專利名稱：：3-氨基咔唑化合物、包含該化合物的藥物組合物及其制備方法3-氨基吵唑化合物、包含該化合物的藥物組合物及其制備方法發(fā)明領域本發(fā)明涉及3-氨基^f唑化合物，包含該化合物的藥物組合物及其制備方法。更特別地，本發(fā)明涉及的3-氨基呻唑化合物可以用于治療或預防與前列腺素E2(PGE2)產(chǎn)生有關的障礙，例如炎癥過程、腫瘤、阿爾茨海默病和動脈粥樣硬化。現(xiàn)有技術前列腺素E2(PGE2)的價值在于它們與花生四烯酸代謝產(chǎn)生的其他前列腺素類一起作為生物調節(jié)劑的作用，及作為炎癥介質的作用。前列腺素類是一類化合物，包括前列腺素、促凝血素和前列環(huán)素。前列腺素類是脂調節(jié)劑，作為局部激素對靠近釋放位點的細胞發(fā)揮作用。前列腺素類主要由花生四烯酸通過環(huán)氧合酶-激活的酶致氧化而產(chǎn)生。環(huán)氧合酶(前列腺素G/H合酶)催化花生四烯酸相繼產(chǎn)生PGG2和PGH2。然后PGH2通過特異性酶轉變?yōu)楦鞣N前列腺素類。以這種方式形成了前列腺素D2(PGD2)、前列腺素E2(PGE2)、前列腺素F2。(PGF2a)、前列腺素I2(PGI2)和促凝血素A2(TXA2)。隨著精液的排出，前列腺素類不會蓄積。在各種刺激(炎癥、免疫、激素、紫外線、腫瘤劑及機械性刺激)后，開始合成它們，并釋放到細胞外間隙中，由此它們流入到血漿、尿液和其他生物學液中。前列腺素類在器官功能的防御機制和身體的完整性中發(fā)揮著重要的作用。這可以通過胃腸道的細胞保護功能、腎功能和毛細血管循環(huán)的調節(jié)、血小板聚集和血凝的調節(jié)、涉及免疫細胞的分化和傷口修復、骨代謝和排卵來證明。特別地，應當強調的是前列腺素類PGL的血管保護作用、前列腺素類PGD2的抗炎和抗增殖作用，其中前列腺素類PGl2對于維持血管緊張和在內皮水平防止血栓栓塞動脈粥樣硬化是很重要的，前列腺素類PGD2的代謝產(chǎn)物15d-PGJ2能通過激活PPARy(過氧化酶體增生物激活受體Y)細胞核受體顯示抗炎作用(Inoue等人，2000)。因此，前列腺素類是生物調節(jié)劑，但是也是炎癥和其他病理的重要介質。特別地，前列腺素PGE2類在炎癥位點富集，對急性和慢性炎癥的各種病理方面例如水腫、紅斑的形成、炎癥疼痛、關節(jié)炎和發(fā)熱有重大作用。事實上，前列腺素類PGE2代表有效的炎癥前和產(chǎn)生疼痛的試劑。抗-PGE2抗體具有抗炎活性，缺乏PGE2受體的動物顯示出對炎癥刺激的應答降低(Portanova等人，1996，Ueno等人，2001)和對引起發(fā)熱的刺激不產(chǎn)生發(fā)熱應答(Ushikubi等人，1998)?，F(xiàn)在使用的非甾體抗炎藥(NSAIDs)和選擇性C0X-2藥物是根據(jù)對環(huán)氧合酶1和2的抑制作用而通過非選擇性抑制類花生酸類物質(PGE2、PGD2、PGF2a、PGL和TXA2)的產(chǎn)生來減輕與炎癥有關的癥狀(FitzGerald和Pat醒o，2001)。特別地，與常規(guī)的非甾體抗炎藥(NSAIDs)相比，現(xiàn)在銷售的選擇性COX-2藥物具有較低的胃腸毒性。但是，所述選擇性C0X-2藥物減少了血管前列環(huán)素(PGl2，它主要是由C0X-2產(chǎn)生的)的產(chǎn)生，在支持血栓形成前因子(TXA2，它主要是由C0X-1產(chǎn)生的)方面改變了血栓形成前和抗凝血花生酸類的正常平衡，引起了血栓形成的心血管事件的危險增加(S.Malhotra，MD，DM;N.Shafiq，MD;P.Pandhi，MDMedscapeGeneralMedicine6(1)，2004;D.Mukherjee和E.J.TopolCardiovascularriskandC0X-2inhibitors,ArthritisRes.Ther.2003，5:8-11-2002)。已經(jīng)研究了各種3-氨基咔唑化合物選擇性地與人Y5受體結合并調節(jié)其活性的能力。這種能力使得它們可以用于治療食欲和代謝性障礙，例如肥胖、神經(jīng)性貪食、神經(jīng)性厭食、睡眠障礙、嗎啡依賴癥和癲癇發(fā)作(WO01/07409Al、WO02/051806、WO02/096902和US6399631)。發(fā)明簡述令人驚奇地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些3-氨基呻唑化合物能夠選擇性抑制前列腺素E2(PGE》的產(chǎn)生。這些化合物能減少PGE2的產(chǎn)生，因此在所有PGE2作為介質起作用的病理情況(例如，炎癥過程、疼痛、發(fā)熱、腫瘤、阿爾茨海默病和動脈粥樣硬化)中都是有活性的。這些炎癥過程的典型例子是水腫、紅斑、關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎和關節(jié)病。這些腫瘤的典型例子是結腸直腸和肺癌及腺癌。本發(fā)明的化合物選擇性地抑制PGE2的合成。這種選擇性對于抑制炎癥、疼痛和發(fā)熱的有效介質是有利的，而不改變花生四烯酸級聯(lián)中同時產(chǎn)生的其他花生四烯酸類例如PGF^、TXA2、PGl2和PGD2的產(chǎn)生。因此也沒有改變所有器官功能和身體完整性的防御機制，這典型地是其他花生四烯酸類的活性。與常規(guī)的非甾體抗炎藥類似，本發(fā)明的化合物具有抗炎、退熱和止痛性質，因此在病理例如炎癥、疼痛、發(fā)熱、類風濕性關節(jié)和和關節(jié)病中是有活性的。此外，由于在文獻中已知PGE2與腫瘤、阿爾茨海默病和動脈粥樣硬化的關系，本發(fā)明的化合物也可以用于預防和治療這些病癥。有利地，但是與抑制環(huán)氧合酶而無區(qū)別地作用于前列腺素類的NSAIDs和選擇性C0X-2藥物相比，這些化合物幾乎沒有副作用，特別地，這些衍生物可以用于治療和預防炎癥過程。特別地，本發(fā)明的化合物顯示了較低的胃腸、腎和血管毒性。發(fā)明詳述在第一個方面，本發(fā)明涉及一種3-氨基咔唑化合物，特征在于其中它選自下表1的化合物表1<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>及其藥學可接受的鹽。本領域技術人員已知，表l的化合物的藥學可接受的鹽是-當該化合物是堿，例如化合物IO或11時，是酸加成鹽，或者-當該化合物是酸，例如化合物14時，是堿加成鹽。適當?shù)乃帉W可接受的酸的例子是無機酸例如HC1、HBr、1^04和H3P04,和有機酸例如草酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、乳酸和檸檬酸。適當?shù)乃帉W可接受的堿的例子是堿金屬和堿土金屬例如Na+、K+、Mg++、和Ca、和有機堿例如氨丁三醇、膽堿和賴氨酸。在第二個方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特征在于它包含治療有效劑量的選自上表l中的化合物的3-氨基呼唑化合物或其藥學可接受的鹽和至少一種藥學可接受的惰性載體。