專利名稱：非甾體黃體酮受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非甾體黃體酮受體調(diào)節(jié)劑、它們的制備方法、所述黃體酮受體調(diào)節(jié)劑在制備藥物的中的應(yīng)用、及包含這些化合物的藥物組合物。

背景技術(shù)：
甾體激素黃體酮在女性體內(nèi)以決定性的方式控制著生殖過程。在月經(jīng)周期和妊娠過程中，黃體酮分別由卵巢和胎盤大量分泌。黃體酮與雌激素協(xié)同在月經(jīng)周期過程中引起子宮粘膜(子宮內(nèi)膜)的周期性變化。在排卵后升高的黃體酮水平影響子宮粘膜以將其轉(zhuǎn)化為允許胚胎(胚泡)著床的狀態(tài)。在妊娠過程中，黃體酮控制著子宮肌膜的松弛并保持蛻膜組織的功能。
還已知黃體酮通過抑制子宮組織內(nèi)雌激素介導(dǎo)的有絲分裂來抑制子宮內(nèi)膜增生(K.Chwalisz，R.M.Brenner，U.Fuhrmann，H.Hess-Stumpp，W.Elger，Steroids 65，2000，741-751)。
還已知黃體酮和黃體酮受體在病理生理學(xué)過程中具有重要作用。不但在子宮內(nèi)膜異位的病灶中，而且在子宮瘤、乳腺瘤和CNS瘤中檢測(cè)到了黃體酮受體。還已知子宮平滑肌瘤依賴黃體酮生長(zhǎng)。
黃體酮通過與引起細(xì)胞作用的黃體酮受體的相互作用發(fā)揮其在生殖器組織以及其它組織內(nèi)的作用。
黃體酮受體調(diào)節(jié)劑是純激動(dòng)劑或部分或完全地抑制黃體酮的作用。據(jù)此，物質(zhì)被定義為純激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑(SPRMs)和純拮抗劑。
根據(jù)黃體酮受體調(diào)節(jié)劑影響黃體酮受體作用的能力，這些化合物具有作為用于婦科和腫瘤適應(yīng)癥以及用于產(chǎn)科和生育控制的治療劑的明顯潛力。
純黃體酮受體拮抗劑完全抑制黃體酮對(duì)黃體酮受體的作用。它們具有抗排卵性和抑制雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的作用的能力，直到完全萎縮。因此它們特別合適用于在妊娠過程中干擾女性生殖過程如排卵后，以防止著床，以提高子宮對(duì)前列腺素或催產(chǎn)素的反應(yīng)性，或達(dá)到宮頸的開放和軟化(“成熟”)，并誘導(dǎo)子宮肌膜為收縮做好充分準(zhǔn)備。
期望在給藥純黃體酮受體拮抗劑后在配有黃體酮受體的子宮內(nèi)膜異位病灶和腫瘤組織中對(duì)病理事件具有有益作用。如果通過黃體酮受體拮抗劑能夠額外地實(shí)現(xiàn)排卵抑制，則影響病理狀態(tài)如子宮內(nèi)膜異位或子宮平滑肌瘤可能是特別的優(yōu)點(diǎn)。排卵抑制還會(huì)減少一些卵巢激素的產(chǎn)生，并因此減少源自該部分的對(duì)病理學(xué)已改變的組織的刺激作用。
第一個(gè)被描述的黃體酮受體拮抗劑RU486(即米非司酮)之后有大量類似物，這些類似物具有不同強(qiáng)度的黃體酮受體拮抗活性。盡管RU486除黃體酮受體拮抗作用外還顯示抗糖皮質(zhì)激素作用，但后來合成的化合物因其作為黃體酮受體拮抗劑的更具選擇性的作用而特別值得注意。
除了甾體化合物如奧那司酮(onapristone)或利洛司酮(lilopristone)外(它們由于與RU486相比黃體酮受體拮抗作用和抗糖皮質(zhì)激素作用更好地相分離而聞名)還從文獻(xiàn)中獲知了多種非甾體結(jié)構(gòu)，所述非甾體結(jié)構(gòu)對(duì)黃體酮受體的拮抗作用正在研究中[參見例如S.A.Leonhardt和D.P.Edwards，Exp.Biol.Med.227969-980(2002)和R.Winneker，A.Fensome，J.E.Wrobel，Z.Zhang，P.Zhang，Seminars in Reproductive Medicine，Volume 2346-57(2005)]。然而，到目前為止所公開的化合物與已知甾體結(jié)構(gòu)相比只具有中等的拮抗活性。據(jù)報(bào)道，最有效的非甾體化合物的體外活性是RU486活性的10％。
抗糖皮質(zhì)激素活性對(duì)治療應(yīng)用是不利的，而對(duì)黃體酮受體的抑制是治療的中心?？固瞧べ|(zhì)激素活性在治療必需的劑量下會(huì)引起有害的副作用。這可能妨礙給藥治療所需的劑量或?qū)е轮委煹闹袛唷?br> 因此抗糖皮質(zhì)激素性質(zhì)的部分或完全降低是用黃體酮受體拮抗劑治療的重要前提，尤其對(duì)于需要持續(xù)治療幾周或幾個(gè)月的那些適應(yīng)癥來說更是如此。
與純拮抗劑相反，部分黃體酮受體激動(dòng)劑(SPRMs)顯示強(qiáng)度可能不同的殘余激動(dòng)性質(zhì)。這導(dǎo)致這些物質(zhì)在某些器官系統(tǒng)中顯示對(duì)黃體酮受體的潛在激動(dòng)作用(D.DeManno，W.Elger，R.Garg，R.Lee，B.Schneider，H.Hess-Stumpp，G.Schuber，K.Chwalisz，Steroids 68，2003，1019-1032)。這種器官特異性和相分離的作用對(duì)于所述適應(yīng)癥可能具有治療益處。


發(fā)明內(nèi)容
因此本發(fā)明的目的是提供另外的非甾體黃體酮受體調(diào)節(jié)劑。這些化合物將具有降低的抗糖皮質(zhì)激素作用并因此適合治療和預(yù)防婦科病癥如子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤、功能失調(diào)性出血和痛經(jīng)。本發(fā)明的化合物還將適合治療和預(yù)防激素依賴性腫瘤，例如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和前列腺癌。所述化合物還將適合用于女性生育控制和雌性激素替代療法。
根據(jù)本發(fā)明，通過提供通式I的非甾體化合物及其藥學(xué)可接受的鹽實(shí)現(xiàn)所述目的
其中 R1和R2相互相互獨(dú)立地為氫原子，線性或非線性、支鏈或直鏈的C1-C5-烷基，它們還與鏈的C原子一起形成具有總共3-7元的環(huán)， R3 為基團(tuán)C≡C-Ra，其中 Ra 為氫或任選被相同或不同的K取代一次或多次的C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C10-環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、或任選被相同或不同的L取代一次或多次的芳基或雜芳基， K 為氰基、鹵素、羥基、硝基、-C(O)Rb、CO2Rb、-O-Rb、-S-Rb、SO2NRcRd、-C(O)-NRcRd、-OC(O)-NRcRd、-C＝NORb -NRcRd或C3-C10-環(huán)烷基、任選被相同或不同的M取代一次或多次的雜環(huán)烷基、或任選被L取代一次或多次的芳基或雜芳基， L 為C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-全氟烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、(CH2)p-C3-C10-環(huán)烷基、(CH2)p-雜環(huán)烷基、(CH2)pCN、(CH2)pHal、(CH2)pNO2、(CH2)p-C6-C12-芳基、(CH2)p-雜芳基、-(CH2)pPO3(Rb)2、-(CH2)pNRcRd、-(CH2)pNReCORb、-(CH2)pNReCSRb、-(CH2)pNReS(O)Rb、-(CH2)pNReS(O)2Rb、-(CH2)pNReCONRRcRd、-(CH2)pNReCOORb、-(CH2)pNReC(NH)NRcRd、-(CH2)pNReCSNRcRd、-(CH2)pNReS(O)NRcRd、-(CH2)pNReS(O)2NRcRd、-(CH2)pCORb、-(CH2)pCSRb、-(CH2)pS(O)Rb、-(CH2)pS(O)(NH)Rb、-(CH2)pS(O)2Rb、-(CH2)pS(O)2NRcRd、-(CH2)pSO2ORb、-(CH2)pCO2Rb、-(CH2)pCONRcRb、-(CH2)pCSNRcRd、-(CH2)pORb、-(CH2)pSRb、-(CH2)pCRb(OH)-Re、-(CH2)p-C＝NORb、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或 -(CH2)n+2-，其中n為1或2，并且末端氧原子和/或碳原子直接與相鄰的環(huán)碳原子相連， M 為C1-C6-烷基或基團(tuán)-CORb、CO2Rb、-O-Rb或-NRcRd，其中 Rb為氫或C1-C6-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C10-環(huán)烷基、C6-C12-芳基或C1-C3-全氟烷基，和 Rc和Rd相互獨(dú)立地為氫、C1-C6-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C10-環(huán)烷基、C6-C12-芳基、C(O)Rb或羥基，其中如果 Rc 為羥基，則Rd只能為氫、C1-C6-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C10-環(huán)烷基或C6-C12-芳基，反之亦然，和 Re為氫、C1-C6-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C10-環(huán)烷基或C6-C12-芳基，和 p可以為0-6的數(shù)字， 或者 R3 為基團(tuán)C＝C-RgRh，其中 Rg和Rh相互獨(dú)立地為氫或任選被相同或不同的X取代一次或多次的C1-C8-烷基、C2-C8-烯基或C2-C8-炔基，其中 X 為氰基、鹵素、羥基、硝基、-C(O)Rb、CO2Rb、-O-Rb、-C(O)-NRcRd、-NRcRd，其中Rb、Rc和Rd的含義如上所述，和 R4 為氫原子、甲基或乙基或部分或完全氟化的C1-C3-烷基， A 為單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)芳環(huán)，其可以任選被C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-全氟烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、(CH2)p-C3-C10-環(huán)烷基、(CH2)p-雜環(huán)烷基、(CH2)pCN、(CH2)pHal、(CH2)pNO2、(CH2)p-C6-C12-芳基、(CH2)p-雜芳基、-(CH2)pPO3(Rb)2、-(CH2)pNRcRd、-(CH2)pNReCORb、-(CH2)pNReCSRb、-(CH2)pNReS(O)Rb、-(CH2)pNReS(O)2Rb、-(CH2)pNReCONRcRd、-(CH2)pNReCOORb、-(CH2)pNReC(NH)NRcRd、-(CH2)pNReCSNRcRd、-(CH2)pNReS(O)NRcRd、-(CH2)pNReS(O)2NRcRd、-(CH2)pCORb、-(CH2)pCSRb、-(CH2)pS(O)Rb、-(CH2)pS(O)(NH)Rb、-(CH2)pS(O)2Rb、-(CH2)pS(O)2NRcRd、-(CH2)pSO2ORb、-(CH2)pCO2Rb、-(CH2)pCONRcRd、-(CH2)pCSNRcRd、-(CH2)pORb、-(CH2)pSRb、-(CH2)pCRb(OH)-Rd、-(CH2)p-C＝NORb、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-取代一次或多次，其中n為1或2，并且末端氧原子和/或碳原子直接與相鄰的環(huán)碳原子相連，或者 A 為基團(tuán)-CO2Rb、C(O)NRcRd、CORb，或者 A 為烯基-CR5＝CR6R7，其中 R5、R6和R7相同或不同，并且相互獨(dú)立地為氫原子、鹵素原子、芳基或未取代或部分或完全氟化的C1-C5-烷基，或者 A 為炔基-C≡CR5，其中R5的含義如上所述，和 B 為羰基或CH2基團(tuán)。
由于存在不對(duì)稱中心，通式I的本發(fā)明化合物可以以不同的立體異構(gòu)體形式存在。外消旋體和單獨(dú)的立體異構(gòu)體兩者均屬于本發(fā)明的主題。
本發(fā)明還包括作為活性藥用成分的新型化合物、其制備、其治療用途和包含所述新物質(zhì)的藥物劑型。
通式(I)的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽可以用于制備藥物，特別是用于治療和預(yù)防婦科病癥如子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤、功能失調(diào)性出血和痛經(jīng)。本發(fā)明的化合物還可以用于治療和預(yù)防激素依賴性腫瘤如乳腺癌、前列腺癌和子宮內(nèi)膜癌。
