專利名稱：：環(huán)烷基氨基-乙內(nèi)酰脲化合物和其調(diào)節(jié)β-分泌酶的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及環(huán)烷基氨基-乙內(nèi)酰脲化合物且涉及使用其調(diào)節(jié)(且優(yōu)選地，抑制)|3-分泌酶(p-secretase,BACE)和治療|3-淀粉樣蛋白沉積物和神經(jīng)纖維纏結(jié)的方法。
背景技術(shù)：
：p-淀粉狀蛋白沉積物和神經(jīng)纖維纏結(jié)是與阿茲海默氏癥(Alzheimer'sdisease)(AD)相關(guān)的2個主要病理學(xué)特征。臨床上，AD的特征是記憶、認(rèn)知、推理、判斷和取向的喪失。當(dāng)疾病發(fā)展時同樣受到影響的是運動、感覺和語言學(xué)能力，直到多個認(rèn)知功能的全體損傷發(fā)生。所述認(rèn)知喪失逐漸地發(fā)生，但通常在4-12年內(nèi)導(dǎo)致嚴(yán)重的損傷和最終死亡。淀粉狀蛋白形成斑和脈管淀粉狀蛋白血管病也表征患者的大腦具有21三體癥(Trisomy21)(唐氏綜合癥(Down'sSyndrome))、荷蘭型遺傳性腦出血伴淀粉樣病(HereditaryCerebralHemorrhagewithAmyloidosisoftheDutch-type)(HCHWA-D)禾口其他神經(jīng)變性病癥。神經(jīng)纖維纏結(jié)也發(fā)生在包括癡呆誘發(fā)的病癥的其他神經(jīng)變性病癥中。(Varghese，J.等人，JournalofMedicinalChemistry,2003,46,4625-4630)。P-淀粉狀蛋白沉積物主要是A(3肽的聚集體，所述A卩肽又是淀粉狀蛋白前體蛋白(APP)的蛋白水解的產(chǎn)物。更明確地，作為P-淀粉狀蛋白形成途徑的部分，AP肽是由APP在C-末端通過一種或多種的P-分泌酶，和在N-末端通過P-分泌酶(BACE)(也稱為天冬氨?；鞍酌?的分解而產(chǎn)生。BACE活性直接與A(3肽從APP的產(chǎn)生相關(guān)(Sinha等人，Nature,1999,402，537-540)，并且研究日益表明，抑制BACE就抑制A卩肽的產(chǎn)生。(Roberds,S.L等人，HumanMolecularGenetics,2001,10,1317-1324)。因此，本發(fā)明的一個目標(biāo)是提供如下之化合物，其是P-分泌酶的抑制劑并且在特征在于患者的高(3-淀粉狀蛋白沉積物或P-淀粉狀蛋白含量的疾病或病癥的治療、預(yù)防或改善中有效作為治療劑。本發(fā)明的另一個目標(biāo)是提供適用于治療、預(yù)防或改善特征在于患者的高P-淀粉狀蛋白沉積物或(3-淀粉狀蛋白含量的疾病或病癥的治療方法和醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的所述目標(biāo)和特征和其他目標(biāo)和特征將通過在下文中陳述的具體實施方式而變得更為明顯。多種
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供式I化合物，其中A為環(huán)烷基；W為CO、CS或CH2;Ri、R2和R3各自獨立地為H或烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，各個基團(tuán)視情況經(jīng)取代，或&和R2可連同與其連接的原子一起形成視情況雜有另一個選自O(shè)、N或S的雜原子的視情況經(jīng)取代的5-7元環(huán)；R4、R5和R6各自獨立地為H、鹵素、N02、CN、OR7、COR7、C02R7、CONR8R9、NR8R9、NR8COR7、NR8S02R1Q、S02NR8R9或SOnR1C)或烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基，各個基團(tuán)視情況經(jīng)取代，或當(dāng)與相鄰碳原子連接時，R4和R5或R5和R6可連同與其連接的原子一起形成視情況雜有1、2或3個選自O(shè)、N或S的雜原子的視情況經(jīng)取代的5-7元環(huán)；n為0、I或2;R7在每次出現(xiàn)時獨立地為H或垸基、烯基、炔基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，各個基團(tuán)視情況經(jīng)取代；Rs和R9在每次出現(xiàn)時獨立地為H、OR7、COR7、032117或烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，各個基團(tuán)視情況經(jīng)取代，或Rs和R9可連且Ru)在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，各個基團(tuán)視情況經(jīng)取代；或其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明也涉及環(huán)垸基氨基-乙內(nèi)酰脲化合物用于治療(3-淀粉樣蛋白沉積物和神經(jīng)纖維纏結(jié)的用途。本發(fā)明的化合物尤其適用于治療阿茲海默氏癥、認(rèn)知受損、唐氏綜合癥、HCHWA-D、認(rèn)知下降、老年癡呆、淀粉樣腦血管病、退化性癡呆或其他神經(jīng)退化性病癥。無具體實施方式阿茲海默氏癥(AD)為臨床上表現(xiàn)為記憶、認(rèn)知、推理、判斷和情緒穩(wěn)定性進(jìn)行性喪失且逐步導(dǎo)致深度精神狀態(tài)惡化和死亡的主要腦部退化性疾病。雖然AD的確切原因尚未知，但越來越多的證據(jù)表明淀粉樣|3肽(A-p)在這些疾病的發(fā)病機理中發(fā)揮著重要作用。(D.B.Schenk;R.E.Rydel等人，JournalofMedicinalChemistry,1995.21,4141和D.J.Selkoe，PhysiologyReview,2001.81，741)?；加蠥D的患者展示在尸檢時腦部所檢測到的諸如p-淀粉樣血管病中的神經(jīng)炎斑(neuriticplaques)和腦血管中的沉積物的特征性神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)記以及神經(jīng)纖維纏結(jié)。A-P是AD腦中神經(jīng)炎斑的主要組分。另外，P-淀粉樣蛋白沉積物和J3-淀粉樣血管病也為患有唐氏綜合癥、荷蘭型遺傳性腦出血伴淀粉樣變性(HereditaryCerebralHemmorhagewithAmyloidosisoftheDutchtype)禾卩其他神經(jīng)退化性病癥和癡呆誘發(fā)型病癥的個體的特征。淀粉樣蛋白前驅(qū)體蛋白(APP)的過度表現(xiàn)、APP裂解為A-p的改變或患者腦部A-p的清除率的降低可能增加腦中A-p可溶性或纖維狀形式的含量。1999年鑒別出P-位點APP裂解酶(BACEl)，也稱為memapsin-2或Asp-2(R.Vassar，B.D.Bennett等人，Nature,1999.402,537)。BACE1為具有(3陽分泌酶的所有已知功能特性和特征的膜結(jié)合型天冬氨酸蛋白酶。已努力尋求有助于研究分泌酶和作為潛在治療劑的BACE1或P-分泌酶的低分子量非肽非底物相關(guān)抑制劑?，F(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)式I的2-氨基-5-環(huán)烷基-乙內(nèi)酰脲化合物證實抑制(3-分泌酶且選擇性抑制BACE1。有利地，這些環(huán)垸基-乙內(nèi)酰脲化合物可用作治療、預(yù)防或改善特征在于患者體內(nèi)P-淀粉樣蛋白沉積物或(3-淀粉樣蛋白含量升高的疾病或病癥的有效治療劑。因此，本發(fā)明提供式I的2-氨基-5-環(huán)烷基-乙內(nèi)酰脲化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中A為環(huán)垸基W為CO、CS或CH2:R卜R2和R3各自獨立地為H或烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，各個基團(tuán)視情況經(jīng)取代，或R,和R2可連同與其連接的原子一起形成視情況雜有另一個選自O(shè)、N或S的雜原子的視情況經(jīng)取代的5-7元環(huán)；R4、Rs和Re各自獨立地為H、卣素、N02、CN、OR7、COR7、C02R7、CONR8R9、NR8R9、NR8COR7、NR8S02Rl()、S02NR8R9或SOnR1G或烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，各個基團(tuán)視情況經(jīng)取代，或當(dāng)與相鄰碳原子連接時，R4和R5或R5和R6可連同與其連接的原子一起形成視情況雜有1、2或3個選自O(shè)、N或S的雜原子的視情況經(jīng)取代的5-7元環(huán)；n為0、1或2;R7在每次出現(xiàn)時獨立地為H或垸基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，各個基團(tuán)視情況經(jīng)取代；Rs和R9在每次出現(xiàn)時獨立地為H、OR7、COR7、(102117或烷基、烯基、炔基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基，各個基團(tuán)視情況經(jīng)取代，或R8和R9可連同與其連接的原子一起形成視情況雜有另一個選自0、N或S的雜原子的視情況經(jīng)取代的5-7元環(huán)；且Ru)在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，各個基團(tuán)視情況經(jīng)取代；或其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。應(yīng)了解，權(quán)利要求書涵蓋所有可能的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和前藥。此外，除非另有說明，否則各垸基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基在視情況經(jīng)取代時也涵蓋在內(nèi)。在一實施例中，R5為垸基、烷氧基或鹵代烷氧基。優(yōu)選鹵代烷氧基為OCF3和OCHF2。A可為單環(huán)環(huán)垸基或多環(huán)環(huán)烷基。在一實施例中，A為多環(huán)。在一優(yōu)選實施例中，A為橋聯(lián)多環(huán)環(huán)垸基，諸如降冰片基(norbornyl)或金剛烷基。因此，優(yōu)選的A成分是式II或式III的成分其中m為l或2。更優(yōu)選地，A為金剛烷基。在其他實施例中，A為單環(huán)環(huán)垸基。在某些實施例中，Rs為視情況經(jīng)CN、鹵素、烷基、鹵代垸基、垸氧基、鹵代烷氧基或環(huán)垸基，優(yōu)選三氟甲基取代的苯基。如本說明書和權(quán)利要求書中所使用，術(shù)語"環(huán)烷基"表示具有至多20個碳原子的特定數(shù)目(例如，3到12個碳原子)的碳原子的環(huán)狀烷基鏈，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，其可能為單個環(huán)(單環(huán))或稠合在一起或共價連接的多個環(huán)(多環(huán)，包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)，至多3個環(huán))。.術(shù)語"雜環(huán)烷基"表示含有1或2個可相同或不同的選自N、O或S的雜原子且視情況含有一個雙鍵的5-7元環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)。例示性雜環(huán)垸基環(huán)系統(tǒng)為其中Xi為NR、O或S，且R為H或如下文所述的視情況的取代基的下列環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>如本文所使用，術(shù)語"烷基"包括具有特定數(shù)目的碳原子的支鏈與直鏈飽和脂肪族烴基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、異己基等。術(shù)語"垸基"進(jìn)一步包括未經(jīng)取代與經(jīng)單、二和三取代的烴基團(tuán)，其中尤其優(yōu)選為鹵素取代。術(shù)語"烯基"是指具有特定數(shù)目的碳原子(例如，2到6個碳原子)的不飽和或部分不飽和脂肪族烴基團(tuán)，例如，乙烯基、l-丙烯基、2-丁烯基等。術(shù)語"烯基"進(jìn)一步包括未經(jīng)取代與經(jīng)單、二和三取代的烴基團(tuán)，其中尤其優(yōu)選為鹵素取代。術(shù)語"炔基"是指具有一個或多個碳碳三鍵的垸基。炔基優(yōu)選含有2到6個碳原子。炔基的實例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。在一些實施例中，炔基可經(jīng)至多4個如下文所述的取代基取代。術(shù)語"鹵素"表示氟、氯、溴和碘。術(shù)語"芳基"表示具有至多20個碳原子(例如，6到20個碳原子)的芳族碳環(huán)部分，其可為單個環(huán)(單環(huán))或稠合在一起或共價連接的多個環(huán)(多環(huán)，至多3個環(huán))。芳基部分的實例包括(但不限于)苯基、l-萘基、2-萘基、二氫萘基、四氫萘基、聯(lián)苯基、蒽基、菲基、弗基、二氫茚基、亞聯(lián)苯基、苊基(acenaphthenyl)、苊基(acenaphthylenyl)等。術(shù)語"雜芳基"表示并入至少一個氮、氧或硫原子的芳族5元到7元含碳環(huán)。這些雜芳環(huán)系統(tǒng)包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、唑基、噁唑基、噻唑基咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、噴哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基等。視情況經(jīng)取代的部分可經(jīng)一個或多個取代基取代。視情況存在的取代基可為一個或多個通常用于開發(fā)醫(yī)藥化合物或修飾這些化合物以影響其結(jié)構(gòu)/活性、持久性、吸收作用、穩(wěn)定性或其他有利特性的那些基團(tuán)。這些取代基的特定實例包括卣素原子、硝基、氰基、硫代氰基、氰氧基、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲?；③趸驶?、羧基、烷?；?、烷基硫基、烷基亞磺酰基、垸基磺酰基、氨甲?；?、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、芐基、節(jié)氧基、雜環(huán)基(包括雜環(huán)垸基和雜芳基)或環(huán)垸基。視情況的取代基可為(例如)烷基，例如甲基或乙基；烷氧基，例如甲氧基；鹵代垸氧基，例如三氟甲氧基或二氟甲氧基；鹵素；芳氧基，例如苯氧基；鹵代烷基，例如三氟甲基；雜芳基，例如呋喃基；環(huán)垸基，例如環(huán)戊基或環(huán)己基；氨甲?；?；羧基；垸氧基羰基等，優(yōu)選為鹵素原子或低碳烷基、低碳垸氧基或卣代烷氧基，其中"低碳"表示1到4個碳原子。通常，可出現(xiàn)0-4個取代基。當(dāng)任何上述取代基表示或含有烷基取代基時，其可為線性或分枝基團(tuán)且可含有至多12個碳原子，優(yōu)選至多6個碳原子，更優(yōu)選至多4個碳原子。本發(fā)明的化合物可使用所屬領(lǐng)域公認(rèn)的程序轉(zhuǎn)化為鹽，尤其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。與堿形成的合適的鹽為(例如)金屬鹽，諸如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽；或與氨或有機胺形成的鹽，這些有機胺諸如嗎啉；硫代嗎啉；哌啶；吡咯烷；單、二或三低碳烷基胺，例如乙基-叔丁基胺、二乙基胺、二異丙基胺、三乙基胺、三丁基胺或二甲基丙基胺；或單、二或三羥基低碳烷基胺，例如單、二或三乙醇胺。此外，可形成內(nèi)鹽。也包括不適合用于醫(yī)藥用途但可用于(例如)分離或純化游離化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的鹽。如本文所使用，術(shù)語"醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"是指當(dāng)本發(fā)明的化合物含有堿性部分時，衍生自有機酸和無機酸的鹽，這些有機酸諸如乙酸、丙酸、乳酸、擰檬酸、酒石酸、丁二酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲垸磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸和類似已知的可接受的酸。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有羧酸根部分或酚部分或類似的能夠形成堿加成鹽的部分時，鹽也可由有機堿和無機堿形成，優(yōu)選為例如鈉、鋰或鉀的堿金屬鹽。本發(fā)明的化合物可以一種或多種互變異構(gòu)體形式存在。所熟領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到式I化合物也可以如下所示的互變異構(gòu)體It形式存在。(It)互變異構(gòu)體通常相互平衡存在。當(dāng)這些互變異構(gòu)體在環(huán)境和生理學(xué)條件下相互轉(zhuǎn)化時，其提供相同的有效生物學(xué)效應(yīng)。本發(fā)明包括這些互變異構(gòu)體的混合物以及個別式I和式It的互變異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物可含有不對稱碳原子且本發(fā)明的一些化合物可含有一個或多個不對稱中心且因此可產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。