專利名稱：通過1-鹵代-蒂巴因或類似物制備14-羥基阿片類的合成路線的制作方法
通過1-卣代-蒂巴因或類似物制備14-羥基阿片類的合成路線
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及制備14-羥基-阿片類(opiates)的方法，更具體是通過l-面代-去甲蒂巴因(northebaine)衍生物制備14-羥基-阿片類的方法。
14-羥基-阿片的實例是羥考酮(oxycodone)。羥考酮是半合成阿片激動劑， 可用于替代嗎啡嗎啡控制嚴重的急性術(shù)后或創(chuàng)傷后疼痛或癌癥疼痛。羥考酮 目前在商業(yè)上是由提取自天然來源或者合成衍生自天然產(chǎn)物的蒂巴因經(jīng)兩步 制備得到。合成蒂巴因由氫可酮經(jīng)至少三步制得，而氫可酮由可待因經(jīng)兩步制
<曰付。
更廣泛地講，制備14-羥基-阿片類的常規(guī)方法通常包括既昂貴又低效的 多步合成方法。為提高效力而進行的嘗試包括對可待因或嗎啡衍生物使用過 渡金屬氧化劑例如四氧化釕、氧化錳(IV)以及催化鈷化合物與氧氣或空氣， 然后還原所得到的14-羥基-可待因酮?？偟膩碚f，這些氧化方法部分由于不 易由殘留無機鹽形式的副產(chǎn)物的復(fù)雜混合物中分離而導(dǎo)致低收率，另外重現(xiàn) 性也差。
另外還嘗試過酶促轉(zhuǎn)化方法，但是因為阿片底物在反應(yīng)介質(zhì)中的濃度低 且動力學(xué)差，因此這些方法成本昂貴并且不易規(guī)?；?。 文獻中所公開制備蒂巴因的常M^方法如下所示
制備蒂巴因的常規(guī)方法 流程

圖1
類似地，據(jù)報道由式7合成l-溴蒂巴因如下所示:
<formula>complex formula see original document page 17</formula>流程圖2
因此，仍然需要一種便于規(guī)?；医?jīng)濟以滿足生產(chǎn)的改良轉(zhuǎn)化方法。
發(fā)明概述
本發(fā)明一方面提供了使用天然衍生的蒂巴因和更加有效的途徑制備14-羥基化阿片產(chǎn)物的全合成選擇，所述阿片產(chǎn)物包括但不限于羥考酮、氧嗎啡 酮、納洛酮、納美芬、納布啡、納曲酮以及有用的產(chǎn)物中間體去曱氧嗎啡酮。
本發(fā)明一方面使用了式[M(PR"RSR、Xm]p的過渡金屬絡(luò)合物，其中M 是VIII族過渡金屬；R4、 115和116選自烷基、芳基、烷氧基、苯氧基及其組 合；X是囟化物或陰離子；n是l、 2、 3或4; m是1或2;以及p至少是l。
本文僅僅是本發(fā)明的示例性方面，而不可能將與本發(fā)明有關(guān)的諸多方面 ——列舉。根據(jù)下面的內(nèi)容，上述以及其它方面對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將 是顯而易見的。
發(fā)明詳述
在本發(fā)明示例性實施方案中，提供了如下面流程圖3所示的通過1-鹵代 -蒂巴因衍生物的14-羥基-阿片類轉(zhuǎn)化方法。<formula>complex formula see original document page 18</formula>
流程圖3
步驟a為由式9的化合物(composition)出發(fā)"一鍋(one pot)"合成制備式 10的化合物，<formula>complex formula see original document page 18</formula>
其中W是下述之一但并不限于此H、芐基、被取代的芐基、烷基、芳 基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、三烷基曱硅烷基、四氫吡喃基或四氫呋喃
W是H、芐基、芳基、?；貂；?、烷氧羰基或氨基羰基；以及 R 是烷基，包括但不限于衍生自醇的Cl-C6烷基，所述醇包括但不限 于曱醇、乙醇、正丙醇和正丁醇，或者兩個R3基團一起可以形成衍生自二 醇的環(huán)狀橋接基團，所述二醇包括但不限于乙二醇和丙二醇；芳基或?；?br> 在本發(fā)明上述實施方案中，將式9的化合物在至少一種式