通式(I)的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽適合用于女性生育控制或用于雌性激素替代療法。
本發(fā)明還涉及用于制備通式(I)的化合物的方法。通過有機(jī)金屬化合物如炔基鋰或鹵代炔基鎂的選擇性加成反應(yīng)將取代基R3引入到酮基上。這直接或在進(jìn)一步的修飾后產(chǎn)生通式(I)的本發(fā)明化合物。

通過將有機(jī)金屬化合物選擇性地加成到酮酰胺上來制備本發(fā)明的化合物，其已于例如公開的說明書US 2002/0077356、US 6,323,199B1、WO 200375915和WO 9854159中描述。所述有機(jī)金屬化合物可以為例如炔基鋰或鹵代炔基鎂化合物。這些化合物通過例如將適當(dāng)?shù)娜才c丁基鋰或Grignard化合物反應(yīng)而產(chǎn)生。也可以類似地制備相應(yīng)的有機(jī)金屬烯基化合物。在這種情況下，酮基的反應(yīng)性明顯高于酰胺羰基(amide carbonyl)和苯并噁嗪酮(benzoxazinone)，從而在適當(dāng)選擇的反應(yīng)條件下實(shí)現(xiàn)了選擇性加成。或者，可以在后面進(jìn)一步修飾作為R3引入的炔基或烯基。適合這些修飾的反應(yīng)對(duì)技術(shù)人員是已知的，例如氧化、還原、取代、烷化、鈀催化的反應(yīng)。在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間消除存在的任何保護(hù)基團(tuán)。
通式I的本發(fā)明非甾體化合物對(duì)黃體酮受體具有強(qiáng)拮抗作用或強(qiáng)部分激動(dòng)作用。在與黃體酮受體和糖皮質(zhì)激素受體的結(jié)合強(qiáng)度方面，它們顯示強(qiáng)的作用的分離。盡管已知的黃體酮受體拮抗劑如米非司酮(RU486)在對(duì)黃體酮受體的期望的高結(jié)合親和力以外還顯示對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的高親和力，但本發(fā)明的化合物在具有高黃體酮受體親和力的同時(shí)卻明顯具有極低的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合。
在每種情況下，在通式I的本發(fā)明化合物中定義為各基團(tuán)的取代基可以具有下列含義 C1-C5-、C1-C6-和C1-C8-烷基指線性或非線性，支鏈或直鏈的烷基。其實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、己基、庚基或辛基。
在這里優(yōu)選的Ra為甲基、乙基、正丙基或正丁基以及正戊基。
優(yōu)選的R1和R2為甲基或乙基。
烯基指線性或非線性，支鏈或直鏈的烯基。在本發(fā)明中，C2-C8-烯基的實(shí)例如下乙烯基、烯丙基、3-丁烯-1-基或2，3-二甲基-2-丙烯基。如果芳族體系A(chǔ)被C2-C8-烯基取代，則該烯基優(yōu)選為乙烯基。
炔基指線性或非線性，支鏈或直鏈的炔基。C2-C8-炔基將為例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基和辛炔基，優(yōu)選為乙炔基或丙炔基。
可以提及的C3-C10-環(huán)烷基的實(shí)例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
在Ra、K和L含義中的雜環(huán)烷基指3-8元雜環(huán)烷基。雜環(huán)烷基的實(shí)例為嗎啉基、四氫呋喃基、吡喃基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吖丙啶基(aziridinyl)、二氧雜環(huán)戊烷基和二氧雜環(huán)己烷基。在這里，雜原子相對(duì)于連接點(diǎn)的位置可以是任何化學(xué)上可能的位置。
C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基的可能的實(shí)例是甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基或2-甲氧基乙氧基。
在本發(fā)明中，基團(tuán)ORb為羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基或正戊氧基、2，2-二甲基丙氧基或3-甲基丁氧基。優(yōu)選為羥基、甲氧基和乙氧基。
適合作為部分或完全氟化的C1-C5-烷基是全氟化的上述烷基。其中，特別優(yōu)選三氟甲基或五氟乙基和部分氟化的烷基，例如5，5，5，4，4-五氟戊基或5，5，5，4，4，3，3-七氟戊基。
鹵素原子可以是氟、氯、溴或碘原子。這里優(yōu)選氟、氯或溴。
如果R1和R2與鏈的C原子一起形成3-7元環(huán)，則該環(huán)可以是例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。優(yōu)選環(huán)丙基和環(huán)戊基環(huán)。
可以被取代多于一次的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)芳環(huán)A為碳環(huán)或雜環(huán)芳基。
在前一種情況下，它為例如苯基或萘基，優(yōu)選為苯基。
可能用作雜環(huán)基團(tuán)例如單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的為例如噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、噁唑基、呋咱基(furazanyl)、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基、三唑基、四唑基，特別是有關(guān)雜原子位置的所有可能的異構(gòu)體。
在芳基的情況下，R3指任選取代的苯基、1-或2-萘基，優(yōu)選苯基。雜芳基的實(shí)例為2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基或3-或4-噠嗪基。
(CH2)p基團(tuán)的數(shù)字p可以為0至6的數(shù)字，優(yōu)選為0至2?！盎鶊F(tuán)”在本發(fā)明中指由(CH2)p表示的所有官能團(tuán)。
在通式I的化合物(B＝-CH2-)為鹽形式的情況下，該鹽可能為例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽或苯甲酸鹽的形式。
如果本發(fā)明的化合物是外消旋混合物的形式，則可以通過技術(shù)人員熟知的外消旋體拆分方法將它們拆分為純的旋光形式。例如，可以通過在本身有旋光性的載體材料(CHIRALPAK AD)上的色譜法將外消旋的混合物分離成純的異構(gòu)體。還可能用旋光性酸將通式I的外消旋化合物上的游離羥基酯化，通過拆分結(jié)晶或色譜法分離得到的非對(duì)映異構(gòu)體酯，并在每種情況下將所分離的酯水解成旋光純的異構(gòu)體?？赡苡米餍庑运岬氖抢绫馓宜?、樟腦磺酸或酒石酸。
本發(fā)明優(yōu)選下面列舉的化合物及其用途



















































本發(fā)明化合物的生物學(xué)特征 可以借助技術(shù)人員已知的簡(jiǎn)單方法和試驗(yàn)程序鑒別黃體酮受體調(diào)節(jié)劑。為此可能例如將受試化合物與黃體酮一起在用于黃體酮受體的試驗(yàn)體系中溫育并檢驗(yàn)在此實(shí)驗(yàn)體系中在調(diào)節(jié)劑的存在下由黃體酮介導(dǎo)的作用是否改變。
在下列模型中測(cè)試通式I的本發(fā)明物質(zhì) 黃體酮受體結(jié)合分析 受體結(jié)合親和力的測(cè)量 在來自動(dòng)物靶器官的細(xì)胞溶膠中通過特異性結(jié)合3H標(biāo)記的激素(示蹤劑)和受試化合物在受體上的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合測(cè)定受體結(jié)合親和力。在這種情況下，目標(biāo)是受體飽和和反應(yīng)平衡。
用包含受體的細(xì)胞溶膠部分將示蹤劑和漸增濃度的受試化合物(競(jìng)爭(zhēng)劑)在0-4℃共溫育18h。在用碳-右旋糖苷懸浮液除去未結(jié)合的示蹤劑后，測(cè)量每一濃度的受體結(jié)合的示蹤劑含量，由濃度系列測(cè)定IC50。將相對(duì)摩爾結(jié)合親和力(RBA)計(jì)算為參比物質(zhì)與受試化合物的IC50值之比(x 100％)(參比物質(zhì)的RBA＝100％)。
為受體類型選擇了下列溫育條件 黃體酮受體 雌二醇引發(fā)的(estrodiol-primed)兔的子宮細(xì)胞溶膠，在TED緩沖液(20mM Tris/HCl，pH 7.4；1mM乙二胺四乙酸鹽，2mM二硫蘇糖醇)中與250mM蔗糖均化；在-30℃下貯存。示蹤劑3H-ORG 2058，5nM；參比物質(zhì)黃體酮。
糖皮質(zhì)激素受體 來自腎上腺切除大鼠的胸腺細(xì)胞溶膠，胸腺在-30℃下貯存；緩沖液TED。示蹤劑3H-地塞米松，20nM；參比物質(zhì)地塞米松。
相對(duì)于黃體酮，通式(I)的本發(fā)明化合物對(duì)黃體酮受體的相對(duì)受體結(jié)合親和力(RBA值)為3至100％之間。相對(duì)于地塞米松，對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的RBA值在3至30％的范圍內(nèi)。
因此本發(fā)明的化合物對(duì)黃體酮受體具有高親和力，但對(duì)糖皮質(zhì)激素受體只具有低親和力。
對(duì)PR-B黃體酮受體的拮抗 按照WO 02/054064所述進(jìn)行反式激活分析。
對(duì)PR-B黃體酮受體的激動(dòng) 按照Fuhrmann等(Fuhrmann U.，Hess-Stump H.，Cleve A.，Neef G.，Schwede W.，Hoffmann J.，F(xiàn)ritzemeier K.-H.，Chwalisz K.，Journal ofMedicinal Chem，43，26，2000，5010-5016)所述進(jìn)行反式激活分析。
劑量 對(duì)于本發(fā)明的應(yīng)用，黃體酮受體調(diào)節(jié)劑可以口服、腸道、胃腸外或透皮給藥。
當(dāng)每日劑量覆蓋1μg至500mg本發(fā)明化合物的范圍時(shí)，通常預(yù)期在本文上述適應(yīng)癥的治療中獲得滿意的結(jié)果。
在用于治療子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤和功能失調(diào)性出血以及用于生育控制和用于激素替代療法時(shí)，本發(fā)明化合物在人體內(nèi)的合適劑量為每天50μg至500mg，根據(jù)患者的年齡和體格，可能通過單次或多次給藥來給予必需的每日劑量。
本發(fā)明化合物用于治療乳腺癌的劑量范圍為每天10mg至1000mg。
通過如下已知方式配制基于所述新型化合物的藥物產(chǎn)品處理活性成分和用于制藥技術(shù)的載體物質(zhì)、填充劑、影響崩解的物質(zhì)、粘合劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、吸附劑、稀釋劑、掩味劑、著色劑等，并轉(zhuǎn)化為期望的給藥形式。這部分內(nèi)容可以參考Remington′s Pharmaceutical Sciences，第15版，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania(1980)。
特別適合口服給藥的為片劑、薄膜衣片劑、糖衣片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、錠劑、懸浮劑、乳劑或溶液劑。
供注射和輸液的制劑可用于胃腸外給藥。
適當(dāng)制備的晶體懸浮劑可用于關(guān)節(jié)內(nèi)注射(intraarticular injection)。
水性和油性注射用溶液或懸浮劑和相應(yīng)的貯庫(kù)制劑可用于肌肉注射。
對(duì)于用于全身和局部治療的直腸給藥，所述新型化合物可以以栓劑、膠囊劑、溶液劑(例如以灌腸劑的形式)和軟膏劑的形式使用。
此外，陰道用組合物也可以作為制劑。
對(duì)于所述新型化合物的肺部給藥，它們可以以氣霧劑和吸入劑的形式使用。
貼劑可以用于透皮給藥，凝膠劑、軟膏劑、脂肪軟膏劑、乳膏劑、糊劑、撲粉劑、乳劑和酊劑形式的制劑可供局部施用。為了達(dá)到足夠的藥理學(xué)作用，通式I的化合物在這些制劑內(nèi)的劑量應(yīng)該為0.01％-20％。
可以例如如下獲得相應(yīng)的片劑將活性成分與已知的賦形劑，例如惰性稀釋劑如右旋糖、糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯基吡咯烷酮、崩解劑如玉米淀粉或藻酸、粘合劑如淀粉或明膠、潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或滑石和/或用于實(shí)現(xiàn)貯庫(kù)效果的例如聚羧乙烯、羧甲基纖維素、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯或聚乙酸乙烯酯混合。所述片劑還可以由多層組成。