優(yōu)選地，將本發(fā)明的藥物組合物制備成適當?shù)膭┬汀＿m當劑型的例子是口服的片劑、膠嚢、包衣片、顆粒、溶液和糖漿；局部施用的乳膏、軟骨和防腐膏藥；直腸施用的栓劑和注射用、氣霧劑或眼部施用的滅菌溶液。有利地，配制這些劑型以確保隨著時間控制釋放上表1的化合物或其藥學可接受的鹽。特別地，根據(jù)治療的類型，所需的釋放時間可以非常短、正?；蜉^長。這些劑型也可以包含其他常規(guī)的成份，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、緩沖劑、調節(jié)滲透壓的鹽、乳化劑、甜味劑、色素、調味劑等等。此外，當需要用于特殊的治療時，本發(fā)明的藥物組合物也可以包含同時施用有用的其他藥理活性成分。在藥物組合物中本發(fā)明的化合物的量可以在一個較寬的范圍內，根據(jù)已知因素而變化，這些因素是例如要治療疾病的類型、疾病的嚴重度、患者的體重、劑型、所選擇的給藥途徑、每日施用的次數(shù)和所選擇的化合物的效力。但是，本領域技術人員可以容易和常規(guī)地確定最佳的量。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>典型地，在藥物組合物中本發(fā)明的化合物的量可以確保施用的水平是0.0001到100mg/kg/日,更優(yōu)選0.01到10mg/kg/日。本發(fā)明的藥物組合物的劑型可以根據(jù)藥物化學領域公知的技術來制備，包括混合、制粒、壓片、溶解、滅菌等等。在笫三個方面，本發(fā)明涉及一種治療或預防哺乳動物炎癥過程、腫瘤、阿爾茨海默病和動脈粥樣硬化的方法，包括給需要的人施用治療有效量的選自上表l中的化合物的3-氨基啼唑化合物或其藥學可接受的鹽。優(yōu)選地，炎癥過程選自水腫、紅斑、關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎和關節(jié)病，腫瘤選自結腸直腸和肺癌及腺癌?？梢愿鶕?jù)已知方法來制備上表1的3-氨基咔唑，例如將其酸或反應性衍生物與所選擇的胺反應(專利申請WO02/096902Al，W002/051806，J.Med.Chem.2002vol.45，pp.3509—3523)。反應性衍生物的典型例子是酰鹵、酸酐或酯。在第四個方面，本發(fā)明涉及一種制備上表l的卜氨基咔唑的方法，特征在于它包括下列步驟a)將式(II)的胺其中R2、R3、R4、R5和R6具有表1所示的含義，和Z選自Cl、Br、0H、0R和0C(0)R，其中R是含有l(wèi)到6個碳原子其中R1、X和Y具有表1所示的含義，與式(III)的化合物反應，的直鏈或支鏈烷基，得到式(I)的3-氨基吵唑化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R1、R2、R3、R4、R5、R6，X和Y具有表1所示的含義，和b)任選形成所得到的式(I)化合物的藥學可接受的鹽。典型地，步驟(a)是在適當?shù)南♂寗┐嬖谙拢?到140X:范圍內的適當溫度下，在0.5到24小時范圍的時間內進行的。優(yōu)選地，反應溫度在15到40X:的范圍內。有利地反應時間的范圍是2到18小時。優(yōu)選地，稀釋劑是非質子性、極性或非極性的。更優(yōu)選地，它是極性非質子性稀釋劑。適當?shù)臉O性疏質子性稀釋劑的例子是二曱基曱酰胺和二氯甲烷。在其中Z是C1或Br的實施方案中，有利地該反應在適當?shù)挠袡C或無機酸接受體存在下進行。適當?shù)挠袡C接受體的例子是二異丙基乙二胺、三亞乙基胺、吡啶和二甲氨基吡啶。適當?shù)臒o機接受體的例子是堿金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽。在其中Z是OH的實施方案中，優(yōu)選該反應在適當?shù)呐己蟿├缍h(huán)己基碳二亞胺(也可以承載在聚乙烯樹脂上)或羰基二咪唑存在下進行。下面給出的實施例是用于更詳細地解釋本發(fā)明，而不是限制它。實施例1化合物1的制備(R1-CH"R2=C1，R3=R4=R5=R6=X=Y=H)a)9-甲基-9H-呻唑向呻峻(5g;0.030mol)的二曱基酰胺(50ml)溶液中滴加氫化鈉(60%的礦物油懸浮液，1.15g;0.030mol)，將所得到的懸浮液在室溫下攪拌0.5小時，然后滴加碘甲烷(1.43ml;0.030mol)。將所得到的懸浮液攪拌16小時，然后小心地加入H20直至完全沉淀。真空過濾收集沉淀，在真空烘箱中干燥。由此得到5.3g的所需產(chǎn)物，無需進一步純化即可使用。力讓(300MHz，DMSO-(U5ppm3.87(s，3H)，7.20(t，J=7.5Hz，2H)，7.43—7.49(m，2H)，7.56—7.61(m，2H)，8.15(d，J=7.5Hz，2H)。b)9-甲基-3-硝基-9H-^唑將如上述步驟a)所述得到的產(chǎn)物(3.9g;0.022mol)溶于冰醋酸(70ml)中。然后在30分鐘內滴加包含發(fā)煙硝酸(1.05ml)和水醋酸(3.11ml)的混合物。將這樣得到的溶液再攪拌30分鐘。然后將反應混合物傾倒入水和冰中，攪拌15分鐘并過濾。將這樣得到的殘留物(4g)通過快速色譜法純化，用85/15己烷/乙酸乙酯混合物洗脫。這樣得到了所需的產(chǎn)物(2.2g)。力NMR(300MHz，氯仿-d)5ppm3.92(s，3H)，7.27-7.51(m，3H),7.54-7.63(m，1H)，8.15(d，J=7.9Hz，1H),8.40(dd，J=8.9，2.2Hz，1H)，9.Ol(d，J-2.0Hz，1H)。c)9-甲基-9H-咕唑-3-胺將如上述步驟b)所述得到的產(chǎn)物(l.94g;0.009mol)溶解于無水乙醇(20ml)中。然后加入二水合氯化亞錫(8.16g;0.043mol)。將所得到的混合物回流16小時。將反應混合物冷卻至室溫，然后減壓除去溶劑。將殘留物置于水中。加入飽和碳酸氫鈉溶液將pH調節(jié)到7.5，然后將混合物轉移到分液漏斗中。用乙酸乙酯(2x100ml)萃取有機相。合并有機萃取液，用飽和NaCl水(2x100ml)洗滌。分離出有機相，并用化2304干燥。分離出有機相，并經(jīng)Na2S04干燥。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，直接使用所得到的殘留物U.5g)而無需進一步純化。'HNMR(300MHz，DMSO-(U5ppm3.76(s，3H)，4.72(br，s，2H)，6.84(dd，J=8.8，2.0Hz，1H)，7.04-7.ll(m，1H),7.25-7.30(m，2H)，7.32-7.39(m，1H)，7.44(d，J=8.1Hz,1H),7.93(dt,J=7.6，1.0Hz，1H)。d)2-氯-N-(9-曱基-9H-咔唑-3-基)苯曱酰胺將如上述步驟c)所述得到的產(chǎn)物(1.5g;G.008mol)溶解于二氯甲烷(20ml)中。