雖然不管式I的立體化學(xué)如何展示，但本發(fā)明包括這些光學(xué)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體；以及外消旋體和拆分的對映異構(gòu)純R和S立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體的其他混合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施例中，如果優(yōu)選為立體異構(gòu)體，那么其可以大體上不含相應(yīng)對映異構(gòu)體的形式提供。因此，大體上不含相應(yīng)對映異構(gòu)體的對映異構(gòu)體是指通過分離技術(shù)分離或分開或經(jīng)制備不含相應(yīng)對映異構(gòu)體的化合物。如本文所使用，"大體上不含"意思是化合物由比例顯著較大的一種立體異構(gòu)體組成，優(yōu)選為小于約50%、更優(yōu)選小于約75%且甚至更優(yōu)選小于約90%。優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是那些其中W為CO的式I化合物。同樣優(yōu)選的是那些其中R,和R2各自獨立地為H或烷基的式I化合物。另一組優(yōu)選的化合物是那些其中Rs為OR7的式I化合物。又一組優(yōu)選的化合物是那些其中R3為垸基的式I化合物。本發(fā)明的更優(yōu)選的化合物是那些其中W為CO且A為金剛垸基的式I化合物。另一組更優(yōu)選的化合物是那些其中W為CO;A為金剛垸基且&和R2為H的式I化合物。又一組更優(yōu)選的化合物是那些其中W為CO;A為金剛垸基且Rs為二氟甲氧基的式I化合物。優(yōu)選的式I化合物包括-(5S)-5-(l-金剛烷基)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮；5-(l-金剛烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(l-金剛烷基)-2-氨基-5-(4-乙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(l-金剛垸基)-2-氨基-5-(4-丁氧基苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(l-金剛垸基)-2-氨基-5-(3-乙基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(l-金剛烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(l-金剛垸基)-2-氨基-3-甲基-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(l-金剛垸基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5S)-5-(l-金剛烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(511)-5-(1-金剛烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮；5-(l-金剛垸基)-2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(l-金剛垸基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4^1-咪唑-4-酮；2-氨基-5-六氫-2，5-亞甲基戊搭烯-3a(lH)-基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(l-金剛垸基)-2-氨基-3-甲基-5-(4'-甲基-l，l'-聯(lián)苯-3-基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(l-金剛垸基)-2-氨基-5-(4'-甲氧基-l，l'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(l-金剛烷基)-2-氨基-3-甲基-5-(3'-甲基-U'-聯(lián)苯-3-基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(l-金剛垸基)-2-氨基-5-(3'-甲氧基-l,l'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(l-金剛垸基)-2-氨基-5-(3',4'-二甲基-l，r-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；3'-[4-(l-金剛烷基)-2-氨基-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基]-l,r-聯(lián)苯-3-甲腈；5-(l-金剛烷基)-2-氨基-5-[3-(3-呋喃基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；3'-[4-(l-金剛烷基)-2-氨基-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基H,l'-聯(lián)苯-4-甲腈；3'-[4-(l-金剛垸基)-2-氨基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基H，r-聯(lián)苯-4-甲腈；5-(l-金剛垸基)-2-氨基-5-(3',4'-二氟-l,r-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(1-金剛烷基)-2-氨基-5-(1，1'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(l-金剛烷基)-2-氨基-3-甲基-5-(2'-甲基-l,l'-聯(lián)苯-3-基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-3-(3，5-二氟芐基)-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-環(huán)己基-3-乙基-2-亞氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；5-環(huán)己基-2-亞氨基-5-苯基-3-丙基咪唑垸-4-酮；5-環(huán)己基-3-(3-羥基丙基)-2-亞氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-3-(2，2-二乙氧基乙基)-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-5-苯基-3-(2-苯乙基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基-5-苯基咪唑烷-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-5-苯基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-3-(2-氟乙基)-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-3-[2-(二氟甲氧基)芐基]-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；N-[(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氫-lH-咪唑-l-基)乙?；鵠-L-天冬氨酸;N-[(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氫-lH-咪唑-l-基)乙?；鵠-D-天冬氨酸;反-4-[(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氫-lH-咪唑-l-基)甲基]環(huán)己垸甲酸；6-(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氫-lH-咪唑-l-基)己酸；5-(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氫-lH-咪唑-l-基)戊酸；4-(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氫-lH-咪唑-l-基)丁酸；2-氨基-5-環(huán)己基-3-(5-羥基戊基)-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；3-(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氫-lH-咪唑-l-基)丙酸；3-(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氫-lH-咪唑-l-基)-2-甲基丙酸；2-氨基-3-節(jié)基-5-環(huán)己基-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-3-異丁基-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-3-己基-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二環(huán)己基-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-3-(4-羥基丁基)-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氫-lH-咪唑-l-基)乙酸；2-氨基-5-環(huán)己基-3-(環(huán)己基甲基)-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-3-(2-呋喃基甲基)-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-3-(4-羥基苯基)-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-3-(3-羥基苯基)-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-5-苯基-3-(噻吩-2-基甲基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-5-苯基-3-(2-噻吩-2-塞乙基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-3-[2-(4-羥基苯基)乙基]-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；[4-(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氫-lH-咪唑-l-基)苯基]乙酸；4-[(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氫-lH-咪唑-l-基)甲基]苯甲酸；5-(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氫-lH-咪唑-l-基)-2-羥基苯甲酸;3-(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氫-lH-咪唑-l-基)苯甲酸乙酯；5-環(huán)丁基-2-亞氨基-3-甲基-5-苯基咪唑烷-4-酮；5-(2-金剛垸基)-2-亞氨基-3-甲基-5-苯基咪唑垸-4-酮5-環(huán)戊基-2-亞氨基-3-甲基-5-苯基咪唑烷-4-酮；5-環(huán)丁基-3-乙基-2-亞氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；5-環(huán)庚基-3-乙基-2-亞氨基-5-苯基咪唑垸-4-酮；5-(2-金剛垸基)-3-乙基-2-亞氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；5-環(huán)戊基-3-乙基-2-亞氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；5-環(huán)丁基-2-亞氨基-5-苯基-3-丙基咪唑烷-4-酮；5-環(huán)庚基-2-亞氨基-5-苯基-3-丙基咪唑垸-4-酮；5-(2-金剛烷基)-2-亞氨基-5-苯基-3-丙基咪唑垸-4-酮；5-環(huán)戊基-2-亞氨基-5-苯基-3-丙基咪唑垸-4-酮；5-環(huán)丁基-3-(3-羥基丙基)-2-亞氨基-5-苯基咪唑垸-4-酮；5-環(huán)庚基-3-(3-羥基丙基)-2-亞氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；5-(2-金剛垸基)-3-(3-羥基丙基)-2-亞氨基-5-苯基咪唑垸-4-酮；5-環(huán)戊基-3-(3-羥基丙基)-2-亞氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基-5-(2-甲基苯基)咪唑烷-4-酮；5-(3-芐基苯基)-5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基-5-(3-甲基苯基)咪唑烷-4-酮；5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基-5-(4-甲基苯基)咪唑垸-4-酮；5-環(huán)己基-5-(4-氟苯基)-2-亞氨基-3-甲基咪唑垸-4-酮；5-環(huán)己基-2-亞氨基-5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑烷-4-酮；5-環(huán)己基-5-(3，4-二氯苯基)-2-亞氨基-3-甲基咪唑垸-4-酮；5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基-5-(4-苯氧基苯基)咪唑烷-4-酮；5-(3-氯苯基)-5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；5-環(huán)己基-5-(3，5-二氯苯基)-2-亞氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；5-(l，l'-聯(lián)苯-2-基)-5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基咪唑垸-酮；5-(l，l'-聯(lián)苯-4-基)-5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；5-環(huán)己基-5-(2，5-二甲基苯基)-2-亞氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑垸-4-酮；5-環(huán)己基-2-亞氨基-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑垸-4-酮；5-環(huán)己基-2-亞氨基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑烷-4-酮；5-(4-氯苯基)-5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-5-(3-環(huán)戊基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-5-(3-環(huán)己基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-[3-(芐氧基)苯基]-5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基咪唑垸-4-酮；N-(3-[2-氨基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基]苯基}-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-3-甲氧基苯甲酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-3-甲氧基丙酰胺；(2R)-N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-3-甲基-2-糠酰胺；N—[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺；N-l-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-N2，N-2—二甲基甘氨酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-3-(二甲基氨基)苯甲酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-4-(二甲基氨基)丁酰胺；1^[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-111-咪唑-4-基)苯基]-1-甲基哌啶-4-甲酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-環(huán)丙基乙酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-苯氧基丙酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-l-甲基-lH-吡咯-2-甲酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-糠酰胺N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-(芐氧基)乙酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-(2，5-二甲氧基苯基)乙酰胺；(2E)-N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]丁-2-烯酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]丁酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺；或其互變異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的化合物可使用常規(guī)方法來制備，所述常規(guī)方法利用容易獲得的試劑和起始物質(zhì)。