糖苷酶(LacZ)置于Fusl啟動子(Fuslp)的控制下，已建立了其中受體激活導(dǎo)致酶讀出(enzymaticread-out)的系統(tǒng)。通過適應(yīng)性改變的Agatep等所述的醋酸鋰方法(Agatep，R.等人，1998,TransformationofSaccharomycescerevisiaebythelithiumacetate/single-strandedcarrierDNA/polyethyleneglycol(LiAc/ss-DNATPEG)protocol.TechnicalTipsOnline,TrendsJournals,Elsevier)轉(zhuǎn)化酵母細胞。簡而言之，酵母細胞在酵母胰蛋白胨板(YT)上生長過夜。將載體單鏈DNA(10嗎)、兩種Fuslp-LacZ報告基因質(zhì)粒(一種具有URA選擇標記而另一種具有TRP選擇標記)各2嗎、2嗎酵母表達載體(2嗎復(fù)制源)中的GPR119(人類或小鼠受體)以及醋酸鋰/聚乙二醇/TE緩沖液移液至微量離心管中。含有受體/無受體對照的酵母表達質(zhì)粒具有LEU標記。將酵母細胞接種到該混合物中并在30'C下將反應(yīng)進行60分鐘。之后將酵母細胞在42'C下熱激15分鐘。之后細胞經(jīng)洗滌并鋪在選擇平板上。該選擇平板是不含LEU、URA和TRP的合成的確定成分的酵母培養(yǎng)基(SD-LUT)。在3(TC下溫育2-3天后，將選擇平板上生長的菌落在LacZ測定法中進行測試。為了進行(3-半乳糖苷酶的熒光酶測定法，將攜帶人或小鼠GPR119受體的酵母細胞在液體SD-LUT培養(yǎng)基中生長過夜達到未飽和濃度(即細胞仍在分裂并且還沒有達到穩(wěn)定期)。用新鮮的培養(yǎng)基將它們稀釋至最佳測定濃度并將90^的酵母細胞加入到96孔黑色聚苯乙烯板(Costar)上。將溶于DMSO并在10%DMSO溶液中稀釋至10X濃度的化合物加入至板中，并將板置于3(TC下4h。4h之后，將(3-半乳糖苷酶的底物加入至各個孔中。在這些實驗中，使用了釋放熒光黃的酶的底物熒光黃二(P-D-吡喃半乳糖苷)(FDG)，從而可進行熒光讀出(fluorimetricread-out)。每孔加入20pi500FDG/2.5%TritonX100(該洗滌劑是為了使細胞可滲透而必需的)。在將細胞與底物溫育60分鐘后，每孔加入20^的1M碳酸鈉以終止反應(yīng)并增強熒光信號。之后將板置于熒光計中于485/535nm處讀數(shù)。本發(fā)明的化合物給出的熒光信號比背景信號(即在不含化合物的1%DMSO存在下獲得的信號)增加了至少約1.5倍。給出至少5倍增加的本發(fā)明的化合物可能是優(yōu)選的。cAMP測定法建立了表達重組人類GPR119的穩(wěn)定的細胞系并將該細胞系用于研究本發(fā)明的化合物對環(huán)AMP(cAMP)的細胞內(nèi)水平的影響。該細胞單層經(jīng)磷酸鹽緩沖鹽水洗滌并在37。C下用補充有1%DMSO的刺激緩沖液中的各種不同濃度的化合物刺激30分鐘。之后將細胞溶解并利用PerkinElmerAlphaScreen(放大發(fā)光鄰近測定(AmplifiedLuminescentProximityHomogeneousAssay))cAMP試劑盒測定cAMP含量。緩沖液和測定條件記載于生產(chǎn)商的方案中。本發(fā)明的化合物產(chǎn)生細胞內(nèi)cAMP水平的濃度依賴性增加并且EC5()通常<10nM。在cAMP測定法中顯示低于1的EC5Q的化合物可能是優(yōu)選的。體內(nèi)飼養(yǎng)研究本發(fā)明的化合物對體重以及食物和水攝取的影響在維持在反向(reverse-phase)光照下的自由進食的雄性Sprague-Dawley大鼠上進行測試。通過適當?shù)慕o藥途徑(例如，腹膜內(nèi)或口服)給藥測試化合物和參比化合物并在接下來的24h內(nèi)進行測定。將大鼠單獨飼養(yǎng)在溫度為2U4'C，濕度為55±2%的具有金屬柵格地板的聚丙烯籠中。將具有籠墊的聚丙烯托盤置101食物溢出。將動物維持在反相明暗周期下(從09.30-1730h熄燈8h)，期間用紅色光照射房間。在兩周的適應(yīng)期期間，動物可以自由獲取普通粉末狀鼠料和自來水。鼠料置于具有鋁蓋的玻璃飼養(yǎng)罐中。在每個蓋子上有3-4cm的小孔從而可以通過它獲取食物。在黑暗期開始時對動物、詞養(yǎng)罐以及水瓶稱重(精確到最接近的0.1g)。向動物給藥本發(fā)明的化合物后的l、2、4、6和24h陸續(xù)測量飼養(yǎng)罐和水瓶并測量與用載體治療的對照組相比各治療組間在基線的任何顯著性差異。本發(fā)明所選擇的化合物在^100mg/kg的劑量下在一個或多個時間點表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)上顯著性的降低食欲作用。本發(fā)明的化合物在胰P細胞(HIT-T15)的體外模型中的抗糖尿病作用細胞培養(yǎng)物從ATCC獲得HIT-T15細胞(傳代60)并在添加10%胎牛血清和30nM亞硒酸鈉的RPMI1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)。