專利名稱：：N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1,3,4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺的乙醇胺鹽的制作方法N-(3-曱氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1,3,4--惡二唑-2-基]苯基)p比啶-3-磺酰胺的乙醇胺鹽本申請涉及一種新的N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[l,3,4-夢惡二唑-2-基]苯基)p比啶-3-磺酰胺鹽(下文"化合物(I)")。更具體而言，本發(fā)明涉及化合物(I)的乙醇胺鹽(下文"化合物(I)的乙醇胺鹽")及包含其的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及化合物(I)的乙醇胺鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，及使用該鹽治療溫血動物比如人類中癌癥的方用途。、'、'、一"、、化合物(I)是一種內(nèi)皮素拮抗劑。所述內(nèi)皮素是一類內(nèi)源性21氨基酸肽類，包括三種同工型內(nèi)皮素-l(ET-l)、內(nèi)皮素-2和內(nèi)皮素-3。內(nèi)皮素通過內(nèi)皮肽轉(zhuǎn)化酶使它們相應(yīng)前內(nèi)皮素的Trp21-Val22鍵斷裂而形成。其中內(nèi)皮素為已知的最有效的血管收縮藥，且具有作用持續(xù)時間長的特征。它們顯示出廣泛的其它活性，包括細(xì)胞增殖和有絲分裂、滲出和趨化性，并且也與許多其它血管活性藥物相互作用。內(nèi)皮素從廣泛的組織和細(xì)月包源釋方文，包括血管內(nèi)皮、血管平滑月幾、腎、肝、子宮、氣道、腸和白細(xì)胞。缺氧、剪切應(yīng)力、物理損傷和廣泛的激素及細(xì)胞因子可刺激其釋放。已在許多人類疾病態(tài)包括癌癥中發(fā)現(xiàn)增高的內(nèi)皮素水平。最近，已確定內(nèi)皮素A受體拮抗劑在癌癥治療中可能有價值(CancerResearch,56,663-668,1996年2月15日，和NatureMedicine,第1巻，第9期，1999年9月，944-949)。癌癥在全世界影響估計(jì)1000萬人。該數(shù)字包括發(fā)病人數(shù)、患病人數(shù)和死亡人數(shù)。亞洲^艮告了超過440萬癌癥病例，包括東亞的250萬例，亞洲的癌癥發(fā)病率為全世界最高。比4交起來，歐洲有280萬例，北美洲140萬例，非洲有62.7萬例。例如在英國和美國，超過三分之一的人會在其生命中某一時間罹患癌癥。估計(jì)在美國癌癥的死亡率為一年約600,000，每四名患者中約一名死亡，在所有死亡百分比中僅次于心臟病，在1-14歲年齡l殳兒童的致死原因中僅次于意外事故。據(jù)估計(jì)，目前美國每年新增約1,380,000癌癥病例，不包括約900,000非黑色素(基底細(xì)胞核鱗狀上皮細(xì)胞)皮膚癌病例。癌癥在英國也是主要的發(fā)病原因，1997年登記了將近260,000新病例(除非黑素瘤皮膚癌外)。癌癥為主要影響老年人的疾病，65%的病例發(fā)生在超過65歲的老年人中。十九世紀(jì)中期以來，由于英國的平均預(yù)期壽命幾乎翻倍，由癌癥危險的人數(shù)也有所增長。由其他死亡原因如心臟病導(dǎo)致的死亡率在今年已有所下降，而由癌癥導(dǎo)致的死亡率仍相對保持穩(wěn)定。結(jié)果為三分之一的人會在其一生內(nèi)診斷患有癌癥，四分之一的人會因癌癥而死亡。75歲以下的人中，癌癥的死亡率超過循環(huán)系統(tǒng)疾病包括缺血性心臟病和中風(fēng)的死亡率。在2000年，有151,200人因癌癥而死亡。其中超過五分之一(22%)的人死于肺癌，四分之一(26%)的人死于大腸癌、乳&泉癌和前列&i癌。某些類型癌癥(胃癌、乳腺癌、前列腺癌、皮膚癌等)的發(fā)生率和死亡率在全世界有廣泛的地域性差異，這歸因于種族、文化以及尤其是環(huán)境的影響。在英國和美國有超過200種不同類型的癌癥，但肺癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸直腸癌四種主要類型超過所有診斷病例的一半。前列腺癌在全球男性中為第四大最常見的惡性腫瘤，每年新增診斷病例估計(jì)400,000例，占所有新增癌癥病例的3.9%。目前用于治療癌癥的可選方法包括手術(shù)切除、外部光束》文射療法和/或全身化學(xué)療法。這些方法對某些晶型的癌癥部分成功，但對其他癌癥不成功。顯然存在新治療方法的需要。在WO96/40681中作為實(shí)施例36舉例說明和描述了化合物(I)。WO96/40681聲明其中描述的內(nèi)皮素受體可用于治療心血管疾病。化合物(I)治療癌癥和疼痛中的應(yīng)用公開在WO04/018044中?；衔?I)具有下述結(jié)構(gòu)化合物①在WO04/018044中，描述了一種內(nèi)皮素人類受體結(jié)合測定。化合物(I)對ETA受體的pIC50(置換50%的配體所需化合物濃度的負(fù)log)為8.27[8.23-8.32](n=4)。因此，化合物(I)是一種優(yōu)良的內(nèi)皮素拮抗劑。的某些可藥用鹽。特別地，其指出ii宜的可;用鹽包括，例如與堿金屬(比如鈉、鉀或鋰)、堿土金屬(比如4丐或鎂)的鹽、銨鹽及與能給出生理學(xué)可接受的陽離子的有機(jī)堿的鹽，比如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶和嗎啉的鹽。而且，其指出適宜的可藥用鹽包括與鹵化氫、>^危酸、磷酸和與有機(jī)酸比如檸檬酸、馬來酸、曱烷基磺酸及對-曱苯磺酸的可藥用酸加成鹽。然而，在WO96/40681或WO04/018044中沒有所述的化合物(I)的具體的鹽，并且也沒有形成所述化合物(I)的乙醇胺鹽的啟示。本發(fā)明人出人意外地發(fā)現(xiàn)，與化合物(I)的游離堿及其它鹽相比，化合物(I)的乙醇胺鹽的溶解性特別好。本發(fā)明人測定了化合物(I)及其鈉鹽、乙醇胺鹽、銨鹽和所述銨鹽的N-曱基吡咯烷酮溶劑化物的內(nèi)部溶出速率(IDRs),發(fā)現(xiàn)銨鹽(如N-甲基吡咯烷酮溶劑化物)的溶解性是游離堿的兩倍，銨鹽的溶解性幾乎是其三倍，但是乙醇胺鹽的溶解性幾乎是游離堿的十七倍。鈉鹽也被游離堿更易溶，但是很難測定準(zhǔn)確的IDR。這三種鹽也具有明顯不同的穩(wěn)定性不使用強(qiáng)酸，鈉鹽非常難轉(zhuǎn)化成化合物(I)。其很穩(wěn)定，在環(huán)境下長期儲存后，400MHz質(zhì)子NMR顯示出起具有同樣的強(qiáng)度和化學(xué)位移。銨鹽銨鹽有很好的水溶性，加入工業(yè)曱基化的酒精(IMS)后，其溶解度降^氐。其可以/人含水IMS反應(yīng)溶液中結(jié)晶出。該鹽相對不穩(wěn)定，在環(huán)境溫度經(jīng)長期后老化或在5CTC真空干燥過夜后，其將不成比例地還原成化合物(I);乙醇胺鹽化合物(I)的乙醇胺鹽非常易溶于水。其也極易溶于N-曱基吡咯烷酮，而銨鹽不能。乙醇胺鹽也在IMS中具有比銨鹽更大的溶解度。該鹽在50。C穩(wěn)定2天，通過NMR評價。更穩(wěn)定晶型的藥學(xué)活性化合物對于以工業(yè)規(guī)模制劑和加工是優(yōu)選的。這是因?yàn)槭褂玫木偷姆€(wěn)定性越大，其在制劑過程比如壓制期間轉(zhuǎn)化成另一種晶型的危險性越低。這依次提供對最終制劑的性質(zhì)更大的可預(yù)測性，比如片劑的溶出速率和活性成分的生物利用度。而且，使用更穩(wěn)定晶型的活性成分能更好地控制制劑的物理性質(zhì)。然而，太穩(wěn)定的鹽不是大批生產(chǎn)所需的，如果最終需要游離堿，因?yàn)樗茈y轉(zhuǎn)化成游離堿。因此，確定具有改善的固態(tài)性質(zhì)的化合物(I)的鹽晶型是本發(fā)明的一個方面。根據(jù)本發(fā)明，提供基本上結(jié)晶形式的化合物(I)的乙醇胺鹽。本發(fā)明也提供基本上結(jié)晶形式的化合物(I)的鈉鹽。本發(fā)明也提供基本上結(jié)晶形式的化合物(I)的氨鹽。