然后將二異丙基乙二胺(l.19g;0.009mol)和2-氯苯曱酰氯(1.16ml;0.009mol)加入到該溶液中。將所得到的混合物攪拌3小時。將反應混合物轉移到分液漏斗中，用1NHC1溶液(50ml)、1NNaOH(50ml)和H2O(50ml)洗滌。分離出有機相，并用^2304干燥。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，將所得到的殘留物(3g)在1/2己烷/乙酸乙酯混合物中結晶。由此得到了2-氯-N-(9-曱基-9H-咔唑-3-基)苯曱酰胺(1.2g)。m.p.:206TC2。H15C1N20的元素分析cHN測量值％71.814.348.37計算值％71.754.528.37力NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm3.88(s,3H)，7.20(t，J=6.9Hz，1H)，7.43-7.73(m，8H)，8.09(d，J=7.6Hz，1H),8.57(d，J=1.7Hz，1H)，10.48(br，s，1H)。實施例2化合物2的制備(R1=CH(CH3)2，R2-C1，R3-R4-R5-R6-X-Y-H)a)9-(1-甲基乙基)-9H-^"唑根據(jù)與實施例la)所述類似的方式，將啼唑(5g;0.03mol)與異丙基溴(5.61ml;0.06mol)反應。將過濾后的所得固體產(chǎn)物(4g)通過快速色鐠法純化，用97/3己烷/乙酸乙酯混合物洗脫，得到3.3g的所需產(chǎn)物。NMR(300MHz，DMS0-d》5ppm，1.63(d，J=7.0Hz，6H)，5.11(七重峰，J-7.0，Hz,1H)，7.18(t，J=7.5Hz，2H)，7.38-7.45(m，2H)，7.69(d，J=8.2，Hz，2H)，8.15(dt，J=7.6，1.0Hz，2H)。b)9-(1-甲基乙基)-3-硝基-9H-咔唑根據(jù)與實施例lb)所述類似的方式，將如上述步驟a)所述得到的產(chǎn)物(3.3g;0.016mol)進行反應。將過濾后的所得固體產(chǎn)物(3.7g)通過快速色譜法純化，用95/5己烷/乙酸乙酯混合物洗脫，得到1.8g的所需產(chǎn)物。4NMR(300MHz，DMS0-(U5ppm，1.67(d，J-7.0Hz，6H)，5.23(七重峰，J=7.0，Hz，6H)，7.33(t，J=7.0Hz，1H),7.53-7.60(m，1H)，7.85(d，J=8.0Hz，1H)，7.90(d，J=9.2Hz，1H)，8.31(dd，J=9.2，2.3Hz，1H)，8.43(dq，J-8.0，0.7Hz，1H),9.18(d，J=2.3Hz，1H)。c)9-(l-曱基乙基)-9H-咔唑-3-胺根據(jù)與實施例lc)所述類似的方式，將如上述步驟b)所述得到的產(chǎn)物(1.7g;0.007mol)進行反應。直接使用所得到的產(chǎn)物(l.3g)而無需進一步純化。力NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm1.57(d，J-7.0Hz，6H)，4.71(br，s，2H)，4.95(七重峰，J=7.0Hz，1H)，6.80(dd，J-8.6，2.2Hz，1H)，7.04(t，J=6.9Hz，1H)，7.25-7.34(ra，2H)7.38(d,J=8.8Hz，1H)，7.53(d，J=8.6Hz，1H)，7.92(dqJ-7.8.0.7Hz，1H)。d)2-氯-N-[9-(1-曱基乙基)-9H-咕唑-3-基]苯曱酰胺根據(jù)與實施例ld)所述類似的方式，將如上述步驟c)所述得到的產(chǎn)物(1.2g;0.005mol)進行反應。將所得到的產(chǎn)物(2.2g)在1/9己烷/乙酸乙酯混合物中結晶2次。由此得到了2-氯-N-[9-(l-曱基乙基)-9H-吵唑-3-基]苯甲酰胺(1.1g)。m.p.:195°CC22H19C1N20的元素分析cHN測量值％72.715.167.88計算值°/。72.825.287.72力NMR(300MHz，DMSO-d6)5ppm1.63(d,J-6.9Hz，6H),5.09(七重峰，J=6.9Hz,1H)，7.18(t,J=7.4Hz，1H)，7.38—7.73(m，8H)，8.08(d，J-7.3Hz，1H),8.56(d，J=1.7Hz，1H)，10.47(br，s，1H)。實施例3化合物3的制備(Rl=CH2Ph，R2-C1,R3-R4=R5=R6-X=Y-H)a)9-(苯曱基)-9H-咕唑根據(jù)與實施例la)所述類似的方式，將啼唑(5g;0.03mol)與苯曱基溴(7.11ml;0.06mol)反應。用己烷洗涂過濾后得到的固體產(chǎn)物(8g)，得到7.2g的所需產(chǎn)物。NMR(300MHz，DMSO-dJ5ppm5.66(s，2H),7.13-7.47(m，9H)，7.62(d，J=8.2Hz，2H)，8.18(d，J-7.6Hz，2H)。b)3-硝基-9-(苯曱基)-9H-^唑根據(jù)與實施例lb)所迷類似的方式，將如上述步驟a)所述得到的產(chǎn)物(6.7g;0.026mol)進行反應。將過濾后的所得固體產(chǎn)物(7g)通過快速色語法純化，用95/5己烷/乙酸乙酯混合物洗脫，得到2.5g的所需產(chǎn)物。力NMR(300MHz，DMSO-d6)5ppm5.78(s，2H)，7.15-7，39(m，6H)，7.52-7.60(m，1H)，7.75(d，J-8.5Hz，1H)，7.85(d,J=9.1Hz，1H)，8.34(dd，J=9.1，2.3Hz，1H)，8.45(d，J-7.3Hz，1H)，9.22(d，J-2.3Hz，1H)。c)9-(苯曱基)-9H-咕唑-3-胺根據(jù)與實施例lc)所述類似的方式，將如上述步驟b)所述得到的產(chǎn)物(lg;0.003mol)進行反應。直接使用所得到的產(chǎn)物(lg)而無需進一步純化。力NMR(300MHz，DMSO-d》5ppm4.75(br，s，2H)，5.52(s，2H)，6.79(dd，J=8.6，2.2Hz，1H),7.05-7.36(m，9H)，7.48(d，J=8.5Hz，1H)，7.95(d，J-7.3Hz，1H)。d)2-氯-N-[9-(苯甲基)-9H-咔唑-3-基]苯甲酰胺根據(jù)與實施例ld)所述類似的方式，將如上述步驟c)所述得到的產(chǎn)物(O.9g;0.003mol)進行反應。將所得到的產(chǎn)物(1.5g)在乙酸乙酯中結晶。由此得到了2-氯-N-[9-(苯曱基)-9H-咔唑-3-基]苯曱酰胺(550mg)。'H腿(300MHz，DMSO-cU5ppm5.66(s，2H)，7.11-7.31(m，6H)，7.39-7.68(m，8H)，8.12(d，J=7.6Hz，1H)，8.59(d，J=1.4Hz，1H)，10.48(br，s，1H)。