專利名稱：：作為ORL1-受體拮抗劑的α-(芳基-或雜芳基-甲基-)-β-哌啶基丙酸化合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及a-(芳基-或雜芳基-甲基-)-p-哌啶基丙酸化合物及其藥學上可接受的酯或鹽，及其醫(yī)療用途。此外，本發(fā)明涉及包含所述化合物或其藥學上可接受的酯或鹽的藥學組合物。本發(fā)明的化合物對ORL-l受體具有結合親合力。具體來說，本發(fā)明的化合物對所述受體具有拮抗劑活性。本發(fā)明的化合物可用于治療或預防由所述受體的過度活化所介導的選自疼痛、CNS功能障礙和類似疾病的疾病或醫(yī)學病癥。
背景技術：
：目前已經鑒定了三種類型的阿片受體，)i(mu)、S(delta)和K(kappa)。這些受體可以如InternationalUnionofPharmacology(IUPHAR)所建議用OP(阿片肽的縮寫)和數字下標表示。也就是說，OP,、OP2和OP3分別對應于5-、K-和p-受體。它們己知屬于G-蛋白質-偶聯受體并分布在哺乳動物的中樞神經系統(tǒng)(CNS)、末梢和器官中。內源性和合成阿片樣物質己知是這些受體的配體。內源性阿片肽被認為通過與主要類型的阿片受體相互作用來產生其作用。例如，內啡肽已經作為內源性阿片肽被純化并與S-和p-受體都結合。嗎啡是公知的非肽類阿片樣鎮(zhèn)痛藥并主要與^受體具有結合親合力。阿片制劑已經廣泛被用作藥劑，但是嗎啡和海洛因之類的藥物會誘發(fā)一些副作用，如藥物成癮和欣快癥。Meunier等人報道了從大鼠大腦分離出十七氨基酸長度的肽作為孤兒(orphan)阿片受體的內源性配體(Nature,Vol337,第532-535頁，1995年10月12日)，且所述受體現在被稱作"阿片受體樣l(縮寫為ORL-l)受體"。在同一報道中，公開了該內源性阿片配體作為ORL-l受體的激動劑并被稱作"nodceptine(縮寫為NC)"。相同配體也被Reinscheid等人稱作"孤啡肽FQ(縮寫為OFQ或oFQ)"(Science，Vol270，第792-794，1995)。該受體也可以根據1998年IUPHAR的推薦被標作OP4(BritishJoumalofPharmacology，Vol129,第1261-1283頁，2000)。國際專利申請第(WO)9429309號公開了各種螺環(huán)取代的氮雜環(huán)化合物，它們是可用于治療疼痛的神經激肽拮抗劑。此外，國際專利申請第(WO)9825605號公開了各種螺環(huán)取代的氮雜化合物，它們是趨化因子(chemokine)受體活性調節(jié)劑拮抗劑。此外，國際專利申請第(WO)0226714號公開了各種螺哌啶基化合物，它們對痛敏肽(Nociceptin)受體表現出結合親合力。另外，國際專利申請第(WO)03064425號公幵了各種螺哌啶基化合物，它們是ORLl拮抗劑，例如下列的化合物(i):化合物(i)在多非利特(dofetilide)結合試驗中表現出有效的活性并因此被高度預測具有HERG鉀通道抑制活性。需要提供作為良好的藥物候選物并可能具有改進的性能(例如更高的功效、更高的選擇性、從胃腸道中更好的吸收、更高的代謝穩(wěn)定性和更有利的藥物代謝動力學性質)的新型0RL1拮抗劑。其它潛在的優(yōu)點包括根據所針對的疾病具有或高或低的血腦屏障滲透性，較低的毒性和較低的副作用發(fā)生率。尤其是，優(yōu)選的化合物應該能有效地結合到0RL1受體上并表現出作為拮抗劑的功能活性，同時對其它受體幾乎不表現親合力。此外，最好能提供對HERG鉀通道具有較低的抑制活性的ORLl拮抗劑。
發(fā)明內容現在已經令人驚訝地發(fā)現，本發(fā)明的a芳基或雜芳基甲基(3哌啶基丙酸化合物是具有鎮(zhèn)痛活性(特別是在通過全身給藥時)和對HERG通道較低的抑制活性的ORL1拮抗劑。本發(fā)明的優(yōu)選化合物還表現出QT延長較小。本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其藥學上可接受的酯或鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(I)其中W和W獨立地代表氫、鹵素或(C,-C3)烷基；RS代表芳基或雜芳基，各自任選被1至3個獨立地選自鹵素、羥基、(d-C3)烷基或(d-C3)烷氧基的取代基取代，雜芳基是5-或6-員芳族雜環(huán)基團，含有(a)l至4個氮原子、(b)—個氧或一個硫原子、或(c)l個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子；-X-Y-代表-CH20-、-CH(CH3)0-或C(CH3)20-;且n代表0、1或2。