用于制備本發(fā)明的化合物的試劑可在市面上獲得或可通過文獻(xiàn)中描述的標(biāo)準(zhǔn)程序制備。本發(fā)明的代表性化合物可使用以下合成流程制備。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)知道如何利用這些在所屬領(lǐng)域中本身為熟知的反應(yīng)順序的變體。舉例來說，W為CO且^和R2為H的式I化合物(Ia)可根據(jù)流程圖I說明的合成流程制備。流程圖I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(la)在流程圖I中，使芐基溴或芐基氯1在用三苯基膦和非極性溶劑(即，甲苯)處理后轉(zhuǎn)化為鱗鹽2。首先將轔鹽2用堿(即，烷基鋰、氫化鈉、叔丁醇鉀)在不會不利地影響后續(xù)?；?的添加的溶劑(即，甲苯、乙醚、四氫呋喃)中處理，且接著，將所產(chǎn)生的陰離子用碳環(huán)?；?處理以產(chǎn)生相應(yīng)葉立德(ylide)4。從商業(yè)上獲得?；?或由相應(yīng)羧酸在用諸如乙二酰氯或亞硫酰氯的氯化劑處理后制備酰基氯3。在存在硫酸鎂的情況下在極性或非極性溶劑(即，甲苯、四氫呋喃、丙酮)中用高錳酸鉀氧化葉立德4以提供二酮5。在存在無機堿(即，碳酸鈉)的情況下在極性溶劑(即，乙醇、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺)中使經(jīng)取代胍8與二酮5縮合得到所要的式Ia化合物?；蛘?，Et表示乙基且Me表示甲基的式Ia化合物可如流程圖II所示制備。流程圖n在流程圖II中，在質(zhì)子惰性溶劑(即，甲苯)中用亞磷酸三乙酯和氯三甲基硅烷處理苯甲醛9以產(chǎn)生硅垸基醚10。依次用堿(即，二異丙基酰胺鋰)和?；?處理化合物IO以得到硅氧基醚11。使所述硅氧基醚在無機堿水溶液(即，碳酸氫鈉)中水解得到醇12。用二氧化錳氧化化合物12以產(chǎn)生二酮5。在存在無機堿(即，碳酸鈉)的情況下在極性溶劑(即，乙醇、二噁烷或N，N-二甲基甲酰胺)中使所述二酮與經(jīng)取代胍8縮合得到所要的式Ia化合物?；蛘撸絀a化合物可根據(jù)流程圖m中所示的合成流程制備。流程圖III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在流程圖III中，當(dāng)場產(chǎn)生格林納試劑(Grignardreagent)14且使其與羥基乙酰氯13反應(yīng)以得到二酮5。如上文流程圖I和II中所述，使所述二酮與經(jīng)取代胍8縮合以提供所要的式Ia化合物。W為CO;Ri和R2為H且R5為芳基或雜芳基的式I化合物(Ib)可根據(jù)流程圖IV中所說明的以下合成流程制備，其中HaI表示CI、Br或I。流程圖ivR5-[B(OH)2orR5-Sn(R)3Re(lb)在流程圖IV中，在存在多種Pd(0)或Pd(II)催化劑(諸如二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(11)、Pd(OAc)2/三-鄰甲苯基膦、四(三苯基膦)鈀(0)等)的情況下在非極性或極性溶劑(即，甲苯、二乙氧基乙基醚、二噁烷)中使二酮15與雜芳基或芳基硼酸或雜芳基或芳基三垸基/三芳基錫酸鹽6發(fā)生鈀催化交叉偶合反應(yīng)(Suzuki,Stille)，或在存在無機堿(即，碳酸鉀)的情況下使二酮15發(fā)生Suzuki反應(yīng)以得到二酮7，其中Rs為雜芳基或芳基。如流程圖I所述，使經(jīng)取代胍8與二酮7縮合得到所要的式Ib化合物?？墒褂贸Ｒ?guī)方法制備經(jīng)取代胍8，諸如使l-H-吡唑-l-甲脒鹽酸鹽與伯胺R3NH2反應(yīng)。A為金剛垸基；R,和R2為H且Rs為經(jīng)取代苯基的式I化合物(Ic)可如流程圖V所示制備，其中R表示一個或多個可選取代基。流程圖V在流程圖V中，用鎂屑處理溴芐基溴16以得到相應(yīng)的格林納試劑，當(dāng)場用1-金剛垸酰氯處理格林納試劑以得到酮17。用硼酸18Suzuki偶合17得到聯(lián)苯化合物19。用二氧化硒氧化聯(lián)苯19以得到相應(yīng)二酮20。如上文流程圖I中所述，使二酮20與經(jīng)取代胍8縮合得到所要的式Ic化合物。W為CO;R"R2、R4和Re為H且Rs為環(huán)己基或環(huán)戊基的式I化合物(Id)可如流程圖VI所示制備，其中m為l或2。流程圖VI(Id)在流程圖VI中，使溴苯基乙酰基氯22與當(dāng)場產(chǎn)生的格林納試劑23反應(yīng)以得到酮24。使所述酮與環(huán)戊烯或環(huán)己烯Heck偶合提供化合物25。使化合物25氫化，接著用二氧化硒氧化得到二酮26。使化合物26與經(jīng)取代胍8縮合得到所要的式Id化合物。W為CO且R,和R2為H的式I化合物(Ia)也可根據(jù)流程圖VII中所示的合成流程制備。流程倒VII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(la)在流程圖VII中，在存在K2C03和甲醇的情況下，使環(huán)浣基醛27與(l-二氮雜-2-氧<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>代丙基)膦酸二甲酯反應(yīng)以得到炔烴28。使化合物28與經(jīng)取代鹵代苯29偶合以得到化合物30。使化合物30與NaHC03和MgS04水溶液反應(yīng)，接著用KMn04處理以得到二酮5。然后，如上文所述，使二酮與胍8縮合以得到所要的式Ia化合物。W為CS的式I化合物(Ie)可使用常規(guī)程序容易地制備，諸如在存在溶劑的情況下使式Ia化合物與CS2反應(yīng)以獲得所要的式Ie化合物。類似地，W為CH2的式I化合物(If)可通過使式Ia化合物與合適的還原劑(諸如SnCl2)反應(yīng)以獲得所要的式If化合物來制備。所述反應(yīng)展示于流程圖VIII中。流程圖VIII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>Ri和R2不為H的式I化合物可使用常規(guī)程序容易地制備，諸如使式Ia、Ie或If化合物與垸化劑(諸如烷基鹵)反應(yīng)以得到式I化合物，其中Ri和R2不為H。通過使用1當(dāng)量或2或2以上當(dāng)量的烷化劑，可獲得Ri不為H且R2為H或&和^不為H的式I化合物。有利地，式I化合物充當(dāng)用于治療或預(yù)防與諸如阿茲海默氏癥、21-三體綜合癥(唐氏綜合癥)、荷蘭型遺傳性腦出血伴淀粉樣變性(HCHWA-D)和其他神經(jīng)退化性病癥的疾病相關(guān)的P-淀粉樣蛋白沉積物和神經(jīng)纖維纏結(jié)的BACE抑制劑。因此，本發(fā)明提供調(diào)節(jié)BACE和治療、預(yù)防或改善與諸如阿茲海默氏癥、21-三體綜合癥(唐氏綜合癥)、荷蘭型遺傳性腦出血伴淀粉樣變性(HCHWA-D)和其他神經(jīng)退化性病癥的疾病和病癥相關(guān)的(3淀粉樣蛋白沉積物和神經(jīng)纖維纏結(jié)的方法。這些方法通常包括向懷疑患有或易患所述疾病或損傷的患者投與有效量的式I化合物。根據(jù)本發(fā)明也提供治療人類或其他哺乳動物的阿茲海默氏癥和相關(guān)老年癡呆的方法，所述方法包含向人類或其他哺乳動物投與有效量的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明也提供調(diào)節(jié)(且優(yōu)選抑制)BACE活性的方法，所述方法包含向患者投與有效量的至少一種式I化合物和/或使其受體與有效量的至少一種式I化合物接觸。某些方法進(jìn)一步包含在所述接觸步驟之前或之后測定BACE活性。本發(fā)明也提供改善哺乳動物體內(nèi)p-淀粉樣蛋白沉積物的方法，所述方法包含向所述哺乳動物投與有效量的至少一種式I化合物。其他方法改善哺乳動物體內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié)且包含向所述哺乳動物投與有效量的至少一種式I化合物。也提供改善哺乳動物體內(nèi)以下疾病的癥狀的方法阿茲海默氏癥、認(rèn)知受損、唐氏綜合癥、HCHWA-D、認(rèn)知下降、老年癡呆、淀粉樣腦血管病、退化性癡呆或其他神經(jīng)退化性病癥，所述方法包含向所述哺乳動物投與有效量的至少一種式I化合物。如根據(jù)本發(fā)明所使用，術(shù)語"提供"就提供本發(fā)明所涵蓋的化合物或物質(zhì)來說意思是直接投與所述化合物或物質(zhì)或投與會在體內(nèi)形成有效量的化合物或物質(zhì)的前藥、衍生物或類似物。本發(fā)明也涵蓋提供本發(fā)明的化合物以治療所述化合物適合治療的本文所揭示的病狀。如本文所使用，術(shù)語"投與"或"投藥"是指直接向患者投與化合物或組合物或向患者投與會在患者體內(nèi)形成等效量的活性化合物或物質(zhì)的化合物的前藥、衍生物或類似物。如本文所使用，術(shù)語"患者"是指哺乳動物，優(yōu)選為人類。如本文所使用，術(shù)語"有效量"、"治療有效量"和"有效劑量"是指當(dāng)向患者投與時，至少部分有效改善(且在優(yōu)選實施例中，治愈)懷疑患者所患有的病狀的化合物的量。應(yīng)了解，本發(fā)明的活性化合物的有效劑量可根據(jù)所使用的特定化合物、投藥模式、病狀和所治療的病狀的嚴(yán)重性以及與所治療的個體有關(guān)的多種身體因素而變化。就治療阿茲海默氏癥和其他相關(guān)老年癡呆來說，當(dāng)以每公斤體重約0.1毫克到約1毫克的每日劑量向有需要的個體投與本發(fā)明的化合物，優(yōu)選以每天兩到六次分次給藥或以緩釋形式投與時，通?？色@得令人滿意的結(jié)果。對大多數(shù)哺乳動物來說，總每日劑量為約3.5mg到至約140mg，優(yōu)選為約3.5mg到約5mg。在70公斤成人的情況下，總每日劑量通常應(yīng)為約7mg到約70mg且可調(diào)整以提供最佳治療結(jié)果?？烧{(diào)整這一方案以提供最佳治療反應(yīng)。本發(fā)明也提供包含有效量的式I化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物。如本文所使用，術(shù)語"載劑"應(yīng)涵蓋載劑、賦形劑和稀釋劑。載劑的實例為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知且根據(jù)可接受的醫(yī)藥程序制備，諸如那些描述于Remington'sPharmaceuticalSciences,第17版，AlfonosoR.Gennaro編,MackPublishingCompany,Easton，PA(1985)中的醫(yī)藥程序，這一文獻(xiàn)其整體以引用的方式并入本文中。醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑為那些與配方中的其他成分相容且為生物學(xué)上可接受的載劑。本發(fā)明的化合物可單純的或與常規(guī)醫(yī)藥載劑組合經(jīng)口或非經(jīng)腸投與。適用的固體載劑可包括一種或多種也可充當(dāng)調(diào)味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑或包裝物質(zhì)的物質(zhì)。其以常規(guī)方式，例如以類似于用于已知抗高血壓劑、利尿劑和P-阻斷劑的方式調(diào)配。含有本發(fā)明的活性化合物的口服配方可包含任何常用的口服形式，包括片劑、膠囊、頰形式、片劑、含片和口服液體、懸浮液或溶液。在散劑中，載劑為細(xì)粉狀固體，其為與細(xì)粉狀活性成分的混合物。在片劑中，活性成分與具有必要的壓縮特性的載劑以合適的比例混合且壓實為所要的形狀和大小。散劑和片劑優(yōu)選含有高達(dá)99%的活性成分。膠囊可含有活性化合物與諸如醫(yī)藥學(xué)上可接受的淀粉(例如玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味劑、粉末狀纖維素(諸如結(jié)晶和微晶纖維素)、面粉、明膠、樹膠等的惰性填充劑和/或稀釋劑的混合物。適用的片劑配方可通過常規(guī)壓縮、濕式造?；蚋墒皆炝７椒ㄖ苽淝依冕t(yī)藥學(xué)上可接受的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面改性劑(包括表面活性劑)、懸浮劑或穩(wěn)定劑，其包括(但不限于)硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯垸酮、褐藻酸、阿拉伯樹膠(acaciagum)、黃原膠、檸檬酸鈉、復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、低熔點蠟和離子交換樹脂。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子型和陰離子型表面改性劑。表面改性劑的代表性實例包括(但不限于)泊洛沙姆188(poloxamer188)、氯芐垸銨、硬脂酸鈣、十八十六醇(cetostearlalcohol)、聚西托醇乳化蠟(cetomacrogolemulsifyingwax)、脫水山梨糖醇酯、膠狀二氧化硅、磷酸鹽、十二垸基硫酸鈉、硅酸鎂鋁和三乙醇胺。本文的口服配方可能利用標(biāo)準(zhǔn)延遲配方或延時配方來改變活性化合物的吸收?？诜浞揭部捎赏杜c于水或果汁中的活性成分組成，需要時含有適當(dāng)?shù)脑鋈軇┗蛉榛瘎?。在制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑時可使用液體載劑。本發(fā)明的活性成分可溶解或懸浮于醫(yī)藥學(xué)上可接受的液體載劑中，所述載劑諸如水、有機溶劑、兩者的混合物或醫(yī)藥學(xué)上可接受的油或脂肪。液體載劑可含有其他合適的醫(yī)藥添加劑，諸如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。用于經(jīng)口或非經(jīng)腸投與的液體載劑的合適實例包括水(尤其含有以上添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選為羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)和其衍生物以及油(例如分餾的椰子油和花生油)。就非經(jīng)腸投與來說，載劑也可為油狀酯，諸如油酸乙酯和豆蔻酸異丙酯。在用于非經(jīng)腸投與的無菌液體形式的組合物中使用無菌液體載劑。用于加壓組合物的液體載劑可為卣化烴或其他醫(yī)藥學(xué)上可接受的推進(jìn)劑。為無菌溶液或懸浮液的液體醫(yī)藥組合物可通過(例如)肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射使用。無菌溶液也可經(jīng)靜脈內(nèi)投與。用于經(jīng)口投與的組合物可為液體形式或固體形式。醫(yī)藥組合物優(yōu)選為單位劑型，例如呈片劑、膠囊、散劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或栓劑形式。在所述形式中，組合物再分為含有適當(dāng)量的活性成分的單位劑量；單位劑型可為包裝組合物，例如包裝散劑、小瓶、安瓿或含有液體的預(yù)填充注射器或藥囊。單位劑型本身可為(例如)膠囊或片劑，或其可為適當(dāng)數(shù)目的呈包裝形式的任何所述組合物。所述單位劑型可含有約1mg/kg到約250mg/kg，且可以單次劑量或兩次或兩次以上分開的劑量給予。所述劑量可以任何適用于將本文的活性化合物引入到接受者的血流中的方式投與，包括經(jīng)口、經(jīng)由植入物、非經(jīng)腸(包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下注射)、經(jīng)直腸、經(jīng)陰道和經(jīng)皮。所述投藥可使用本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽以洗劑、乳膏、發(fā)泡體、貼片、懸浮液、溶液和栓劑(直腸和陰道)形式進(jìn)行。當(dāng)用于治療或抑制特定病狀或病癥而投與時，應(yīng)了解有效劑量可根據(jù)所使用的特定化合物、投藥模式、病狀及所治療病狀的嚴(yán)重性以及與所治療個體有關(guān)的多種身體因素而變化。在治療應(yīng)用中，向己患有疾病的患者提供足以治愈或至少部分改善疾病的癥狀和其并發(fā)癥的量的本發(fā)明的化合物。足以實現(xiàn)此情況的量定義為"治療有效量"。治療特定病例中所使用的劑量必須由主治醫(yī)師主觀確定。所涉及的變量包括特定的病狀以及患者的體型、年齡和反應(yīng)模式。在一些情況下，可能希望以氣霧劑形式直接將化合物投與到氣管中。對通過鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入投藥來說，可將本發(fā)明的化合物調(diào)配為水性或部分水性溶液。本發(fā)明的化合物可非經(jīng)腸或腹膜內(nèi)投與。這些呈游離堿或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式的活性化合物的溶液或懸浮液可通過在水中適當(dāng)?shù)嘏c諸如羥基丙基纖維素的表面活性劑混合來制備。分散液也可在甘油、液體聚乙二醇和其在油中的混合物中制備。在普通儲藏和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以抑制微生物生長。適于注射使用的醫(yī)藥形式包括無菌水性溶液或分散液和用于臨時制備無菌注射溶液或分散液的無菌散劑。在所有情況下，所述形式必須為無菌的且就存在易注射性而言必須為流體。其在制造和儲藏條件下必須為穩(wěn)定的，且必須保藏以免受諸如細(xì)菌和真菌的微生物的污染作用。載劑可為含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)、其合適混合物和植物油的溶劑或分散介質(zhì)。本發(fā)明的化合物可通過使用經(jīng)皮貼片經(jīng)皮投與。出于本揭示案的目的，應(yīng)了解經(jīng)皮投藥包括遍及身體表面和包括上皮組織和粘膜組織的身體通道的內(nèi)層的所有投藥。所述投藥可使用本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽以洗劑、乳膏、發(fā)泡體、貼片、懸浮液、溶液和栓劑(直腸和陰道)形式進(jìn)行。經(jīng)皮投藥可通過使用含有活性化合物和載劑的經(jīng)皮貼片實現(xiàn)，所述載劑對活性化合物為惰性，對皮膚無毒且使用于全身性吸收的藥劑通過皮膚遞送到血流中。