相應(yīng)地，包衣片可以通過使用片劑包衣中常用的組合物如聚乙烯基吡咯烷酮或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖將以與片劑類似的方式制備的核心包衣來制備。在這種情況下，片劑包覆層(covering)還可以由多層組成，可能使用上述用于片劑的賦形劑。
通式I的本發(fā)明化合物的溶液劑或懸浮劑還可以包含增味劑(taste-improving agent)如糖精、環(huán)拉酸鹽或糖，和例如調(diào)味劑如香草醛或橙提取物。它們還可以包含助懸賦形劑(suspending excipient)如羧甲基纖維素鈉或防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸酯。
包含通式I的化合物的膠囊劑可以通過例如將通式I的化合物與惰性載體如乳糖或山梨醇混合并將其包封在明膠膠囊內(nèi)來制備。
合適的栓劑可以通過例如與用于栓劑的載體如中性脂肪或聚乙二醇或衍生物混合來制備。
因?yàn)橥ㄊ?I)的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的拮抗或部分激動(dòng)活性，它們可以用于制備藥物，特別是用于治療和預(yù)防婦科病癥如子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤、功能失調(diào)性出血和痛經(jīng)的藥物。它們還可以用于對(duì)抗激素失調(diào)以誘導(dǎo)月經(jīng)，及單獨(dú)或與前列腺素和/或催產(chǎn)素組合以誘導(dǎo)分娩。
通式(I)的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽還適于制備女性避孕產(chǎn)品(還參見WO 93/23020，WO 93/21927)。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽還可單獨(dú)或與選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)組合使用用于雌性激素替代療法。
此外，所述化合物對(duì)激素依賴性腫瘤具有抗增殖作用。因此它們適合用于治療激素依賴性癌如乳腺癌、前列腺癌和子宮內(nèi)膜癌。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在一線治療和二線治療中都可以用于治療激素依賴性癌，特別是在他莫昔芬無效后。
具有拮抗或部分激動(dòng)活性的通式(I)的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽還可以與具有抗雌激素活性的化合物(雌激素受體拮抗劑或芳香酶抑制劑)或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)組合用于制備用于治療激素依賴性腫瘤的藥物產(chǎn)品。本發(fā)明的化合物還可以與SERM或抗雌激素(雌激素受體拮抗劑或芳香酶抑制劑)組合用于治療子宮內(nèi)膜異位或子宮平滑肌瘤。在治療激素依賴性腫瘤時(shí)，可以同時(shí)提供或依次給藥黃體酮受體調(diào)節(jié)劑和抗雌激素(雌激素受體拮抗劑或芳香酶抑制劑)或SERM。在依次給藥的情況下，優(yōu)選首先給藥抗雌激素(雌激素受體拮抗劑或芳香酶抑制劑)或SERM，然后給藥黃體酮受體調(diào)節(jié)劑。
就此而論，適合與本發(fā)明的非甾體黃體酮受體調(diào)節(jié)劑組合的為例如下列抗雌激素(雌激素受體拮抗劑或芳香酶抑制劑)或SERM他莫昔芬、5-(4-{5-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺酰基]戊氧基}苯基)-6-苯基-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇(WO 00/03979)、ICI 182 780(7α-[9-(4，4，5，5-五氟戊基亞磺?；?壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)、11β-氟-7α-[5-(甲基{3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基(sulphanyl)]丙基}氨基)戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(WO98/07740)、11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(WO 99/33855)、11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)氨基]戊基}雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(WO 03/045972)、氯米芬(clomifen)、雷洛昔芬(raloxifen)，和具有抗雌激素活性的其它化合物，和芳香酶抑制劑如法倔唑(fadrozole)、福美坦(formestane)、來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)或阿他美坦(atamestane)。
最后，本發(fā)明還涉及通式I的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，任選地與抗雌激素或SERM一起使用。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種本發(fā)明的化合物，任選地為藥學(xué)/藥理學(xué)可接受的鹽形式，不含或與藥學(xué)可接受的賦形劑和/或載體一起使用。
這些藥物組合物和藥物可以用于口服、直腸、陰道、皮下、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)或肌肉給藥。除了常規(guī)的載體和/或稀釋劑外，它們還包含至少一種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的藥物以合適的劑量和已知的方式，使用適于期望的給藥模式的常規(guī)固體或液體載體或稀釋劑和制藥技術(shù)中常用的賦形劑制備。優(yōu)選的制劑由適于口服給藥的劑量組成。所述劑型的實(shí)例為片劑、薄膜衣片劑、糖衣片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、溶液劑或懸浮劑或其它貯庫(kù)形式。
包含至少一種本發(fā)明化合物的藥物組合物優(yōu)選口服給藥。
胃腸外制劑如注射用溶液劑也是合適的。還可以提及的其它制劑為例如栓劑和陰道用組合物。

具體實(shí)施例方式 下列實(shí)施例用于更詳細(xì)地說明本發(fā)明的主題內(nèi)容，并非對(duì)其進(jìn)行限制。
起始化合物6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮、6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮和6-{3-[1-(2-氯苯基)環(huán)戊基]-2-氧代丙?；被鶀-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮的制備于專利US 2002/0077356中描述，化合物6-[4-(2，3-二氫-7-苯并呋喃基)-4-甲基-2-氧代戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪酮于美國(guó)專利6,323,199B1(其中的實(shí)施例87)中描述、化合物6-(4-甲基-4-苯基-2-氧代戊酰基氨基)-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮于專利WO 199854159中描述，化合物6-[3-[1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)環(huán)丙基]-2-氧代丙?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮于專利WO 200375915中描述。
一般方法 1-(苯并[1，3]二氧環(huán)戊烯-4-基)-1-甲基乙醇 在室溫(RT)和氬下，將57.2ml甲基鎂化氯溶液(3M THF溶液)添加到25.5g 4-乙?；讲1，3]二氧雜環(huán)戊烯的375ml THF溶液中。將混合物在室溫下攪拌16h并添加到冰/2N鹽酸中。然后用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌有機(jī)相并干燥(Na2SO4)。獲得27.89g 1-[苯并(1，3)二氧雜環(huán)戊烯-4-基]-1-甲基乙醇，其為棕色的油。
1H-NMR(CDCl3，ppm)＝1.6(s，6H)，5.95(s，2H)，6.76(dd，1H)，6.82(t，1H)，6.91(dd，1H) 4-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-4-甲基2-氧代戊酸 在-70℃下，將47ml氯化錫(IV)添加到9.5g 1-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-1-甲基乙醇和14.2g 2-三甲基甲硅烷氧基丙烯酸乙酯的200ml二氯甲烷溶液中。在15分鐘后，將溶液添加到碳酸鉀溶液中。在用二乙醚萃取后，有機(jī)相用水洗滌有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)。
在室溫下，將通過這種方法獲得的14.4g 4-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代戊酸乙酯與150ml 1M氫氧化鈉和300ml甲醇一起攪拌10小時(shí)。然后在真空中除去甲醇，用二乙醚萃取剩余的溶液。水相用1M鹽酸酸化并用二乙醚萃取。干燥并蒸發(fā)得到11.1g 4-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代戊酸，其為黃色的油。
MS(ei)m/eM+＝251 6-[4-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基2，3-苯并噁嗪1-酮 將10g 4-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代戊酸溶于125ml二甲基乙酰胺中，在-0℃和氬下，添加3.5ml亞硫酰氯。在-3至+3℃下攪拌20分鐘后，添加7.6g 6-氨基-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮(WO00/32584)。將混合物在室溫下攪拌96小時(shí)，并在加入水后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水洗滌并干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)溶劑并用己烷/乙酸乙酯(100∶0→60∶40)對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜法純化，得到6.56g 6-[4-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮，其為淺棕色固體。
熔點(diǎn)＝165-166℃，MS(ei)m/eM+＝409 合成例 (-)-6-{2-[2-(2，3-(亞甲基二氧基)苯基)-2-甲基丙基]-2-羥基辛-3-炔?；鶀-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮1和(+)-6-{2-[2-(2，3-(亞甲基二氧基)苯基)-2-甲基丙基]-2-羥基辛-3-炔?；鶀-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮2
在-78℃下將nBuLi(0.7ml，1.6M己烷溶液)添加到1-己炔(0.5ml)的THF(4ml)溶液中。將混合物在-78℃下攪拌20min，添加6-[4-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-4-甲基-2-氧代戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮(192mg)，混合物在-78℃下攪拌4h。然后添加水，并使混合物達(dá)到室溫。用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并通過硅膠柱色譜法純化得到82mg白色泡沫，然后通過制備手性HPLC(Chiralpak AD 250×10mm，洗脫液乙腈/水55/45體積比，流速4.7ml/min，溫度40℃，保留時(shí)間12.2min(+)-對(duì)映異構(gòu)體，15.7min(-)-對(duì)映異體)將其轉(zhuǎn)化為化合物(-)-6-{2-[2-(2，3-(亞甲基二氧基)苯基)-2-甲基丙基]-2-羥基辛-3-炔酰基}-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮(實(shí)施例1)和(+)-6-{2-[2-(2，3-(亞甲基二氧基)苯基)-2-甲基丙基]-2-羥基辛-3-炔酰基}-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮(實(shí)施例2)。