本發(fā)明的化合物是ORL1受體的拮抗劑，并具有許多治療用途，尤其是在疼痛，包括炎性疼痛和神經性疼痛的治療中。本發(fā)明的化合物可用于疼痛的一般治療。疼痛通常分成急性或慢性的。急性疼痛突然發(fā)作并且短暫(通常12周或更短)。其通常與特定原因相關，如特定的創(chuàng)傷，并且通常急劇且嚴重的。這是在由手術、牙科作業(yè)、勞損或扭傷引起的特定創(chuàng)傷后可發(fā)生的疼痛類型。急性疼痛通常不會造成任何永久的心理反應。相反，慢性疼痛是長期疼痛，通常持續(xù)超過三個月并引起顯著的心理和情緒問題。慢性疼痛的常見實例是神經性疼痛(例如疼痛性糖尿病神經病變、皰疹后神經痛)、腕管綜合征、背痛、頭痛、癌性疼痛、關節(jié)炎痛和慢性術后疼痛。當經由疾病或外傷對身體組織造成顯著損傷后，傷害感受器的活化特征改變并在末梢、損傷周圍的局部和傷害感受器終止處的中心出現敏化作用。這些作用造成疼痛的感覺加重。在急性疼痛中，這些機制在促進保護性行為方面是有用的，這可以更好地保證修復過程的進行。正常預期是，一旦損傷愈合，敏感性恢復正常。但是，在許多慢性疼痛狀態(tài)下，超敏反應遠比愈合過程要持久并通常歸因于神經系統(tǒng)損傷。這種損傷通常引起與適應失調和異?；钚韵嚓P的感覺神經纖維異常(1^00辻&Salter,2000，Science,288，1765-1768)。當患者癥狀中以不適和敏感性異常為特征時，就存在臨床疼痛?；颊咄窍喈敳煌牟⒖梢员憩F出各種疼痛癥狀。這類癥狀包括l)自發(fā)疼痛，可以是鈍痛、灼痛或刺痛；2)對傷害性剌激的夸大疼痛反應(痛覺過敏)；和3)由正常無害剌激引起的疼痛(allodynia-Meyer等人，1994，TextbookofPain,13-44)。盡管各種形式的急性和慢性疼痛患者可能具有類似的癥狀，但根本機制可能不同并因此可能需要不同的治療方案。疼痛也因此可以根據不同的病理生理學分成許多不同的亞型，包括傷害性疼痛、炎性疼痛和神經性疼痛。神經性疼痛目前被定義為由神經系統(tǒng)中的原發(fā)性損害或機能障礙引發(fā)或造成的疼痛。神經損傷可以由外傷和疾病引起，因此術語"神經性疼痛"包括具有各種病因的許多疾病。這些疾病包括，但不限于，周圍神經病變、糖尿病性神經病變、皰疹后神經痛、三叉神經痛、背痛、癌性神經病、HIV神經病、幻肢痛、腕管綜合征、中樞性中風后疼痛和與慢性酒精中毒、甲狀腺機能減退、尿毒癥、多發(fā)性硬化、脊髓損傷、帕金森氏癥、癲癇以及維生素缺乏相關的疼痛。炎癥性過程是對組織損傷或外來物質的存在應答而激發(fā)的一系列復雜的生物化學和細胞事件，其造成腫脹和疼痛(Levine和Taiwo,1994,TextbookofPain,第45-56頁)。關節(jié)炎疼痛是最常見的炎性疼痛。類風濕病是發(fā)達國家最常見的慢性炎性病癥之一，類風濕性關節(jié)炎是殘疾的常見原因。炎性疼痛的另一類型是內臟痛，其包括與炎性腸病(IBD)相關的疼痛。內臟痛是與內臟有關的疼痛，內臟包括腹腔內的器官。這些器官包括性器官、脾和部分消化系統(tǒng)。與內臟有關的疼痛可以分成消化內臟痛和非消化內臟痛。引起疼痛的常見胃腸(GI)功能紊亂包括功能性腸紊亂(FBD)和炎性腸病(IBD)。這些GI功能紊亂包括目前僅適度控制的多種病狀，在FBD方面包括胃食管反流、消化不良、腸易激綜合征(IBS:i和功能性腹痛綜合征(FAPS)，在IBD方面包括克羅隆氏病(Crohn'sdisease)、回腸炎和潰瘍性結腸炎，所有這些都規(guī)律地產生內臟痛。其它類型的內臟痛包括與痛經、膀胱炎和胰腺炎和骨盆炎有關的疼痛。除疼痛外，式(I)的化合物也可用于治療可使用ORL-l拮抗劑治療的任何疾病或病癥。這類病癥包括睡眠障礙、進食障礙包括食欲減退和食欲旺盛；焦慮癥和應激狀態(tài)；免疫系統(tǒng)疾病；運動失調；記憶力喪失、認知障礙和癡呆癥包括老年癡呆、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病或其它神經變性的病理學狀況；癲癇或驚厥及與其相關的癥狀；與谷氨酸鹽釋放作用、抗癲癇作用、空間記憶障礙、5-羥色胺釋放、抗焦慮作用、中腦邊緣多巴胺能性傳遞作用、濫用藥物的獎賞性、紋狀體的調節(jié)以及谷氨酸鹽對自發(fā)活動的影響相關的中樞神經系統(tǒng)障礙；心血管障礙包括低血壓、心動過緩和中風；腎臟疾病包括水分排泄、鈉離子排泄以及抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH);胃腸功能紊亂；氣道障礙包括成人呼吸窘迫綜合征(ARDS);代謝紊亂包括肥胖癥；肝硬化伴腹水；性功能障礙；肺功能改變包括阻塞性肺疾??