載劑可采用許多諸如乳膏和軟膏、糊劑、凝膠劑和阻塞裝置的形式。乳膏和軟膏可為粘性液體或水包油型或油包水型半固體乳液。由含有活性成分分散于石油或親水性石油中的吸收性粉末構(gòu)成的糊劑也可為合適的。多種阻塞裝置可用于將活性成分釋放到血流中，諸如含有活性成分含有或不含載劑的半透膜覆蓋的儲集器或含有活性成分的基質(zhì)。其他阻塞裝置已在文獻(xiàn)中知曉。在某些實施例中，本發(fā)明涉及前藥。所屬領(lǐng)域已知多種形式的前藥，例如，如以下文獻(xiàn)中所討論，例如Bundgaard(編)，DesignofProdrugs,Elsevier(1985);Widder等人(編)，MethodsinEnzymology,第4巻，AcademicPress(1985);Krogsgaard-Larsen等人(編)，"DesignandApplicationofProdrugs",TextbookofDrugDesignandDevelopment,第5章，113-191(1991)，Bundgaard等人，JournalofDrugDeliverreviews,8:1-38(1992)，Bundgaard，J.ofPharmaceuticalSciences,77:285以下各頁(1988);和Higuchi和Stella(編)ProdrugsasNovelDrugDeliverySystems,AmericanChemicalSociety(1975)，其整體各自以引用的方式并入。應(yīng)了解，這些化合物的投與劑量、方案和模式將根據(jù)所治療的疾病和個體而變化且將遵循有關(guān)醫(yī)師的判斷。優(yōu)選為一種或多種本文的化合物的投藥是以低劑量開始并遞增直到獲得所要的效應(yīng)。為更清楚地了解且為更清楚地說明本發(fā)明，下文陳述本發(fā)明的特定實例。以下實例僅為說明性的且無論如何不應(yīng)理解為限制本發(fā)明的范疇和基本原理。除本文所述的本發(fā)明外，根據(jù)先前描述，本發(fā)明的各種修改對所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員來說將顯而易見。這些修改也打算屬于隨附權(quán)利要求書的范疇內(nèi)。除非另有說明，否則所有份額為重量份額。使用以下縮寫Ph表示苯，TEA是三乙胺，DMSO是二甲亞砜，DMF是N,N-二甲基甲酰胺，NMR是質(zhì)子核磁共振，且MS是質(zhì)譜，其中(+)指通常產(chǎn)生M+1(或M+H)吸收的正電荷模式，其中M二分子質(zhì)量。所有化合物至少通過MS和NMR分析。制各2-氨基-5-雙環(huán)「2.2.11庚-1-基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3.甲基-3,5-二氫-411-咪步驟a):制備雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲酸根據(jù)Reike，R.D.;Bales,S.E.;Hundnall,P.M.;Burns,T.P.;Poindexter，G.S.;OrgSyn,1988(VI)845中所述的程序合成這一化合物。步驟b):制備雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-羰基氯將雙環(huán)[2.2.1]庚烷-l-甲酸(0.3g，2.1mmol)于亞硫酰氯和1滴DMF中的溶液在回流溫度下加熱3小時并在減壓下濃縮到千燥。殘余物不經(jīng)任何進(jìn)一步純化即使用。步驟c):制備3-甲基-4-甲氧基-芐基三苯基氯化鱗將三苯基膦(3g，11.4mmol)于甲苯中的溶液用3-甲基-4-甲氧基芐氯(1.9g，11.4mmol)處理，在回流溫度下加熱3小時，冷卻到室溫并過濾。將濾餅用少量乙醚洗漆并干燥以得到白色固體，1.9g(產(chǎn)率339fc)，MSm/e(M)+397;'HNMR(DMSOd6300MHz)51.9(s，3H)，3.72(s，3H)，5.3(d,2H),6.55(s,1H),6.82(m，2H)，7.65(t，6H)，7.75(m,6H),7.92(t，3H)。步驟d):制備1-雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烷-1，2-二酮將3-甲基-4-甲氧基芐基三苯基氯化鱗(1.8g,4.2mmo1)于甲苯中的溶液用2.5N(4.2mmol)n-BuLi處理，在室溫下攪拌15分鐘，一次性用雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-羰基氯(0.33g，2.1mmol)的甲苯溶液處理，在室溫下攪拌3小時并過濾。將濾液用水稀釋，用KMn04(0.5g，4.2mmol)和MgS04(1g，8.4mmol)處理，在60'C下加熱16小時，冷卻到室溫并過濾。將濾餅用乙醚和水洗滌。將洗滌液與濾液組合并分離各相。將有機相經(jīng)MgS04干燥并在真空下濃縮。將所得殘余物經(jīng)硅膠快速色譜以乙酸乙酯/己烷20:1純化以得到呈黃色油狀物的標(biāo)題二酮，0.04g，MSm/e(M)+272;4NMR(DMSOd6300MHz)51.3(m，2H)，1.6(m，6H)，2.1(s，3H),2.3(m,1H),3.8(s，3H)，7.1(d,1H)，7.6(m，2H)。步驟e):制備2-氨基-5-雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>將l-雙環(huán)[2.2.1]庚-l-基-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙垸-l，2-二酮(0.40g，0.14mmol)于乙醇(3mL)和水(lmL)中的溶液用1-甲基胍鹽酸鹽(0.05g，0.44mmo1)處理，接著用K2C03(0.06g，0.44mmo1)處理，在回流溫度下加熱3小時，冷卻到室溫并濃縮以去除乙醇。將剩余水性混合物用水稀釋并用CHCl3萃取。將有機萃取物組合，經(jīng)MgS04干燥并在真空下濃縮。將所得殘余物經(jīng)硅膠快速色譜以10%甲醇/乙酸乙酯純化以得到呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，O.Olg(產(chǎn)率24免)；iHNMR(DMSO-de,300MHz)S1.2(m，7H)，1.6(m，1H),2.05(m，1H)，2.1(s，3H)，2,95(s，3H)，3.8(s,3H)，6.4(b,2H)，6.8(d,2H)，7.4(m,3H);MSm/e328(M)+。制備5-(1-金剛烷基)-2-氨基.5-(4-甲氧基苯基).3-甲基-3,5-二氨.411.咪唑-4-酮H2N,CH3步驟a):制備l-(l-金剛烷基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烷-l，2-二酮將4-甲氧基節(jié)基三苯基氯化鱗(4.19g,10mmol)于甲苯中的溶液用2.5N(10mmoDn-BuLi處理，在室溫下攪拌15分鐘，一次性用1-金剛垸羰基氯(lg，5mmo1)的甲苯溶液處理，在室溫下攪拌3小時并在真空下濃縮到干燥。將殘余物溶解于水和甲苯的混合物中，用KMn04(1.58g,10mmol)和MgS04(4.8g,40mmol)處理，在60。C下加熱16小時，冷卻到室溫并過濾。將濾餅用乙醚和水洗滌。將洗滌液與濾液組合并分離各相。將有機相經(jīng)MgS04干燥并在真空下濃縮。將所得殘余物經(jīng)硅膠快速色譜以乙酸乙酯/己烷20:1純化以得到呈黃色油狀物的標(biāo)題二酮，0.15g，MSm/e298(M)+一HNMR(DMSO-d6,300MHz)S1.7(m，6H)，1.8(m，6H),2.0(m,3H)，2.4(s，1H)，3.8(s，3H)，7.1(d，2H)，7.7(d，2H)。步驟b):制備5-(1.金剛垸基)-2.氨基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基.3，5-二氫-411-咪唑-4-酮使用實例1步驟e中所述的大體上相同的程序并使用l-(l-金剛烷基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烷-l,2-二酮和1-甲基胍鹽酸鹽，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，0.04g(產(chǎn)率26%),實例2MSm/e352(M)+;'HNMR(DMSO-d6,300MHz)S1.4(m，6H),1.5(m,3H)，1.6(m,3H)1.9(m，3H)，2.95(s，3H)，3.7(s,3H)，6.4(b，2H)，6.8(d，2H)，7.5(d，2H)。實例3制備5-(1-金剛烷某)-2.氨基-5-(4-乙氧基苯基)-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-翻H2N.,CH,使用實例2步驟a和實例1步驟e中所述的大體上相同的程序并使用l-(l-金剛烷基)-2-(4-乙氧基苯基)乙烷-l，2-二酮和1-甲基胍鹽酸鹽，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，MSm/e368(M)+;!H畫R(DMSO-d6，300MHz)S1.2(t,3H),1.3(m,6H),1.5(m，3H)，1.6(m,3H)，1.8(m，3H)，2.8(s，3H)，4.0(t，2H)，6.4(b，2H)，6.8(d，2H)，7.5(d，2H)。實例4制備5-(1.金剛烷某).2-氨基.5-(4.丁氧基苯基)-3-甲某-3,5-二敦.411-咪唑-4-爾使用實例2步驟a和實例1步驟e中所述的大體上相同的程序并使用l-(l-金剛烷基)-2-(4-丁氧基苯基)乙烷-l，2-二酮和1-甲基胍鹽酸鹽，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，MSm/e396(M)+;^NMR(DMSO-d6，300MHz)S0.9(t,3H),1.4(m，8H)，1.6(m，3H),1.7(m,5H)，1,9(m,3H)，2.9(s，3H)，3.9(t,2H)，6.4(b，2H)，6.8(d，2H)，7.5(d,2H)。實例5制備5-(1-金剛烷基)-2-氨基-5-(3-乙某-4-甲氧基苯基)-3-甲基.3,5-二氫-411-咪唑-4-靂H2N,,CH.使用實例2步驟a和實例1步驟e中所述的大體上相同的程序并使用l-(l-金剛垸基)-2-(3-乙基-4-甲氧基苯基)乙烷-l,2-二酮和1-甲基胍鹽酸鹽，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，MSm/e382(M)+;'HNMR(DMSO-d6，300MHz)S1.0(t，3H)，1.4(m，7H),1.5(m,3H)，1.6(m,3H)，1.8(m，3H),2.4(q，2H)，2.8(t，2H)，3.7(s，3H),6.4(b,2H)，6.8(d，1H)，7.4(m，2H)。實例6制備5-(1-金剛烷基)-2.氨基-5-(4-甲氧基-3.5-二甲基苯基)-3-甲某-3.5-二氫-411-咪唑-4-酮步驟a):制備5-氯甲基-2-甲氧基-l，3-二甲基苯將2-甲氧基-l，3-二甲基苯(10g，73mmo1)于冰乙酸中的溶液用三聚甲醛(12g，142mmo1)處理，在鼓入HC1(氣體)的情況下加熱到6(TC歷時4小時并冷卻到室溫。將反應(yīng)物傾入水中且用乙醚萃取。將萃取物組合，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥并在真空下濃縮。將所得殘余物蒸餾(100'C和0.2mmHg)以得到呈澄清油狀物的氯甲基苯化合物，2.3g(產(chǎn)率17免)，ifiNMR(DMSO-d6,300MHz)S2.2(s,6H),3.6(s,3H)，4.6(s，2H),7.0(s，2H)。步驟b):制備(4-甲氧基-3，5-二甲基-芐基)-三苯基-氯化鱗使用實例l步驟c中所述的大體上相同的程序并使用5-氯甲基-2-甲氧基-l,3-二甲基-苯和三苯基膦，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題氯化轔，MSm/e411(M)+;'HNMR(DMSO-d6,300MHz)S1.9(s，6H)，3.3(s，3H)，5.0(d,2H)，7.6(m，6H),7.7(m，6H),7.9(m，3H)。步驟c):制備l-金剛烷-l-基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-乙烷-l，2-二酮使用實例2步驟a中所述的大體上相同的程序并使用(4-甲氧基-3，5-二甲基-芐基)-三苯基氯化鱗和1-金剛烷羰基氯，獲得呈黃色油狀物的標(biāo)題二酮，MS/n/fe327(M)+;'HNMR(DMSO-d6，300MHz)S1.6(m，6H)，1.8(m，6H)，2.0(m,3H),2.3(s，6H)，3.7(s,3H),7.4(s，2H)。步驟d):制備5-(l-金剛烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-3-甲基-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮使用實例1步驟e中所述的大體上相同的程序并使用l-金剛垸-l-基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)乙垸-1,2-二酮和l-甲基胍，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，MSm/e382(M)+;toMR(DMSO-d6，300MHz)S1.4(m,6H),1.5(m，3H)，1.7(m，3H)，1.8(m，3H),2.1(s,6H),2.8(s，3H)，3.6(s,3H)，6.4(b，2H)，7.2(s，2H)。實例7制備5-(1.金剛烷基)-2.氨基-3-甲基-5.苯基.3.5-二氫-411-咪唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>步驟a):制備l-苯基-l-(三甲基硅氧基)甲烷膦酸二乙酯在氮氣氛下，經(jīng)10分鐘，向苯甲醛(10.15mL，O.lmmol)和亞磷酸三乙酯(19.1mL，O.lmol)的冷(0'C)溶液中逐滴添加氯三甲基硅垸(12.6mL，0.1mol)。添加完成后，去除冰浴并將反應(yīng)混合物加熱到高達(dá)120°C(油浴)歷時8小時并蒸餾(180°C，10.0mmHg)以得到呈無色油狀物的標(biāo)題化合物(25g，產(chǎn)率79%);MSm/e(M+H)+317;&NMR(400MHZ，CDC13)S0.08(s,9H)，1.22(m,6H)，4.01(m，4H),4.97(d,1H)，7.32(m,3H)，7.44(m，2H)。步驟b):制備(2-金剛烷小基-2-氧代-l-苯基小三甲基硅氧基.乙基)-膦酸二乙酯在氮氣氛下，經(jīng)10分鐘，向1-苯基)[(三甲基硅基)氧基]甲基}膦酸二乙酯(3.16g,lOmmol)于THF中的冷(-78'C)溶液中逐滴添加二異丙基酰胺鋰(2M，5.25mL)。將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，用于THF中的金剛烷-l-甲酰氯(2.09g，10mmol)處理，緩慢加熱到室溫過夜。在冷卻下，將反應(yīng)混合物傾入飽和NH4C1溶液中并用乙醚萃取。將萃取物組合，經(jīng)MgS04干燥并在真空下濃縮。將所得殘余物經(jīng)硅膠快速色譜(己烷/EtOAc95/5)純化以得到呈無色油狀物的標(biāo)題二酯，2.1g(產(chǎn)率439fc)，MSm/e(M+H)+479.1;NMR(400MHZ，DMSOd6)S0.21(s，9H)，1.13(t，6H)，1.45-1.82(m，15H),3.91(dq，4H)，7.30-7.43(m，5H)。步驟c):l-金剛垸-l-基-2-苯基-乙烷-l，2-二酮將(2-金剛烷-l-基-2-氧代-l-苯基-l-三甲基硅氧基乙基)-膦酸二乙酯(2.1g,4.38mmol)和飽和NaHCOs水溶液(1:1)于甲醇中的混合物的混合物在回流溫度下加熱2小時，冷卻，用2NHC1酸化且用乙醚萃取。將乙醚萃取物組合，經(jīng)MgS04干燥并在真空下濃縮。將這一殘余物經(jīng)硅膠快速色譜(己垸/EtOAc95/5)純化得到呈黃色油狀物的標(biāo)題二酮(0.21g，產(chǎn)率18%);MSm/e(M+)+268.15;'HNMR(400MHZ，DMSO-d6)51.70(m，6H),1.90(bs，6H)，2.02(m,3H)，7.62(m，2H，)，7.79(m,3H)。步驟d):制備5-(l-金剛垸基)-2-氨基-3-甲基-5-苯基.3，5-二氨-4H-咪唑-4-爾將l-金剛垸-l-基-2-苯基乙垸-l，2-二酮(0.21g，0.78mmol)、Na2C03(0.25g，2.34mmol)、N-甲基胍鹽酸鹽(0.12g，l，Olmmol)和H20(0.70mL)于二噁烷和EtOH中的混合物在8(TC下攪拌18小時并在真空下濃縮。將所得殘余物溶解于CHCl3中，用水洗滌，經(jīng)K2C03干燥并蒸發(fā)到干燥。將這一殘余物經(jīng)硅膠快速色譜(EtOAc/CH2Cl2/Et3N7.5/2/0.5)純化得到呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.11g，產(chǎn)率43%，熔點25(TC);MSm/e(M+H)+324;NMR(400MHZ,DMSO-d6)S1.40(m，6H),1.50(m,3H)，1.70(m,3H)，1.85(bs，3H),2.85(s，3H)，6.40(bs,2H),722(m,3H)，7.62(m，2H)。實例8制備5-(1-金剛烷基).2.氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3.5-二氫-411-咪唑-4-酮H2N,CH.步驟a):制備{(4-甲氧基-3-甲基苯基)[(三甲基硅基)氧基]甲基}膦酸二乙酯在氮氣氛下，經(jīng)10分鐘，向3-甲基-4-甲氧基-苯甲醛(15g，O.lmol)和亞磷酸三乙酯(19.1mL,0.1mol)的冷(0°C)溶液中逐滴添加氯三甲基硅垸(12.6mL，0.1mol)，在12(TC下加熱(油浴)8小時并蒸餾(180°C，10.0mmHg)。將餾出物經(jīng)硅膠快速色譜(己烷/乙酸乙酯/異丙醇，7/2.5/0.5)進(jìn)一步純化以得到呈白色固體狀的標(biāo)題膦酸酯化合物(16g，產(chǎn)率44%，熔點37。C);MSm/e(M+H)+361;HNMR(400MHZ,DMSOd6)S0.1(s,9H)，1.18(dt,6H)，2.1(s，3H),3.68(s，3H)，3.85(m，4H),4.97(d，1H),6.87(m,lH),7.20(m，2H)。