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)0.91(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.32-1.49(m，4H)，1.55(s，3H)，1.58(s，3H)，2.17(t，J＝7.2Hz，2H)，2.56(s，3H，CH3)，2.59(d，J＝14.4Hz，1H)，2.74(d，J＝14.8Hz，1H)，2.80(s，1H，OH)，5.94-5.96(m，2H)，6.46-6.49(m，1H)，6.64(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47-7.49(m，1H)，8.25-8.28(m，1H)，8.76(s，1H，NH).C28H30N2O6(490.6) 外消旋-6-{2-[2-(2-氯-5-氟苯基)-2-甲基丙基]-2，7-二羥基庚-3-炔?；鶀-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮3
步驟A按照實(shí)施例1所述，在-78℃下使5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)戊-1-炔(531mg)、nBuLi(0.7ml，1.6M己烷溶液)和6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮(207mg)反應(yīng)，在硅膠柱色譜法后得到無色的油(86mg)。
步驟B在室溫和氬下，在THF(3ml)中攪拌所得的油(3h)。添加水，用乙酸乙酯萃取并用飽和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。通過硅膠柱色譜法純化得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫(43mg)。
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)1.58(s，3H，Me)，1.59(s，3H，Me)，1.71-1.74(m，2H，CH2)，2.2-2.3(m，2H)，2.56(s，3H，CH3)，2.75(d，J＝15.2Hz，1H，CH)，2.92(d，J＝14.8Hz，1H，CH)，3.26(s，1H，OH)，3.74-3.78(m，2H)，6.67-6.78(m，1H)，7.09-7.19(m，2H)，7.66-7.69(m，2H)，8.20-8.21(m，1H)，8.27-8.29(m，1H)，8.99(s，1H，NH).C26H26ClFN2O5(501.0)LC-MSm/z＝501[M+H+]. 外消旋-6-{2-[2-(2-氯-5-氟苯基)-2-甲基丙基]-2-羥基辛-3-炔?；鶀-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮4
按照實(shí)施例1所述，在-78℃下使1-己炔(0.6ml)、nBuLi(0.7ml，1.6M己烷溶液)和6-[4-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮(207mg)反應(yīng)，在硅膠柱色譜法和制備薄層色譜法后得到粘的油(12mg)。
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)0.90(t，J＝7.2Hz，3H，Me)，1.32-1.47(m，4H)，1.57(s，3H，Me)，1.62(s，3H，Me)，2.13(t，J＝7.2Hz，CH2C≡C)，2.56(s，3H，Me)，2.81-2.95(m，3H)，6.68-6.71(m，1H)，7.11-7.17(m，2H)，7.56-7.58(m，1H)，8.21(d，J＝2.0Hz，1H)，8.29(d，J＝12.6Hz，1H)，8.73(br.s.，1H，NH).C27H28ClFN2O4(499.0)LC-MSm/z＝499[M+H+]. 外消旋-6-{2-[(2-氯苯基)環(huán)戊基]甲基-2-羥基-4-苯基丁-3-炔?；被鶀-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮5
在-78℃下將苯乙酰鋰(lithiumphenylacetylide)(0.65ml，1M THF溶液)添加到6-{3-[1-(2-氯苯基)-環(huán)戊基]-2-氧代丙酰基氨基}-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮(110mg)中，使其達(dá)到室溫并在氬下過夜。按實(shí)施例1所述進(jìn)行整理和硅膠柱色譜法，在油泵干燥后得到標(biāo)題化合物，其為泡沫(54mg)。1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)1.59-1.85(m，5H)，2.18-2.35(m，3H)，2.54(s，3H，Me)，2.7-3.09(3H)，6.94-7.58(m，10H)，8.18(d，J＝1.1Hz)，8.25(d，J＝8.6Hz，1H)，8.81(br.s.，1H，NH).C31H27ClN2O4(526.0)HPLCMSm/z＝526[M]，純度97％. 6-{2-[2-(2，3-二氫-7-苯并呋喃基)-2-甲基丙基]-2-羥基-3-辛炔?；被鶀-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮6
按照實(shí)施例1所述，在-78℃下使1-己炔(0.4ml)、nBuLi(0.7ml，1.6M己烷溶液)和6-[4-(2，3-二氫-7-苯并呋喃基)-4-甲基-2-氧代戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮(99.5mg)在THF(3ml)中反應(yīng)，在硅膠柱色譜法和真空干燥后得到固化的無色油(42mg)。1H NMR(ppm，CDCl3，400MHz)0.89(t，J＝7.2Hz，3H，Me)，1.35-1.56(m，10H)，2.14-2.18(m，2H)，2.56(s，3H，Me)，2.66(d，J＝14.8Hz，1H)，2.73(d，J＝14.8Hz，1H)，3.0-3.2(m，2H)，3.27(s，1H)，4.57(t，J＝9.3Hz，2H)，6.75(t，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝6.3Hz，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50-7.52(m，1H)，8.23-8.29(m，2H)，8.78(br.s.，NH).C29H32ClN2O5(488)LC-MSm/z＝489[M+H+]. 外消旋-6-{4-(2-氯-4-氟苯基)-2-羥基-2-[(4-羥基苯基)乙炔基]-4-甲基戊酰基氨基}-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮7
步驟A使實(shí)施例10的化合物(57.8mg)、三苯基膦(6.8mg)、碘化銅(5mg)、4-乙酸碘苯酯(4-iodophenyl acetate)(51mg)、5mg乙酸鈀的THF(1ml)溶液和三乙胺(3ml)的懸浮液在超聲波浴和氬下反應(yīng)1h。添加飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取并用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥，然后濃縮并通過硅膠柱色譜法純化。得到白色固體(46.7mg)。
步驟B將來自步驟A的化合物(46.7mg)的懸浮液和碳酸氫鈉(128mg)的甲醇溶液在室溫和氬下攪拌6h。然后添加一刮刀尖碳酸氫鈉，將混合物攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋，添加水，并分離相，然后用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，濃縮并進(jìn)行硅膠柱色譜，得到標(biāo)題化合物，其為粘的油(29mg)。
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)1.63(s，3H，Me)，1.69(s，3H，Me)，2.56(s，3H，Me)，2.94-3.01(m，3H)，5.48(br.s，1H，OH)，6.74-6.77(m，2H)，6.84-6.93(m，2H)，7.21-7.25(m，2H)，7.43(dd，J＝9.0，6.1Hz，1H)，7.57-7.59(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，8.22-8.23(m，1H)，8.31(d，J＝8.6Hz，1H)，8.80(br.s，1H，NH).C29H24ClFN2O5(534.98)LC-MSm/z＝535[M+H+]. 外消旋-6-{2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-2-甲基丙基]-2-羥基癸-3-炔?；被鶀-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮8
按照實(shí)施例1所述，在-78℃下使1-辛炔(0.4ml)、nBuLi(0.6ml，1.6M己烷溶液)和6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮(110mg)在THF(3ml)中反應(yīng)，在硅膠柱色譜法后得到白色固體(25mg)。
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)0.87(t，J＝7.0Hz，3H)，1.26-1.46(m，8H)，1.58(s，3H，Me)，1.63(s，3H，Me)，2.12(t，J＝7.0Hz，CH2C≡C)，2.56(s，3H，Me)2.79-2.91(m，3H)，6.92-6.95(m，2H)，7.40(dd，J＝8.9，6.3Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，8.21(d，J＝1.9Hz，1H)，8.30(d，J＝8.6Hz，1H)，8.71(br.s.，1H，NH)；C29H32ClFN2O4(527.0)LC-MSm/z＝527[M+H+]. 外消旋-6-{2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-2-甲基丙基]-2-羥基-5-苯基戊-3-炔?；被鶀-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮9
按照實(shí)施例1所述，在-78℃下使3-苯基-1-丙炔(0.17ml)、nBuLi(0.51ml，1.6M己烷溶液)和6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮(140mg)在THF(3ml)中反應(yīng)，在硅膠柱色譜法和真空干燥后得到白色泡沫(116mg)。
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)1.59(s，3H，Me)，1.61(s，3H，Me)，2.55(s，3H，Me)，2.79-2.95(m，3H)，3.4-3.6(m，2H，CH2C≡C)，6.8-6.93(m，2H)，7.23-7.42(m，7H)，8.15(d，J＝2.3Hz，1H)，8.27(d，J＝8.6Hz，1H)，8.64(br.s.，1H，NH).C30H26ClFN2O4(533.0)LC-MSm/z＝533[M+H+]. 外消旋-6-{4-(2-氯-4-氟苯基)-2-乙炔基-2-羥基-4-甲基戊炔酰基氨基}-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮10