實施例4化合物4的制備(R1-CH3CH2，R2=CF3，R3=R"R5=R6=X=Y-H)a)N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺向3-氨基-9-乙基咔唑(4g;0.019mol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入三乙胺(2.9ml;0.021raol)和2-(三氟甲基)苯甲酰氯(3.1ml;0.021raol)。將所得到的混合物攪拌16小時。將反應混合物轉移到分液漏斗中，并用水(2x50ml)洗滌。分離出有機相，并用Na2S04干燥，減壓蒸發(fā)除去溶劑，將得到的殘留物(4g)在乙醇中結晶。由此得到N-(9-乙基-9H-呻唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(3.5g)。m.p,:206-207。CC22H17F3N20的元素分析cHN測量值％68.874.267.30計算值％69.014.487.33NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm1.32(t，J-7.1Hz，3H)，4.44(q,J=7.1Hz，2H)，7.16-7.23(m，1H),7.42—7.50(m，1H),7.55-7.90(m，7H)，8.09(d，J=7.7Hz,1H)，8.51(d，J=1.2Hz，1H)，10.53(br，s，1H)。實施例5化合物5的制備(R1=CH3CH2，R2=R6=CH3，R3=R4=R5=X=Y=H)a)2，6-二甲基苯甲酰氯向2，6-二甲基苯甲酸(3g;0.02mol)和曱苯(50ml)的混合物中加入亞石克酰氯(3.6ml;0.05raol)。將所得到的混合物回流2小時。然后減壓蒸除溶劑和過量的亞硫酰氯。將所得到的殘留物吸收到甲苯(50ml)中3次，減壓蒸發(fā)。直接使用所得到的產(chǎn)物(3.6g)而無需進一步純化。b)N-(9-乙基-9H-,唑-3-基)-2，6-二曱基苯甲酰胺根據(jù)與實施例4所述類似的方式，將如上述步驟a)所述得到的產(chǎn)物(3.3g;0.020mol)進行反應。將所得到的產(chǎn)物(2.4g)在異丙醇中結晶。由此得到N-(9-乙基-9H-^唑-3-基)-2，6-二曱基苯甲酰胺(1.4g)。m.p.:192-193X:C23H22N20的元素分析cHN測量值％80.576.488.16計算值％80.676.488.18力NMR(300MHz，DMS0—d6)5ppm1.31(t，J=7.1Hz，3H)，2.34(s，6H)，4.43(q,J=7.1Hz，2H)，7.08-7.27(m,4H)，7.41—7.49(m，1H)，7.54-7.62(m，2H),7.68(dd，J=8.8，1.8Hz，1H)，8.10(d，J=7.6Hz，1H)，8.59(d，J=1.8Hz，1H)，10.34(br，s，1H)。實施例6-9化合物6-9的制備將包含9-乙基-3-氨基+唑(0.1g;0.48mmol)和適當?shù)谋郊姿?0.70mmo1)，其中R2、R3、R4、R5和R6具有表1所示的含義的二氯曱烷(4ml)和DMF(O.8ral)的懸浮液攪拌10分鐘。在惰性氣氛下，將聚苯乙烯-二乙烯基苯碳二亞胺樹脂(PS-碳二亞胺)(0.73g;0.9mmol)加入到所得到的反應混合物中。然后將懸浮液攪拌16小時。過濾反應混合物，用二氯甲烷洗滌所得到的固體產(chǎn)物。然后用Amberlyst15樹月旨(200mg;0.8mmol)和AmberlystA21樹月旨(250mg;1mmol)處理該溶液并攪拌2小時。過濾分離出樹脂，用二氯曱烷(2x5ml)洗滌，減壓蒸發(fā)有機溶劑，得到所需的產(chǎn)物。M.W.收率(Mg)LC/MS(M+H)+6400.3851401.37400.38129401.38423.3180423.29413.3118413.1實施例10化合物10的制備(Rl=PhCH2，R2=NH2，X=R3-R4-R5-R6-Y-H)a)2-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯曱酸在室溫下，將鄰氨基苯曱酸(6.8g;0.050mol)、二碳酸二^又丁酯(16.4ml;0.071mol)、0.5NNaOH(100ml)、二噍烷(50ml)和乙腈(10ml)的混合物在攪拌下保持16小時。減壓蒸發(fā)除去溶劑，用100g的冰和100ml的10%檸檬酸水溶液處理殘留物。用乙酸乙酯(3x100ml)萃取該溶液。用飽和NaCl溶液(50ml)洗滌合并的有機相，然后用Na肌干燥。過濾后，減壓蒸發(fā)除去溶劑。將這樣得到的殘留物在己烷乙酸乙酯=3:l的混合物中結晶，得到標題產(chǎn)物(4.9g)。力NMR(300MHz，DMSO-d6)5ppm1.49(s，9H)，7.07(td，J-7.80,7.50,1.20Hz，1H)，7.57(td，J-8.53，7.22，1.82Hz，1H),7.96(dd，J-7,97,1.72Hz,1H),8.28(dd，J-8.58，0.91Hz，1H)，10.51(s，1H)，13.55(br.s.，1H)。b)2-氨基-N-(9-芐基-9H-咔唑-3-基)苯曱酰胺鹽酸鹽將4-二甲基氨基他，定(0.31g,0.0025mol)和如實施例3c)所述得到的9-(苯甲基)-9H-^"唑-3-胺(0.626g，0.0023mol)加入到上一步驟a)得到的產(chǎn)物(0.496g，0.OOnmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，加入N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(0.475g,0.0023raol)，并在室溫下在攪拌下保持2天。然后用二氯甲烷(15ral)稀釋該溶液，并通過硅石層過濾。分別用10^的檸檬酸水溶液(3x10ml)、水(2x10ml)和NaCl飽和溶液(10ml)洗滌該溶液。用Na2S04千燥有機相，減壓除去溶劑。通過快速色謙法純化所得到的產(chǎn)物(1.3g)，用己烷乙酸乙酯-7:3的混合物洗脫，然后在己烷乙酸乙酯-95:5的混合物中結晶。將所得到的產(chǎn)物(350mg，0.712mmol)溶解于乙酸乙酯(50ml)，并用HC1的乙醇溶液3M(26ml)處理。減壓蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物在無水乙醇乙酸乙酯=1:1的混合物中結晶。由此得到2-氨基-N-(9-爺基-9H-咕唑-3-基)苯甲酰胺鹽酸鹽(0，2g)。力NMR(300MHz，DMSO-d6)5ppm5.66(s，2H)，7.01(t，J=7.51Hz，1H),7.08-7.50(m，12H)，7.62(d，J=8.59Hz，2H)，7.70(dd,J-8.82,1.80Hz，1H)，7.84(dd,76,0.99Hz，1H)，8.10(d，J-7.60Hz，1H),8.56(d，J=l.65Hz，1H)，10.34(br.s.