步驟b):制備2-金剛垸-l-基-l-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-氧代-l-三甲基硅氧基-乙基]-膦酸二乙酯使用實例7步驟b中所述的大體上相同的程序并使用K4-甲氧基-3-甲基苯基)[(三甲基硅基)氧基]甲基)膦酸二乙酯(3.6g，lOmmol)禾口金剛'烷-l-甲酰氯(2.09g，lOmmol)，獲得呈黃色油狀物的標(biāo)題二酯化合物(0.98g，產(chǎn)率22%);MSm/e(M+H)+523.2;]HNMR(400MHZ,DMSO-d6)S0.21(s，9H),1.15(t,6H),1.45-1.82(m，15H),2.17(s,3H)，3.78(s,3H),3.91(dq，4H),6.90(d,IH)，7.20(m,2H)。步驟c):制備l-金剛垸-l-基-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烷-l，2-二爾使用實例7步驟c中所述的大體上相同的程序并使用2-金剛垸-1-基-1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-氧代-l-三甲基硅氧基-乙基]-膦酸二乙酯(0.32g，0.61mmol)，獲得呈黃色油狀物的標(biāo)題二酮(0.21g，產(chǎn)率53%);MSm/e(M+H)+313.14;!HNMR(400MHZ,CDC13)S1.69(m，6H),1.93(bs,6H),2.01(bs,3H)，2.21(s，3H),3.87(s,3H),6.85(d，IH，)，7.60(m,2H)。步驟d):制備5-(1-金剛烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-411-咪唑4-酮使用實例7步驟d中所述的大體上相同的程序并使用1-金剛烷-1-基-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烷-l，2-二酮(0.21g，0.67mmol)，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.105g，產(chǎn)率42%，熔點255。C);MSm/e(M+H)+368;NMR(400MHZ,DMSO-d6)S1.40(m，6H)，1.55(m,3H),1.70(m,3H)，1.85(bs，3H)2.10(s，3H),2.85(s，3H),3.78(s，3H),6.30(bs，2H)，6.80(d，lH)，7.42(m，2H)。實例9制備(SS).(l.金剛烷基).2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮將外消旋體5-(l-金剛垸基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑—4-酮經(jīng)HPLC技術(shù)在ChiralcelAD，046x25cm上使用流速為1.0mL/min的移動相EtOH:H20(6:4，具有0.1免DEA)分離。蒸發(fā)后，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題S-異構(gòu)體；熔點376。C;MSm/e(M+H)+368;丄HNMR(400MHZ,DMSO-d6)51.40(m,6H)，1.55(m，3H),1.70(m，3H)，1.85(bs，3H)，2.10(s，3H)，2.85(s，3H)，3.70(s，3H),6.40(bs，2H),6.80(d,1H)，7.42(m，2H)。實例io制備(SR).fl-金剛烷基).2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基).3-甲基-3,S-二氫-4H-咪唑-4-酮將外消旋體5-(l-金剛烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑—4-酮經(jīng)HPLC技術(shù)在ChiralcelAD，046x25cm上使用流速為1.0mL/min的移動相EtOH:H20(6:4，具有0.1%DEA)分離。蒸發(fā)后，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題R-異構(gòu)體；熔點376°C;MSm/e(M+H)+368;'HNMR(400MHZ，DMSO-d6)S1.40(m,6H)，1.50(m,3H)，1.70(m，3H)，1.85(bs,3H),2.10(s，3H)，2.85(s,3H)，3.70(s，3H),6.40(bs,2H),6.80(d,1H),7.42(m,2H)。制備5-(1-金剛烷基)-2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮H2N、,CH3使用實例7步驟a-d中所述的大體上相同的程序并使用K3，4-二甲氧基苯基)[(三甲基硅基)氧基]甲基}膦酸二乙酯作為起始物質(zhì)，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，0.08g(產(chǎn)率60%)，熔點130°C;MSm/e(M+H)+384;NMR(400MHZ，DMSO-d6)51.40(m，6H)，1.50(m，3H)，1.70(m，3H)，1.85(bs,3H),2.85(s，3H)，3.65(ds,6H),6.30(bs，2H)，6.80(d，lH)，7.20(m，2H)。制備5-(1-金剛烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-2.3-二甲基苯基)-3-甲某-3.5-二氫-411-咪唑-4-酮H2N,,CH.步驟a):制備l-氯甲基-4-甲氧基-2，3-二甲基-苯向(4-甲氧基-2,3-二甲基-苯基)-甲醇(5g，30.08mmol)于二噁垸中的冷卻(0°C)攪拌溶液中添加無水ZnCl2(0.1g)，然后經(jīng)1小時添加于二噁烷(6ml)中的SOCl2(4.4實例U實例12ml，60.16mmol)。使反應(yīng)混合物加變?yōu)槭覝夭⒃贁嚢?小時。在真空下去除揮發(fā)性組分且將殘余物溶解于乙醚中并用飽和NaHC03水溶液洗滌，然后經(jīng)MgS04干燥。蒸發(fā)并經(jīng)蒸餾純化得到呈白色固體狀的標(biāo)題氯甲基苯化合物(1.2g，產(chǎn)率22%)。MSm/e(M)+184;NMR(400MHZ,DMSO-d6)S2.01(s，3H),2.41(s，3H)，76(s,3H)，4.78(s，2H)，6.77(d，1H),7.19(d，1H)。步驟b):制備4-甲氧基-2，3-二甲基芐基三苯基氯化鱗將l-氯甲基-4-甲氧基-2,3-二甲基-苯(1.02g，5.52mmo1)和三苯基膦(1.46g，5.57mmol)于甲苯中的溶液在回流溫度下加熱18小時。將所得白色懸浮液用己垸稀釋并過濾。將濾餅用己烷洗漆并得到呈白色固體狀的標(biāo)題氯化鱗(1.93g,產(chǎn)率80%);MSm/e(M)+411;NMR(400MHZ，DMSO-d6)S1.38(s,3H)，1.88(s，3H)，3.67(s，3H)，4.99(d,2H),6.66(d，1H)，6.77(d，1H)，7.58(m，6H),7.68(m,6H)，7.86(m，3H)。步驟c):制備l-金剛垸-l-基-2-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-乙垸-l，2-二酮在氮氣氛下，經(jīng)10分鐘的時間，將4-甲氧基-2，3-二甲基-芐基-三苯基-氯化鱗(1.90g，4.3mmol)于甲苯中的冷(0。C)懸浮液逐滴用n-BuLi(2.5M于己烷中，1.8mL)處理，加熱到室溫，攪拌80分鐘，冷卻到0。C，用新鮮制備的金剛垸-l-甲酰氯(0.427g，2.15mmo1)于甲苯中的溶液處理，溫到室溫，攪拌18小時并在真空下濃縮。將所得殘余物溶解于H20和丙酮的混合物中，用MgSO4(2.0g)和KMnO4(1.3g)處理，在5(TC下與乙醚和H20—起攪拌18小時并經(jīng)solkafloc過濾。分離濾液；將有機相經(jīng)MgS04干燥并蒸發(fā)到干燥。將這一殘余物經(jīng)硅膠快速色譜(己垸/EtOAc95/5)純化以得到呈灰白色固體的標(biāo)題二酮化合物(0.21g，產(chǎn)率30%，熔點140'C);MSm/e(M+H)+327.1;&NMR(400MHZ,CDC13)S1.70(m,6H),1.95(m，6H),2.02(m,3H),2.17(s,3H),2.57(s，3H)，3.85(s，3H),6.72(d,IH)，7.29(d，IH)。步驟d):制備5-(l-金剛垸基)-2-氨基-5-(4-甲氧基.2，3-二甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫.4H-咪唑-4-酮使用實例7步驟d中所述的大體上相同的程序并使用l-金剛垸-l-基-2-(4-甲氧基-2,3-二甲基苯基)乙烷-1，2-二酮(0.19g，0.582mmol)和甲基胍鹽酸鹽，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.12g，產(chǎn)率54%,熔點295°C);MSm/e(M-H)—380;^NMR(400MHZ,DMSO-d6)51.40(m,6H)，1.50(m，3H)，1.70(m,3H),1.80(bs,3H),2.00(s,3H)，2.60(s，3H),2.80(s，3H)，3.65(s，3H),6.20(bs,2H，)，6.60(d,1H),7.85(d,lH)。實例13制備2-氨基-5-雙環(huán)「2.2.11庚-2-某-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-爾使用實例7步驟d中所述的大體上相同的程序并使用l-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙烷-l,2-二酮和甲基胍鹽酸鹽，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.175g,產(chǎn)率34%,熔點121。C);MSm/e(M+H)+326;'HNMR(400MHZ,DMSO-d6)S0.85-1.40(m,8H),1.60(m,1H)，1.70(m,1H),2.01(bs，1H)，2.10(s，3H),2.90(s,3H)，3.78(s,3H),6.40(bs，2H),6.81(d，1H)，7.30(m，2H)。制備2-氨基-S-六氫-2,5-亞甲基戊搭烯.3aaH)-基-S-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑.4-醣H,H,CH3步驟a):制備[2-(六氫-2，5-亞甲基-戊搭烯-3a-基)-l-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-氧代-l-三甲基硅氧基-乙基]-膦酸二乙酯使用實例7步驟b中所述的大體上相同的程序并使用K4-甲氧基-3-甲基苯基)[(三甲基硅基)氧基]甲基l-膦酸二乙酯(3.61g，10mmol)和雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酰氯(10mmol)，獲得呈黃色油狀物的標(biāo)題二酯(2.2g，產(chǎn)率42%);MSm/e(M+H)+509.2;NMR(400MHZ，DMSO-d6)S0.25(s，9H),1.15(t，3H)，1.22(t,3H)，1.36-2.03(m,13H),2.18(s,3H),3.80(s，3H),4.04(m，4H),6.76(d，1H)，7.29(m，2H)。步驟b):制備l-(六氫-2，5-亞甲基-戊搭烯-3a-基)-2-(4.甲氧基-3-甲基-苯基)-乙垸-1，2-實例14二酮使用實例7步驟c中所述的大體上相同的程序并使用[2-(六氫-2,5-亞甲基-戊搭烯-33-基)-l-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-氧代-l-三甲基硅氧基-乙基]-膦酸二乙酯(1.1g，2.17mmol)且用二噁垸代替甲醇，獲得呈黃色油狀物的標(biāo)題二酮化合物(0.125g，產(chǎn)率20%);MSm/e(M+H)+299.4;'HNMR(400MHZ，CDC13)S1.59-1.61(m，5H),1.80(m,4H),2.18(m，2H),2.20(s，3H)，2.37(m，2H)，3.95(s，3H),6.84(d,1H)，7.65(m，2H)。步驟c):制備2-氨基-S-六氫-2，S-亞甲基戊搭烯-3a(lH)-基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基.3，5-二氫.411-咪唑-4-酮使用實例7步驟d中所述的大體上相同的程序并使用l-(六氫-2，5-亞甲基-戊搭烯-3&-基)—2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)乙烷-l,2-二酮(0.11g，0.36mmo1)和甲基胍鹽酸鹽，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.07g，產(chǎn)率54%,熔點160°C):MSm/e(M+H)+354;&NMR(400MHZ,DMSO-d6)S1.10-1.40(m,11H),1.80(m，IH)，2.00(m，IH)，2.10(s，3H),2.81(s,3H)，3.70(s，3H)，6.30(bs，2H)，6.78(d,1H)，7.42(m，2H)。實例15制備5-(1-金剛垸基)-2-氨基-3-甲基-5-(4'.甲基-1,1'-聯(lián)苯-3-某)-3.5-二氫.411-咪唑-4-歷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>步驟a):制備l-(l-金剛烷基)-2-(3-溴苯基)乙酮將3-溴芐基溴l(7.50g)溶解于乙醚中。將溶液冷卻到0-3(TC并添加鎂(0.72g)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時。將溴化銅(I)(4.32g)和無水溴化鋰(5.22g)溶解于四氫呋喃中。將溶液冷卻到-78'C。緩慢添加Grignard溶液并使其保持在-78-C下。添加金剛烷-l-羰基氯(5.94g)于四氫呋喃中的溶液并將反應(yīng)在-78'C下攪拌10分鐘且在0。C下攪拌IO分鐘。將反應(yīng)溶液用乙醚稀釋并用1M鹽酸和1M氫氧化鈉洗滌。將有機相經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)快速色譜(己烷:乙酸乙酯9:1)純化以得到呈無色油狀物的標(biāo)題乙酮化合物(5.70g)。&NMR:7.40-7.00(m,4H)，3.70(s，2H)，2.05(s，2H),1.85(s,6H),2.00-1.60(m，6H)。步驟1)):制備5-(1-金剛垸基)-2-氨基-3-甲基-5-(4'-甲基-1，1'-聯(lián)苯-3-基)-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮將l-(l-金剛垸基)-2-(3-溴苯基)乙酮(121mg)于DMF中的溶液用4-甲基苯基硼酸(122mg)處理，接著用無水碳酸鉀(250mg)和四(三苯基膦)鈀(O)(35mg)處理。將反應(yīng)混合物密封，脫氣并在微波烘箱中在150'C下加熱30小時。將反應(yīng)冷卻并過濾。在真空下蒸發(fā)濾液。將所得殘余物溶解于乙醚中，用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)到干燥。將所得油狀物溶解于1，4-二噁垸中，用氧化硒(IV)(60mg)處理，在95'C下加熱過夜，冷卻到室溫，用己烷稀釋并過濾。將濾液濃縮為黃色油狀殘余物。將這一油狀物溶解于乙醇中，用1-甲基胍鹽酸鹽(42mg)處理，接著用碳酸鈉(119mg)水溶液處理，在70'C下加熱過夜并在真空下濃縮。將所得殘余物溶解于DMSO中并過濾。將濾液經(jīng)Gilson制備型逆相HPLC系統(tǒng)純化YMCProC18，20mmx50mmID,5管柱；注射2ml:溶劑A:0.02%NH4OH/7jC;溶劑B:0,02%NH40H/乙腈；梯度時間0:95%A;2min:95%A;14min:10%A;15min:10%A;16min:95%A;流速22.5mL/min;檢測254nmDAD，以得到呈白色非晶形固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，其由LCMS分析表征。LCMS條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSC18,2mm(內(nèi)徑)x50mm(長度)，3.5pm管柱，設(shè)定為50°C;流速1.0mL/min;溶劑A:0.02%于水中的NH4OH;溶劑B:0.02%于ACN中的NH4OH;梯度時間O:10%B;2.5min:90%B;3min:90%B;樣品濃度約2.0mM;注射體積5^L;檢測220nm、254nmDAD。實例16-26制備5-(1.金剛垸基)-2-氨某-3-甲基-5-(經(jīng)取代.苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮化合物H2N,CH3使用上文實例15中所述的大體上相同的程序，獲得表I中所示的化合物并將其經(jīng)HNMR和質(zhì)譜分析加以鑒別。LCMS條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSC18，2mm(內(nèi)徑)x50mm(長度)，3.5管柱，設(shè)定為50'C;流速1.0mL/min;溶劑A:0.02%于水中的NH4OH;溶劑B:0.02%于ACN中的NH4OH;梯度時間0:10%B;2.5min:卯免B;3min:90%B;樣品濃度約2.0mM;注射體積5^L;檢領(lǐng)!)220nm、254nmDAD。在表I中，RT表示保留時間。表I實例編號R5[M+H]RT(min)164-甲氧基苯基4302.75173-甲基苯基4142.87183-甲氧基苯基4302.74193,4-二甲基苯基4283.06203-氰基苯基4252.66213-呋喃基苯基3902.52224-氰基苯基4252.67233-(三氟甲基傳基4683.01243，4-二氟苯基4362.8325苯基4002.77262-甲基苯基4142.82實例27制備5-(1-金剛烷基)-2-氨基-5.