將乙炔基鎂化溴(2.2ml，0.5M THF溶液)添加到6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮(208mg)的THF(4ml)冰浴溶液中。在氬下，使反應(yīng)溶液在3h內(nèi)達(dá)到室溫。如實(shí)施例1所述進(jìn)行整理并進(jìn)行硅膠柱色譜，在油泵干燥后得到標(biāo)題化合物，其為泡沫(84mg)。1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)0.8-0.9(m，1H)，1-58(s，3H，Me)，1.65(s，3H，Me)，2.56-2.96(6H)，6.86-6.94(m，2H)，7.41(dd，J＝9.0，6.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，8.19(d，J＝1.9Hz，1H)，8.31(d，J＝8.6Hz，1H)，8.63(br.s.，1H，NH). C23H20ClFN2O4(542.9)LC-MSm/z＝543[M+H+]. 外消旋-6-{4-(2-氯-4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-乙烯基-戊炔酰基氨基}-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮11
在-78℃下將乙烯基鎂化溴溶液(0.5ml，1M THF溶液)注射到6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮(103mg)的THF(3ml)溶液中，使混合物達(dá)到室溫并在氬下過夜。添加氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取并用飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮并通過硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物，其為固化的油(18mg)。1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz，選擇的信號(hào))1.53(s，3H，Me)，1.57(s，3H，Me)，2.35(s，1H)，2.56(s，3H，Me)，2.74(d，J＝15.3Hz，1H)，2.89(d，J＝15.3Hz，1H)，5.15(d，J＝10.5Hz，1H)，5.27(d，J＝17.6Hz，1H)，6.10(dd，J＝17.2，10.6Hz，1H)，6.81-6.86(m，1H)。
外消旋-6-{4-(2-氯-4-氟苯基)-2-羥基-2-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-4-甲基戊炔?；被鶀-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮12
按照實(shí)施例1所述，在-78℃下使4-甲氧基苯基乙炔(0.4ml)、nBuLi(0.6ml，1.6M己烷溶液)和6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮(110mg)反應(yīng)，在硅膠柱色譜法后得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(44mg)。
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)1.63(s，3H，Me)，1.69(s，3H，Me)，2.91-3.01(m，3H)，3.81(s，3H，Me)，6.81-6.94(m，3H)，7.25-7.29(m，3H)，7.43(dd，J＝8.4，6.3Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，8.24(d，J＝1.9Hz，1H)，8.31(d，J＝8.6Hz，1H)，8.79(br.s.，1H，NH).C30H26ClFN2O5(549.0)LC-MSm/z＝549[M+H+]. 外消旋-6-{4-(2-氯-4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(苯基乙炔基)-戊炔?；被鶀-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮13
在-78℃下將苯乙酰鋰(0.65ml，1M THF溶液)添加到6-[4-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代戊?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮(136mg)中并將混合物在-78℃和氬下攪拌2.5h。按照實(shí)施例1所述進(jìn)行整理和硅膠柱色譜，在油泵干燥后得到標(biāo)題化合物，其為白色泡沫(102mg)。
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)1.64(s，3H，Me)，1.70(s，3H，Me)，2.57(s，3H，Me)，2.92-3.03(m，3H)，6.82-6.86(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，7.30-7.36(m，5H)，7.44(dd，J＝9.0，6.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，8.31(d，J＝8.2Hz，1H)，8.79(br.s.，NH)；C29H24ClFN2O4(519.0)HPLC-MSm/z＝518[M]. 與實(shí)施例10類似，由6-(4-甲基-4-苯基-2-氧代戊?；被?-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮和炔基鎂化鹵制備化合物14和15 外消旋-6-[2-乙炔基-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮14
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)1.42(3H)，1.59(3H)，2.57(3H)，2.64(4H)，7.15(1H)，7.31(2H)，7.46(2H)，7.58(1H)，8.25(1H)，8.30(1H)，8.81(1H). 外消旋-6-[2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-丙炔基戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮15
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)1.42(3H)，1.59(3H)，2.50-2.65(6H)，7.11(1H)，7.30(2H)，7.43(2H)，7.58(1H)，8.29(2H)，8.85(1H). 與實(shí)施例1類似，由6-(4-甲基-4-苯基-2-氧代戊?；被?-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮和相應(yīng)的芳基乙炔化鋰(lithium arylacetylide)制備化合物15-28 外消旋-6-[2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-(苯基乙炔基)戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮16
1H-NMR(ppm，CDCl3，300MHz)1.47(3H)，1.65(3H)，2.57(3H)，2.62-2.78(3H)，7.15(1H)，7.27-7.37(5H)，7.40(2H)，7.50(2H)，7.59(1H)，8.29(2H)，8.90(1H). (+)-6-[2-羥基-4-甲基-2-[(4-甲基苯基)乙炔基]-4-苯基戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮17a和 (-)-6-[2-羥基-4-甲基-2-[(4-甲基苯基)乙炔基]-4-苯基戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮.17b
1H-NMR(ppm，CDCl3，300MHz)1.48(3H)，1.64(3H)，2.36(3H)，2.57(3H)，2.60-2.80(3H)，7.08-7.20(3H)，7.30(4H)，7.49(2H)，7.60(1H)，8.29(2H)，8.90(1H). 16a[α]D20+28.4°(CHCl3，1.03g/100ml；λ＝589nm) 16b[α]D20-28.6°(CHCl3，1.01g/100ml；λ＝589nm) 外消旋-6-[2-羥基-2-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-4-甲基-4-苯基戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮18
1H-NMR(ppm，CDCl3，300MHz)1.47(3H)，1.63(3H)，2.56(3H)，2.60-2.78(3H)，3.80(3H)，6.81(2H)，7.13(1H)，7.25-7.38(4H)，7.48(2H)，7.60(1H)，8.28(2H)，8.89(1H). (+)-6-[2-羥基-2-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-4-甲基-4-苯基戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮18a和 (-)-6-[2-羥基-2-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-4-甲基-4-苯基戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮18b 通過制備手性HPLC(柱ChiralpakAD 250×10mm)將實(shí)施例18所述的外消旋混合物分離成對(duì)映異構(gòu)體18a和18b。
18a[α]D20+29.3°(CHCl3，1.12g/100ml；λ＝589nM) 18b[α]D20-30.0°(CHCl3，1.14g/100ml；λ＝589nM) 外消旋-6-[2-羥基-2-[(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)乙炔基]-4-甲基-4-苯基戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮19
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)1.48(3H)，1.62(3H)，2.57(3H)，2.60-2.75(3H)，2.98(6H)，6.58(2H)，7.12(1H)，7.23-7.38(4H)，7.48(2H)；7.57(1H)，8.28(2H)，8.90(1H). 外消旋-6-[2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-[(4-三氟甲基苯基)乙炔基]-戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮20
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)1.48(3H)，1.63(3H)，2.57(3H)，2.64-2.80(3H)，7.17(1H)，7.33(2H)，7.48(4H)，7.56(2H)，7.61(1H)，8.30(2H)，8.92(1H). (+)-6-[2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-[(4-三氟甲基苯基)乙炔基]-戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮20a和 (-)-6-[2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-[(4-三氟甲基苯基)乙炔基]-戊炔酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮20b 通過制備手性HPLC(柱Chiralpak AD 250×10mm)將實(shí)施例20所述的外消旋混合物分離成對(duì)映異構(gòu)體20a和20b。
20a[α]D20+19.9°(CHCl3，1.05g/100ml；λ＝589nM) 20b[α]D20-20.4°(CHCl3，1.01g/100ml；λ＝589nM) 外消旋-6-[2-[(4-氰基苯基)乙炔基]-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮21
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)1.50(3H)，1.62(3H)，2.57(3H)，2.63-2.82(3H)，7.18(1H)，7.35(2H)，7.48(4H)，7.55-7.68(2H)，7.62(1H)，8.30(2H)，8.94(1H). (+)-6-[2-[(4-氰基苯基)乙炔基]-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮21a和 (-)-6-[2-[(4-氰基苯基)乙炔基]-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮21b 通過制備手性HPLC(柱ChiralpakAD 250×10mm)將實(shí)施例21所述的外消旋混合物分離成對(duì)映異構(gòu)體21a和21b。