；或對麻醉性止痛藥的耐藥性或依賴或類似疾病。因此，本發(fā)明涉及用作藥物的式oo的化合物。作為本發(fā)明的又一方面，提供了式(I)的化合物或其藥學上可接受的酯或鹽在制造治療疼痛的藥物中的用途。作為另一方面，提供了治療疼痛的方法，該方法包括對需要所述治療的哺乳動物給予治療有效量的式(I)的化合物或其藥學上可接受的酯或鹽。具體實施方式本文所用的術語"鹵素"是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。本文所用的術語"(CrC3)垸基"是指直鏈或支鏈的飽和單價烴基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基和異丙基。本文所用的術語"(C,-C3)垸氧基"是指烷基-O-，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基。本文所用的術語"芳基"是指苯基或萘基，優(yōu)選苯基。本文所用的術語"雜芳基"是指5-或6-員芳族雜環(huán)基團，包括(a)l至4個氮原子、(b)—個氧或一個硫原子，或(c)l個氧原子或1個硫原子與1或2個氮原子，其包括但不限于吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、吡嗪基、噠嗪基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、呋吖基(furazanyl)、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并二氫吡喃基或異苯并二氫吡喃基等。術語"保護基"是指可以通過諸如氫解、水解、電解或光解之類的化學方法裂解的基團。當式(I)的化合物含有羥基時，它們可以形成酯。這種酯類的實例包括具有羥基的酯類和具有羧基的酯類。酯殘基可以是普通的保護基，或可以通過水解之類的生物學方法在體內裂解的保護基。在優(yōu)選的方面(A)中，本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其藥學上可接受的酯或鹽，其中Ri和w獨立地代表氫或鹵素；更優(yōu)選為氫或氟；最優(yōu)選R'和R"代表氫，或Ri代表氫且R"代表氟；且R3、X、Y和n如上定義。在進一步優(yōu)選的方面(B)中，本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其藥學上可接受的酯或鹽，其中w和R"如上面在最寬的方面或在(A)下的優(yōu)選、更優(yōu)選或最優(yōu)選方面中所定義；R3代表苯基或雜芳基，其中雜芳基是含有1至2個氮雜原子、或者1或2個氮雜原子和1個氧原子或1個硫原子的5-至6-員雜芳基，且所述苯基和雜芳基都任選地被1至2個各自獨立地選自^素或羥基的取代基取代；更優(yōu)選地，R3代表苯基、噻哇基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基或噁唑基，各自任選被1至2個各自獨立地選自氯或羥基的取代基取代；最優(yōu)選地，rM戈表苯基、噻唑-4-基或吡唑-l-基，各自任選被1至2個各自獨立地選自氯或羥基的取代基取代；且X、Y和n如上定義。在進一步優(yōu)選的方面(C)中，本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其藥學上可接受的酯或鹽，其中R1、R"和R如上面在最寬的方面或在ca:)或(B)下的優(yōu)選、更優(yōu)選或最優(yōu)選方面中所定義；-X-Y-代表-CH20-，且n代表0或1。單獨優(yōu)選的R1至R3與X、Y和n的群組是由下面的實施例部分中的w至RS與X、Y和n的群組所定義的那些。本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物包括其中式(I)的各個變量選自每一變量的優(yōu)選群組的那些化合物。本發(fā)明的更優(yōu)選的化合物包括其中式(I)的每一變量選自每一變量的更優(yōu)選或最優(yōu)選群組時的那些化合物。