[M(PR"RSR XJp的過渡金屬絡(luò)合物存在下催化轉(zhuǎn)化為式10的化合物；其中 M是VIII族過渡金屬；R4、 115和116選自烷基、芳基、烷氧基、苯氧基及其 組合；X是卣化物或陰離子；n是l、 2、 3或4; m是l或2;以及p至少是 1。本發(fā)明的催化劑是登記于2003年11月5日的未審美國專利申請 10/495,503的主題，在此將其內(nèi)容引入作為參考。
全流程圖3中的步驟b)是將式9的化合物在"單鍋"反應(yīng)中轉(zhuǎn)化為式 13的化合物的唯一已知實例。步驟b)包括完成步驟a)后，接著將所得到的式 10的化合物使用至少一種卣化試劑在至少一種質(zhì)子溶劑中、在R7C(OMe)3 和至少一種酸存在下卣化，形成式13的化合物；
R 可以選自H、烷基或烷氧基，以及所述酸為任何能夠?qū)崿F(xiàn)所希望轉(zhuǎn)化
的溫和酸或強酸。適宜的酸或路易斯酸包括但不限于硫酸(H2S04)、磷酸
(H3P04)、曱磺酸(MeS03H)、對曱苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、氫氯酸 (HC1)、氫溴酸(HBr)、四氟硼酸(HBF4)及其混合物或者路易斯酸、BF3、 PC15 或POCl3。可以使用本領(lǐng)域已知的任何適宜的卣化試劑。適宜的卣化試劑包 括但不限于氯(Cl2)、溴(Br。、 N-淡乙酰胺(bromoacetamide)(NBA)、 N-溴琥珀 酰亞胺(NBS)、 1，3-二溴-5,5-曱基乙內(nèi)酰脲(methylhydantoin)(DBDMH)、 1,3-二氯-5，5-曱基乙內(nèi)酰脲(DCDMH)、 N-氯琥珀酰亞胺(NCS)、吡啶絲、三溴化物。 卣化反應(yīng)在適宜的溶劑或者溶劑的混合物中進行。適宜的溶劑包括但不限于 氯仿、二氯曱烷、乙腈、甲醇、氯苯及其混合物。
步驟c)包括將式13的化合物與少于2當(dāng)量的至少一種堿反應(yīng)形成式14 的化合物；
<formula>complex formula see original document page 20</formula>
適宜的堿包括但不限于醇鹽、氫氧化物、酰胺、無水氟化物和碳酸鹽。 在某些優(yōu)選實施方案中，可以使用相轉(zhuǎn)移劑加快無機堿轉(zhuǎn)移至反應(yīng)介質(zhì)中，
從而放大陰離子的堿性。這種相轉(zhuǎn)移劑包括但不限于18-冠醚-6、四烷基銨 鹽、吡啶錯鹽、咪唑镥鹽、N,N-二烷基氨基吡啶錯鹽及其被取代的類似物。
步驟d)包括將式14的化合物在至少一種酸存在下加熱形成式15的化合
物；
式14向式15的轉(zhuǎn)化在酸或路易斯酸存在下進行，后者選自(包括但不 限于)冰醋酸(HOAc)、甲酸(HC02H)、正丙酸、其中R是烷基或芳基的RC02H、 曱磺酸(MeS03H)、對曱苯磺酸、三氟乙酸(CF3C02H)、磷酸、硫酸、PCls和 POCl3。在該步驟中應(yīng)該避免酸與質(zhì)子溶劑的組合，從而盡可能減少或者阻 止水解成可待因酮類型的副產(chǎn)物。需要注意的是，在堿存在下同時延長加熱， 觀察到造成式15明顯損失。
作為實現(xiàn)上述發(fā)明的另一方面的示例，式15的化合物以"一鍋"方式 由式13的化合物制備得到。本文中的"一鍋"是指在分離中間體或產(chǎn)物之前， 超過一種化學(xué)轉(zhuǎn)化在單一的制備容器中完成。
反應(yīng)流程圖1中的步驟e)包括將式15的化合物使用至少一種氧化劑氧 化形成式16的化合物；<formula>complex formula see original document page 21</formula>
適宜的氧化劑包括但不限于過氧化氫溶液、過氧乙酸、3-氯過氧苯曱酸、
RC03H(R是H、烷基或芳基)，或者任選的使用羧酸和過氧化氫的原位過氧
酸產(chǎn)品。
流程圖3中的步驟f)公開了將式16的化合物使用至少一種還原試劑還 原形成式17的化合物；
<formula>complex formula see original document page 21</formula>
適宜的還原試劑包括但不限于加壓氫氣或曱酸和金屬支持的催化劑例 如M/C (其中M是Pd、 Pt、 Ru或Rh以及C是碳)以及本領(lǐng)域熟知的其它常 規(guī)還原試劑的組合。