根據(jù)文獻，全部試驗均用低于傳代70的細胞完成，所述文獻描述了傳代數(shù)超過81的該細胞系的改變的性質(zhì)(ZhangHJ，WalsethTF,RobertsonRP.InsulinsecretionandcAMPmetabolisminHITcells.Reciprocalandserialpassage-dependentrelationships.飽6血1989Jan;38(1):44-8)。cAMP測定法在96孔板中以100000細胞/0.1ml/孔在標準培養(yǎng)基中鋪板HIT-T15細胞并培養(yǎng)24h，接著棄去該培養(yǎng)基。將細胞與100刺激緩沖液(Hanks緩沖鹽溶液，5mMHEPES,0.5mMIBMX,0.1%BSA,pH7.4)在室溫下溫育15分鐘。將其棄去，并用在存在0.5%DMSO的刺激緩沖液中的0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30pM范圍的化合物稀釋液替代。將細胞在室溫下溫育30分鐘。接著，每孔加入75ul溶胞緩沖液(5mMHEPES，0.3%Tween-20，0.1%BSA，pH7.4)并將該板以卯0rpm振搖20分鐘。通過在3000rpm下離心5分鐘來除去顆粒物，接著將樣品平行兩份轉(zhuǎn)移進384孔板，并根據(jù)PerkinElmerAlphaScreencAMP測定試劑盒指示進行加工。簡而言之，設(shè)置25nl含有8pl樣品、5pi受體珠混合料和12^檢測混合料的反應(yīng)物，以使最終反應(yīng)成分的濃度與試劑盒指示中說明的相同。將反應(yīng)物在室溫下溫育150分鐘，接著使用PackardFusion裝置對該板讀數(shù)。將cAMP的測量值與已知cAMP量(O.Ol、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100、300、lOOOnM)的標準曲線比較以將讀數(shù)轉(zhuǎn)換為絕對cAMP量。使用XLfit3軟件分析數(shù)據(jù)。發(fā)現(xiàn)代表性的本發(fā)明的化合物以低于10pM的ECso增加cAMP。在cAMP測定法中顯示低于1的EC5。的化合物可能是優(yōu)選的。胰島素分泌測定法在12孔板中以106細胞/lml/孔在標準培養(yǎng)基中鋪板HIT-T15細胞并培養(yǎng)3天，接著棄去該培養(yǎng)基。用含有119mMNaCl、4.74mMKCl、2.54mMCaCl2、U9mMMgS04、U9mMKH2P04、5mMNaHC03、pH7.4的10mMHEPES以及1°/。牛血清蛋白的補充的Krebs-Ringer緩沖液(KRB)將細胞洗兩次。在37'C下用lmlKRB培養(yǎng)細胞30分鐘，然后將其棄去。接著用KRB第二次培養(yǎng)30分鐘，將其收集并用于測量各孔的基礎(chǔ)胰島素分泌水平。接著向平行兩份的孔中加入在補充有5.6mM葡萄糖的1mlKRB中的化合物稀釋液(O、0.1、0.3、1、3、10uM)。在37'C下溫育30分鐘后，移出樣品以測定胰島素水平。使用Mercodia大鼠胰島素ELISA試劑盒，按照生產(chǎn)商的指示，用已知胰島素濃度的標準曲線完成胰島素的測量。通過從不存在葡萄糖的預(yù)溫育物減去基礎(chǔ)分泌水平來校正各孔的胰島素水平。使用XLfit3軟件分析數(shù)據(jù)。發(fā)現(xiàn)代表性的本發(fā)明的化合物以低于10的EC5o增加胰島素分泌。在胰島素分泌測定法中顯示低于1pM的EC5C的化合物可能是優(yōu)選的?？诜咸烟悄土繙y試在雄性C57B1/6或雄性小鼠中評價本發(fā)明的化合物對口服葡萄糖(Glc)耐量的影響。在Glc給藥前5h收回食物并在整個研究中保持收回。在研究期間，小鼠可自由飲水。在動物尾部做出切口，接著取血(20pL)以測量基礎(chǔ)Glc水平，45分鐘后給藥Glc負荷。然后，稱重小鼠并口服給藥測試化合物或載體(20%的羥丙基-|3-環(huán)糊精水溶液或25%的Gelucire44/14水溶液)，30分鐘后再次取血樣(20pL)并用Glc負荷(2-5gkg—1口服)治療。接著在Glc給藥后25、50、80、120和180分鐘采血樣(20pL)。為測量Glc水平，從尾部的切口端采20nL血樣至一次性微吸管(DadeDiagnosticsInc.,PuertoRico)中，并將該樣品加入480pL溶血試劑中。接著向在96孔測定板中的180nLTrinders葡萄糖試劑(Sigma酶(Trinder)比色法)中加入平行兩份20pL稀釋溶血等分試樣?；旌虾?，將樣品在室溫下放置30分鐘，然后憑Glc標準品(Sigma葡萄糖/尿素氮結(jié)合的標準品組)讀數(shù)。代表性的本發(fā)明的化合物在200mgkg—1的劑量下在統(tǒng)計學(xué)上降低了Glc偏移。