，1H)。實施例11化合物11的制備(Rl-CH3CH2，R2-N(CH3)2，R3-R4=R5=R6=X=Y=H)a)2-二甲基氨基-N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)苯甲酰胺鹽酸鹽根據(jù)與實施例10b類似的方式，將3-氨基-9-乙基咔唑(0.484g，0.0023inol)與N-二甲基鄰氨基苯甲酸(O.347g，0.0021mol)進行反應。通過快速色譜法純化所得到的產(chǎn)物(O.9g)，用己烷乙酸乙酯=8:2的混合物洗脫。然后，將其溶于乙醇，用HC1的3M乙醇溶液(2.0ml)處理，在室溫下保持3小時。然后減壓除去溶劑，將殘留物在異丙醇異丙醚=1:3的混合物中結晶。由此得到了2-二甲基氨基-N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)苯曱酰胺鹽酸鹽(0，25g)。^賺(300MHz,DMSO-d6+D20)5ppm1.29-1.38(m，J-7.01，7.01Hz，3H)，3.21(s，6H)，4.45(q，J=7.16Hz，2H)，7.24(td，J-7.86，7.05，0.88Hz，1H)，7.50(td，J-8.26，7.09，1.17Hz，1H)，7.56-7.69(m，3H)，7.73-7.83(m，2H)，7.91(d，J=8.00Hz，1H)，8.09-8.16(m,2H),8.56(d,J=l.75Hz，1H)。實施例12化合物12的制備(Rl-CH3(CH2)4,R2-Cl，R3=R4=R5=R6=X=Y=H)a)9-戊基-9H-咔唑根據(jù)與實施例la)類似的方式，將吵唑(5g，0.030mol)與l-溴戊烷(7.5ml，0.06mol)進行反應。將冷卻過濾后得到的固體產(chǎn)物(8g)通過硅石層過濾純化，用己烷乙酸乙酯=8:2的混合物洗脫。由此得到所需的產(chǎn)物(6g)。'H籠(300MHz，氯仿-d)5ppm0.82-0.94(m,J-7.00，7.00Hz3H),1.28-1.44(m，4H)，1.79-1.94(m，2H)，4.28(t，J=7.23Hz，2H)，7.21(td，J=7.86，6.76，1.32Hz，2H)，7.36-7.49(m，4H),8.09(d，J-7.75Hz，2H)。b)3-硝基-9-戊基-9H-咔唑根據(jù)與實施例lb)類似的方式，將上述步驟a)所述得到的產(chǎn)物(lg，0.0042mol)進行反應。將所得到的產(chǎn)物(O.9g)通過快速色譜法純化，并用己烷乙酸乙酯=10:1的混合物洗脫，直接使用所得到的產(chǎn)物(O.54g)而無需進一步純化。^NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm0.75-0.85(m，J=7.00，7.00Hz，3H)，1.19-1.37(m，4H)，1.70-1.86(m，2H)，4.47(t,J=7.10Hz,2H)，7.33(td，J=7,90，7.00，0.80Hz,1H)，7.58(td，J=7.68，1.16Hz，1H),7.72(d，J-8.42Hz，1H)，7.78(d，J=9.08Hz，1H)，8.33(dd，J=9.17，2.39Hz，1H)，8.40(d，J=7.76Hz，1H)，9.17(d，J-2.31Hz，1H)。c)9-戊基-9H-咕唑-3-胺根據(jù)與實施例lc)類似的方式，將上述步驟b)所述得到的產(chǎn)物(2.6g,0.0092mol)進行反應。將所得到的產(chǎn)物(2g)通過從己烷中結晶純化，得到所需的產(chǎn)物(1.3g)。GC/MS(m/z):252(分子離子)，195(基峰)d)2-氯-N-(9-戊基-9H-咔唑-3-基)苯甲酰胺根據(jù)與實施例ld)類似的方式，將上述步驟c)所述得到的產(chǎn)物(0.6g,0.0024mol)進4亍反應。將所得到的產(chǎn)物(O.9g)通過從己烷乙酸乙酯=4:1的混合物中結晶純化。由此得到2-氯"^-(9-戊基-911-咔唑-3-基)苯甲酰胺(0.3g)。力NMR(300MHz,DMSO-d》5ppm0.81(t，J=7.00Hz,3H)，1.21-1.36(m，4H)，1.71-1.86(m，2H),4.38(t,J-6.97Hz，2H)，7.19(td，J-7.90，7.00，0.80Hz，1H)，7.41-7.71(m，8H)，8.09(d,J=7.49Hz,1H)，8.56(d，J=l.74Hz，1H)，10.47(s，1H)。實施例13化合物13的制備(Rl=CH3OCH2CH2，R2-C1,R3=R4=R5=R6=X=Y=H)a)9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑將碳酸銫(19.5g，0.06mol)加入到咔唑(5g，0.030mol)的DMF(IOOml)中，將該混合物在室溫下在攪拌下保持1小時。加入2-溴乙基甲基醚(5.6ml,0.06mol)，將反應混合物在90X:下于攪拌下保持5小時。然后將反應混合物傾倒入水(300ml)中，并在室溫下攪拌2小時。過濾固體(4.8g)并可以直接使用，而無需任何進一步的純化。力腿(300MHz，DMSO-d6)5ppm3.18(s，3H),3.71(t，J-5.41Hz，2H)，4.55(t，J-5.41Hz，2H)，7.19(td，J=7.80，7.10，1.00Hz，2H)，7.44(td，J-8.26，7.09，1.17Hz，2H),7.60(d，J=8.18Hz，2H)，8.14(dt,J=7.75，0.90Hz，2H)。b)3-硝基-9-(2-甲氧基乙基)-9H-啼唑根據(jù)與實施例lb)類似的方式，將上述步驟a)所述得到的產(chǎn)物(6g，0.027mol)進4亍反應。將所得到的產(chǎn)物(7.2g)通過從曱苯中結晶純化，得到所需的產(chǎn)物(4.5g)。力醒(300MHz，薦O-(U5ppm3.16(s，3H),3.74(t，J-5,19Hz，2H)，4.66(t，J-5.19Hz，2H)，7.33(ddd，J=8.00，7.00，0.88Hz，1H)，7.57,，25，7.20，1.17Hz，1H)，7.74(dt，J=8.18，0.88Hz，1H)，7.79(d，J-9.06Hz，1H)，8.33(dd，J=9.21，2.34Hz，1H)，8.辣t，J=7.75，0.88Hz，1H)，9.16(d，J=2.34Hz，1H)。c)9-(2-曱氧基乙基)-9H-咔唑-3-胺根據(jù)與實施例lc)類似的方式，將上述步驟b)所述得到的產(chǎn)物(3g,0.011mol)進行反應。將所得到的產(chǎn)物(2.7g)通過從己烷乙酸乙酯=2:1的混合物中結晶，得到所需的產(chǎn)物(l.lg)。