如流程圖3所示例性說明以及前面描述的本發(fā)明提供了使用天然衍生的 蒂巴因和更加有效的途徑制備大量14-羥基化阿片產(chǎn)物例如羥考酮、氧嗎啡酮、 納洛酮和納曲酮的全合成選才奪。
在本發(fā)明另一實施方案中，提供了如前面所詳細描述的用于將式9的化合 物轉(zhuǎn)化為式13的化合物的"一鍋"法。
在本發(fā)明進一實施方案中，提供了將式13的化合物轉(zhuǎn)化為式15的化合物 的"一鍋"法。
在本發(fā)明又一實施方案中，提供了將式13的化合物轉(zhuǎn)化為式16的化合物 的"一鍋"法。
在本發(fā)明又一實施方案中，提供了將式14的化合物轉(zhuǎn)化為式17的化合物 的"一鍋"法。
在本發(fā)明另一實施方案中，將式15的化合物氧化形成式16-N-Os的N-
氧化物;
<formula>complex formula see original document page 22</formula>
在另一實施方案中，將根據(jù)16的化合物或式16-N-Os的化合物轉(zhuǎn)化為 式17的化合物，通過將根據(jù)16或式16-N-Os的化合物或其鹽使用至少一種 還原劑還原形成式17的化合物；<formula>complex formula see original document page 22</formula>
其中R'是H、千基、芳基、?；?、烷氧羰基或四氬吡喃基以及W是H、 芐基、芳基和酰基。
需要注意的是條件，當(dāng)R1是千基時，還原反應(yīng)可能導(dǎo)致消除芐基得到H。 如果將N-氧化物使用某些金屬離子例如Fe(II/ni)處理的話，當(dāng)W是甲基時， 就會發(fā)生如JOC Vol. 68, No. 25 (2003) 9847所稱的改良型非經(jīng)典Polonovski 反應(yīng)(Modified NonClassical Polonovski Reaction),得到NH基團去曱卣代蒂 巴因類似物(N-去曱基化)。在中性pH下，氧化l-卣代蒂巴因類似物將以高 收率得到相應(yīng)的N-氧化物。使用過酸氧化得到14-羥基可待因酮N-氧化衍生 物，其中W可以選自所列清單?；蛘撸?4-羥基可待因酮可以單獨使用過氧 化氫而氧化成其相應(yīng)的N-氧化物，在該情形中得到其中R選自所列清單的 1 -卣代-14-羥基可待因酮衍生物。
<formula>complex formula see original document page 22</formula>
據(jù)報道，去曱-N-氧化物當(dāng)使用Fe(II)在曱酸中處理時，得到嚅唑烷化合 物。該嗜唑烷可以水解還原成去曱化合物，因而可以作為氮保護基團。其中 R2是氫(H)的某些本發(fā)明化合物可以進行類似反應(yīng)。非限制性的示例性反應(yīng) i口下戶斤示
其中R'是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 R8OCO或THP; R2是H、 CH3、 PhCH2、 CHO、 R8CO、 R8OCO; W是Cl-4烷基、芳基或乙酸酯； R8是Cl-6烷基；
or3
W是作為縮酮一部分的 。r3;作為烯醇醚或乙酸酯一部分的。r3;或者 作為酮一部分的o^;
R"是H、 Cl或Br;以及 R"是H或OH。
本文所描述的本發(fā)明示例性實施方案是由l-溴-蒂巴因制備羥考酮。1-溴蒂巴因在"一鍋"反應(yīng)中由1,7-二溴-氫可酮二曱基縮酮制得，后者依次以 "一鍋，，方式經(jīng)由可待因的系列反應(yīng)生成。下面的實施例中給出了有關(guān)該示例 性合成的細節(jié)。需要注意的是，l-溴蒂巴因在"一鍋"反應(yīng)中由可待因出發(fā)制 備得到，避免了制備和分離對水分極其敏感的式3的烯醇醚中間體的內(nèi)在困
難，在式3中，R1和R2是曱基，如常規(guī)反應(yīng)流程圖l所示。
類似地，氧嗎啡酮(oxymorphone)、去曱氧嗎啡酮及其4汙生物可以如流程 圖3所示合成。氧嗎啡酮由嗎啡出發(fā)如流程圖3所示制備。嗎啡的苯酚基團 使用千基(PhCH2)或?；?RCO)保護。在PhCH2作為保護基團的情形中，氧 嗎啡酮在氳化式16 (R1 二PhCH2)之后直接制得。或者，由O-?；鯁岱韧?式 17，R1 =RCO以及R 二Me)得到O-?；鯁岱韧?，后者簡單水解得到氧嗎啡 酮。如果去曱氧嗎啡酮是目標(biāo)產(chǎn)物的話，則使用PhCH2保護的嗎啡衍生物(式 9, R1 = R2 = PhCH2或R1 = RCO以及R2 = PhCH2)作為起始原料。