根據本發(fā)明的具體的優(yōu)選化合物選自下列的列表中3-(3，H,8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛垸-3,]，-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(l,3-噻唑-4-基甲基)丙酸；3-(lH-吡唑-l-基)-2-(3，H，8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛垸-3，l，-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酸；6，-氟-3'H,8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3,r-[2]苯并呋喃]-8-甲酸鹽；3-(6'-氟-3，H,8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3,1，-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(1，3-噻唑-4-基甲基)丙酸；3-(3，，4'-二氫-8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3,1'-異苯并吡喃]—8-基)-2-(lH-吡唑-l-基甲基)丙酸；3-(6，-氟-3',4'-二氫-81-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3,1'-異苯并吡喃]-8-基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸；2-(2-氯芐基)-3-(6'-氟-3',4'-二氫-8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛垸-3，l'-異苯并吡喃;i-8-基)丙酸；2-(2-氯芐基)-3-(6，-氟-3，H,8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛垸-3,l，-[2]苯并呋喃]-8-基)丙酸；2-(2-氯-5-羥基芐基)-3-(6，-氟-3，,4'-二氫-8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3，1'-異苯并吡喃]-8-基)丙酸；2-(2-氯-5-羥基芐基)-3-(6，-氟-3，H,8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3,l，-[2]苯并呋喃]-8-基:)丙酸；以及其藥學上可接受的酯和鹽。一般合成可以根據已知制備方法，或如下列反應示意圖所示的一般步驟或制備方法來制備本發(fā)明的式I化合物。除非另行指明，反應示意圖及后繼論述中的R/至W和X、Y和n如上定義。下文中使用的術語"保護基"是指羥基或氨基保護基，其選自T.W.Greene等人編輯的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(JohnWiley&Sons,1999)中所述的典型羥基或氨基保護基；根據第一種方法，式(I)的化合物可以如示意圖1所示由式1-11的化合物制備。示意圖1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>步驟1H其中Ra代表(CrCO烷基；LM戈表合適的離去基團，例如鹵素原子，如氯、溴和碘；磺酸酯類，如TfO(三氟甲磺酸酯)、MsO(甲磺酸酯)、TsO(甲苯磺酸酯:)；及類似基團。步驟1F在此步驟中，可以根據文獻方法CB/oorg.A/ed1998,8,1541.)制備式1-8的化合物。式1-10的化合物可以通過在反應惰性溶劑中，在堿存在下式1-8的化合物與式1-9的enone化合物的邁克爾加成反應來進行制備。適宜的溶劑的實例包括乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、醚、甲苯、乙二醇二甲醚、水和l,4-二噁垸。適宜的堿的實例包括三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基嗎啉和N-甲基哌啶、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸銫。該反應可以在0'C至20(TC，通常25'C至10(TC的溫度下進行5分鐘至60小時，通常30分鐘至30小時。歩驟1G在此步驟中，可以通過在反應惰性溶劑中，在堿存在下用式1-2的烷基化劑將式1-10的化合物烷基化來制備式1-11的化合物。適宜的溶劑的實例包括四氫呋喃、二乙醚、甲苯、乙二醇二甲醚和1，4-二噁烷。