(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3,5二氫-4H-咪唑.4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>Na2C03(水溶液)步驟a):制備化合物2將雙(三甲基硅基)酰胺于四氫呋喃(52.3mL，52.3mmo1)中的1.0M溶液添加到(4-甲氧基-芐基)-三苯基氯化鱗(21.9g，52.3mmo1)于四氫呋喃中的攪拌懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，冷卻到-5。C，用l-金剛烷甲酰氯l(9.44g，47.5mmo1)于THF中的溶液處理并再攪拌2小時，同時緩慢加熱到室溫。將混合物用水和高碘酸鈉(11.18g，52.3mmol)處理，在50'C下攪拌17小時，冷卻到室溫并用乙酸乙酯稀釋。將有機相分離并依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物經(jīng)快速色譜(二氧化硅，5:95到10:90乙酸乙酉旨/己垸)純化得到呈黃色固體狀的2(6.85g，48%):醒R(300MHz,CDC13)S7.78(d，/=8.9Hz，2H)，6.96(d，/=8.9Hz，2H),3.89(s，3H)，2.05-1.55(m，15H);ESIMSm/z299〖C19H2203+H]+。步驟b):制備化合物5-(1-金剛烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮將2(6.71g，22.5mmo1)和1-甲基胍鹽酸鹽(11.1g，101mmol)于二噁垸和乙醇中的混合物在室溫下攪拌5分鐘，用碳酸鈉(10.7g，101mmol)的水溶液處理，在攪拌下在85'C下加熱3.25小時，冷卻到室溫并在真空下濃縮。將所得殘余物經(jīng)快速色譜(二氧化硅，95:5:0.5二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)純化得到呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，3.41g(產(chǎn)率43免)，熔點150-155。C;'HNMR(300MHz,CDC13)S7.55(d，/=6.9Hz,2H),6.86(d,/=6.9Hz,2H),3.78(s,3H),3.02(s,3H)，1.93-1.44(m,15H);IR(ATR)3358,2903,1663，1508，1459，1308，1248，1177，1102，1033,998，837，804，729cm";ESIMSm/z354[C21H27N302+H]+。實例28制備(5S)-5-(l-金剛烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3,5.二氫-4H.咪唑-4-酮[A]和(510-5.(1.金剛烷基)-2-氨基-5-(4.甲氧基苯基)-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮[B]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>將5-(l-金剛烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮外消旋混合物經(jīng)HPLC在ChiralcelAD，0.46x25cm上使用移動相EtOH:己烷(1:9，具有0.1%DEA)和1.0mL/min的流速分離以得到標(biāo)題S-異構(gòu)體(A)，熔點215'C;[a]25=-17.4(C=1%于MeOH中)；力NMR(400MHZ，DMSO-d6)S1.40(m，6H)，1.55(m，3H),1.70(m，3H)，1.85(bs，3H)，2.10(s，3H)，2.85(s，3H)，3.70(s，3H),6.40(bs，2H)，6.80(d，2H)，7.42(d，2H);MSm/e(M-H)-352;和標(biāo)題R-異構(gòu)體(B)，熔點215'C;[a]25=-17.6(C=1%于MeOH中)；'HNMR(400MHZ,DMSO-d6)S1.40(m，6H)，1.50(m，3H)，1.70(m，3H)，1.85(bs，3H),2.10(s,3H),2.85(s，3H)，3.70(s，3H)，6.40(bs，2H)，6.80(d,2H),7.42(d，2H);MSm/e(M-H)-352。實例29制備5"-佘剛烷某).2-氨基-3.甲基.5-[4-(三氟甲氧某)苯某1-3.5-二氫-411-咪唑.4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>使用實例27中所述的大體上相同的程序并在步驟1中使用[4-(三氟甲氧基)芐基]三苯基溴化膦，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，熔點125°C，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析加以鑒別。實例30制備5-HM芐氧基)苯基l-5-環(huán)己某-2-亞氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮4步驟a):制備化合物2將l(11.84g)和鎂(1.62g)于四氫呋喃(60ml)中的混合物用1，2-二溴乙垸(100HL)處理，在室溫下攪拌1小時，在回流溫度下加熱1小時并使其冷卻到室溫。在分開的燒瓶中，將溴化銅(I)(6.84g)和溴化鋰(7.83g)溶解于四氫呋喃(50mL)中。將這一溶液冷卻到O'C并用上述Grignard溶液處理。在-78'C下，將反應(yīng)溶液緩慢添加到于四氫呋喃U00mL)中的乙二酰氯(19.6mL)中，在-78'C下保持10分鐘，經(jīng)1小時的時間使其溫到室溫，小心地(熱析出)傾入含有鹽水(200mL)的燒瓶中并用乙醚(300mL)萃取。將有機相分離，用1M鹽酸(200mL)洗滌并用氫氧化鈉的5M溶液萃取。將堿性水相萃取物組合，經(jīng)硅藻土墊過濾，用濃鹽酸酸化到pHl并用乙醚萃取。將乙醚萃取物組合，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下濃縮以得到呈黃色油狀物(6.67g)的2，經(jīng)LCMS分析(停留時間1.60min，255[M-H])。LCMS條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSC18，2mm(內(nèi)徑)x50mm(長度)，3.5pm管柱，設(shè)定為50。C;流速1.0mL/min;溶劑A:0.02%于水中的NH4OH;溶劑B:0.02%于ACN中的NH4OH;梯度時間O:10%B;2.5mim90%B;3min:90%B;樣品濃度約2.0mM;注射體積5pL;檢測220nm、254nmDAD。步驟b):制備化合物3將化合物(2)(6.67g)溶解于二氯甲烷中，用DMF(500pL)處理，緩慢用乙二酰氯(26mL)處理(氣體逸出)，攪拌3小時并在真空下濃縮。將所得殘余物溶解于乙醚中并經(jīng)硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)到干燥以得到呈黃色液體狀的3(5.94g)。步驟C):制備化合物4在0r下，將苯基溴化鎂(0.5mL，于THF中的0.5M溶液)添加到溴化銅(I)(111mg)和溴化鋰(134mg)于THF中的溶液中。將這一混合物用酰氯(3)(212mg)于THF中的溶液處理，使其溫到室溫并用乙醚稀釋，依次用1M鹽酸和1M氫氧化鈉洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)到干燥以得到呈黃色油狀物的4(200mg)。步驟c):制備5-[3-(芐氧基)苯基I-5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮將4(200mg)和l-N-甲基胍鹽酸鹽(85mg)于乙醇中的溶液用存于水中的碳酸鈉(245mg)處理，加熱到7(TC歷時3小時并在真空下濃縮。將所得殘余物使用制備型逆相HPLC純化以得到呈白色非晶形固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(18mg)，經(jīng)LCMS分析表征，348[M+H];停留時間2.82min。Gilson制備型逆相HPLC系統(tǒng)YMCProC18，20mmx50mmlD，5pM管柱；注射2ml;溶劑A:0.02%NH40H/水；溶劑B:0.02%NH4OH/乙腈；梯度時間0:95%A;2min:95%A;14mim10%A;15min:10%A;16min:95%A;流速22.5mL/min;檢測254nmDAD。LCMS條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSC18，2mm(內(nèi)徑)x50mm(長度)，3.5nm管柱，設(shè)定為50。C;流速l.OmL/min;溶劑A:0.02%于水中的NH4OH;溶齊!jB:0.02%于ACN中的NH4OH;梯度時間O:10%B;2.5min:90%B;3min:90%B;樣品濃度約2.0mM;注射體積5pL;檢測220nm、254nmDAD。實例31制備金剛烷-l-甲醛一次性向氯鉻酸吡啶鹽(3.88g，18mmol)于二氯甲烷(100ml)中的懸浮液中添加l-金剛垸甲醇(2.0g,12mmol)于二氯甲烷(30ml)中的溶液。在室溫下攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物用乙醚(50ml)稀釋。將混合物經(jīng)填塞硅膠(20g)的漏斗過濾并用乙醚洗滌。濃縮濾液以得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物1.7g(85%)，熔點132-135°C。MS(+)ES:165(M+H)+。。實例32制備1-乙炔某僉剛烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>向金剛垸-l-甲醛(2.0g,12.2mmo1)和K2C03(3.36g，24.4mmol)于甲醇(200ml)中的攪拌混合物中逐滴添加(l-二氮雜-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(2.8g，14.6mmol)。在室溫下攪拌4小時后，將反應(yīng)混合物用乙醚(100ml)稀釋。將混合物用NaHC03溶液(5%于水中，300ml)洗滌。將有機層分離，干燥(MgS04)并濃縮。將粗物質(zhì)經(jīng)色譜(硅膠，100%己烷)純化以得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物1.5g(75免)。熔點80-82。C。MS(+)ES:161(M+H)+。實例33制備14f4-(二氟甲氧基)苯基l乙炔基l金剛烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>將1-乙炔基金剛烷(320mg，2mmo1)、4-二氟甲氧基-4-碘代苯(540mg，2mmo1)、Cul(19mg，O.lmmol)和Pd(PPh3)4(92mg，0.08mmol)于三乙胺(6ml)和乙腈(3ml)中的混合物回流3小時。去除溶劑后，將粗混合物經(jīng)快速色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯95/5)純化以得到呈澄清油狀物的標(biāo)題化合物470mg(789fc)。MS(+)ES:303(M+H)+。實例34制備1-(1-金剛烷基)-244-(二氟甲氧某)苯基1乙烷.1,2-二爾向l-(4-二氟甲氧基苯基乙炔基)金剛烷(460mg，1.5mmo1)于丙酮(20ml)中的溶液中添加NaHC03(77mg，0.91mmol)和MgS04(270mg，2.25mmol)于水(10ml)中的溶液，接著一次性添加KMn04(711mg，4.5mmol)。在室溫下攪拌24小時后，將反應(yīng)混合物用己垸(2x20ml)萃取。將組合有機萃取物干燥(MgS04)。去除溶劑得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物480mg(94%)，熔點118-120。C。MS(+)ES:335(M+H)+。實例35制備5-(1-金剛烷基).2-氨基-5-『4-(二氟甲氧基)苯基1-3-甲基-3.5-二氫-很-咪唑-4-酮將l-金剛烷-l-基-2-(4-二氟甲氧基苯基乙炔)乙烷-l,2-二酮(480mg,1.44mmol)、甲基胍鹽酸鹽(313mg，2.88mmo1)和Na2C03(453mg，4.32mmo1)于乙醇和水中的混合物回流3小時并在真空下濃縮。將所得殘余物經(jīng)快速色譜(硅膠，EtOAc/2.0MNH3乙醇溶液95/5)純化以得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物108mg(20%)，熔點216-218°C，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析加以鑒別。MS(+)ES:390(M+H)+。實例36制各2-氨基-S-環(huán)己基-5-f4-(二氟甲氧基)苯基1-3-甲基-3,S-二氫-4H-咪唑-4-酮使用實例35中所述的大體上相同的程序并使用l-環(huán)己基-2-(4-二氟甲氧基苯基乙炔基)乙烷-l，2-二酮和甲基胍，獲得呈固體狀的標(biāo)題化合物，熔點178-180。C，經(jīng)NMR和質(zhì)譜分析加以鑒別。MS(+)APPI:338(M+ti)+。實例37制備2-氨基-5-環(huán)己基-3-(3,5-二氟芐基)-5-苯基-3,S-二氫-4H-咪唑-4-酮將苯基羥基乙酸(2)(10.8g)溶解于二氯甲烷(200mL)。添加N，N-二甲基甲酰胺(100pL)，接著緩慢添加乙二酰氯(72mL,2.0M于二氯甲烷中)，12小時后，去除溶劑并將殘余物再溶解于乙醚(100mL)中。濾出(硅藻土)不溶性顆粒并去除溶劑留下棕色液體(11.80g)。"CNMR:181.1,166.7,135.9，130.5,129.4，129.3。將溴化銅(I)(7.20g)和溴化鋰(8.70g)溶解于四氫呋喃(300ml)中。將溶液冷卻到-78。C并添加環(huán)己基氯化鎂(25mL，2.0M于乙醚中)。將溶液在這一溫度下保持10分鐘。添加于四氫呋喃(10mL)中的苯基羥基乙酰氯2(8.40g)。將溶液攪拌15分鐘，然后經(jīng)30分鐘將其溫到室溫。添加乙醚(500mL)并將溶液用1M鹽酸(2x200mL)和1M氫氧化鈉(200mL)洗滌。用硫酸鎂干燥并去除溶劑產(chǎn)生粗產(chǎn)物。經(jīng)快速色譜(己烷:乙酸乙酯25:1)純化得到黃色油狀物(5.51g)。'HNMR:8.00-8.90(m，2H)，7.70-58(m，1H)，7.56-7.40(m,2H),3.18-3-00(m，1H)，2.00-1.05(m,IOH)。13CNMR:206.1，194.2,134.5，132.5,129.9,128.8,45.8,27.1,25.7,25.3。將3,5-二氟芐基胺(72mg)和l-H-吡唑-l-甲脒鹽酸鹽(73mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺中。添加二異丙基乙基胺(0.74mL)并將溶液在4(TC下加熱過夜。蒸發(fā)溶劑，且粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。將化合物3(107.5mg)和粗化合物5溶解于乙醇(5mL)中。添加于水(1ml)中的碳酸鈉(79mg)并將溶液在7(TC下加熱過夜。蒸發(fā)溶劑并將粗產(chǎn)物使用制備逆相HPLC純化(Gilson制備型逆相HPLC系統(tǒng)YMCProC18，20mmx50mmlD，5pM管柱；注射2ml;溶劑A:0.02%NH4OH^K:溶齊!jB:0.02%NH40H/乙腈；梯度時間0:95%A;2min:95%A;14min:10%A;15min:10%A;16min:95%A;流速22.5mL/min;檢測254nmDAD)，得到白色非晶形固體(32mg)。將化合物經(jīng)LCMS分析表征(LCMS條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSC18，2mm(內(nèi)徑)x50mm(長度)，3.5nm管柱，設(shè)定為50'C;流速1.0mL/min;溶劑A:0.02%于水中的NH4OH;溶劑B:0.02%于ACN中的NH4OH;梯度時間O:10%B;2.5min:90%B;3min:90%B;樣品濃度約2.0mM;注射體積5pL;檢測220nm、254nmDAD)。實例38-73制備2-氨基.5-環(huán)己基-5-苯基-3-經(jīng)取代-3,5.二氫-4H-咪唑-4-酮化合物使用實例37中所述的大體上相同的程序并使用適當(dāng)經(jīng)取代的胍，獲得表II中所示的化合物并將其經(jīng)HNMR和質(zhì)譜分析加以鑒別。LCMS條件與實例37中所使用的條件相同。表II實例編號R3_[M+H]RT[min]^^39丙基3002.65403-羥基丙基3162-3412,2,-二乙氧基乙基3742.64422-苯乙基3622.5043甲基2722.3044四氫呋喃-2-基甲基3422.59<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>實例74-88制備2-氨基-5.環(huán)烷某.5-苯基-3-經(jīng)取代-3.5-二氫-411-咪唑-4-酮化合物使用實例37中所述的大體上相同的程序并使用適當(dāng)?shù)沫h(huán)烷基氯化鎂和所要的經(jīng)取代胍，獲得表III中所示的化合物并將其經(jīng)HNMR和質(zhì)譜分析加以鑒別。LCMS條件與實例37中所述的條件相同。RT表示保留時間。表m<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>將溴化銅(I)(72mg)和溴化鋰(87mg)于THF中的溶液冷卻到0'C，用2-甲苯甲酰溴化鎂(lml，0.5M于四氫呋喃中)處理，在0'C下保持10分鐘，用環(huán)己基羥基乙酰氯(85mg)于THF中的溶液處理，攪拌15分鐘，用乙醚稀釋，依次用1M和1M氫氧化鈉洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下濃縮以得到呈黃色油狀物(73mg)的二酮2。將2(73mg)和l-N-甲基胍鹽酸鹽(55mg)的乙醇溶液用存于水中的碳酸鈉(159mg)處理，在70'C下加熱過夜并蒸發(fā)到干燥。