本發(fā)明也提供基本上結(jié)晶形式的化合物(I)的NMP溶劑化物。根據(jù)本發(fā)明，提供一種結(jié)晶形式的化合物(I)乙醇胺鹽，其特征在于在于所述化合物具有使用cuka放射測定時包含如下峰值的X射線粉末書f射圖26值為8.9°、10.9°和18°。根據(jù)本發(fā)明，提供結(jié)晶形式的化合物(I)乙醇胺鹽，其特征在于所述化合物具有使用cuka放射測定時包含至少如下峰值的X射線粉末衍射圖:26值為8.9°、10.9。、18。、25.5。、15.5。和21.7。。根據(jù)本發(fā)明，提供結(jié)晶形式的化合物(I)鹽，其特征在于所述化合物具有使用cuka放射測定時包含至少如下峰值的X射線粉末衍射圖26值為8.9。、10.9。、18°、25.5。、15.5。、21.7。、21.2。、24.1。和25.9。。根據(jù)本發(fā)明，提供結(jié)晶形式的化合物(I)乙醇胺鹽，其特征在于所述化合物具有使用cuka放射測定時包含如下峰值的X射線粉末衍射圖26值為8.9。、10.9。、25.5。、15.5。、21.7°、21.2。、24.1。25.9。、13.9。和35.2°。本發(fā)明也提供了結(jié)晶形式的化合物(I)的鈉鹽，其特征在于所述化合物具有使用cuka放射測定時包含至少如下峰值的X射線粉末衍射圖26值為9.3°和7.1°。本發(fā)明也提供結(jié)晶形式的化合物(I)的鈉鹽，其特征在于所述化合物具有使用cuka放射測定時包含至少如下峰值的X射線粉末衍射圖26值為9.3。、7.1。、13.8。、26.9。、25.5°、19.3°、26.1°、26.5°、22.5。和17.7。。本發(fā)明也提供結(jié)晶形式的化合物(I)的氨鹽，其特征在于所述化合物具有使用CuKa放射測定時包含至少如下峰值的X射線粉末衍射圖26值為8.4°和19.6。。本發(fā)明也提供結(jié)晶形式化合物(I)的氨鹽，其特征在于所述化合物具有使用CuKa放射測定時包含至少如下峰值的X射線粉末衍射圖26值為8.4。、19.6。、24.1。、8.8。、13.5。、25.7。、12.2。、25.2。、17.8。和18.2。。本發(fā)明也提供結(jié)晶形式的化合物(I)的氨鹽NMP溶劑化物，其特征在于使用CuKa放射測定時，所述化合物具有包含至少如下峰值的X射線4分末書f射圖26值為7.6°、8.3°和10.0°。本發(fā)明也提供結(jié)晶形式的化合物(I)氨鹽NMP溶劑化物，其特征在于所述化合物具有使用CuKa放射測定時至少如下峰值的X射線粉末衍射圖26值為7.6°、8.3°、10.0°、15.6。、23.1。、15.2°、18.0。、16.6。、24.6。和13.0。。其中"基本上結(jié)晶形式"指，適宜地其指多于50%的結(jié)晶。特別地，其指多于75%的結(jié)晶。更特別地，其指多于90%的結(jié)晶。特別地，其指多于99%的結(jié)晶。本發(fā)明人也發(fā)現(xiàn)，與當(dāng)制備化合物(I)期間就地形成時，化合物(I)乙醇胺鹽特別有效。制備化合物(I)的最后步驟是脫保護(hù)步驟保護(hù)的化合物(I)化合物(I)圖示l:制備化合物(I)的最后步驟其中Pg為適宜的氮保護(hù)基。Pg的適宜的基團(tuán)為，例如Cl-6烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丁氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如芐氧基羰基。Pg更適宜的基團(tuán)為曱氧基羰基、乙氧基羰基或異丁氧基羰基。更特別地，Pg的基團(tuán)為異丁氧基羰基。存在于來自該制備方法的反應(yīng)中的主要雜質(zhì)為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>雜質(zhì)2圖示2:在脫保護(hù)反應(yīng)中形成的主要雜質(zhì)雜質(zhì)1為在前述反應(yīng)中產(chǎn)生的，其中保護(hù)的化合物(I)在鈀介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)中形成中間體n<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>TPPTS=3,3',3"-次膦基三(苯磺酸酸)三鈉鹽；Pg為適宜的氮保護(hù)基。出于制備效率的原因，該反應(yīng)優(yōu)選地嵌入隨后的脫保護(hù)反應(yīng)中。雜質(zhì)2為在脫保護(hù)過程中嗜二唑環(huán)分解產(chǎn)生的。本發(fā)明人廣泛地研究了該脫保護(hù)，出人意外地發(fā)現(xiàn)使用乙醇胺用于該脫保護(hù)步驟，從而就地形成化合物(I)乙醇胺鹽，產(chǎn)生了特別的工藝優(yōu)點(diǎn)。例如，常使用氨完成上述脫保護(hù)。使用氨的關(guān)鍵問題是化合物(I)的銨鹽在反應(yīng)介質(zhì)中的溶解性差。進(jìn)一步的限制限制是化合物(I)對氨的有限穩(wěn)定性，導(dǎo)致形成雜質(zhì)2。由于下述多種原因，在此需要一種溶液，鹽從其中不會結(jié)晶，即穩(wěn)定的溶液1.其提供除去雜質(zhì)1的時機(jī)。該雜質(zhì)以不能接受的數(shù)量存在于來自某些制備批量的所有批料中。所述雜質(zhì)在化合物(I)的最終純化物中顯著地減少，因此必須在脫保護(hù)步驟期間減少。當(dāng)所述雜質(zhì)不能特定地溶解時，其作為沉淀存在，因此，化合物(I)的鹽的穩(wěn)定的溶液提供了通過過濾除去該雜志的時才幾。2.應(yīng)當(dāng)允許在脫保護(hù)后分離有機(jī)相，保留少量的水相，其可以加入熱的乙酸中，以得到更加穩(wěn)定的結(jié)晶體，以產(chǎn)生優(yōu)選的化合物(I)的多晶型物。如果要加入乙酸中的該溶液也包含有機(jī)層，其體積越大，結(jié)晶越不穩(wěn)定。3.—種可以加入所述溶液中以進(jìn)一步減少在化合物(I)的4巴水平的吸收劑，例如QuadraPureTU將降低所需要的金屬規(guī)格限制。得到的化合物(I)的水平必須是實(shí)質(zhì)上不可檢測到的。在將化合物(I)的鹽溶液加入乙酸中后，從氨方法分離的化合物(I)中雜質(zhì)2的典型的水平為0.26-0.07%,相比，在乙醇胺方法中為0.06%。這兩步的所有雜質(zhì)水平為氨方法的0.75-0.34%，相比，乙醇胺方法平均為0.22%。由于化合物(I)乙醇胺鹽在反應(yīng)混合物含水IMS相中的溶解性高，其可以從有機(jī)相中分離，產(chǎn)率幾乎沒有或沒有降低。然后，將包含化合物(I)乙醇胺鹽的水相加入熱的含水乙酸中，以結(jié)晶產(chǎn)物。該加入方式確保了當(dāng)將化合物(I)溶于結(jié)晶介質(zhì)中時，不能產(chǎn)生較差過濾性化合物(I)多晶型物，稱為晶型3，并且可平衡期望的結(jié)晶形式，在Cambridge結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)庫中稱為晶型l。[N-(3-曱氧基-5-曱基吡嗪-2-基)-2-[4-(l,3,4-哺二唑-2-基)苯基]吡啶=3-磺酰胺(ZD4054晶型1)。ActaCrystallographica,SectionE:StructureReportsOnline(2004),E60(10),ol817-ol819]。晶型1的化合物(I)的特征在于該化合物具有使用CuKa放射測定時包含至少如下峰值量度X射線粉末衍射圖26值為25.2°、11.7°、12.2°和13.0°。晶型1的化合物(I)可以進(jìn)一步特征在于，該化合物具有使用CuKa放射測定時包含至少如下峰值的X射線粉末衍射圖26值為25.2°、11.7。、12.2°、13.0。、16.6。、16.8°、16.9。、19.7。、27.2。和11.5°。晶型3的化合物(I)的特征在于該化合物具有使用CuKa放射測定時包含至少如下峰值的X射線粉末衍射圖26值為5.3°、11.8°、10.5°和15.7°。晶型3的化合物(I)可以進(jìn)一步的特征在于該化合物具有〗吏用CuKa放射測定時包含至少如下峰值的X射線粉末衍射圖26值為5.3°、11.8°、10.5。