本領(lǐng)域熟知的很多方法設(shè)計可以用于本發(fā)明的方法中。
實施例
實施例1
向1000 mL三頸燒瓶中加入MeOH (250 mL)。加入可待因(62.5 g, 0.209 mol)，攪拌至完全溶解。溶液通入氮氣10分鐘。在氮氣下加入Wilkenson 催化劑Rh(PPh3)3Cl (0.625 g)。溶液回流3 h得到懸浮液。蒸餾除去MeOH (125 mL)。懸浮液冷卻至50。C。加入CH(OMe)3 (125 mL)和H2S04 (14.2 mL)。在 加入H2S04過程中保持溫度在62。C以下?；亓?0分鐘，溶液冷卻至50。C。 在45分鐘內(nèi)加入Br2 (23.63 mL, 0.46 mol)的CHC13 (125 mL)溶液。加料完成 后保持溫度為50。C或者其附近，持續(xù)30分鐘。溶液過濾。將濾液和CHCl3 (125 mL)加入至攪拌后的29% NH4OH (188 mL)和水(188 mL)溶液中，在 0 5。C下保持大約IO分鐘，直到形成兩層。水層用CHCl3(125mL)萃取。有 機層用水洗滌(3 x 313 mL)，減壓蒸發(fā)至干得到115g粘性固體。固體溶解 于MeOH (188 mL)中，減壓蒸發(fā)至干得到104 g粗產(chǎn)物13,為泡沫狀(粗產(chǎn) 物收率〉99%,純度>92%面積/面積，由HPLC測定)。
實施例2
將1，7-二溴氬可酮二曱基縮酮(13, 80.0 g， 0.159 mmol)溶解于1-曱基-2-吡咯烷酮(NMP, 120mL)中，通入氮氣10分鐘，冷卻至5 10°C。分成三^分加 入KOBu-t (26.8 g, 0.24 mol)。由于反應(yīng)》文熱，通過4空制加^"速率4呆持溫度為 45。C以下。加料后混合物在40 45。C下攪拌1小時，然后冷卻至室溫。隨后 加入冰醋酸(HOAc, 180mL)。溶液加熱至100°C持續(xù)6小時。通過蒸餾除去 HOAc ( 100 mL)。將溶液傾入到冰水(480 mL)中，接著用曱笨(120 mL)洗滌。向水層中加入曱苯(480 mL)。加入NaOH (50%)直到pH = 12.3。有機層用水 洗滌(5 x 480 mL)。測得有機層中的產(chǎn)物含有41.5 g (純度88%面積/面積，由 HPLC測定)。分離得到粗產(chǎn)物21，為褐色固體(45g)。
實施例3
將化合物15 (5.00 g， 12.8 mmol)溶解于HOAc (15 mL)中。在25-30°C下 逐滴加入過氧乙酸(CH3C03H 20%,由HOAc/H20現(xiàn)制，7.2 mL, ~ 19 mmol)。加料完成后在室溫下繼續(xù)攪拌50分鐘。加入5% Pd/C (0.25 g),在 室溫下攪拌2小時，然后再次加入5。/。Pd/C(0.75g)。反應(yīng)器使用氮氣沖洗3 次，然后用氫氣沖洗3次。反應(yīng)器在60 psi氫氣下加熱至60。C,持續(xù)12小 時。懸浮液過濾。固體用MeOH洗滌(2x5 mL)。合并的濾液減壓蒸發(fā)至基 本上干燥。加入乙酸乙酯(20mL)/5。/。NH4OH(20mL，最終pH〉10)。水層用 乙酸乙酯萃取(20mL)。合并的有機層用水洗滌(3 x 10mL),減壓蒸發(fā)至干得 到3.3 g固體粗產(chǎn)物17?；衔?7由乙酸乙酯/庚烷重結(jié)晶得到1.72 g純產(chǎn) 物，為白色結(jié)晶固體。
根據(jù)前面的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認識到本發(fā)明-提供了已知的和新 穎的14-羥基阿片類的既經(jīng)濟又有效的合成方法。
權(quán)利要求