^NMR(300MHz，DMSO-d6)5ppm3.18(s,3H)，3.66(t，J-5.55Hz，2H),4.42(t，J=5.48Hz，2H),4.70(s,2H)，6.81(dd，J=8.48，2.19Hz，1H)，7.06(ddd，J-7.80，7.00，0.88Hz，1H)，7.26(d，J=1.90Hz，1H)，7.29(d.J=8.48Hz,1H)，7.32(ddd，J=8.25,7.00，1.25Hz，1H)，7.46(dt，J=8.25，0.88Hz，1H)，7.91(dt，J=7.60，0.88Hz，1H)。d)2-氯-N-[9-(2-甲氧基乙基)-9H-呼唑-3-基]苯甲酰胺根據(jù)與實施例ld)類似的方式，將上述步驟c)所述得到的產(chǎn)物(0.58g，0.0024mol)與2-氯苯甲酰氯(0.36ml,0.0028mol)進行反應。將所得到的產(chǎn)物(O.9g)通過從己烷乙酸乙酯=2:1的混合物中結晶。由此得到2-氯-N-[9-(2-曱氧基乙基)-9H-啼唑-3-基]苯甲酰胺(O.5g)。力薩(300MHz，面O-(U5ppm3.18(s，3H),3.72(t，J=5.28Hz，2H)，4.55(t,J=5.37Hz，2H)，7.19(ddd，J=7.90，7.00，0.88Hz，1H)，7.39—7.69(m，8H)，8.08(d，J=7.76Hz，1H)，8.54(d,J-1.82Hz，1H)，10.47(s，1H)。實施例14化合物14的制備(Rl=HOOC(CH2)3,R2=CI,R3=R4-R5-R6=X=Y-H)a)4-(9H-咕唑-9-基)丁腈根據(jù)與實施例la)類似的方式，將吵唑(IOg,0.060mol)與4-溴丁腈(11.9ml，0.12mol)進行反應。將冷卻過濾得到的固體產(chǎn)物(18g)通過快速色譜法純化，并用己烷乙酸乙酯=8:2的混合物洗脫。由此得到所需的產(chǎn)物(10g)。力NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm2.03-2.15(m,J=7.23，7.23，7.23，7.23Hz，2H)，2.55(t，J=7.23Hz，2H),4.46(t，16Hz，2H)，7.21(td，J-7.86,7.05，1.02Hz，2H),7.47(td，J=8.26，7.09，1.32Hz，2H),7.62(dt，J=8.22，0.79Hz，2H)，8.16(dq,J=7.75，0.73，0.58Hz，2H)。b)4-(3-硝基-9H-咔唑-9-基)丁腈根據(jù)與實施例lb)類似的方式，將上述步驟a)所述得到的產(chǎn)物(5g，0.0213mol)進行反應。將所得到的產(chǎn)物(5.2g)通過從95。乙醇中結晶純化，得到所需的產(chǎn)物(4.8g)。GC/MS(m/z):279(分子離子)，225(基峰)c)4-(3-氨基-9H-咔唑-9-基)丁腈根據(jù)與實施例lc)類似的方式，將上述步驟b)所述得到的產(chǎn)物(2.3g，0.0082mol)進行反應。將所得到的產(chǎn)物(2.3g)通過快速色譜法純化，并用己烷乙酸乙酯-4:6的混合物洗脫。由此得到所需的產(chǎn)物(1.4g)。'H腿(300MHz，廳O-(U5ppm1.95-2.12(m，J=7.20，7.20，7.20，7.20Hz，2H)，2.50(t，J-7.20Hz，2H)，4.33(t，J-7.16Hz，2H)，4.74(s，2H)，6.84(dd，J=8.62，2.19Hz，1H)，7.09(td，J-7.90,7.00，1.00Hz，1H)，7.28(d，J=l.90Hz，1H)，7.31(d，J=8.62Hz，1H),7.36(td，J=8.22，7.05，1.24Hz，1H)，7.48(d，J-8.30Hz，1H)，7.94(d，J-7.45Hz，1H)。d)4-(3-氨基-9H-咔唑-9-基)丁酸將述步驟c)所述得到的產(chǎn)物(O.7g，2.81mmol)在水中(5ml)與95%硫酸(2.8ml，50mmol)反應，回流1晚。然后冷卻反應混合物，傾倒到水(50g)上，過濾收集固體產(chǎn)物。因此得到了所需的產(chǎn)物(0.83g)，可以在下一個反應中直接使用而無需任何進一步的純化。e)4-{[3-(2-氯苯甲酰氨基)]-9H-咔唑-9-基)丁酸根據(jù)與實施例ld)類似的方式，將上述步驟d)所述得到的產(chǎn)物(0.3g，1.19mmol)與2-氯苯曱酰氯(0.171ml,1.35mmol)進行反應。用1NHC1(3x6ml)洗滌反應混合物。分離有機相。從合并的有機相中減壓除去溶劑。由此得到4-{[3-(2-氯苯甲酰氨基)]-9H-咔唑-9-基)丁酸(0.15g)。力NMR(300MHz，DMSO-(U5ppm1.92-2.07(m,J=7.00，7.00，7.00，7.00Hz，2H)，2.27(t，J-7.00Hz，2H),4.41(t，J-7.14Hz，1H),7.20(td，J=7.80，7.00，0.80Hz，1H),7.37—7.80(ra，9H)，8.10(d，J=7.50Hz，1H)，8.57(d，J=l.83Hz,1H),10.48(s，2H)。實施例15化合物15的制備(Rl-CH3CH2，R2=CI,X=Y=CH3,R3=R4-R5=R6-H)a)6-溴-9-乙基-l，4-二曱基-3-硝基-9H-咔唑根據(jù)與實施例la)類似的方式，將6-溴-1，4-二甲基-3-硝基-9H-吵唑(如Chem.Pharm.Bull35(1)，425-428(1987)所述制備(4.8g,0.015mol)與碘乙烷反應。直接使用過濾后得到的固體產(chǎn)物(5.1g)而無需任何進一步的純化。力NMR(300MHz，DMSO-(U5ppm1.34(t,J-7.02Hz，3H),2.83(s，3H),2.93(s，3H)，4.67(q,J=7.21Hz，2H)，7.71(dd，J-8.70，1.70Hz，1H)，7.77(d，J=8.50Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.38(d,J=1.75Hz，1H)。b)6-溴-9-乙基-l,4-二甲基-3-氨基-9H-咔唑根據(jù)與實施例lc)類似的方式，將上述步驟a)所述得到的產(chǎn)物(5g,0.014mol)進行反應。直接使用過濾后得到的固體產(chǎn)物(5.1g)而無需任何進一步的純化。GC/MS(m/z):316，318(分子離子，基峰)c)9-乙基-l，4-二曱基-3-氨基-9H-咕唑將上述步驟b)得到的產(chǎn)物(2g,0.006mol)的THF(25ml)溶液加入到LiAlH4(0.95g，0.025mol)的無水THF(25ml)懸浮液中。將懸浮液回流24小時。然后將懸浮液冷卻至室溫，加入H20和THF1:1的混合物和NaOH(l.9g)。減壓蒸發(fā)除去THF，將殘留物的水溶液置入分液漏斗中，用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。