將所得殘余物經(jīng)制備型HPLC純化(Gilson制備型逆相HPLC系統(tǒng)YMCProC18，20mmx50mmlD，5pM管柱；注射2ml;溶劑A:0.02%NH4OH/7jC;溶劑B:0.02%NH40H/乙腈;梯度時間0:95%A;2mim95%A;14mim10%A;15min:10%A;16min:95%A;流速22.5mL/min;檢領(lǐng)!l:254nmDAD)以得到呈非晶形固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(7mg),[M+H]286，保留時間1.73min，使用以下LCMS條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSC18，2mm(內(nèi)徑)x50mm(長度)，3.5nm管柱，設(shè)定為5(TC;流速1.0mL/min;溶劑A:0.02%于水中的NH4OH;溶劑B:0.02%于ACN中的NH4OH;梯度時間O:10%B;2.5min:90%B;3min:90%B;樣品濃度約2.0mM;注射體積5jiL;檢測220nm、254nmDAD)。實例卯-107制備2-氨基-S-芳基-S-環(huán)己基-3-甲基-3,S-二氫-4H-咪啤-4-酮化合物858687883-3-羥基丙基3-羥基丙基3-羥基丙基實例89制備2.氨基-5-環(huán)己基-5-(2.311824112-1HOSri4268o82158836o3322333基基基剛基基基剛基庚金戊丁庚金戊環(huán)r-環(huán)環(huán)環(huán)c^環(huán)基基基丙丙丙2348800南咪453基私苯甲使用實例89中所述的大體上相同的程序并使用適當(dāng)?shù)谋交寤V，獲得表IV中所示的化合物并將其經(jīng)HNMR和質(zhì)譜分析加以鑒別。LCMS條件與實例89中所使用的條件相同。RT表示保留時間。表IV<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>表IV(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>基基基基氧節(jié)甲甲氟甲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>實例編號R4R5[M+H]RT[min]953-飄4-氯3411.86964-苯氧基H3641.93973-氯H3062.55983-氣3-氣3411.85992-苯基H3481.91004-苯基H3481.991012-甲基5-甲基3001.811024-三氟甲基H3401.861032-甲氧基H3021.781044-甲氧基H3021.741054-氯H3061.861062-CH=CH-CH=CH-33221.821073-CH=CH-CH=CH-43221.85實例108制備2-氨基-5.環(huán)己基-5-(3-環(huán)戊基苯基)-3-甲基-3.5-二氫-411-咪唑-4國酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>將溴化銅(I)(2.47g)和無水溴化鋰(2.99g)于THF中的溶液在-78。C下用環(huán)己基氯化鎂(8.59ml，2.0M于乙醚中的溶液)處理，接著用3-溴苯基乙酰氯(4.00g)于THF中的溶液處理，攪拌IO分鐘，使其變成室溫，用乙醚稀釋，依次用1M鹽酸和1M氫氧化鈉洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將所得殘余物溶解于己烷:乙酸乙酯4:1中并經(jīng)硅膠墊過濾以得到呈無色油狀物的2(4.61g);&NMR:7.40-7.05(m，4H)，3.70(s，2H),2.40(m,1H),1.90-1.60(m，5H)，1.40-1.05(m,5H);13CNMR:210.2，136.5，132.4，129.9，129.8，128.1,122.4,50.4，46.9，28.4，25.7，25.5。將2(280mg)于DMF(l.OmL)中的溶液用二異丙基乙基胺(l.OmL)處理，接著用乙酸鈀(II)(23mg)、三(鄰甲苯基(tollyl))膦(61mg)和環(huán)戊烯(0.5mL)處理。將反應(yīng)混合物在微波烘箱中在15(TC下加熱300秒并蒸發(fā)到干燥。將殘余物溶解于乙醚中，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下濃縮以得到深色油狀殘余物。將油狀物經(jīng)制備型逆相HPLC系統(tǒng)1純化以得到化合物3。將3于甲醇中的溶液用氫氧化鈀(20mg，10%披碳)處理并在大氣壓下氫化6小時。將所得反應(yīng)混合物過濾并將濾液蒸發(fā)到干燥以得到棕色殘余物。將這一殘余物溶解于二噁垸中，用二氧化硒(IV)(100mg)處理，在95'C下加熱過夜，冷卻到周圍溫度，用己烷稀釋并過濾。將濾液在真空下濃縮以得到呈棕色油狀物的二酮4(約70mg)。以與實例27步驟b中所述的大體上相同的方式使二酮4與甲基胍反應(yīng)經(jīng)Gilson制備型逆相HPLC1純化后得到呈白色非晶形固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)LCMS分析2表征，340[M+H]，保留時間2.65分鐘。1Gilson制備型逆相HPLC系統(tǒng)YMCProC18，20mmx50mmlD，5pM管柱；注身lf2ml;溶劑A:0.02%NH4OH/7K;溶齊!JB:0.02%NH40H/乙腈；梯度時間0:95%A;2min:95%A;14min:10%A;15min:歸A;16min:95%A;流速22.5mL/min;檢測254nmDAD系統(tǒng)并提供溶劑的去除。2LCMS條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSCI8,2mm(內(nèi)徑)x50mm(長度)，3.5pm管柱，設(shè)定為50°C;流速1.0mL/min;溶劑A:0.02%于水中的NH4OH;溶劑B:0.02%于ACN中的NH4OH;梯度時間O:10%B;2.5min:90%B;3min:90%B;樣品濃度約2.0mM;注射體積5^L;檢測220nm、254nmDAD。實例109制備2-氨基-S-環(huán)己基-5-(3.環(huán)己基苯基)-3-甲基.3,5-二氫-4H-昧哇-4-酮使用實例108中所述的大體上相同的程序并在Heck偶合反應(yīng)中使用環(huán)己烯，獲得標(biāo)題產(chǎn)物。LCMS*2.65min，[M+H]340。*條件與實例108中所使用的條件相同。實例110制備N.r3-f2.氨某-4-環(huán)R基.l-甲基.5.氧代.4.5-二氡-lH.咪唑-4-某)苯甚l-3-申氧.某苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>使用實例34和35中所述的大體上相同的程序并使用3-甲氧基芐酰基氯，獲得標(biāo)題產(chǎn)物，且使用Gilson制備型逆相HPLC系統(tǒng)加以鑒別YMCProC18，20mmx50mmID,5pM管柱；注射2mL;溶劑A:0.02%NH4OH"JC;溶劑B:0.02免NH40H/乙腈；梯度時間0:95%A;2min:95%A;14min:10%A;15mim10%A;16mim95%A;流速22.5mL/min;檢測254nmDAD，保留時間2.6min;420[M+H]。實例111-135制備N-『3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-S-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基l-苯甲酰胺衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>使用實例110中所述的大體上相同的程序并使用合適的酰氯，獲得表V中所示的化合物并將其經(jīng)LC和質(zhì)譜分析加以鑒別。LCMS條件與實例IIO中所使用的條件相同。表V<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>實例編號R[M+H]RT[min]131l-E-丙烯基3552.42132丙基3572.441333-甲氧基節(jié)基4352.571345-(1，3苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基)4352.571352-(2-(氯苯氧基)丙烷)4842.131113-甲氧基苯基4212.61122-甲氧基乙基3732.29113甲氧基苯基甲基4352.631143-甲基-2-呋喃基3952115(2-甲氧基乙氧基)甲基4032116(N，N-二甲基氨基)甲基1173-(N,N-二甲基氨基)苯基43421183-(N，N-二甲基氨基)丙基40011194-(l-甲基哌啶)4121120甲基環(huán)丙基3692121(l-苯氧基-l-甲基)甲基43511223-(三氟甲基)-苯基45921232-甲氧基芐基43521242-N-甲基丙基3942125甲氧基甲基35921262-呋喃基3812127節(jié)氧基甲基43521282-甲氧基苯基42121293,4-二甲氧基苯基45121302,5-二甲氧基苯基4652表V(續(xù))H2N實例編號R[M+H]RT[min]3647749318838561實例136制備(58)-5-(1-金剛烷基)-2.氨基-5-(4-二氟甲氧基苯基).3-甲基-3.5-二氫-很-瞇唑-4-翻三氟乙酸鹽[A]和(510-5-(1-金剛烷基)-2-氨基.5.(4-二氟甲氧基苯基).3-甲基-3.5-二氫-411-咪唑.4-酮三氟乙酸鹽[Bl將5-(l-金剛烷基)-2-氨基-5-(4-二氟甲氧基苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮外消旋混合物經(jīng)HPLC在ChiralcelAD-H，25x2cm上使用移動相10%(20免于己烷/TFA中的乙醇)于己烷/TFA中以21mL/min的流速分離以得到標(biāo)題S-異構(gòu)體(A)，熔點225-226。C;[a]25=十10.4(C=1%于DMSO中)；'HNMR(400MHZ,DMSO-d6)S1.40(t，6H),1.55(q，6H),1.92(s，3H)，3.06(s，3H),7.22(d,2H)，7.22(t,1H),7.58(d,2H);MSm/e(M-H)-388;和標(biāo)題R-異構(gòu)體(B)，熔點225墨226。C;[a]25=-12.8(C=1%于DMSO中);!H匿R(400MHZ,DMSO-d6)S1.40(t,6H)，1,55(q，6H)，1.92(s，3H)，3.06(s，3H)，7.22(d,2H),7.22(t，1H)，7.58(d，2H);MSm/e(M-町388。實例137評估測試化合物的BACE-1結(jié)合親和力顛動力學(xué)澄定最終檢定條件10nM人類BACE1(或10nM鼠類BACE1)，25(xM底物(WABC-6，MW1549.6，來自AnaSpec)，緩沖液50mM乙酸鈉(pH4.5)，0.05%CHAPS，25%PBS，室溫。乙酸鈉是來自Aldrich，目錄號24,124-5;CHAPS是來自ResearchOrganics，目錄號1304Clx;PBS是來自Mediatech(Cellgro)，目錄號21-031-CV;肽底物AbzSEVNLDAEFRDpa是來自AnaSpec,肽名稱WABC-6。測定儲備底物(AbzSEVNLDAEFRDoa)的濃度:使用肽重量和MW在DMSO中制備約25mM的儲備溶液，并以1倍PBS稀釋到約25hM(1:1000)。使用18172M"cm—1的消光系數(shù)s在354nm下通過吸光度測定濃度，修正儲備底物的濃度，并將儲備底物以小等分試樣儲藏在-8(TC下。[儲備底物]=ABS354nmxl06/18172(以mM計)消光系數(shù)s""m是根據(jù)具有相同猝滅劑-熒光團(tuán)對的TACE肽底物修改。測定儲備酶濃度:對于于6M胍鹽酸鹽(來自ResearchOrganics，目錄號5134G-2)(pH值為約6)中的hBACEl和MuBACEl使用64150M"cm"的s在280nm下通過吸光度測定各酶的儲備濃度?；谝阎被峤M成和公開的Trp殘余物的消光系數(shù)(5.69JV^cm-1)和Tyr殘余物的消光係數(shù)(1.28M"cnT1)S!'ocAem.182,319-326)計算各酶的消光係數(shù)s^n"1。稀釋和混合步驟:總反應(yīng)體積100制備于緩沖液A(66.7mM乙酸鈉，pH4.5，0.0667%CHAPS)中的2倍抑制劑稀釋液，制備于緩沖液A(66.7mM乙酸鈉，pH4.5，0.0667%CHAPS)中的4倍酶稀釋液，制備于lxPBS中的100nM底物稀釋液，且將50jiL2x抑制劑、25pL100pM底物添加到96孔板(來自DYNEXTechnologies,VWR#:11311-046)的各孔中，緊接著添加25pL4倍酶(添加到抑制劑和底物混合物中)，且開始熒光讀數(shù)。熒光讀數(shù)在室溫下，每40秒在XeX320nm和Xem420nm下進(jìn)行讀數(shù)歷時30分鐘且測定底物裂解速率(Vi)的線性斜率。計算抑制％:抑制％=100*(l-Vi/v0)Vi:在存在抑制劑的情況下底物的裂解速率Vc):在不存在抑制劑的情況下底物的裂解速率測定ICw抑制％=((BxIC50n)+(100xI0n))/(IC50n+I0n)(Excel中的LSW工具欄中的39號模式，其中B為酶對照的抑制％，應(yīng)接近于0)。將抑制％相對于抑制劑濃度(Io)作圖且將數(shù)據(jù)擬合于上式中以獲得各化合物的ICso值和Hill數(shù)(n)。優(yōu)選為測試至少10種不同抑制劑濃度。所獲得的數(shù)據(jù)展示于下表VI中。對表VI來說A=0.01pM-l.OO^MB=1.10pM-10.0C=>10.0nM表VI實例弓、"I~~2345678910111213141722252627282930364446表VI(續(xù))實例'弓、~~67729092108107114124125126135136A136BBACE1ICsofiMBACE1ICsojiMAAABBAAAAAAACCAAAAAABAACABBACCCCAAACCAA權(quán)利要求1.一種式I化合物，其中A為環(huán)烷基；W為CO、CS或CH2；R1、R2和R3各自獨立地為H或烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，各個基團(tuán)視情況經(jīng)取代，或R1和R2可連同與其連接的原子一起形成視情況雜有另一個選自O(shè)、N或S的雜原子的視情況經(jīng)取代的5-7元環(huán)；R4、R5和R6各自獨立地為H、鹵素、NO2、CN、OR7、COR7、CO2R7、CONR8R9、NR8R9、NR8COR7、NR8SO2R10、SO2NR8R9或SOnR10或烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基，各個基團(tuán)視情況經(jīng)取代，或當(dāng)與相鄰碳原子連接時，R4和R5或R5和R6可連同與其連接的原子一起形成視情況雜有1、2或3個選自O(shè)、N或S的雜原子的視情況經(jīng)取代的5-7元環(huán)；n為0、1或2；R7在每次出現(xiàn)時獨立地為H或烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，各個基團(tuán)視情況經(jīng)取代；R8和R9在每次出現(xiàn)時獨立地為H、OR7、COR7、CO2R7或烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，各個基團(tuán)視情況經(jīng)取代，或R8和R9可連同與其連接的原子一起形成視情況雜有另一個選自O(shè)、N或S的雜原子的視情況經(jīng)取代的5-7元環(huán)；且R10在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，各個基團(tuán)視情況經(jīng)取代；或其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為CO。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中A為金剛烷基。4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R!和R2為H。5.根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3為d-C4烷基。6.根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Rs為OR7。7.根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中A為金剛烷基且Ri和R2為H。8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R3為d-C4垸基且Rs為OR7。9.根據(jù)權(quán)利要求6或8所述的化合物，其中R7為CHF2。10.