、15.7。、21.0°、23.6°、13.1°、25.3。、26.3°和19.6。。該加入方式，盡管適用于化合物(I)銨鹽，具有許多缺點(diǎn)-.1.將結(jié)晶的銨鹽分散在有機(jī)相和水相中，因此所述相不能分離。因此，必須將整個反應(yīng)物質(zhì)(與用于乙醇胺反應(yīng)的水相對照)加入到乙酸中。因此，需要更多的乙酸，該大量的體積相當(dāng)大地降低了所述方法的功效。2.有機(jī)相和包含在其中的雜質(zhì)的存在妨礙了提供較少結(jié)晶物質(zhì)并除去雜質(zhì)的結(jié)晶。本發(fā)明人研究在脫保護(hù)步驟中使用可替換的堿，發(fā)現(xiàn)了獲得化合物(I)更大溶解性的條件。詳細(xì)研究了包含幾基的三種胺堿膽堿氫氧化物、四丁銨氬氧H物和乙醇胺。當(dāng)使用膽堿氫氧化物或者四丁基胺氫氧化物時，脫保護(hù)很快。不幸地是，即使在20。C,化合物(I)出現(xiàn)顯著地分解，導(dǎo)致形成大量的雜質(zhì)2。這導(dǎo)致收率低和要分離的產(chǎn)物的質(zhì)量差。乙醇胺在1小時內(nèi)完成脫保護(hù)(與氨同時)，并在反應(yīng)結(jié)束時提供作為其乙醇胺鹽的化合物(I)的穩(wěn)定的溶液。在40。C,在氨和乙醇胺中雜質(zhì)2形成的水平大致類似(在反應(yīng)結(jié)束時，典型地為0.3至0.6%),但是在乙醇胺方法中，雜質(zhì)2在分離的固體中的水平較低，如上述詳細(xì)說明的，可能是由于改善了結(jié)晶。然而，在20。C用乙醇胺可以脫保護(hù)保護(hù)的化合物(I),其降低了雜質(zhì)2的形成至在反應(yīng)結(jié)束時不可檢測到的水平。使用氨脫保護(hù)是不可能的，因?yàn)樵谠摐囟炔粫蟹磻?yīng)。為了說明，當(dāng)與測定的其它鹽比較時，在脫保護(hù)步驟期間形成化合物(I)乙醇胺鹽的優(yōu)點(diǎn)如下其提供了穩(wěn)定的溶液，其中所述鹽不會從溶液中結(jié)晶出，使得改善了分離步驟。所有雜質(zhì)水平降低?？梢允褂眉?xì)過濾以濾除溶液，并減少不溶性雜質(zhì)(雜質(zhì)1)。存在將釔吸收劑加入該溶液中以減少金屬污染的可能。用乙醇胺限制了保護(hù)的化合物(I)和化合物(I)的分解。當(dāng)將乙醇胺溶液加入乙酸中時，控制了多晶型物"晶型1"的形成。全面改善了加工效率。因此，在本發(fā)明的一個方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽在制備化合物(I)中的用途。在本發(fā)明進(jìn)一步的方面，提供化合物(I)的制備方法，其包括使用乙醇胺脫保護(hù)保護(hù)的化合物(I)以形成化合物(I)。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供用于制備化合物(I)的方法，其包括使用乙醇胺脫保護(hù)N-(異丁氧基羰基)-N-(3-甲氧基-5-曱基吡嗪-2-基)-2-(4-[l,3,4-嗜二唑-2-基]苯基)p比啶-3-磺酰胺以形成化合物(1)。在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽在制備基本上為晶型1形式的化合物(I)中的用途?；旧暇?的形式指存在多于95%的晶型1。特別地，存在多于96%的晶型1。特別地，存在多于97%的晶型1。特別地，存在多于98%的晶型1。特別地，存在多于99%的1。特別地，存在多于99.5%的晶型1。特別地，存在多于99.8%的晶型1。在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供用于制備基本上為晶型l形式的化合物(I)的方法，其包括(i)使用乙醇胺脫保護(hù)保護(hù)的化合物(I),然后(ii)將得到的化合物(I)的乙醇胺鹽加入酸中。在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供用于制備基本上為晶型l形式的化合物(I)的方法，其包括(i)在溶劑的存在下，使用乙醇胺脫保護(hù)保護(hù)的化合物(I),然后(ii)將得到的化合物(I)的乙醇胺鹽溶液加入酸中。適宜地，所述酸為乙酸、丙酸、曱酸、丁酸或異丁酸。特別地，所述酸為乙酸。適宜地，所述乙酸為80%的乙酸和20%的水。在另一個方面，所述乙酸為水醋酸。適宜地，所述溶劑為含水醇，例如曱醇、乙醇、異丙醇、丙醇、異丁醇或丁醇，或含水NMP,特別是含水異丙醇。在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供用于制備基本上為晶型l形式的化合物(I)的方法，其包括(i)使用乙醇胺脫保護(hù)保護(hù)的化合物(I),然后(ii)將得到的化合物(I)的乙醇胺鹽加入乙酸中。在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供用于制備基本上為晶型l形式的化合物(I)的方法，其包括(i)在溶劑的存在下，使用乙醇胺脫保護(hù)保護(hù)的化合物(I),然后(ii)將得到的化合物(I)的乙醇胺鹽溶液加入乙酸中。在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供用于制備基本上為晶型1形式的化合物(I)的方法，其包括(i)使用乙醇胺脫保護(hù)N-(異丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1,3,4,惡二唑-2-基]苯基戶比啶-3-磺酰胺,然后(ii)將得到的化合物(I)的乙醇胺鹽的溶液加入酸中。在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供用于制備基本上為晶型1形式的化合物(I)的方法，其包括(i)在含水異丙醇存在下，使用乙醇胺脫保護(hù)N-(異丁氧基羰基)N-(3-曱氧基-5-曱基吡嗪-2-基)-2-(4-[l,3,4-哺二唑-2-基]苯基)吡啶-3-石黃酰胺，然后(ii)將得到的化合物(I)的乙醇胺鹽溶液的溶液加入酸中。在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供用于制備基本上為晶型l形式的化合物(I)的方法，其包括(i)使用乙醇胺脫保護(hù)N-(異丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-曱基吡嗪-2-基)-2-(4-[1,3,4-夢惡二唑-2-基]苯基戶比啶-3-磺酰胺,然后(ii)將得到的化合物(I)的乙醇胺鹽加入乙酸中。在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供用于制備基本上為晶型l形式的化合物(I)的方法，其包括(i)在含水異丙醇存在下，使用乙醇胺脫保護(hù)N-(異丁氧基羰基)N-(3-曱氧基隱5-甲基pyrazm-2-基)-2-(4-[l,3,4-伊惡二唑-2-基]苯基)p比啶畫3-磺酰胺，然后(ii)將得到的化合物(I)的乙醇胺鹽溶液加入乙酸中。在本發(fā)明進(jìn)一步的方面，使用化合物(I)乙醇胺鹽治療或預(yù)防癌癥或疼痛。因此，在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供一種藥物組合物，其包括化合物(I)乙醇胺鹽與可藥用稀釋劑或載體的組合。所述藥物組合物可以是適于口服給藥的形式，例如片劑或膠嚢，適于非腸道注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、月幾內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)的形式如無菌溶液、懸浮液或乳劑，適于局部的給藥的形式如軟膏劑或乳膏劑，適于直腸給藥或用于鼻內(nèi)給藥的包括鼻腔噴霧劑。通常，可以按常規(guī)方式使用常規(guī)賦形劑并根據(jù)制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