分離有機相，并用Na2S04干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，直接使用所得到的殘留物(l.3g)而無需任何進一步的純化。GC/MS(m/z):238(分子離子)，209(基峰)。d)2-氯-N-(9-乙基-l，4-二曱基-9H-啼唑-3-基)苯曱酰胺根據(jù)與實施例ld)類似的方式，將上述步驟c)所述得到的產(chǎn)物(1.2g，0.005mol)進4亍反應。通過快速色鐠法純化所得到的產(chǎn)物(2g),用己烷乙酸乙酯=8:2的混合物洗脫，然后在氯仿己烷=1:1中結晶。由此得到2-氯-N-(9-乙基-1，4-二甲基-9H-^"唑-3-基)苯曱酰胺(0.2g)。力NMR(300MHz，DMSO-d6)5ppml'32(t，J-7.00Hz,3H)，2.72(s，3H)，2.79(s，3H)，4.65(q，J=6.94Hz，2H)，7.17(s，1H),7.22(td，J=8.00，7.00，0.80Hz，1H)，7.42—7.70(m，6H)，8.21(d，J-7.93Hz，1H)，10.03(s，1H)。實施例16化合物16的制備(Rl=CH3CH2，R2=Cl，X=CH3,R3=R4=R5=R6=Y-H)a)9-乙基-9H-啼唑根據(jù)與實施例la)類似的方式，將吵唑(4g，0.024mol)與碘乙烷進行反應。直接使用過濾后得到的固體產(chǎn)物(4.4g)，而無需任何進一步的純化。H醒R(300MHz，DMSO-(U5ppm1.31(t，J-7.16Hz，3H)，4.44(q，J=7.02Hz，2H)，7.16-7.23(m，J=7.90，7.00，1.00Hz，2H)，7.45(td，J=8.30，7.00，1.10Hz，2H)，7.60(d，J-8.18Hz，2H)，8.15(d，J-7.60Hz，2H)。b)9-乙基-3-硝基-9H-咕唑根據(jù)與實施例lb)類似的方式，將上述步驟a)所述得到的產(chǎn)物(4g，0.0014mol)進行反應。通過快速色譜法純化所得到的產(chǎn)物(6g)，用己烷乙酸乙酯=8:2的混合物洗脫。由此得到所需的產(chǎn)物(2.8g)。力NMR(300MHz,DMSO-d6)5ppm1.35(t，J=7.16Hz，3H)，4.54(q，J=7.31Hz,2H)，7.34(ddd，J=8.20，7.40，0.80Hz,1H)，7.59(ddd，J-8.20,7.30，1.30Hz,1H)，7.74(dt，J=8.18，0.80Hz，1H)，7.80(d，J-9.06Hz，1H),8.35(dd，J=9.06，2.34Hz，1H),8.41(dt,J=7.60，0.80Hz，1H)，9.18(d，J-2.34Hz，1H)。c)9-乙基-4-曱基-3-硝基-9IHt唑將上述步驟b)所述得到的產(chǎn)物(2.8g，0.0012mol)溶解于無水THF(約100ml)中。使溶液處于-15。C下的惰性大氣中。加入CH3MgCl的THF(5.7ml，0.012mol)3M溶液，將反應混合物在-15。C下在攪拌下保持1小時。然后加入DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-l，4-苯醌)(4.5g，0.0020mol)，讓反應混合物達到室溫。并在攪拌下保持48小時。用二氯甲烷(IOOml)稀釋反應混合物，并用水(2x60ml)洗滌。分離有才幾相，并用Na2S04干燥。然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，通過快速色鐠法純化所得到的殘留物，用己烷乙酸乙酯=8:2的混合物洗脫。合并純化的級分，得到所需的產(chǎn)物(O.6g)。!HNMR(300MHzlDMSO-d6)5ppm1.33(t，J=7.16Hz，3H)，3.03(s，3H),4.53(q，J=7.31Hz，2H)，7.35(ddd，J-8.18，7.00，1.20Hz，1H)，7.59(ddd，J=8.20，7.30，1.20Hz，1H),7.67(d，J=9.06Hz，1H)，7.77(d，J=8.18Hz，1H),8.lO(d，J=9.06Hz，1H)，8.33(d，J=8.18Hz，1H)。d)9-乙基-4-甲基-9H-咕唑-3-胺根據(jù)與實施例lc)類似的方式，將上述步驟c)所述得到的產(chǎn)物(0.4g，0.0016mol)進行反應。通過快速色鐠法純化所得到的產(chǎn)物(0.5g)，用CHCl3洗脫。由此得到所需的產(chǎn)物(O.3g)。力NMR(300MHz，DMSO-d》5ppm1.24(t，J=7.02Hz，3H)，2.57(s，3H)，4.32(q，J-7.02Hz，2H)，4.55(s，2H),6.91(d，J=8.48Hz，1H),7.09(d(id，J-8.18，7.00，1.00Hz，1H),7,18(d，J-8.48Hz，1H)，7.35(ddd，J=8.00，7.20，1.20Hz，1H)，7.48(d，J=8.18Hz,1H),8.15(d,J-7.89Hz，1H)。e)2-氯-N-(9-乙基-4-甲基-9H-咔唑-3-基)苯曱酰胺根據(jù)與實施例ld)類似的方式，將上述步驟d)所述得到的產(chǎn)物(0.3g,0.0013mol)進行反應。將所得到的產(chǎn)物(O.5g)在己烷乙酸乙酯=1:2的混合物中結晶2次。由此得到2-氯-N-(l乙基-4-甲基刁H-咔唑-3-基)苯曱酰胺(O.23g)。^NMR(300MHz，DMSO-d6)5ppm1.31(t，J=7.10Hz，3H)，2.77(s，3H)，4.47(q，J-7.05Hz,2H)，7.23(ddd，J=8.00，7.00，1.00Hz，1H)，7.39-7.72(m，8H)，8.23(d，J-7.93Hz,1H),10.09(s，1H)。實施例17和18化合物17和18的制備可以通過與上述實施例1-16類似的方式制備化合物17和18。實施例19對照化合物A的制備(R1-CH3CH2，R2=0H，R3-R4-R5-R6-X=Y=H)a)N-(9-乙基-9H-^唑-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺根據(jù)與實施例4所述類似的方式，將3-氨基-9-乙基啼唑(5.6g;0.027mol)與2-甲氧基苯甲酰氯(4.35ml;0.029mol)反應。將所得到的殘留物(3.5g)在異丙醇中結晶，得到所需的產(chǎn)物(2.5g)。力NMR(300MHz,DMS0-d6)5ppm1.32(t，J=7.1Hz，3H)，3.96(s，3H)，4.43(q，J=7.1Hz，2H)，7.10(td，J=7.4，1.0Hz,1H)，7.15—7.24(m，2H),7.41-7.48(m,1H)，7.48-7.55(m，IH)，7.55—7.61(m，2H)，7.70-7.79(m，2H)，8.10(d，J=7.6Hz，1H)，8.58(d，J-1.8Hz，1H)，10.13(br,s，1H)。