適宜的堿的實例包括雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰；雙(三甲基甲硅垸基)氨基鈉；雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀；氨基金屬，例如氨基鈉或二異丙基氨基鋰；和堿金屬氫化物，例如氫化鉀或氫化鈉。如果需要，該反應可以在存在或不存在如N,N'-二甲基丙烯基脲(DMPU)、六甲基磷酰胺(HMPA)、或N,N,N，,N，-四甲基乙二胺(TMEDA)之類的添加劑的情況下進行。該反應可以在-10(TC至20(TC，通常-8(TC至IO(TC的溫度下進行5分鐘至72小時，通常30分鐘至36小時。歩驟1H可選的是，式1-11的化合物可以由式1-8的化合物通過在反應惰性溶劑中，在存在或不存在堿的情況下與式1-7的enone化合物的邁克爾加成反應而直接進行制備。適宜的溶劑的實例包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二乙醚、甲苯、乙二醇二甲醚、水和1，4-二噁垸。適宜的堿的實例包括三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基嗎啉和N-甲基哌啶。該反應可以在0。C至20(TC，通常25。C至10(TC的溫度下進行1小時至2周、通常5小時至10天。步驟II在此步驟中，可以通過式1-11的酯化合物在溶劑中水解制備式(I)的酸化合物。水解可以通過常規(guī)的方法進行。在典型的步驟中，水解在堿性條件下，例如在氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰存在下進行。適宜的溶劑包括，例如，醇類如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇和乙二醇；醚類如四氫呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、和1,4-二氧雜環(huán)己烷；酰胺類如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和六甲基磷酰胺(phospholictriamide);和亞砜類如二甲亞砜(DMSO)。該反應可以在-20"C至10(TC，通常20'C至75。C的溫度下進行30分鐘至48小時，通常60分鐘至30小時?？蛇x的是水解可以在酸性條件下，例如在卣化氫如氯化氫和溴化氫；磺酸類如對甲苯磺酸和苯磺酸；對甲苯磺酸吡啶鹽(pyridiump-toluenesulfonate);或羧酸類如乙酸和三氟乙酸的存在下進行。適宜的溶劑包括例如醇類如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇、和乙二醇；醚類如四氫呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙垸(DME)、和1，4-二噁烷；鹵代烴類如二氯甲垸、1，2-二氯乙烷;酰胺類如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和六甲基磷酰胺；和亞砜類如二甲亞砜(DMSO)。該反應可以在-20。C至100°C，通常0。C至65。C的溫度下進行30分鐘至24小時，通常60分鐘至IO小時?？梢匀缡疽鈭D1.1所示由式1-4的化合物制備式1-7的化合物示意圖1.1CB_^、i"R3St印1AR31-100(RaO)2l^1-3R3CHO1-5St印1C1-2〇R￡St印1B001-6001-4Step1D0步驟IE0RSR31-7其中G代表氫或羥基，L'和Ra如上示意圖1中所定義。步驟1A在此步驟中，當Li代表卣素時，式1-2的化合物可以通過在反應惰性溶劑中，用鹵化劑在鹵化條件下將其中G代表氫原子的式1-1的化合物卣化來進行制備。當RS被羥基取代時，根據常規(guī)方法用保護基保護該羥基。適宜的溶劑的實例包括四氫呋喃；1，4-二噁烷；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；醇類如甲醇或乙醇；鹵代烴類如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；和乙酸。適宜的鹵化劑包括，例如溴、氯、碘、N-氯代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺、1,3-二溴-5，5-二甲基乙內酰脲、雙(二甲基乙酰胺)三溴化氫、四丁基三溴化銨、溴代二甲基溴化锍、溴化氫-過氧化氫、硝基二溴乙腈或溴化銅(II)。