21a[α]D20+26.6°(CHCl3，1.12g/100ml；λ＝589nM) 21b[α]D20-26.8°(CHCl3，1.02g/100ml；λ＝589nM) 外消旋-6-[2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-[(4-苯基苯基)乙炔基]戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮22
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)1.50(3H)，1.68(3H)，2.58(3H)，2.64-2.81(3H)，7.18(1H)，7.30-7.40(3H)，7.41-7.61(11H)，8.30(2H)，8.92(1H). (+)-6-[2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-[(4-苯基苯基)乙炔基]戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮22a和 (-)-6-[2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-[(4-苯基苯基)乙炔基]戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮22b 通過制備手性HPLC(柱ChiralpakAD 250×10mm)將實(shí)施例22所述的外消旋混合物分離成對(duì)映異構(gòu)體22a和22b。
22a[α]D20+38.4°(CHCl3，1.06g/100ml；λ＝589nM) 22b[α]D20-30.6°(CHCl3，1.12g/100ml；λ＝589nM) 外消旋-6-[2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-[(3-三氟甲基苯基)乙炔基]-戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮23
1H-NMR(ppm，CDCl3，300MHz)1.52(3H)，1.68(3H)，2.60(3H)，2.65-2.88(3H)，7.21(1H)，7.49(2H)，7.42-7.70(7H)，8.34(2H)，8.96(1H). 外消旋-6-[2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-[(2-三氟甲基苯基)乙炔基]-戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮24
1H-NMR(ppm，CDCl3，600MHz)1.52(3H)，1.65(3H)，2.62(3H)，2.69(1H)，2.78(1H)，2.91(1H)，7.11(1H)，7.32(3H)，7.51(3H)，7.57(2H)，7.70(1H)，8.20(1H)，8.45(1H)，8.75(1H). (+)-6-[2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-[(2-三氟甲基苯基)乙炔基]-戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮24a和 (-)-6-[2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-[(2-三氟甲基苯基)乙炔基]-戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮24b 通過制備手性HPLC(柱Chiralpak AD 250×10mm)將實(shí)施例24所述的外消旋混合物分離成對(duì)映異構(gòu)體24a和24b。
24a[α]D20+21.3°(CHCl3，1.00g/100ml；λ＝589nM) 24b[α]D20-19.4°(CHCl3，1.00g/100ml；λ＝589nM) 外消旋-6-[2-羥基-4-甲基-2-[(4-硝基苯基)乙炔基]-4-苯基戊炔酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮25
1H-NMR(ppm，CDCl3，600MHz)1.47(3H)，1.62(3H)，2.55(3H)，2.79(1H)，2.81(2H)，7.18(1H)，7.34(2H)，7.50(4H)，7.63(1H)，8.17(2H)，8.80(2H)，8.94(1H). 外消旋-6-[2-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]乙炔基]-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊炔酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮26
1H-NMR(ppm，CDCl3，300MHz)1.32(9H)，1.51(3H)，1.68(3H)，2.62(3H)，2.65-2.82(3H)，7.18(1H)，7.30-7.40(6H)，7.52(2H)，7.63(1H)，8.32(2H)，8.93(1H). 外消旋-6-[2-羥基-4-甲基-2-[(3-甲基苯基)乙炔基]-4-苯基戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮27
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)1.47(3H)，1.63(3H)，2.30(3H)，2.58(3H)，2.62-2.80(3H)，7.12-7.26(5H)，7.32(2H)，7.50(2H)，7.60(1H)，8.30(2H)，8.90(1H). 外消旋-6-[2-羥基-4-甲基-2-[(2-甲基苯基)乙炔基]-4-苯基戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮28
1H-NMR(ppm，CDCl3，300MHz)1.47(3H)，1.65(3H)，2.38(3H)，2.58(3H)，2.62-2.80(3H)，7.08-7.42(7H)，7.49(2H)，7.60(1H)，8.22-8.36(2H)，8.90(1H). 外消旋-6-[2-(3，3-二甲基丁炔基)-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊炔酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮29
1H-NMR(ppm，CDCl3，300MHz)1.20(9H)，1.43(3H)，1.60(3H)，2.46(1H)，2.50-2.63(5H)，7.11(1H)，7.28(2H)，7.43(2H)，7.54(1H)，8.22(1H)，8.29(1H)，8.32(1H). 與實(shí)施例7類似，由實(shí)施例13所述的化合物和4‘-碘苯乙酮制備下列化合物 外消旋-6-[2-[(4-乙?；交?乙炔基]-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮30
1H-NMR(ppm，CDCl3，300MHz)1.48(3H)，1.63(3H)，2.56(3H)，2.60(3H)，2.63-2.82(3H)，7.18(1H)，7.33(2H)，7.40-7.56(4H)，7.62(1H)，7.90(2H)，8.30(2H)，8.93(1H). (+)-6-[2-[(4-乙?；交?乙炔基]-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊炔酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮30a和 (-)-6-[2-[(4-乙酰基苯基)乙炔基]-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊炔酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮30b 通過制備手性HPLC(柱Chiralpak AD 250×10mm)將實(shí)施例30所述的外消旋混合物分離成對(duì)映異構(gòu)體30a和30b。
30a[α]D20+31.3°(CHCl3，1.09g/100ml；λ＝589nM) 30b[α]D20-28.4°(CHCl3，1.09g/100ml；λ＝589nM) 與實(shí)施例1類似，由6.[3-[1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)環(huán)丙基]-2-氧代丙酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮制備化合物30和31 外消旋-6-[2-[(2-氟-5-三氟甲基苯基)環(huán)丙基甲基]-2-羥基-4-(4-三氟甲基苯基)丁-3-炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮31
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)0.90(1H)，1.00-1.15(3H)，2.51(1H)，2.55(3H)，2.68(1H)，3.18(1H)，7.01(1H)，7.30(1H)，7.41(2H)，7.56(2H)，7.63(1H)，7.68(1H)，8.19(1H)，8.31(1H)，8.98(1H). (+)-6-[2-[(2-氟-5-三氟甲基苯基)環(huán)丙基甲基]-2-羥基-4-(4-三氟甲基苯基)丁-3-炔酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮31a和 (-)-6-[2-[(2-氟-5-三氟甲基苯基)環(huán)丙基甲基]-2-羥基-4-(4-三氟甲基苯基)丁-3-炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮31b 通過制備手性HPLC(柱Chiralpak AD 250×10mm)將實(shí)施例31所述的外消旋混合物分離成對(duì)映異構(gòu)體31a和31b。
31a[α]D20+2.3°(CHCl3，1.00g/100ml；λ＝589nM) 31b[α]D20-1.9°(CHCl3，1.00g/100ml；λ＝589nM) 外消旋-6-[2-[(2-氟-5-三氟甲基苯基)環(huán)丙基甲基]-2-羥基-4-(4-甲基苯基)丁-3-炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮32
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)0.88(1H)，0.98-1.13(3H)，2.34(3H)，2.44(1H)，2.55(3H)，2.70(1H)，3.02(1H)，7.01(1H)，7.10(2H)，7.22(2H)，7.30(1H)，7.64(2H)，8.19(1H)，8.31(1H)，8.98(1H). (+)-6-[2-[(2-氟-5-三氟甲基苯基)環(huán)丙基甲基]-2-羥基-4-(4-甲基苯基)丁-3-炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮32a和 (-)-6-[2-[(2-氟-5-三氟甲基苯基)環(huán)丙基甲基]-2-羥基-4-(4-甲基苯基)丁-3-炔酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮32b 通過制備手性HPLC(柱Chiralpak AD 250×10mm)將實(shí)施例32所述的外消旋混合物分離成對(duì)映異構(gòu)體32a和32b。
32a[α]D20+8.6°(CHCl3，1.00g/100ml；λ＝589nM) 32b[α]D20-8.7°(CHCl3，1.00g/100ml；λ＝589nM) 與實(shí)施例7類似，由實(shí)施例14所述的化合物和3’-碘代苯乙酮(3’-iodacetophenon)制備下述化合物 外消旋-6-[2-[(3-乙?；交?乙炔基]-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊炔酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮33
1H-NMR(ppm，CDCl3，300MHz)1.49(3H)，1.63(3H)，2.57(6H)，2.62-2.81(3H)，7.1681H)，7.28-7.70(7H)，7.90-8.00(2H)，8.30(2H)，8.94(1H). 與實(shí)施例1類似，由6-(4-甲基-4-苯基-2-氧代戊?；被?-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮和相應(yīng)的芳基乙炔化鋰制備化合物34和35 外消旋-6-[2-[(2，5-二甲基苯基)乙炔基]-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮34