通常已知的方法制備上述組合物。在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽作為藥物的用途。因此，根據(jù)本發(fā)明的這一方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽在治療溫血動物比如人類癌癥的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，提供化合物(I)乙醇胺鹽制備用于治療溫血動物比如人類癌癥的藥物。根據(jù)本發(fā)明的這一方面的進(jìn)一步的特征，提供治療癌癥的方法，其包括給藥溫血動物比如人類有效量的化合物(I)乙醇胺鹽。根據(jù)本發(fā)明的這一方面的進(jìn)一步的特征，提供一種用于治療溫血動物比如人類癌癥的藥物組合物，其包括化合物(I)乙醇胺鹽與可藥用稀釋劑或載體的組合。在本發(fā)明的另一個方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽在降低溫血動物比如人類的癌細(xì)胞異常增殖或誘導(dǎo)其中癌細(xì)胞分化中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽在制備用于降低溫血動物比如人類的癌細(xì)胞異常增殖或誘導(dǎo)其中癌細(xì)胞分化中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供用于降低癌細(xì)胞異常增殖或誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化的方法，其包括給藥溫血動物比如人類有效量的化合物(I)乙醇胺jnL。根據(jù)本發(fā)明的這一方面的進(jìn)一步的特征，提供一種于降低溫血動物比如人類癌細(xì)胞異常增殖或誘導(dǎo)其中癌細(xì)胞分化的藥物組合物，起包括化合物(I)乙醇胺鹽與可藥用稀釋劑或載體的組合。在本發(fā)明的另一個方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽在誘導(dǎo)溫血動物比如人類中癌細(xì)力包細(xì)胞凋亡中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽在制備用于誘導(dǎo)溫血動物比如人類中癌細(xì)J包細(xì)J包凋亡的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供誘導(dǎo)癌細(xì)胞中細(xì)胞凋亡的方法，其包括給藥溫血動物比如人類有效量的化合物(I)乙醇胺鹽。根據(jù)本發(fā)明的這一方面的進(jìn)一步的特征，提供一種用于誘導(dǎo)溫血動物比如人類癌細(xì)胞的藥物組合物，其包括化合物(I)乙醇胺鹽與可藥用稀釋劑或載體的組合。在本發(fā)明的另一個方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽作為在溫血動物比如人類的癌細(xì)胞的血管中的抗血管生成和血管耙向劑的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽在制備用作溫血動物比如人類的癌細(xì)胞的血管中的抗血管生成和血管耙向劑的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供供應(yīng)給癌細(xì)胞血管中抗血管生成和血管耙向劑的方法，其包括給藥溫血動物比如人類有效量的化合物(I)乙醇胺鹽。根據(jù)本發(fā)明的這一方面的進(jìn)一步的特征，提供一種用作溫血動物比如人類癌細(xì)胞中血管的抗血管生成劑和血管靶向劑的藥物組合物，其包括化合物(I)乙醇胺鹽與可藥用稀釋劑或載體的組合。術(shù)語"血管粑向劑，，應(yīng)當(dāng)理解為化合物(I)乙醇胺鹽的作用位點(diǎn)將在血管本身而不是腫瘤上。在本發(fā)明的另一個方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽作為在溫血動物比如人類的抗血管生成劑的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽在制備用作溫血動物比如人類抗血管生成劑的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供抗血管生成作用的方法，其包括給藥溫血動物比如人類有效量的化合物(I)乙醇胺鹽。根據(jù)本發(fā)明的這一方面的進(jìn)一步的特征，提供一種用作溫血動物比如人類抗血管生成劑的藥物組合物，其包括化合物(I)乙醇胺鹽與可藥用稀釋劑或載體的組合。在本發(fā)明的另一個方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽在制備用作溫血動物比如人類骨轉(zhuǎn)移抑制劑和侵入抑制劑的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽在制備用作溫血動物比如人類骨轉(zhuǎn)移抑制劑和侵入抑制劑的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供一種抑制骨轉(zhuǎn)移和抑制侵入的方法，其包括給藥溫血動物比如人類有效量的化合物(I)乙醇胺鹽。根據(jù)本發(fā)明的這一方面的進(jìn)一步的特征，提供一種用作溫血動物比如人類的骨轉(zhuǎn)移抑制劑和侵入抑制劑的藥物組合物，其包括化合物(I)乙醇胺鹽與可藥用稀釋劑或載體的組合。在本發(fā)明的另一個方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽作為在溫血動物比如人類的骨轉(zhuǎn)移抑制劑的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽在制備用作溫血動物比如人類骨轉(zhuǎn)移抑制劑的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供一種抑制骨轉(zhuǎn)移的方法，其包括給藥溫血動物比如人類有效量的化合物(I)乙醇胺鹽。根據(jù)本發(fā)明的這一方面的進(jìn)一步的特征，提供一種用作溫血動物比如人類骨轉(zhuǎn)移抑制劑的藥物組合物，其包括化合物(I)乙醇胺鹽與可藥用稀釋劑或載體的組合。在本發(fā)明的另一個方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽作為預(yù)防溫血動物比如人類的骨轉(zhuǎn)移中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽在制備用于預(yù)防溫血動物比如人類骨轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供一種預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的方法，其包括給藥溫血動物比如人類有效量的化合物(I)乙醇胺鹽。.根據(jù)本發(fā)明的這一方面的進(jìn)一步的特征，提供一種用于預(yù)防溫血動物比如人類骨轉(zhuǎn)移的藥物組合物，其包括化合物(I)乙醇胺鹽與可藥用稀釋劑或載體的組合。在本發(fā)明的另一個方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽在治療溫血動物比如人類的骨轉(zhuǎn)移中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽在制備用于治療溫血動物比如人類骨轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供一種治療骨轉(zhuǎn)移的方法，其包括給藥溫血動物比如人類有效量的化合物(I)乙醇胺鹽。根據(jù)本發(fā)明的這一方面的進(jìn)一步的特征，提供一種用于治療溫血動物比如人類骨轉(zhuǎn)移的藥物組合物，其包括化合物(I)乙醇胺鹽與可藥用稀釋劑或載體的組合。在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供骨轉(zhuǎn)移的抑制、治療和/或預(yù)防，如本文描述的，其中所述骨轉(zhuǎn)移為腎癌、曱狀腺癌、肺癌、乳腺癌或前列腺癌的結(jié)果。