該反應可以在0"C至200°C，更優(yōu)選2(TC至120。C的溫度下進行。反應時間通常為5分鐘至48小時，更優(yōu)選30分鐘至24小時。當匸代表齒素原子或磺酸酯時，式1-2的化合物可以通過在本領域技術人員已知的條件下將其中G代表羥基的式1-1的化合物鹵化或磺化來制備。例如，可以在存在或不存在反應惰性溶劑的情況下使用鹵化劑將式l-l的化合物的羥基替換成鹵素原子。優(yōu)選的鹵化劑包括氯化劑，如亞硫酰二氯、草酰氯、對甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、氯化氫、三氯化磷、五氯化磷或磷酰氯；以及在如四氯化碳、氯、N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)、溴化氫、N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)、三溴化磷、三甲基溴硅垸、氫碘酸、三碘化磷、或碘之類的鹵素源存在下的磷試劑，如三苯基膦、三丁基膦或亞磷酸三苯酯。適宜的溶劑的實例包括脂族烴類如己烷、庚烷和石油醚；芳族烴類如苯、甲苯、鄰二氯苯、硝基苯、吡啶和二甲苯；鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙垸；以及醚類如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和1，4-二噁烷。該反應可以在-100"C至250°C，更優(yōu)選0。C至回流溫度下進行1分鐘至1天，更優(yōu)選20分鐘至5小時。可選的是，可以在存在或不存在堿的情況下使用磺化劑將式1-1的化合物的羥基替換成磺酸酯基團。在存在或不存在反應惰性溶劑的情況下，此類磺化劑的實例包括對甲苯磺酰氯、對甲苯磺酸酐、甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐或類似物。在存在或不存在反應惰性溶劑的情況下，適宜的堿的實例包括堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、醇鹽、碳酸鹽、鹵化物或氫化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氟化鉀、氫化鈉或氫化鉀；或胺如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、吡啶或二甲基氨基吡啶。適宜的溶劑的實例包括脂族烴類如己垸、庚垸和石油醚；芳族烴類如苯、甲苯、鄰二氯苯、硝基苯、吡啶、和二甲苯；鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙垸；醚類如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和1,4-二噁烷；N,N-二甲基甲酰胺；和二甲亞砜。該反應可以在-50。C至100°C，更優(yōu)選-l(TC至5CTC的溫度下進行1分鐘至1天，更優(yōu)選20分鐘至5小時。歩驟1B在此步驟中，可以通過在反應惰性溶劑中，在堿存在下用式1-2的垸化劑將式1-3的化合物垸基化來制備式1-4的化合物。適宜的溶劑的實例包括四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二乙醚、甲苯、乙二醇二甲醚和1,4-二噁烷。適宜的堿的實例包括烷基鋰如正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰；芳基鋰如苯基鋰或萘基鋰；氨基金屬如氨基鈉或二異丙基氨基鋰；以及堿金屬氫化物如氫化鉀或氫化鈉。該反應可以在-5(TC至200°C，通常-l(TC至IO(TC的溫度下進行5分鐘至72小時，通常30分鐘至36小時。步驟1C在此步驟中，可以通過在反應惰性溶劑中，在堿存在下將式1-3的化合物與式1-5的醛化合物進行醇醛縮合反應制備式1-6的化合物。適宜的溶劑的實例包括四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、醚、甲苯、乙二醇二甲醚和1,4-二噁烷。適宜的堿的實例包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸銫、碳酸亞鉈CO、乙醇鈉、叔丁醇鉀、乙酸鉀、氟化銫、氟化四丁基銨、氯化四丁基銨、碘化四丁基銨、吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)卩比啶、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉和N-甲基哌啶。