1.制備式17的化合物的方法，所述方法包括a)將式9的化合物在至少一種催化劑存在下催化轉(zhuǎn)化為式10的化合物，其中所述催化劑是至少一種式[M(PR4R5R6)nXm]p的過渡金屬絡(luò)合物；其中M是VIII族過渡金屬；R4、R5和R6選自烷基、芳基、烷氧基、苯氧基及其組合；X是鹵化物或陰離子；n是1、2、3或4；m是1或2；以及p至少為1；b)將式10的化合物使用至少一種鹵化試劑在至少一種質(zhì)子溶劑中在R7C(OMe)3和至少一種第一酸存在下鹵化，形成式13的化合物；c)將式13的化合物與少于大約2當(dāng)量的至少一種堿反應(yīng)，形成式14的化合物；d)將式14的化合物在至少一種第二酸存在下加熱形成式15的化合物；e)將式15的化合物使用至少一種氧化劑氧化形成式16的化合物；f)將式16的化合物使用至少一種還原劑還原形成式17的化合物；其中R1是H、芐基、芳基、?；?、烷氧羰基或四氫吡喃基；R2是H、芐基、芳基、?；⒓柞；?、甲酰酯、烷氧羰基或烷基酰氨基羰基；R3是H、烷基或芳基；以及R7是H、烷基或烷氧基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述至少一種第一酸包括選自硫酸(H2S04)、 磷酸(H3P04)、甲磺酸(MeS03H)、對曱苯磺酸、三氟乙酸、三氟曱磺酸、氫 氯酸(HC1)、氫溴酸(HBr)及其混合物中的酸；所述至少一種卣化試劑包括選自溴(Br2)、 N-溴乙酰胺(NBA)、 N-溴琥珀 酰亞胺(NBS)、 1,3-二溴-5，5-二曱基乙內(nèi)酰脲(DBDMH)、 1,3-二氯-5,5-二曱基 乙內(nèi)酰脲(DCDMH)、 N-氯琥珀酰亞胺(NCS)及其混合物中的卣化試劑；所述至少一種第二酸包括選自HOAc、 HC02H、其中R是烷基、芐基或芳基的RC02H、 MeS03H、對曱苯磺酸、CF3C02、 POCl3及其混合物中的酸； 所述至少一種氧化劑包括選自過氧化氫溶液、過乙酸、3-氯代過苯甲酸、其中R是H、烷基或芳基的RC03H及其混合物中的氧化劑；以及所述至少一種還原劑包括選自加壓氫氣在金屬支持的催化劑例如M/C上的組合中的還原劑，其中M是Pd、 Pt、 Ru或Rh以及C是碳。
3.將式10的化合物轉(zhuǎn)化為式13的化合物的方法，所述方法包括將式10的化合物使用至少一種卣化試劑在至少一種質(zhì)子溶劑中在R7C(OMe)3和至少一種酸存在下鹵化；其中W是H、芐基、芳基、酰基、烷氧羰基或四氫吡喃基；W是H、 T基、芳基、?；?、曱酰基、曱酰酯、烷氧羰基或烷基酰氨基 羰基；R 是H、烷基或芳基；以及 R"是H、烷基或烷氧基。
4. 權(quán)利要求3的方法，其中所述至少一種酸包括選自H2S04、 H3P〇4、 MeS03H、對曱苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、HC1、 HBr及其混合物中的 酸；以及至少一種卣化試劑包括選自溴(Br2)、氯(Cl2)、 N-澳乙酰胺(NBA)、 N-溴琥珀酰亞胺(NBS)、 1,3-二溴-5，5-甲基乙內(nèi)酰脲(DBDMH)、 1,3-二氯-5,5-曱基乙內(nèi)酰脲(DCDMH)、 N-氯琥珀酰亞胺(NCS)、吡啶錯三溴化物中的鹵化 試劑。
5. 權(quán)利要求3的方法，其中式IO的化合物向式13的化合物的轉(zhuǎn)化為"一 鍋"反應(yīng)順序。
6. 將式9的化合物轉(zhuǎn)化為式13的化合物的"一鍋"法，所述方法包括 a)將式9的化合物催化轉(zhuǎn)化為式10的化合物； 其中所述催化劑是至少一種式[M(PRARSR、Xm]p的過渡金屬絡(luò)合物；其 中M是VIII族過渡金屬；R4、 RS和RS選自烷基、芳基、烷氧基、苯氧基及 其組合；X是面化物或陰離子；n是l、 2、 3或4; m是1或2;以及p至少 為1;以及b)將式10的化合物使用至少一種卣化試劑在至少一種質(zhì)子溶劑中在 R"C(OMe)3和至少一種酸存在下卣化形成式13的化合物；其中W是H、芐基、芳基、?；⑼檠豸驶蛩臍溥拎?； R"是H、芐基、芳基、?；貂；貂ｕ?、烷氧羰基或烷基酰氨基 羰基；R3是H、烷基或芳基。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中所述至少一種酸包括選自硫酸(H2S04)、磷 酸(H3P04)、 MeS03H、對曱苯磺酸、三氟乙酸、三氟曱磺酸、氫氯酸(HC1)、 氫溴酸(HBr)及其混合物中的酸；以及所述至少一種鹵化試劑選自溴(Br2)、氯(Cl2)、 N-溴乙酰胺(NBA)、 N-渙 琥珀酰亞胺(NBS)、 U-二溴-5,5-曱基乙內(nèi)酰脲(DBDMH)、 1,3-二氯-5，5-曱基 乙內(nèi)酰脲(DCDMH)、 N-氯琥珀酰亞胺(NCS)、吡啶镎三溴化物；以及所述至 少一種質(zhì)子溶劑包括選自曱醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、乙二醇、丙二醇及 其混合物中的溶劑。