在本發(fā)明的另一個方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽在預(yù)防或治療溫血動物比如人類中與內(nèi)皮素-1生成提高有關(guān)的疼痛中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽在制備用于預(yù)防或治療溫血動物比如人類中與內(nèi)皮素-1生成提高有關(guān)的疼痛的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供治療與內(nèi)皮素-1生成提高有關(guān)的疼痛的方法，其包括給藥溫血動物比如人類有效量的化合物(I)乙醇胺鹽。根據(jù)本發(fā)明的這一方面的進(jìn)一步的特征，提供一種用于預(yù)防或治療溫血動物比如人類中與內(nèi)皮素-1生成提高有關(guān)的疼痛的藥物組合物，其包括化合物(I)乙醇胺鹽與可藥用稀釋劑或載體。在本發(fā)明的另一個方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽在預(yù)防或治療溫血動物比如人類的疼痛中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽在制備用于預(yù)防或治療溫血動物比如人類中疼痛的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供一種用于治療疼痛的方法，其包括給藥溫血動物比如人類有效量的化合物(I)乙醇胺鹽。在本發(fā)明的另一個方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽在預(yù)防或治療溫血動物比如人類中與ETA受體刺激有關(guān)的疼痛中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供化合物(I)乙醇胺鹽在制備用于預(yù)防或治療溫血動物比如人類與ETA受體刺激有關(guān)的疼痛的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供一種治療與ETA受體刺激有關(guān)的疼痛的方法，其包括給藥溫血動物比如人類有效量的化合物(I)乙醇胺鹽。當(dāng)提及癌癥時，特別地，其指食道癌、骨髓瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、子宮頸癌、ewmgs腫瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)J包肺癌(SCLC)、胃癌、腦和頸癌、腎癌、淋巴瘤和白血病。更特別地，其指前列腺癌。而且，更特別地，其指SCLC、NSCLC、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌和/或乳腺癌。此外，更特別，其指SCLC。此外，更特別地，其指NSCLC。此外，更特別地，其指結(jié)腸直腸癌。此外，更特別地，其指卯巢癌。此外，更特別地，其指乳腺癌。而且，更特別地，其指膀胱癌、食道癌、胃癌、黑素瘤、子宮頸癌和/或腎癌。此外，其指子宮內(nèi)膜癌、肝癌、胃癌、曱狀腺癌、直腸癌和/或腦癌。在本發(fā)明的另一個方面，所述癌癥不是黑素瘤。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，特別地，所述癌癥處于轉(zhuǎn)移狀態(tài)，更特別地，所述癌癥發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，特別地，所述癌癥處于轉(zhuǎn)移狀態(tài)，更特別地，所述癌癥發(fā)生皮膚轉(zhuǎn)移。在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，特別地，所述癌癥處于轉(zhuǎn)移狀態(tài)，更特別地，所述癌癥發(fā)生淋巴道轉(zhuǎn)移。在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述癌癥處于非轉(zhuǎn)移狀態(tài)。應(yīng)當(dāng)理解當(dāng)癌癥處于轉(zhuǎn)移狀態(tài)時，乙醇胺鹽化合物在原發(fā)胂瘤部位和轉(zhuǎn)移部位起預(yù)防預(yù)防、治療和抑制轉(zhuǎn)移的作用。在本發(fā)明的一個方面，當(dāng)提及疼痛時，該疼痛與內(nèi)皮素-1水平提高有關(guān)。在本發(fā)明的另一個方面，其為與由于病癥引起的E丁a受體刺激有關(guān)的疼痛，當(dāng)出現(xiàn)E丁b下調(diào)時，導(dǎo)致異常ETa刺激和/或內(nèi)皮素-1水平升高。特別地，其為與癌癥有關(guān)的疼痛。更特別地，其為與前列腺癌有關(guān)的疼痛。根據(jù)本發(fā)明的這一方面的進(jìn)一步的特征，提供一種用于預(yù)防或治療溫血動物比如人類中與ETA受體刺激有關(guān)的疼痛的藥物組合物，其包括化合物(I)乙醇胺鹽與可藥用稀釋劑或載體。另外，預(yù)期化合物(I)乙醇胺鹽可用于治療和/或預(yù)防不同起因和原因的疼痛，包括急性以及慢性疼痛狀態(tài)。實(shí)例為由化學(xué)品、機(jī)械性、放射(包括曬傷)、熱(包括燒傷)、感染或炎癥組織創(chuàng)傷或癌癥引起的疼痛、術(shù)后痛、分娩后疼痛、與關(guān)節(jié)病癥(比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)有關(guān)的疼痛、與牙齒病癥(比如齲齒和法艮炎)有關(guān)的疼痛、筋"莫痛和腰痛、與骨障礙(比如骨質(zhì)疏松癥、惡性4丐血癥和佩吉特病)有關(guān)的疼痛及與運(yùn)動損傷和扭傷有關(guān)的疼痛。也可以用化合物(I)乙醇胺鹽治療或預(yù)防中樞性或外周性起因的神經(jīng)性疼痛。這些疼痛病癥的實(shí)例為與三叉神經(jīng)痛有關(guān)的疼痛、與帶狀皰滲神經(jīng)痛(PHN)有關(guān)的疼痛、與糖尿病的單/多神經(jīng)病有關(guān)的疼痛、與神經(jīng)創(chuàng)傷有關(guān)的疼痛、與脊髓損傷有關(guān)的疼痛、與中樞性中風(fēng)后有關(guān)的疼痛、與多發(fā)性硬化癥有關(guān)的疼痛和與帕金森癥有關(guān)的疼痛。也可以用化合物(I)乙醇胺鹽治療或預(yù)防比如由潰瘍、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位、腸易激綜合征、消化不良等引起的內(nèi)臟起因的其它疼痛狀態(tài)。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是使用化合物(I)乙醇胺鹽用于治療神經(jīng)性或中樞性疼痛狀態(tài)。試驗(yàn)在此，本發(fā)明將通過下述非限制性實(shí)施例來闡述。實(shí)施例1保護(hù)的化合物ffl的溶液的形成建立具有塔頂攪拌器和回流冷凝器的l升容器并充入氮?dú)?。向其中加入?340ml)、異丁基[(2-氯吡啶-3-基)磺?；鵠(3-甲氧基-5-曱基吡嗪誦2-基)氨基甲酸酯(106mmol;48.5g)、[4-(l,3,4-"惡二唑-2-基)苯基]硼酸(中間體2;164mmol;31.8g)、Pd(OAc)2(5.85mmol;1.31g)、TPPTS[3,3',3"-Phospinidynetris(苯磺酸)三鈉鹽]3(P/。水溶液(17.6mmol;28.4ml;33.3g)和異丙醇(146ml)。在20。C,攪拌該反應(yīng)混合物12分鐘，然后，加入N-曱基嗎啉(293mmol;32.3ml;29.6g)。.然后，將該反應(yīng)混合物加熱至83。C經(jīng)90分鐘。在保持在83°C5小時手，加入曱苯(340ml),將該反應(yīng)混合物冷卻至60°C,并保持45分鐘。然后，通過ljum過濾器過濾該反應(yīng)混合物，并用甲苯(48.5ml)洗滌固體。分離濾液，并棄去不想要的水相。曱苯層包含保護(hù)的化合物(I)的溶液。實(shí)施例2使用乙醇胺形成化合物(T)調(diào)節(jié)來自實(shí)施例1的上述有機(jī)層至43。