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其選自大體上由以下各物組成的群組(55)-5-(1-金剛垸基)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-雙環(huán)[2.2.1]庚-l-基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(1-金剛院基)-2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(l-金剛垸基)-2-氨基-5-(4-乙氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(l-金剛烷基)-2-氨基-5-(4-丁氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(l-金剛垸基)-2-氨基-5-(3-乙基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(1-金剛垸基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-3-甲基-3,5-二氫-州-咪唑-4-酮；5-(l-金剛垸基)-2-氨基-3-甲基-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(l-金剛烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5S)-5-(l-金剛垸基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5R)-5-(l-金剛垸基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(l-金剛烷基)-2-氨基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(1-金剛烷基)-2-氨基-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-很-咪唑-4-酮；2-氨基-5-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-六氫-2，5-亞甲基戊搭烯-33(111)-基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(1-金剛烷基)-2-氨基-3-甲基-5-(4'-甲基-1，1'-聯(lián)苯-3-基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(1-金剛垸基)-2-氨基-5-(4'-甲氧基-1，1'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；5-(l-金剛烷基)-2-氨基-3-甲基-5-(3'-甲基-l，r-聯(lián)苯-3-基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(1-金剛烷基)-2-氨基-5-(3'-甲氧基-1，1'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮；5-(l-金剛垸基)-2-氨基-5-(3',4'-二甲基-l，l'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氫-4,H-咪唑-4-酮；3'-[4-(l-金剛烷基)-2-氨基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基]-l，r-聯(lián)苯-3-甲腈；5-(l-金剛烷基)-2-氨基-5-[3-(3-呋喃基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；3'-[4-(l-金剛垸基)-2-氨基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基]-U'-聯(lián)苯-4-甲腈；3'-[4-(l-金剛垸基)-2-氨基-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基]-l，r-聯(lián)苯-4-甲腈；5-(1-金剛烷基)-2-氨基-5-(3'，4'-二氟-1，1'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮；5-(l-金剛垸基)-2-氨基-5-(l,l'-聯(lián)苯-3-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(l-金剛垸基)-2-氨基-3-甲基-5-(2'-甲基-U'-聯(lián)苯-3-基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-3-(3，5-二氟芐基)-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-環(huán)己基-3-乙基-2-亞氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；5-環(huán)己基-2-亞氨基-5-苯基-3-丙基咪唑垸-4-酮；5-環(huán)己基-3-(3-羥基丙基)-2-亞氨基-5-苯基咪唑垸-4-酮；(2-氨基-5-環(huán)己基-3-(2,2-二乙氧基乙基)-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-5-苯基-3-(2-苯乙基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基-5-苯基咪唑烷-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-5-苯基-3-(四氫呋喃-2-基甲基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-3-(2-氟乙基)-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-3-[2-(二氟甲氧基)芐基]-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；N-[(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氫-lH-咪唑-l-基)乙?；鵠-L-天冬氨酸;N-[(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氫-lH-咪唑-l-基)乙?；鵠-D-天冬氨酸；反-4-[(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氫-lH-咪唑-l-基)甲基]環(huán)己烷甲酸；6-(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氫-lH-咪唑-l-基)己酸；5-(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氫-lH-咪嗖-l-基)戊酸；4-(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氫-lH-咪唑-l-基)丁酸；2-氨基-5-環(huán)己基-3-(5-羥基戊基)-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；3-(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氫-lH-咪唑-l-基)丙酸；3-(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氫-lH-咪唑-l-基)-2-甲基丙酸；2-氨基-3-芐基-5-環(huán)己基-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-3-異丁基-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-3-己基-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-3，5-二環(huán)己基-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-3-(4-羥基丁基)-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氫-lH-咪唑-l-基)乙酸；2-氨基-5-環(huán)己基-3-(環(huán)己基甲基)-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-3-(2-呋喃基甲基)-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-3-(4-羥基苯基)-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-3-(3-羥基苯基)-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-5-苯基-3-(噻吩-2-基甲基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-5-苯基-3-(2-噻吩-2-基乙基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-3-[2-(4-羥基苯基)乙基]-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；[4-(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氫-lH-咪唑-l-基)苯基]乙酸；4-[(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氫-lH-咪唑-l-基)甲基]苯甲酸；)5-(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4,5-二氫-lH-咪唑-l-基)-2-羥基苯甲酸;3-(2-氨基-4-環(huán)己基-5-氧代-4-苯基-4，5-二氫-lH-咪唑-l-基)苯甲酸乙酯；5-環(huán)丁基-2-亞氨基-3-甲基-5-苯基咪唑垸-4-酮；5-(2-金剛烷基)-2-亞氨基-3-甲基-5-苯基咪唑烷-4-酮；5-環(huán)戊基-2-亞氨基-3-甲基-5-苯基咪唑垸-4-酮；5-環(huán)丁基-3-乙基-2-亞氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；5-環(huán)庚基-3-乙基-2-亞氨基-5-苯基咪唑垸-4-酮；5-(2-金剛烷基)-3-乙基-2-亞氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；5-環(huán)戊基-3-乙基-2-亞氨基-5-苯基咪唑垸-4-酮；5-環(huán)丁基-2-亞氨基-5-苯基-3-丙基咪唑垸-4-酮；5-環(huán)庚基-2-亞氨基-5-苯基-3-丙基咪唑垸-4-酮；5-(2-金剛垸基)-2-亞氨基-5-苯基-3-丙基咪唑烷-4-酮；5-環(huán)戊基-2-亞氨基-5-苯基-3-丙基咪唑烷-4-酮；5-環(huán)丁基-3-(3-羥基丙基)-2-亞氨基-5-苯基咪唑烷-4-酮；5-環(huán)庚基-3-(3-羥基丙基)-2-亞氨基-5-苯基咪唑垸-4-酮；5-(2-金剛烷基)-3-(3-羥基丙基)-2-亞氨基-5-苯基咪唑垸-4-酮；5-環(huán)戊基-3-(3-羥基丙基)-2-亞氨基-5-苯基咪唑垸-4-酮；5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基-5-(2-甲基苯基)咪唑烷-4-酮；5-(3-節(jié)基苯基)-5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基-5-(3-甲基苯基)咪唑烷-4-酮；5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基-5-(4-甲基苯基)咪唑烷-4-酮；5-環(huán)己基-5-(4-氟苯基)-2-亞氨基-3-甲基咪唑垸-4-酮；5-環(huán)己基-2-亞氨基-5-(3-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑垸-4-酮；5-環(huán)己基-5-(3，4-二氯苯基)-2-亞氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基-5-(4-苯氧基苯基)咪唑烷-4-酮；5-(3-氯苯基)-5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；5-環(huán)己基-5-(3,5-二氯苯基)-2-亞氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；5-(l,r-聯(lián)苯-2-基)-5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基咪唑垸-4-酮；5-(l，l'-聯(lián)苯-4-基)-5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；5-環(huán)己基-5-(2，5-二甲基苯基)-2-亞氨基-3-甲基咪唑烷-4-酮；5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-4-酮；5-環(huán)己基-2-亞氨基-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑垸-4-酮；5-環(huán)己基-2-亞氨基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑垸-4-酮；5-(4-氯苯基)-5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基咪唑垸-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-5-(3-環(huán)戊基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-環(huán)己基-5-(3-環(huán)己基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-[3-(芐氧基)苯基]-5-環(huán)己基-2-亞氨基-3-甲基咪唑垸-4-酮；N-(3-[2-氨基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基]苯基}-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-3-甲氧基苯甲酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-3-甲氧基丙酰胺；(2R)-N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-3-甲基-2-糠酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺；'N~l~-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-1-甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-咪唑-4-基)苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-3-(二甲基氨基)苯甲酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-4-(二甲基氨基)丁酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基H-甲基哌啶-4-甲酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-環(huán)丙基乙酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-苯氧基丙酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺；^[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-111-咪唑-4-基)苯基]-1-甲基-111-吡咯-2-甲酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-糠酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-(芐氧基)乙酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酰胺；(2E)-N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]丁-2-烯酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基傳基]丁酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺；N-[3-(2-氨基-4-環(huán)己基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基]-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺；其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。11.一種治療需要治療患者與過度BACE活性相關(guān)的疾病或病癥的方法，其包含向所述患者提供治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到10中任一權(quán)利要求所述的化合物。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述疾病或病癥選自大體上由以下各病組成的群組阿茲海默氏癥(Alzheimer'sdisease)、認(rèn)知受損、唐氏綜合癥(Down'sSyndrome)、HCHWA-D、認(rèn)知下降、老年癡呆、淀粉樣腦血管病和神經(jīng)退化性病癥。13..根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所述疾病或病癥的特征在于產(chǎn)生P-淀粉樣蛋白沉積物或神經(jīng)纖維纏結(jié)。14.根據(jù)權(quán)利要求ll所述的方法，其中所述疾病或病癥是阿茲海默氏癥。15.—種調(diào)節(jié)BACE活性的方法，其包含使其受體與有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到10中任一權(quán)利要求所述的化合物接觸。16.—種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到10中任一權(quán)利要求所述的化合物。全文摘要本發(fā)明提供一種式(I)2-氨基-5-環(huán)烷基-乙內(nèi)酰脲化合物。本發(fā)明也提供抑制β-分泌酶(BACE)和治療β-淀粉樣蛋白沉積物和神經(jīng)纖維纏結(jié)的方法和組合物。文檔編號C07D233/54GK101233113SQ200680027879公開日2008年7月30日申請日期2006年7月24日優(yōu)先權(quán)日2005年7月29日發(fā)明者嚴(yán)殷發(fā),伊萬·蘇萬迪·古納萬,帕維爾·諾瓦克,約瑟夫·雷蒙德·斯托克,詹姆斯·約瑟夫·艾爾代伊,邁克爾·索蒂里奧斯·馬拉馬斯申請人:惠氏公司