8. 將式14的化合物轉(zhuǎn)化為式15的化合物的方法，所述方法包括將式14 的化合物在至少一種酸存在下加熱形成式15的化合物；其中R'是H、芐基、芳基、酰基、烷氧羰基或四氫吡喃基； r"是h、節(jié)基、芳基、酰基、曱酰基、曱酰酯、烷氧羰基或烷基酰氨基 羰基；W是h、烷基或芳基。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中所述至少一種酸包括選自乙酸(HOAc)、曱 酸(HC02H)、其中R是烷基、芐基或芳基的羧酸(RC02H)、曱磺酸(MeS03H)、 對曱苯磺酸、三氟乙酸(cf3c02h)、三氯氧化磷(POCl3)及其混合物中的酸。
10. 將式13的化合物轉(zhuǎn)化為式15的化合物的方法，所述方法包括a)將式13的化合物與少于大約2當(dāng)量的至少一種堿反應(yīng)形成式14的化合物；以及b)將式14的化合物在至少一種酸存在下加熱形成式15的化合物;其中R!是H、芐基、芳基、?；?、烷氧羰基或四氫吡喃基;R"是H、芐基、芳基、?；?、曱?；貂ｕ?、烷氧羰基或烷基酰氨基 羰基；R 是H、烷基、芳基或?；?。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述至少一種^4包括選自醇鹽、氫氧化物、 酰胺、無水氟化物、碳酸鹽及其混合物中的堿；以及所述至少一種酸包括選自乙酸(HOAc)、曱酸(HC02H)、其中R是烷基、 千基或芳基的羧酸(RC02H)、曱磺酸(MeS03H)、對曱苯磺酸、三氟乙酸(CF3C02H)、 POCl3及其混合物中的酸。
12.將式15的化合物轉(zhuǎn)化為式16的化合物的方法，所述方法包括將 式15的化合物使用至少一種氧化劑氧化形成式16的化合物；<formula>complex formula see original document page 7</formula>其中R'是H、千基、芳基、?；?、烷氧羰基或四氫吡喃基； R"是H、千基、芳基、酰基、曱?；?、曱酰酯、烷氧羰基或烷基酰氨基 羰基；R 是H、烷基、芳基或酰基。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中所述至少一種氧化劑包括選自過氧化氫溶 液、過乙酸、3-氯代過苯曱酸、其中R是H、烷基或芳基的RC03H、過氧 化氫的羧酸溶液及其混合物中的氧化劑。
14. 將式16的化合物轉(zhuǎn)化為式17的化合物的方法，所述方法包括將式 16的化合物使用至少一種還原劑還原形成式17的化合物；<formula>complex formula see original document page 7</formula>其中R'是H、千基、芳基、酰基、烷氧羰基或四氫吡喃基； R"是H、,基、芳基、酰基、曱酰基、甲酰酯、烷氧羰基或烷基酰氨基 羰基；R 是H、烷基、芳基或酰基。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中所述至少一種還原劑包括選自加壓氫氣在 金屬支持的催化劑例如M/C上的組合中的還原劑，其中M是Pd、 Pt、 Ru 或Rh以及C是石友。
16. 式29的化合物<formula>complex formula see original document page 8</formula>其中R'是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 RsOCO或THP; R2是H、 CH3、 PhCH2、 CHO、 R8CO、 R8OCO; R 是Cl-4烷基、芳基或乙酸酯； R8是Cl-6烷基；OR]W是作為縮酮一部分的 。w;作為烯醇醚或乙酸酯一部分的。rs或者 作為酮一部分的R"是H、 Cl或Br;以及 R)'是H或OH。