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)1.49(3H)，1.62(3H)，2.27(3H)，2.33(3H)，2.57(3H)，2.65-2.78(3H)，7.03(2H)，7.13(2H)，7.30(2H)，7.50(2H)，7.61(1H)，8.22(1H)，8.30(1H)，8.89(1H). 外消旋-6-[2-[(2，4，5-三甲基苯基)乙炔基]-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮35
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)1.47(3H)，1.64(3H)，2.18(3H)，2.21(3H)，2.30(3H)，2.56(3H)，2.65-2.77(3H)，6.93(1H)，7.12(2H)，7.30(2H)，7.48(2H)，7.59(1H)，8.22(1H)，8.29(1H)，8.90(1H). (+)-6-[2-[(2，4，5-三甲基苯基)乙炔基]-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊炔酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮35a和 (-)-6-[2-[(2，4，5-三甲基苯基)乙炔基]-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊炔酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮35b 通過制備手性HPLC(柱Chiralpak AD 250×10mm)將實(shí)施例35所述的外消旋混合物分離成對(duì)映異構(gòu)體35a和35b。
35a[α]D20+30.6°(CHCl3，0.97g/100ml；λ＝589nM) 35b[α]D20-28.0°(CHCl3，0.96g/100ml；λ＝589nM) 與實(shí)施例9類似，由3-苯基-1-丙炔、nBuLi和6-(4-甲基-4-苯基-2-氧代戊酰基氨基)-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮制備下述化合物 外消旋-6-{2-(2-苯基)-2-甲基丙基]-2-羥基-5-苯基戊-3-炔酰基氨基}-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮36
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)1.42(3H)，1.53(3H)，2.55-2.70(6H)，3.58(2H)，7.11(1H)，7.20-7.35(7H)，7.41(2H)，7.48(1H)，8.20(1H)，8.28(1H)，8.80(1H). 與實(shí)施例1類似，由6-(4-甲基-4-(2-氯-6-氟苯基)-2-氧代戊?；被?-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮和相應(yīng)的芳基乙炔化鋰制備化合物37和38。
外消旋-6-[2-羥基-4-甲基-4-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-甲基苯基-乙炔基)戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮37
1H-NMR(ppm，CDCl3，300MHz)1.73(3H)，1.82(3H)，2.33(3H)，2.57(3H)，2.88-3.02(3H)，6.75-6.96(2H)，7.01(1H)，7.09(2H)，7.27(2H)，7.60(1H)，8.22-8.35(2H)，8.96(1H). (+)-6-[2-羥基-4-甲基-4-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-甲基苯基-乙炔基)戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮37a和 (-)-6-[2-羥基-4-甲基-4-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-甲基苯基-乙炔基)戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮37b 通過制備手性HPLC(柱Chiralpak AD 250×10mm)將實(shí)施例37所述的外消旋混合物分離成對(duì)映異構(gòu)體37a和37b。
37a[α]D20+21.5°(CHCl3，1.00g/100ml；λ＝589nM) 37b[α]D20-21.0°(CHCl3，1.04g/100ml；λ＝589nM) 外消旋-6-[2-羥基-4-甲基-4-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基-乙炔基)戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮38
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)1.60(3H)，1.93(3H)，2.36(1H)，2.56-2.72(5H)，7.04(1H)，7.14(2H)，7.45(2H)，7.53(2H)，7.80(1H)，8.35-8.45(2H)，8.90(1H). (+)-6-[2-羥基-4-甲基-4-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基-乙炔基)戊炔酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮38a和 (-)-6-[2-羥基-4-甲基-4-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基-乙炔基)戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮38b 通過制備手性HPLC(柱ChiralpakAD 250×10mm)將實(shí)施例38所述的外消旋混合物分離成對(duì)映異構(gòu)體38a和38b。
38a[α]D20+143.2°(CHCl3，1.05g/100ml；λ＝589nM) 38b[α]D20-137.8°(CHCl3，1.12g/100ml；λ＝589nM) 與實(shí)施例1類似，由6-(4-甲基-4-(2-氯苯基)-2-氧代戊?；被?-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮和相應(yīng)的芳基乙炔化鋰制備化合物39和40。
外消旋-6-[2-(2-氯苯基)環(huán)丙基甲基]-2-羥基-4-(4-甲基苯基)丁-3-炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮39
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)0.84(1H)，1.00(1H)，1.08-1.22(2H)，2.36(3H)，2.53(3H)，2.90(1H)，7.03-7.18(4H)，7.23-7.38(3H)，7.50(1H)，7.60(1H)，8.22(1H)，8.29(1H)，8.91(1H). (+)-6-[2-(2-氯苯基)環(huán)丙基甲基]-2-羥基-4-(4-甲基苯基)丁-3-炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮39a和 (-)-6-[2-(2-氯苯基)環(huán)丙基甲基]-2-羥基-4-(4-甲基苯基)丁-3-炔酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮39b 通過制備手性HPLC(柱Chiralpak AD 250×10mm)將實(shí)施例39所述的外消旋混合物分離成對(duì)映異構(gòu)體39a和39b。
39a[α]D20+30.8°(CHCl3，1.00g/100ml；λ＝589nM) 39b[α]D20-28.3°(CHCl3，1.00g/100ml；λ＝589nM) 外消旋-6-[2-(2-氯苯基)環(huán)丙基甲基]-2-羥基-4-(4-三氟-甲基苯基)丁-3-炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮40
1H-NMR(ppm，CDCl3，300MHz)0.91(1H)，1.02(1H)，1.08-1.25(2H)，2.53(3H)，3.00(1H)，7.02-7.18(2H)，7.28(1H)，7.42-7.54(3H)，7.55-7.67(3H)，8.22(1H)，8.32(1H)，8.91(1H). (+)-6-[2-(2-氯苯基)環(huán)丙基甲基]-2-羥基-4-(4-三氟-甲基苯基)丁-3-炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮40a和 (-)-6-[2-(2-氯苯基)環(huán)丙基甲基]-2-羥基-4-(4-三氟-甲基苯基)丁-3-炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮40b 通過制備手性HPLC(柱Chiralpak AD 250×10mm)將實(shí)施例40所述的外消旋混合物分離成對(duì)映異構(gòu)體40a和40b。
40a[α]D20+20.9°(CHCl3，1.06g/100ml；λ＝589nM) 40b[α]D20-20.6°(CHCl3，1.05g/100ml，λ＝589nM) 外消旋-6-[2-[[3-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]乙炔基]-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊炔酰基氨基]-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮41
用1ml純四氫呋喃稀釋59μl 3摩爾甲基鎂化氯溶液。將溶液冷卻到-70℃，添加30mg實(shí)施例33所述化合物的0.5ml純四氫呋喃溶液。在-70℃下攪拌2.5h后，將混合物倒入飽和氯化銨溶液中。在用乙酸乙酯萃取混合物后，用飽和氯化鈉洗滌合并的有機(jī)相并用硫酸鈉干燥。在柱色譜法后得到16mg產(chǎn)物。
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)1.46(3H)，1.53(6H)，1.62(3H)，1.80(1H)，2.55(3H)，2.65-2.90(3H)，7.12(1H)，7.30(3H)，7.40-7.52(3H)，7.53(1H)，7.60(1H)，8.27(2H)，8.95(1H). 與實(shí)施例7類似，由實(shí)施例14所述的化合物和4-碘代苯甲醇制備下述化合物 外消旋-6-[2-[[4-(羥基甲基)苯基]乙炔基]-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮42
1H-NMR(ppm，CDCl3，300MHz)1.47(3H)，1.60(3H)，1.80(1H)，2.57(3H)，2.62-2.83(3H)，4.68(2H)，7.13(1H)，7.25-7.43(6H)，7.48(2H)，7.59(1H)，8.25-8.32(2H)，8.91(1H). 與實(shí)施例7類似，由實(shí)施例14所述的化合物和4-碘代苯甲醇制備下述化合物 外消旋-6-[2-[[3-(羥基甲基)苯基]乙炔基]-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮43
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)1.48(3H)，1.62(3H)，1.79(1H)，2.57(3H)，2.62-2.80(3H)，4.68(2H)，7.15(1H)，7.25-7.39(5H)，7.40(1H)，7.49(2H)，7.60(1H)，8.29(2H)，8.91(1H). 與實(shí)施例41類似，由實(shí)施例30所述的化合物和甲基鎂化氯溶液制備下述化合物 外消旋-6-[2-[[4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]乙炔基]-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊炔?；被鵠-4-甲基-2，3-苯并噁嗪-1-酮44
1H-NMR(ppm，CDCl3，400MHz)1.47(3H)，1.55(6H)，1.62(3H)，1.70(1H)，2.55(3H)，2.60-2.80(3H)，7.14(1H)，7.28-7.40(4H)，7.41(2H)，7.48(2H)，7.60(1H)，8.25-8.32(2H)，8.90(1H).