C,加入異丙醇(114ml)、水(170ml)和乙醇胺(28.2ml),并在42。C攪拌90分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至20。C,分離下層的水相，并通過lym過濾器過濾。然后，經(jīng)40分鐘將該水相加入在5(TC的乙酸(141g)和水(33.5g)的攪拌溶液中，之后，經(jīng)60分鐘冷卻至20°C。通過過濾分離產(chǎn)物，并用異丙醇(48.5ml)和水(48.5ml)的混合物洗滌，然后用異丙醇(48.5ml)洗滌。在真空烘箱中于55。C干燥產(chǎn)物過夜。重量43.08g,強(qiáng)度=100%,產(chǎn)率86.7%。JH麗R(400MHz5DMSOd6)9.87(1H,s),9.14(1H,s),8.81(1H,d),8.52(1H,d):7.98(2H,d),7.65(2H,d),7.62(1H,dd),7.41(1H,bs),3.80(3H,s),2.23(3H,s)。質(zhì)譜MH+425.1036(C19H17N6O4S理論值425.1032)。實(shí)施例3使用氨形成化合物a)建立具有塔頂攪拌器和回流冷凝器的150ml燒瓶，并充入氮?dú)?。向其中加入保護(hù)的化合物(I)溶液(實(shí)施例1;15.3mmol;8.00g)、水(20.0ml)和工業(yè)甲基化的酒精(9.20ml),并將該雙相溶液加熱至60。C。加入330/。的氨水溶液(137mmol;8.05ml),將該反應(yīng)混合物保持在60°C3小時。將該溶液冷卻至20。C,經(jīng)17分鐘加入乙酸(14.0ml)和水(4.56ml)的預(yù)混合溶液。用1:l工業(yè)甲基化的酒精水(17ml)洗滌產(chǎn)物，然后用工業(yè)甲基化的酒精(9.60ml)洗滌。在真空烘箱中于55。C干燥產(chǎn)物過夜。重量5.38g,強(qiáng)度=96.7%，產(chǎn)率=81.2%。實(shí)施例4化合物(I)乙醇胺鹽在25。C,攪拌化合物(1)(13.5g,100%w/w,30.6mmol，1.00mol當(dāng)量)、水(4ml)和工業(yè)曱基化的酒精(60ml)。加入乙醇胺(2.0ml，2.03g,33.2mmol,1.09molequiv.)。加熱回流(79。C)該混合物,加入水，并且將該混合物保持回流15分鐘，得到溶液。經(jīng)3小時將攪拌的溶液冷卻至2crc,在此期間，結(jié)晶出白色的固體。經(jīng)io分鐘冷卻該攪拌的混合物至o至rc，保持在該溫度3o分鐘。在玻璃燒結(jié)物上抽濾所述固體，用工業(yè)曱基化的酒精(3x20ml)連續(xù)洗滌該燒結(jié)物(sinter)三次。在該燒結(jié)物上干燥該固體3小時。產(chǎn)率=12.00g,81.6%。&NMR(400MHz,d6固SO)9.36(1H,s),8.60-8.61(1H,dd),8.36-8.38(lH,dd),7.73(3H,bs),7.83-7.93(4Hq),7.42國7.46(1H,dd),7.08(1H,s),5.07(1H,bs),3.64(3H,s),3.57(2H,bt),2.84(2H,t),2.09(3H,s)。參照實(shí)施例1化合物m的鈉鹽在氮?dú)獾亩栊源髿庀逻M(jìn)行所有的操作。在攪拌下，將乙酸鈀(0.4061g,100%w/w,1.08mmol,0.05mol當(dāng)量)和3,3',3"畫phospinidynetris(苯磺酸)三鈉鹽(3.26g,5.56mmol,0.15molequiv.)溶于水中(35ml)。將得到的黃色溶液加入到[4-(l,3,4-，惡二唑-2-基)苯基]硼酸(中間體2;10g,52.63mmol,1.40moleqmv.)和異丁基[(2-氯吡啶-3-基)磺酰基](3-甲氧基腸5-曱基吡溱-2-基)氨基甲酸酯(15.65g,37.71mmol，1.00moleqmv.)在二曱苯(IOOml)、工業(yè)甲基化的酒精(50ml)和三乙胺(17ml,121.96mmol,3.23mol當(dāng)量)的混合物中的攪拌漿液中。用水(5ml)洗滌該加入催化劑的容器，將該溶液加入到反應(yīng)混合物中。加熱回流(8CTC)攪拌的混合物24小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至30°C,并通過1jum玻璃纖維濾紙抽吸過濾。使該二相濾液沉降，分離下層的水相。用二曱苯(20ml)洗滌所述反應(yīng)燒瓶和過濾器，將這些濾液用于再萃取下層水相。使二相濾液沉降，分離并棄去下層水相，將工業(yè)甲基化的酒精(20ml)加入混合的有機(jī)相，并攪拌冷卻該混合物至16°C。將曱醇鈉在甲醇中的溶液(llml的25。/。w/w溶液，48.13mmol,1.28molequiv.)加入到該混合物中，該混合物保持溫度在16至19°C。在17至19。C下，攪拌該反應(yīng)混合物2小時。通過加入水醋酸(4.5ml,78.54mmol,2.08mol叫uiv.)至攪拌的混合物中了調(diào)節(jié)pH為5-6，然后在18至26。C,加入水(38ml)。加熱該攪拌至40°C，然后將其冷卻至20°C3小時。在玻璃燒結(jié)物上抽濾出得到的白色固體。用連續(xù)"工業(yè)甲基化的酒精(2x25ml)"洗滌燒瓶和過濾器兩次，棄去混合的濾液。在過濾器上干燥產(chǎn)物15小時。產(chǎn)率=16.23g(理論78.2%,用強(qiáng)度校正)。HNMR(400MHz，d6DMSO)9.35(1H,s),8.59國8.60(1H，dd),8.36-8.38(lH,dd),7.86畫7.92(4Hq),7.41-7.45(lH,dd),7.08(1H,s)，3.63(3H,s),2.09(3H,s)。參照實(shí)施例2化合物a)的銨鹽在25。C,攪拌化合物(1)(9.62g,100%w/w，22.67mmol,1.00mol叫mv.)、工業(yè)曱基化的酒精(26ml)和氨的水溶液(13ml的35Q/ow/w溶液，235.53mmol,10.39moleqmv.)。加熱該混合物至50至52°C,保持在該溫度15小時，在此期間，結(jié)晶出白色固體。將二曱苯和水加入到攪拌的混合物中，使得溫度保持在50至52。C,并保持該溫度l小時。在50。C,通過玻璃纖維濾紙抽濾該雙相混合物。在5(TC,用工業(yè)曱基化的酒精(5ml)和水(5ml)的溶液洗滌溶出度燒瓶和過濾器。在50至52'C攪拌混合的濾液15分鐘。將該二相溶液經(jīng)18小時冷卻至22°C,在此期間結(jié)晶出白色固體。在玻璃燒結(jié)物上過濾所述白色固體。用"工業(yè)曱基化的酒精(13ml)"洗滌燒瓶和過濾器，然后用水(13ml)洗滌，最后用工業(yè)曱基化的酒精(13ml),并棄去濾液。在該燒結(jié)物上干燥該白色固體2小時。產(chǎn)率=7.47g(理論69%,用強(qiáng)度校正)。^NMR(400MHz,(i6DMSO)9.36(1H,s),8.60-8.61(lH,dd),8.37-8.39(lH,dd),7.82-7.93(4Hq),7.43陽7.46(1H,dd),7.13(4H,bs),7.08(1H,s),3.63(3H,s),2.09(3H,s)。參照實(shí)施例3化合物(I)銨鹽N-曱基吡咯烷酮溶劑化物在25。C,攪拌化合物(I)銨鹽(參照實(shí)施例2;15.96g,100%w/w，36.16mmol，1.00molequiv.)與氨水溶液(19ml的35%w/w溶液，344.24mmol,9.52molequiv.)、水(190ml)和N-曱基吡咯烷酮。加熱該混合物至65。C，保持在該溫度15分鐘，得到溶液。然后，經(jīng)15小時將該溶液慢慢地冷卻至12°C,結(jié)晶出產(chǎn)物。經(jīng)19小時將該攪拌的漿液冷卻至1°C。濾出固體，連續(xù)用工業(yè)甲基化的酒精(3x50ml)洗滌三次，棄去濾液。在該燒結(jié)物上風(fēng)干的該固體3小時。產(chǎn)率=16.66g,83.3%。力NMR(400MHz,d6DMSO)9.35(1H,s),8.59-8.60(lH，dd),8.36-8.38(lH,dd),7.84畫7.93(4Hq),7.42畫7.45(1H,dd),7.07(1H,s),7.06(4H,bs)，3.63(3H,s),2.09(3H,s)。