b)N-(9-乙基-9H-呻唑-3-基)-2-羥基苯曱酰胺向包含三溴化硼(lM,二氯甲烷溶液，0.2ml;0.001mol)的二氯甲烷(IOml)溶液中加入上步驟a)得到的產(chǎn)物(0.5g;0.001mol)。將這樣得到的混合物攪拌16小時。將反應混合物轉移到分液漏斗中，并用水(2x50ml)洗滌。分離出有機相，并用Na2S0,干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑，將所得到的殘留物(0.4g)在乙醇中結晶。由此得到N-(9-乙基-9H-^唑-3-基)-2-羥基苯曱酰胺(0.25g)。力NMR(300MHz,DMSO-d"70。C)，5ppml.37(t，J=7.1Hz，3H),4.45(q,J=7.1Hz,2H),5.55(br，s，1H)，6.94-7.02(m，2H)，7.21(t，J-7.OHz，1H)，7.4H.77(m，5H)，8.04-8.15(m，2H)，8.42-8.48(m，1H)，10.33(br，s，1H)。實施例20對照化合物B的制備(R1=CH3CH2，R2=SCH3，R3=R4-R5=R6=X=Y=H)以9-乙基-3-氨基啼唑和2-甲硫基苯甲酸為原料，根據(jù)與化合物6-9所迷類似的方式制備對照化合物B。LC/MS(M+H)+-361.2。實施例21體外活性試驗該實驗使得可以評價對前列腺素PGE2產(chǎn)生的抑制能力和相對于前列腺素PGFh產(chǎn)生的選擇性。使用人肺腺癌細胞林A549,它對于炎癥前細胞因子例如IL-n的刺激是特別敏感的，當對該刺激應答時，它對于兩種前列腺素類一PGE2和PGF2a—的產(chǎn)生和釋放是特別有效的(ThorenS.JakobssonP-J，2000)。用IL-h(lng/ml)刺激該細胞，同時在37。C和5%的C02濃度下，在溫育器中用受試化合物在適當?shù)呐囵B(yǎng)基(函EM-Dulbecc(/sModifiedEagle培養(yǎng)基)中處理18小時，其中該培養(yǎng)基補充有5%胎牛血清和L-谷氨酰胺(最終4mM)。在培養(yǎng)后,用EIA試劑盒(由CaymanChemicals,AnnArbor，MI，USA生產(chǎn)和銷售)分析產(chǎn)生和釋放到上清液中的PGE2和PGF2a量。所使用的對照化合物是吲哚美辛(Sigma-Aldrich)，其是等效抑制PGE2和PGF2。的非甾體抗炎藥，和式(I)的化合物，其中R1-CH3CH2，R2-0H,R3-R4-R5-R6-X-Y-H(對照化合物A)和R1-CH3CH2,R2-SCH"R3=R4=R5=R6-X=Y=H(對照化合物B)。在10jam的濃度下，以抑制PGE2和PGF^產(chǎn)生的百分比給出結果如表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>na=在實驗濃度下沒有活性出于說明解釋的目的，表3顯示了本發(fā)明的某些化合物的pIC值，其中pIC^是ICs。值的負對數(shù)，而ICs。是相對于已經(jīng)刺激但沒用相同化合物處理的細胞，抑制PGE2或PGF2a50。/。產(chǎn)生的化合物的濃度。表3__<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>實施例22體內活性的試驗該實驗使得可以在炎癥源的傷害性實驗中評價本發(fā)明的化合物的活性。在用醋酸誘導導致小鼠伸展的實驗模型中評價該受試化合物(StockJ.L.等人，J.Clin.Inv.2001，107:325-331)。在該實驗中使用重量為25-30g的雌性CD-1小鼠。給動物口服懸浮在曱基纖維素(MTC)中的化合物(30mg/kg)來治療。給對照動物僅口服載體(MTC)來治療。在治療后l小時，給動物腹膜內注射醋酸(O.7%v/v，生理鹽水溶液，16|i1/g/體重)來誘導炎癥性疼痛，并檢查治療對傷害性應答的效果。在施用醋酸后立即和在其后20分鐘測定伸展的次數(shù)，表示為評價傷害性應答的參數(shù)。與僅用MTC治療的動物相比，在施用醋酸20分鐘后用本發(fā)明的化合物治療的動物的伸展顯著地減少。化合物4得到的結果如附圖l所示。實施例23對人原內皮細胞(HUVEC)的試驗該實驗使得可以評價本發(fā)明的化合物抑制PG12產(chǎn)生的能力。對該前列腺素類沒有抑制活性可以確保維持前列腺素PGL的血管保護作用，并在對內皮沒有有害副作用方面提供有用的藥理學信息。在基礎條件和刺激條件下，在HUVEC細胞中評價受試化合物的活性(J.Immunol.1989，June1;142(11):3993-9)。結果以相對于對照酶活性的抑制百分比來給出。使用吲哚美辛作為參照化合物。本發(fā)明的化合物沒有顯示出對PGl2分泌的任何顯著抑制作用。結果如表4所示?；衔風ogM抑制(%)對照化合物IC5。2-531吲哚美辛-8.04-521吲哚美辛-8.06-515吲哚美辛-8.07一530吲哚美辛-8.0權利要求1.一種3-氨基咔唑化合物，特征在于它選自下表1的化合物表1<tablesid="tabl0001"num="0001"></tables>及其藥學可接受的鹽。2.—種藥物組合物，特征在于它包含治療有效劑量的選自上面權利要求l的表l中的化合物的3-氨基^唑化合物或其藥學可接受的鹽和至少一種藥學可接受的惰性載體。3.—種治療或預防哺乳動物炎癥過程、腫瘤、阿爾茨海默病和動脈粥樣硬化的方法，包括給需要的人施用治療有效量的選自上面權利要求1的表1中的化合物的3-氨基呼唑化合物或其藥學可接受的鹽。4.一種制備上面權利要求1的表1中的3-氨基呻唑的方法，特征在于包括下列步驟a)將式(II)的胺H2N.其中R1、X和Y具有所述表1所示的含義:與式(in)的化合物反應，其中R2、R3、R4、R5和R6具有所述表1所示的含義，和Z選自C1、Br、0H、0R和0C(0)R，其中R是包含1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，得到式(I)的3-氨基吵唑化合物(I)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6，X和Y具有所述表1所示的含義，和b)任選形成所得到的式(I)化合物的藥學可接受的鹽。全文摘要式(I)的化合物及其藥學可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y具有與說明書所述的含義。一種包含式(I)的化合物及其藥學可接受的鹽的藥物組合物。一種制備上述式(I)的化合物及其藥學可接受的鹽的方法。文檔編號C07D209/88GK101223139SQ200680025837公開日2008年7月16日申請日期2006年7月25日優(yōu)先權日2005年8月3日發(fā)明者G·弗爾洛蒂,G·曼加諾,I·科勒塔,L·普倫扎尼,M·A·阿里希,N·卡佐拉,P·德拉戈內,V·盧梭申請人:方濟各安吉利克化學聯(lián)合股份有限公司