權(quán)利要求1、式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽其中Z為苯基或含有最多4個選自O(shè)、N和S的雜原子的5-或6-元雜芳基，它們中任何一個可任選地被一個或多個選自鹵素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羥基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、芳基、OR1、CN、NO2、-(CH2)j-S(O)mR1、-(CH2)j-C(O)NR1R11、NR1R11、NR2C(O)R1、NR2C(O)NR1R11、NR2SO2R1、SO2NR1R11、C(O)R2、C(O)OR2、-P(O)(CH3)2、-(CH2)j-(4-至7-元雜環(huán)基)或-(CH2)j-(5-至6-元雜芳基)的取代基取代；條件是Z不為任選取代的3-或4-吡啶基；m為0、1或2；j為0、1或2；W和Y獨立地為鍵、任選地被羥基或C1-3烷氧基取代的直鏈或支鏈C1-4亞烷基、或者直鏈或支鏈C2-4亞烯基；X選自CH2、O、S、CH(OH)、CH(鹵素)、CF2、C(O)、C(O)O、C(O)S、SC(O)、C(O)CH2S、C(O)CH2C(OH)、C(OH)CH2C(O)、C(O)CH2C(O)、OC(O)、NR5、CH(NR5R55)、C(O)NR2、NR2C(O)、S(O)和S(O)2；Rx為氫或羥基；G為CHR3、N-C(O)OR4、N-C(O)NR4R5、N-C1-4亞烷基-C(O)OR4、N-C(O)C(O)OR4、N-S(O)2R4、N-C(O)R4或N-P(O)(O-Ph)2；或者N-雜環(huán)基或N-雜芳基，兩者中任何一個可任選地被一個或兩個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素的基團取代；R1和R11獨立地為氫、可任選地被鹵素、羥基、C1-4烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)m-、C3-7雜環(huán)基、-C(O)OR7或N(R2)2取代的C1-4烷基；或者可為C3-7環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，其中這些環(huán)狀基團可被一個或多個選自鹵素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、OR6、CN、SO2CH3、N(R2)2和NO2的取代基取代；或者R1和R11可共同形成任選地被羥基、C1-4烷基或C1-4羥基烷基取代且任選地包含選自O(shè)和NR2的另外的雜原子的5-或6-元雜環(huán)；或者R11為C1-4烷氧基；R2獨立地為氫或C1-4烷基；或者基團N(R2)2可形成任選地包含選自O(shè)和NR2的另外的雜原子的4-至7-元雜環(huán)；R3為C3-6烷基；R4為C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，它們中任何一個可任選地被一個或多個選自鹵素、NR5R55、OR5、C(O)OR5、OC(O)R5和CN的取代基取代且其所含的CH2基團可被O或S代替；或者為C3-7環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-4亞烷基C3-7環(huán)烷基、C1-4亞烷基芳基、C1-4亞烷基雜環(huán)基或C1-4亞烷基雜芳基，它們中任何一個可被一個或多個選自鹵素、C1-4烷基、C1-4氟烷基、OR5、CN、NR5R55、SO2Me、NO2和C(O)OR5的取代基取代；R5和R55獨立地為H或C1-4烷基；或者R5和R55可共同形成5-或6-元雜環(huán)；或者基團NR5可代表NS(O)2-(2-NO2-C6H4)；R6為氫、C1-2烷基或C1-2氟烷基；R7為氫或C1-4烷基；d為0、1、2或3；且e為1、2、3、4或5，條件是d+e為2、3、4或5。2、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Z為任選取代的苯基或6-元雜芳基。3、根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Z為苯基。4、根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Z被一個或多個鹵素、CL4垸基、d.4氟烷基、C2.4烯基、C2.4炔基、CN、S(0)mR1、nr2c(0)NR11111、C(0)NR11111、s02nr11111、COR2、coor2或者5-或6誦元雜芳基取代。5、根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中G為N-C(O)OR4、N-C(0)NR4R5或N-雜芳基。6、根據(jù)權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中G為N-C(O)OR4。7、根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中W代表任選地被一個或多個鹵素原子或CN取代的Cl8院基、C2-8烯基或者C2.8炔基，且其所含的CH2基團可被O或S代替;或者代表C3_7環(huán)烷基、芳基或CM亞烷基C3-7環(huán)烷基，它們中任何一個可被一個或多個選自卣素、Cm綜基、Cm氣院基、OR5、CN、NR5r55、N02或C(0)OCw垸基的取代基取代。8、根據(jù)權(quán)利要求7的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中W代表任選地被一個或多個鹵素原子或CN取代且其所含的CH2基團可被O或S代替的C2—5垸基，或任選地被Q-4垸基取代的C3-5環(huán)垸基。