17.將式13的化合物轉(zhuǎn)化為式16的化合物的一鍋法，所述方法包括a) 將式13的化合物與少于大約2當(dāng)量的至少一種^5成反應(yīng)形成式14的化 合物；以及b) 將式14的化合物在至少一種酸存在下加熱形成式15的化合物；以<formula>complex formula see original document page 8</formula>c)將式15的化合物使用至少一種氧化劑氧化形成式16的化合物；其中R'是H、千基、芳基、?；?、烷氧羰基或四氫吡喃基；R"是H、芐基、芳基、?；⒓柞；?、甲酰酯、烷氧羰基或烷基酰氨基 羰基；R 是H、烷基、芳基或?；?。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中所述至少一種氧化劑包括選自過氧化氫溶 液、過乙酸、3-氯代過苯曱酸、過氧化氫的羧酸溶液、其中R是H、烷基或 芳基的RC03H及其混合物中的氧化劑。
19. 權(quán)利要求17的方法，其中所述至少一種酸包括選自乙酸(HOAc)、 曱酸(HC02H)、其中R是烷基、千基或芳基的羧酸(RC02H)、曱磺酸 (MeS03H)、對曱苯磺酸、三氟乙酸(CF3C02H)、 POCl3及其混合物中的酸。
20. 將式14的化合物轉(zhuǎn)化為式17的化合物的一鍋法，所述方法包括 a)將式14的化合物在至少一種酸存在下加熱形成式15的化合物；b)將式15的化合物使用至少一種氧化劑氧化形成式16的化合物；以及c)將式16的化合物使用至少一種還原劑還原形成式17的化合物; 其中R'是H、千基、芳基、?；?、烷氧羰基或四氫吡喃基;R"是H、千基、芳基、?；?、曱酰基、曱酰酯、烷氧羰基或烷基酰氨基 羰基；R 是H、烷基、芳基或?；?。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中所述至少一種還原劑包括選自加壓氬氣在 金屬支持的催化劑例如M/C上的組合中的還原劑，其中M是Pd、 Pt、 Ru 或Rh以及C是碳。
22. 權(quán)利要求20的方法，其中所述至少一種氧化劑包括選自過氧化氫溶 液、過乙酸、3-氯代過苯曱酸、其中R是H、烷基或芳基的RC03H及其混 合物中的氧化劑。
23. 式10的化合物<formula>complex formula see original document page 10</formula>其中R是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 R8OCO或THP; R2是H、 CH3、 PhCH2、 CHO、 R8CO或R80CO; RS是Cl-6烷基；以及 X是H、 Cl或Br。
24.式11的化合物 <formula>complex formula see original document page 11</formula>其中R'是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 R8OCO或THP; R2是H、 CH3、 PhCH2、 CHO、 R8C0或R80C0; R8是C1-6烷基；W是烷基或者一起形成環(huán)狀烷基；以及 X是H、 Cl或Br。
25.式12的化合物<formula>complex formula see original document page 11</formula>其中R'是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 R8OCO或THP; R2是H、 CH3、 PhCH2、 CHO、 R8C0或R80C0; R8是Cl-6烷基； R 是Cl-4烷基或乙酸酯；以及 X是H、 Cl或Br。
26.式13的化合物 <formula>complex formula see original document page 11</formula>其中R'是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 R8OCO或THP; R2是H、 CH3、 PhCH2、 CHO、 R8C0或R80C0;R8是Cl-6烷基； R 是Cl-4烷基或乙酸酯；以及 X是H、 Cl或Br。
27.式14的化合物其中R'是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 R8OCO或THP; R2是H、 CH3、 PhCH2、 CHO、 R8CO、 R8OCO; R8是Cl-6烷基； R 是Cl-4烷基或乙酸酯；以及 X是H、 Cl或Br。