該反應可以在-5(TC至250°C，通常-l(TC至15(TC的溫度下進行5分鐘至72小時，通常30分鐘至24小時。步驟1D在此步驟中，可以通過在惰性溶劑中用還原劑還原式1-6的烯烴化合物來制備式1-4的化合物。適宜的溶劑的實例包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃(THF:)及其混合物。該還原反應可以在已知的氫化條件下，在金屬催化劑，即鎳催化劑，如阮內鎳，鈀催化劑，如Pd-C，鉑催化劑，如Pt02，或銠催化劑，如RuCl2(Ph3P)3的存在下，在氫氣氛下或在如肼或甲酸之類的氫源存在下進行。如果需要，該反應可以在酸性條件下，例如在鹽酸或乙酸存在下進行。該反應可以在-5(TC至200°C，通常-l(TC至10(TC的溫度下進行5分鐘至72小時，通常30分鐘至36小時。步驟1E在此步驟中，可以通過在反應惰性溶劑中，在堿存在下，式1-4的化合物與甲醛或低聚甲醛進行霍納-埃蒙斯反應(Horner-Emmonsreaction)制備式1-7的化合物。適宜的溶劑的實例包括四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二乙醚、甲苯、乙二醇二甲醚、水和1,4-二噁烷。適宜的堿的實例包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸銫、碳酸亞鉈(I)、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鉀和氫化鈉。該反應可以在0。C至200。C，通常5(TC至15(TC的溫度下進行5分鐘至72小時，通常30分鐘至50小時?？蛇x的是，根據第二種方法，可以如示意圖2所示由式2-4的化合物制備式OO的化合物。示意圖2o1-82-22-3其中，Ra和lJ如上文對示意圖1所定義。歩驟2A在此步驟中，可以通過式1-8的化合物與式2-l的enone化合物的邁克爾加成反應制備式2-2的化合物。該反應與示意圖1中步驟1H基本相同，并可以以與其相同的方式和使用相同的試劑和反應條件進行。步驟2B在此步驟中，可以在本領域技術人員已知的條件下由式2-2的化合物制備式2-3的化合物。該反應與示意圖1中步驟1A基本相同，并可以以與其相同的方式和使用相同的試劑和反應條件進行。步驟2C在此步驟中，通過在反應惰性溶劑中，在堿存在下將式2-3的化合物與式R3H的化合物反應制備式2-4的化合物。適宜的溶劑的實例包括乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、醚、甲苯、乙二醇二甲醚和1,4-二噁垸。適宜的堿的實例包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸銫、碳酸亞鉈(I)、乙醇鈉、叔丁醇鉀、乙酸鉀、氟化銫、氟化四丁基銨、氯化四丁基銨、碘化四丁基銨、吡啶、甲基吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)卩比啶、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉和N-甲基哌啶。該反應可以在(TC至250，通常-l(TC至15(TC的溫度下進行5分鐘至72小時，通常30分鐘至36小時。步驟2D在此步驟中，可以通過式2-4的化合物的水解制備式(I)的化合物。該反應與示意圖1中步驟ll基本相同，并可以以與其相同的方式和使用相同的試劑和反應條件進行。在上述示意圖中，適宜的溶劑的實例包括在每一步驟中所述的那些溶劑的任何兩種或多種的混合物。上述一般合成中的起始原料可從商業(yè)渠道購得或可以通過本領域技術人員已知的常規(guī)方法獲得?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法，例如重結晶或色譜純化法分離和純化式(I)的化合物和上述制備方法中的中間體。上述的各種一般方法可用于在所需化合物的分步形成中的任何階段引入所需基團，并且要理解的是，這些一般方法可以在這種多階段方法中以不同的方式結合。當然應該選擇多階段方法中的反應次序以使所用反應條件不會影響最終產物中所需的分子中的基團。評價生物學活性的方法已經發(fā)現式(I)的化合物對ORL1-受體具有親合力并具有ORL-l受體拮抗劑活性。因此，這些化合物可以作為鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、利尿劑、麻醉劑、神經保護劑、抗高血壓藥和抗焦慮藥和類似藥物用于需要這類藥劑的哺乳動物受試者，尤其是人類。