9、根據(jù)權(quán)利要求7或8的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中W代表的基團是未取代的。10、根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中d和e各自代表l。11、根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中d和e各自代表2。12、根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中W和Y不都代表鍵。13、根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中-W-X-Y-代表4或5個原子鏈。14、根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中W為鍵。15、根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X為CH2、CF2、O或NR5。16、根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Y為任選地被羥基或Q.3烷氧基取代的直鏈或支鏈C^亞烷基。17、根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Rx為氫。18、式(IC)的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽(Ic)其中Ra和Re獨立地代表氫、氟、氯、甲基或CN;Rb代表S(O)mR1、C(0)NR11111、S02NR11111、NR2c(0)R1、NR2S02R1、NI^CXO)NRJR11或5-元雜芳基；X代表CH2、CF2、O、NH或C(O);Y代表直鏈或支鏈<33.4亞烷基；W代表C2.5垸基或可任選地被甲基取代的<:3.6環(huán)烷基；m代表1或2;Rt和R"獨立地代表氫或可任選地被羥基或NH2取代的CL4烷基，可選地，RJ和R"可共同形成任選地被OH或CH20H取代的雜環(huán)，例如5-或6-元雜環(huán)；且R^蟲立地為氫或CL4垸基；或者基團N(R^2可形成任選地含有選自O(shè)和NR2的另外的雜原子的4-至7-元雜環(huán)。19、如實施例1至265中任何一個所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。20、藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的載體。21、治療其中GPR119起作用的疾病或病癥的方法，其包括向有此需要的個體給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。22、調(diào)節(jié)過飽的方法，其包括向有此需要的個體給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。23、治療肥胖的方法，其包括向有此需要的個體給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。24、治療糖尿病的方法，其包括向有此需要的個體給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。25、治療代謝綜合征(X綜合征)、葡萄糖耐量降低、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平或高血壓的方法，其包括向有此需要的患者給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。26、根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其用作藥物。27、根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其用于制備治療或預(yù)防如權(quán)利要求21至25中任一項所定義的疾病或病癥的藥物。28、根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其用于治療或預(yù)防如權(quán)利要求21至25中任一項所定義的疾病或病癥。29、式(xn)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或其鹽或保護的衍生物，其中基團Z、W、X、Y、Rx、d和e如權(quán)利要求1中所定義。全文摘要式(I)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽是GPCR激動劑，并用于治療肥胖和糖尿病。文檔編號C07D413/10GK101253151SQ200680032009公開日2008年8月27日申請日期2006年6月29日優(yōu)先權(quán)日2005年6月30日發(fā)明者C·M·拉薩米森,C·P·薩姆布魯克-史密斯,D·F·斯通豪斯,G·M·威廉斯,J·凱利,L·S·伯特拉姆,M·C·T·法伊夫,M·J·普羅克特,P·J·拉什沃思,R·P·吉瓦拉特納姆,S·A·斯溫,S·E·布拉德利,W·加特萊爾申請人:普羅西迪恩有限公司