權(quán)利要求
1.通式I的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽
其中
R1和R2相互相互獨(dú)立地為氫原子，線性或非線性、支鏈或直鏈的C1-C5-烷基，它們還與鏈的C原子一起形成具有總共3-7元的環(huán)，
R3 為基團(tuán)C≡C-Ra，其中
Ra 為氫或任選被相同或不同的K取代一次或多次的C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C10-環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、或任選被相同或不同的L取代一次或多次的芳基或雜芳基,
K 為氰基、鹵素、羥基、硝基、-C(O)Rb、CO2Rb、-O-Rb、-S-Rb、SO2NRcRd、-C(O)-NRcRd、-OC(O)-NRcRd、-C＝NORb -NcRd或C3-C10-環(huán)烷基、任選被相同或不同的M取代一次或多次的雜環(huán)烷基、或任選被L取代一次或多次的芳基或雜芳基，
L 為C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-全氟烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、(CH2)p-C3-C10-環(huán)烷基、(CH2)p-雜環(huán)烷基、(CH2)pCN、(CH2)pHal、(CH2)pNO2、(CH2)p-C6-C12-芳基、(CH2)p-雜芳基、-(CH2)pPO3(Rb)2、-(CH2)pNRcRd、-(CH2)pNReCORb、-(CH2)pNReCSRb、-(CH2)pNRe(S(O)Rb、-(CH2)pNReS(O)2Rb、-(CH2)pNReCONRcRd、-(CH2)pNReCOORb、-(CH2)pNReC(NH)NRcRd、-(CH2)pNReCSNRcRd、-(CH2)pNReS(O)NRcRd、-(CH2)pNReS(O)2NRcRd、-(CH2)pCORb、-(CH2)pCSRb、-(CH2)pS(O)Rb、-(CH2)pS(O)(NH)Rb、-(CH2)pS(O)2Rb、-(CH2)pS(O)2NRcRd、-(CH2)pSO2ORb、-(CH2)pCO2Rb、-(CH2)pCONRcRd、-(CH2)pCSNRcRd、-(CH2)pORb、-(CH2)pSRb、-(CH2)pCRb(OH)-Re、-(CH2)p-C＝NORb、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，其中n為1或2，并且末端氧原子和/或碳原子直接與相鄰的環(huán)碳原子相連，
M 為C1-C6-烷基或基團(tuán)-CORb、CO2Rb、-O-Rb或-NRcRd，其中
Rb 為氫或C1-C6-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C10-環(huán)烷基、C6-C12-芳基或C1-C3-全氟烷基，和
Rc和Rd相互獨(dú)立地為氫、C1-C6-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C10-環(huán)烷基、C6-C12-芳基、C(O)Rb或羥基，其中如果
Rc 為羥基，則Rd只能為氫、C1-C6-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C10-環(huán)烷基或C6-C12-芳基，反之亦然，和
Rc為氫、C1-C6-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C10-環(huán)烷基或C6-C12-芳基，和
p可以為0-6的數(shù)字，
或者
R3為基團(tuán)C＝C-RgRh，其中
Rg和Rh相互獨(dú)立地為氫或任選被相同或不同的X取代一次或多次的C1-C8-烷基、C2-C8-烯基或C2-C8-炔基，其中
X 為氰基、鹵素、羥基、硝基、-C(O)Rb、CO2Rb、-O-Rb、-C(O)-NRcRd、-NRcRd，其中Rb、Rc和Rd的含義如上所述，和
R4為氫原子、甲基或乙基或部分或完全氟化的C1-C3-烷基，
A 為單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)芳環(huán)，其可以任選被C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-全氟烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、(CH2)p-C3-C10-環(huán)烷基、(CH2)p-雜環(huán)烷基、(CH2)pCN、(CH2)pHal、(CH2)pNO2、(CH2)p-C6-C12-芳基、(CH2)p-雜芳基、-(CH2)pPO3(Rb)2、-(CH2)pNRcRd、-(CH2)pNReCORb、-(CH2)pNReCSRb、-(CH2)pNReS(O)Rb、-(CH2)pNReS(O)2Rb、-(CH2)pNReCONRcRd、-(CH2)pNReCOORb、-(CH2)pNReC(NH)NRcRd、-(CH2)pNReCSNRcRd、-(CH2)pNReS(O)NRcRd、-(CH2)pNReS(O)2NRcRd、-(CH2)pCORb、-(CH2)pCSRb、-(CH2)pS(O)Rb、-(CH2)pS(O)(NH)Rb、-(CH2)pS(O)2Rb、-(CH2)pS(O)2NRcRd、-(CH2)pSO2ORb、-(CH2)pCO2Rb、-(CH2)pCONRcRd、-(CH2)pCSNRcRd、-(CH2)pORb、-(CH2)pSRb、-(CH2)pCRb(OH)-Rd、-(CH2)p-C＝NORb、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-取代一次或多次，其中n為1或2，并且末端氧原子和/或碳原子直接與相鄰的環(huán)碳原子相連，或者
A 為基團(tuán)-CO2Rb、C(O)NRcRd、CORb，或者
A 為烯基-CR5＝CR6R7，其中
R5、R6和R7相同或不同，并且相互獨(dú)立地為氫原子、鹵素原子、芳基或未取代或部分或完全氟化的C1-C5-烷基，或者
A 為炔基-C≡CR5，其中R5的含義如上所述，和
B 為羰基或CH2基團(tuán)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2優(yōu)選為氫原子、甲基或乙基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2優(yōu)選與鏈的C原子一起形成具有總共3-7元的環(huán)。
4.如權(quán)利要求1至3所述的化合物，其中R3優(yōu)選為烯基、炔基、芳基炔基、雜芳基炔基、環(huán)烷基炔基、雜環(huán)烷基炔基。
5.如前述權(quán)利要求之一所述的化合物，其中R3優(yōu)選為乙烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、羥基丙炔基、羥基丁炔基、3-羥基-3-甲基丁炔基、羥基戊炔基、羧基丙炔基、叔丁基羧基丙炔基、苯基乙炔基、(羥基苯基)乙炔基、(甲氧基苯基)乙炔基、(二甲基氨基苯基)乙炔基、(甲基苯基)乙炔基、(氰基苯基)乙炔基、(三氟甲基)乙炔基、(聯(lián)苯基)乙炔基、(硝基苯基)乙炔基、(叔丁基苯基)乙炔基、(乙?；交?乙炔基、(乙酰氧基苯基)乙炔基、(羧基苯基)乙炔基或芐基乙炔基。
6.如前述權(quán)利要求之一所述的化合物，其中A優(yōu)選為芳環(huán)。
7.如前述權(quán)利要求之一所述的化合物，其中A優(yōu)選為苯基或萘基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中A優(yōu)選為未取代的或任選單取代或多取代的苯基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述苯基優(yōu)選由一個(gè)或兩個(gè)鹵素原子或一個(gè)三氟甲基取代。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述鹵素原子優(yōu)選為氯和/或氟。
11.如權(quán)利要求1-8所述的化合物，其中A優(yōu)選為由-O-(CH2)n-O-或-O-(CH2)n-CH2-取代的苯環(huán)，其中分別與直接相鄰的環(huán)碳原子相連。
12.如前述權(quán)利要求之一所述的化合物，其中R4為氫原子、甲基或三氟甲基。
13.如權(quán)利要求1-5所述的化合物，即



14.藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種如權(quán)利要求1-13之一所述的通式I的化合物，以及任選地至少一種另外的活性成分以及藥學(xué)上合適的賦形劑和/或載體。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述另外的活性成分為SERM(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)、芳香酶抑制劑、抗雌激素或前列腺素。
16.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述活性成分可以為他莫昔芬、5-(4-{5-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺?；鵠戊氧基}苯基)-6-苯基-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-2-醇、ICI 182 780(7α-[9-(4，4，5，5-五氟戊基亞磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)、11β-氟-7α-[5-(甲基{3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫烷基]丙基}氨基)戊基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇、11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇、11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)氨基]戊基}雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇、氯米芬、雷洛昔芬、法倔唑、福美坦、來曲唑、阿那曲唑或阿他美坦。
17.如權(quán)利要求1-13之一所述的化合物在制備藥物中的應(yīng)用。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物在制備用于治療和預(yù)防婦科病癥如子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤、功能失調(diào)性出血和痛經(jīng)的藥物中的應(yīng)用。
19.如權(quán)利要求17所述的化合物在制備用于治療和預(yù)防激素依賴性腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
20.如權(quán)利要求17所述的化合物在制備用于治療和預(yù)防乳腺癌的藥物中的應(yīng)用。
21.如權(quán)利要求17所述的化合物在制備用于治療和預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的藥物中的應(yīng)用。
22.如權(quán)利要求17所述的化合物在制備用于治療和預(yù)防卵巢癌的藥物中的應(yīng)用。
23.如權(quán)利要求17所述的化合物在制備用于治療和預(yù)防前列腺癌的藥物中的應(yīng)用。
24.如權(quán)利要求17所述的化合物在制備用于雌性激素替代療法的藥物中的應(yīng)用。
25.如權(quán)利要求17所述的化合物在女性生育控制中的應(yīng)用。
26.用于將炔基鋰和鹵代炔基鎂化合物選擇性加成到酮酰胺上的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的非甾體黃體酮受體調(diào)節(jié)劑、它們的制備方法、所述黃體酮受體調(diào)節(jié)劑在制備藥物中的應(yīng)用、及包含這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明的化合物適合用于治療和預(yù)防婦科病癥如子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤、功能失調(diào)(出血)和痛經(jīng)，用于治療和預(yù)防激素依賴性腫瘤，及用于女性生育控制和用于激素替代療法。
文檔編號(hào)C07D265/02GK101248066SQ200680030870
公開日2008年8月20日 申請(qǐng)日期2006年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月24日
發(fā)明者A·希利施, U·伯特, G·考夫曼, L·索貝克, U·富爾曼, P·德勒舍爾, N·施梅斯, W·施韋德, C·默勒, A·施密特 申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司