內(nèi)部(instinct)溶出速率將上述制備的四種鹽的晶型的內(nèi)部溶出速率與確定作為對比的化合物(I)在pH6.5緩沖液中的相比較。通過使用光纖UV揮3十確定內(nèi)部溶出速率，在260nm測定，用SOTAX溶出裝置。用500ml的pH6.5緩沖液填滿每罐溶出批料，并將起加熱至37。C。稱出50mg的每種化合物，一式三份。將每份這些樣品放置在4mm染料中，在50psi壓制5分鐘，得到適宜的圓盤物(discs)。然后，將這些圓盤物放入溶出水浴中，以常MJ'司隔測定UV吸光率。在pH6.5緩沖液中以約20jug/ml的濃度制備標(biāo)準(zhǔn)品。采集本底和相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品的掃描紀(jì)錄，生成標(biāo)準(zhǔn)恢復(fù)才全馬全(standardrecoverycheck)。結(jié)果內(nèi)部溶出速率<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>a所述圓盤物在實(shí)驗(yàn)期間快速崩解。隨后，在較高的壓力下試驗(yàn)以幫助壓實(shí)所述化合物而不會改變這一觀測值。因此，在這種情況下的得到的結(jié)果是從實(shí)驗(yàn)初始幾分鐘類收集的，應(yīng)當(dāng)解釋為化合物(I)鈉鹽的真實(shí)IDR的過高估計(jì)結(jié)果。鹽和多晶型物的XRPD數(shù)據(jù)通過將結(jié)晶物質(zhì)樣品固定在Siemens單硅晶體(SSC)晶片固定件上并借助于顯微鏡載片將樣品涂敷成薄層來測定化合物(I)乙醇胺鹽、化合物(I)晶型1、化合物(I)晶型3、化合物(I)鈉鹽、化合物(I)銨鹽和化合物(I)銨鹽NMP溶劑4匕物的X射線粉末衍射圖。4吏用BmkerD5000#分末X射線書f射儀(BmkerAXS,BannerLaneCoventryCV49GH),將樣品以30轉(zhuǎn)數(shù)/分(改善計(jì)數(shù)統(tǒng)計(jì))旋轉(zhuǎn)，用具有波長為1.5406的Angstroms的銅長-細(xì)聚焦管在40kV和40mA下操作產(chǎn)生X射線。將校準(zhǔn)的X射線源穿過設(shè)定在V20的自動變量發(fā)散狹縫，并且反射射線直接通過2mm的反散射狹縫和0.2mm的探測器狹縫。暴露樣品，以每秒0.02度26增加(連續(xù)掃描方式)，掃描范圍為在e-6模式中26的2度至40度。該儀器裝有閃爍計(jì)數(shù)器作為檢測器。通過用Diffract+軟件管理的DellOptiplex686NT4.0Workstation進(jìn)行控制和數(shù)據(jù)獲取。收集在26的2-40°內(nèi)的數(shù)據(jù)，每4si曾力口266勺0.02°。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道可獲得的X射線粉末衍射圖案具有一個或多個測量誤差，取決于測量條件(比如使用的設(shè)備、樣品制品或機(jī)器)。特別地，通常已知在X射線粉末衍射圖案中的強(qiáng)度可以根據(jù)測量條件和樣品制品變動。.例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到峰值的相對強(qiáng)度可受到，例如尺寸大于30微米和非單一長寬比的晶粒的影響，其可影響樣品的分析。本領(lǐng)域技術(shù)人員也將認(rèn)識到反射位置可受到樣品設(shè)定在衍射計(jì)中的準(zhǔn)確高度和衍射計(jì)零點(diǎn)校準(zhǔn)的影響。樣品的表面平面性也可具有小的影響。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明中列出的衍射圖數(shù)據(jù)不應(yīng)當(dāng)看作是絕對的(更多的信息參見Jenkins,R&Snyder,R丄.'IntroductiontoX-RayPowderDiffractometry'JohnWiley&Sons,101996)。因此,應(yīng)當(dāng)理解化合物(I)乙醇胺鹽的晶型、化合物(I)晶型1、化合物①晶型3、化合物①鈉鹽、化合物OO銨鹽和化合物(I)餒鹽NMP溶劑化物不限于提供與圖1至6中顯示的X射線粉末衍射圖相同的X射線粉末衍射圖的晶型，任意提供與圖1至6中顯示的基本上相同的X射線粉末衍射圖的晶型都落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。X射線粉末衍射領(lǐng)域技術(shù)人員能判斷X射線粉末衍射圖的實(shí)質(zhì)同一性,<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>化合物(I)鈉鹽的XRPD8000—7000:6000:、,5000一計(jì)_數(shù)4000:3000一2000—1000:0h"i，i.310203042-e角度圖2表2:區(qū)分化合物(i)鈉鹽的峰與最強(qiáng)峰(按強(qiáng)度次序)<0}角2-6(26)相對強(qiáng)度9.3VS13.8vs26》s25.5s7.1s19,3s26.1s26.5s22.5M17.7M化合物(I)乙醇胺鹽的XRPD60005000一<image>imageseeoriginaldocumentpage27</image>圖3表3:區(qū)分化合物(l)乙醇胺鹽的峰與最強(qiáng)峰(按強(qiáng)度次序)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>化合物(I)銨鹽的XRPD計(jì)數(shù)40000-30000—20000—10000—310203042-6角度圖4表4:區(qū)分化合物(l)銨鹽的峰與最強(qiáng)峰(按強(qiáng)度次序)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>化合物(I)銨鹽NMP溶劑化物的XRPD10000—310203042-e角度圖5表5:區(qū)分化合物(l)麗P銨鹽的峰與最強(qiáng)峰(按強(qiáng)度次序)<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>角2-e(2e)相對強(qiáng)度25.2VS11.7vs12.2s13.0s16.6M16.8M16.9M19.7M27.2M11.5M化合物(I)晶型1的XRPD2-6角度圖6表6:區(qū)別化合物(l)晶型i的峰與最強(qiáng)峰(按強(qiáng)度次序)中間體中間體12-〖4-溴苯基')-l么4-嗜二唑向4-溴苯甲酸酰肼(200g)在工業(yè)甲基化的酒精(700ml)的懸浮液中力口入三乙基原曱酸(309ml)、工業(yè)曱基化的酒精(100ml)和硫酸(0.8ml)。加熱回流該反應(yīng)混合物1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0-5。C，產(chǎn)物結(jié)晶。分離產(chǎn)物，洗滌并干燥，得到2-(4-溴苯基)-1,3,4-嗜二唑(186.1g,89.9%)。糊i加咖時柳加她咖.s數(shù)h計(jì)400MHzNMRSpectrum:(DMSOd6)9.35(s,IH),7.98(d,IH),7.95(d,IH),7.84(d,IH),7.81(d,IH);質(zhì)譜MH+224.9663(使用79-Br的理論值)實(shí)測值224.9701。中間體2「4-0,3,4-嗜二唑-2-基)苯基l硼酸在-65。C,將甲基鋰的溶液(8。/。w/w,在二乙氧基曱烷中)(65ml)加入到2-(4-溴苯基)-l,3,4-哺二唑(中間體1;40g)在四氫呋喃(THF)(415ml)懸浮液中。一'卜時后，在-65。C加入正丁基鋰的溶液(2.5M,在己烷中)(78ml)。一'j、時后，然后加入三異丙基硼酸鹽(90ml),保持該反應(yīng)混合物在-65。C。保持該反應(yīng)混合物在-65。C一'J、時，然后，加熱至-20。