28.式15的化合物其中Ri是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 R8OCO或THP; R2是H、 CH3、 PhCH2、 CHO、 R8CO、 R8OCO; R8是Cl-6烷基； RS是Cl-4烷基或乙酸酯；以及 X是H、 Cl或Br。
29.式16的化合物<formula>complex formula see original document page 13</formula>其中R'是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 R8OCO或THP; R2是H、 CH3、 PhCH2、 CHO、 R8CO、 R8OCO; R8是Cl-6烷基；以及 X是H、 Cl或Br。
30.將式15的化合物轉(zhuǎn)化為式16-N-Os化合物的方法，所述方法包括:將式15的化合物使用至少一種氧化劑氧化形成式16-N-Os的化合物;<formula>complex formula see original document page 13</formula>其中R'是H、千基、芳基、?；⑼檠豸驶蛩臍溥拎?；R 是H、千基、芳基、?；?、曱?；?、曱酰酯、烷氧羰基或烷基酰氨基 羰基；W是H、烷基、芳基或酰基。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述至少一種氧化劑包括選自過氧化氫溶 液、過乙酸、3-氯代過苯曱酸、其中R是H、烷基或芳基的RC03H、過氧化氫的羧酸溶液及其混合物中的氧化劑。
32.式10-N-Os的化合物<formula>complex formula see original document page 13</formula>其中R'是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 R8OCO或THP;R2是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO;RS是Cl-6烷基；以及X是CI或Br。
33.式14-N-Os的化合物<formula>complex formula see original document page 14</formula>其中R'是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 R8OCO或THP; R 是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO; R 是Cl-4烷基或環(huán)狀烷基或乙酸酯； RS是Cl-6烷基；以及 X是H、 Cl或Br。
34.式16-N-Os的化合物<formula>complex formula see original document page 14</formula>16-N-Os其中R'是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 R8OCO或THP;R2是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO;R8是Cl-6烷基；以及X是CI或Br。
35.式15-N-Os的化合物<formula>complex formula see original document page 15</formula>其中R'是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO、 R8OCO或THP; R2是H、 CH3、 PhCH2、 R8CO; RS是C1-6烷基；以及 X是CI或Br。
全文摘要
本發(fā)明描述了通過1-鹵代蒂巴因和衍生物制備已知的和新穎的14-羥基阿片類的新方法。
文檔編號C07D489/08GK101198612SQ200680021724
公開日2008年6月11日 申請日期2006年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月16日
發(fā)明者丹尼爾·P·馬格帕蘭加蘭, 加里·L·坎特雷爾, 弗蘭克·W·莫澤, 王先棋, 健 鮑 申請人:馬林克羅特公司