C,浸入乙酸(28ml)在水(222ml)中的混合物中。分離得到的固體，用THF和水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(28.96g@95.1%w/w，82%);400MHzNMR譜(DMSOd6)8.00(s,4H),8.31(s,2H)，9.35(s，1H);質(zhì)"i普MH+191.0628(使用H-B的理論值)實(shí)測值191.0633。權(quán)利要求1.N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺乙醇胺鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽，進(jìn)一步的特征在于所述化合物基本上為結(jié)晶形式。3.根據(jù)權(quán)利要求2的鹽，進(jìn)一步的特征在于所述化合物具有使用cuka放射測定時包含至少如下峰值的X射線粉末衍射圖26值為8.9°、10.9°和18°。4.根據(jù)權(quán)利要求3的鹽，進(jìn)一步的特征在于所述化合物具有使用cuka放射測定時包含至少如下峰值的X射線粉末衍射圖26值為8.9°、10.9。、18。、25.5。、15.5。和21.7。。5.根據(jù)權(quán)利要求4的鹽，進(jìn)一步的特征在于所述化合物具有使用cuka放射測定時包含至少如下峰值的X射線粉末衍射圖26值為8.9°、10.9。、18。、25.5。、15.5。、21.7°、21.2。、24.1。和25.9。.6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，特征在于X射線衍射圖基本上如在表3和/或在圖3中定義的。7.—種制備1^-(3-曱氧基-5-曱基吡嗪-2-基)-2-(4-[1,3,4-"惡二唑-2-基]苯基)p比咬-3-磺酰胺的方法，其包括使用乙醇胺使式(II)的化合物脫保護(hù)其中Pg為適宜的氮保護(hù)基。8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中Pg為異丁氧基羰基。9.一種制備基本上為晶型1的^(3-曱氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[l,3,4-嗜二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺的方法，其包括(i)使(1.85g，9.4mmol)(例如參見Sj;"^WcOm附wwca"o朋,2001，W，1921-1926)的烷基化，合成中間體9.4。白色無定形物；ES-MS:M+H=255;HPLC:At^=3.44分鐘中間體10.1:類似于中間體1.1的制備，通過中間體6.2(205mg，0.58mmol)和中間體9.1(199mg，0.75mmol)的縮合，合成中間體10.1。無色的油；ES-MS:M+H=603;HPLC:t&,=5.03分鐘中間體ll.l:類似于中間體l.l的制備，通過中間體8.2(205mg，0.57mmol)和中間體9.1(196mg，0.74mmol)的縮合，合成中間體11.1。無色的油；ES-MS:M+H=609;HPLC:t&,=5.10分鐘10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中Pg為異丁氧基羰基。11.根據(jù)權(quán)利要求9或權(quán)利要求IO的方法，其中所述酸為乙酸。12.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽在制備N-(3-曱氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[l，3,4-哺二唑-2-基]苯基)p比啶-3-磺酰胺中的用途。13.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽在制備基本上為晶型1的1^-(3-甲氧基-5-甲基吡。秦-2-基)-2-(4-[l,3,4^惡二唑-2-基]苯基)口比啶-3-磺酰胺中的用途。14.一種藥物組合物，起包括根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的鹽與可藥用稀釋劑或載體的組合。15.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的鹽作為藥物的用途。16.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的鹽在制備用于治療溫血動物比如人類中癌癥的藥物中的用途。17.權(quán)利要求16的用途，其中所述癌癥為食道癌、骨髓瘤、肝細(xì)胞癌、膝腺癌、子f頸癌、ewings肺瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細(xì)月包肺癌和小細(xì)力包肺癌、胃癌、腦癌和頸癌、腎癌、'淋巴瘤和白血病。18.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中所述癌癥為前列腺癌。19.根據(jù)權(quán)利要求16-18中任一項(xiàng)的用途，其中所述癌癥處于轉(zhuǎn)移狀態(tài)。20.才艮據(jù)^L利要求16-18中^f壬一項(xiàng)的用途，其中所述癌癥處于非轉(zhuǎn)移狀態(tài)。21.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中所述癌癥為腎癌、甲狀腺癌、肺癌、乳腺癌或前列腺癌，其能產(chǎn)生骨轉(zhuǎn)移。22.—種治療癌癥的方法，其包括給藥溫血動物比如人類有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的鹽。23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述癌癥為食道癌、骨髓瘤、肝纟田胞癌、膝腺癌、子g頸癌、ewings肺瘤、成神經(jīng)細(xì)月包瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌、胃癌、腦癌和頸癌、腎癌、淋巴瘤和白血病。24.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述癌癥為前列&良癌。25.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述癌癥處于轉(zhuǎn)移狀態(tài)。26.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述癌癥處于轉(zhuǎn)移狀態(tài)。27.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述癌癥處于轉(zhuǎn)移狀態(tài)。28.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述癌癥處于非轉(zhuǎn)移狀態(tài)。29.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述癌癥處于非轉(zhuǎn)移狀態(tài)。30.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述癌癥處于非轉(zhuǎn)移狀態(tài)。31.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述癌癥為腎癌、曱狀腺癌、肺癌、乳腺癌或前列腺癌，其能產(chǎn)生骨轉(zhuǎn)移。全文摘要本發(fā)明描述了N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺乙醇胺鹽的合成及其用途。文檔編號C07D413/14GK101223165SQ200680026147公開日2008年7月16日申請日期2006年7月17日優(yōu)先權(quán)日2005年7月19日發(fā)明者C·古德,F·蒙特戈梅里,P·霍岡申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司