親合力、拮抗劑活性和鎮(zhèn)痛活性可以分別通過下列試驗來證實。對ORLl-受體的親合力ORL-l受體結合試驗將人0RL1受體轉染的HEK-293細胞膜(PerkinElmer)在室溫下用0.4nM卩H]痛敏肽，1.0毫克麥胚凝集素(WGA)涂布的SPA珠和各種濃度的待測化合物，在最終體積為200微升的含10mMMgCl2和lmMEDTA的50mMHEPES緩沖液pH7.4中孵育45分鐘。通過添加1juM未標記的痛敏肽，測定非特異性結合(NSB)。在反應之后，將檢測板以l，OOOrpm離心1分鐘，然后通過WALLAC1450MicroBetaTrilux測量放射活性。在ORL1受體結合試驗中檢測實施例的化合物。Ki值列在下表中。實施例Ki(nM)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>U受體結合試驗將人Mu受體轉染的CHO-K1細胞膜(PerkinElmer)在室溫下用l.OnM[3H]DAMGO，1.0毫克WGA涂布的SPA珠和各種濃度的待測化合物在最終體積為200微升的含5mMMgCl2的50mMTris-HCl緩沖液pH7.4中孵育45分鐘。通過添加1)iM未標記的痛敏肽，測定NSB。在反應之后，將檢測板以1,000rpm離心1分鐘，然后通過WALLAC1450MicroBetaTrilux測量放射活性。作為化合物濃度的函數，繪制由此獲得的每一NSB百分比。使用S形曲線測定50%結合(即ICso值)。在該試驗中，在下列實施例中制備的優(yōu)選化合物對ORLl-受體的結合親合力顯示比mu-受體高。IC5o(ORLl-受體)nM/IC5o(mu-受體)nM〈1.0ORL1受體功能試驗將人ORL1受體轉染的HEK-293細胞膜(PerkinElmer)在室溫下用400pM[35S]GTPYS、lOnM痛敏肽和各種濃度的待測化合物在最終體積為200微升的含1.5毫克WGA涂布的SPA珠的檢測緩沖液(20mMHEPES、lOOmMNaCl、5mMMgCl2、]mMEDTA、5pMGDP、lmMDTT，pH7.4)中孵育90分鐘。在不存在痛敏肽的情況下評價基礎結合并通過添加lO)iM未標記的GTPyS測定NSB。通過WALLAC1450MicroBeta液體閃爍計數器檢測膜結合放射活性。鎮(zhèn)痛試驗小鼠甩尾(TailFlick)試驗在給予待測化合物之前和之后記錄從輻射熱剌激到抽回尾巴的等待時間。截止時間設定為8秒。小鼠乙酸扭體(writhingH式驗將0.7。/。(v/v)乙酸鹽水溶液腹膜內注入(0.16毫升/10克體重)小鼠。在乙酸注射之前給予待測化合物。在乙酸注射后，立即將動物置于1升燒杯中并記錄扭體15分鐘。小鼠福爾馬林舔爪試驗通過將20微升2%福爾馬林溶液皮下注入小鼠后爪，開始福爾馬林誘發(fā)的舔后爪。在福爾馬林注射之前給予待測化合物。在福爾馬林注射之后記錄總舔爪時間45分鐘。大鼠角叉菜膠誘發(fā)的機械痛覺過敏試驗使用痛覺計(UgoBasile,Italy)測量對機械傷害性刺激的反應。在爪子上施加壓力直至大鼠抽回后爪。將"/。(w/v)X-角叉菜膠鹽水溶液皮下注入后爪并在注射之前和之后測量抽回反應。在適當的時間點給予待測化合物。大鼠角叉菜膠誘發(fā)的熱痛覺過敏試驗使用腳底試驗裝置(UgoBasile，Italy)測量對熱傷害性刺激的反應。在爪子上施加輻射熱直至大鼠抽回后爪。將2。/。(w/v)人-角叉菜膠鹽水溶液皮下注入后爪并在注射之前和之后測量抽回反應。該試驗方法描述在K.Hargreaves等人，Pain32:77-88，1988中。慢性擠壓傷模型(CCI模型)根據Bennett's方法(Bennett和Xie，Pain33:87-107,1988)造成慢性擠壓傷。在給予待測化合物之前和之后，使用vonFrey毛發(fā)試驗(Stoelting，IL)評估大鼠的觸誘發(fā)痛(tactileallodynia)。局部坐骨神經結扎模型(PSL):根據Z.Seltzer等人描述的類似步驟進行此試驗(Anovelbehavioralmodelofneuropathicpaindisordersproducedinratsbypartialsciaticnerveinjury:Pa/"，43:205-218,19卯)。Caco-2通透性根據ShiyinYee描述的方法測量Caco-2通透性(尸/^rwacew"ca/i^廳/r/z，763(1997》。人多非利特結合試驗將表達HERG產物的HEK-293細胞的細胞糊懸浮在10倍體積的在25。C下用2MHC1調節(jié)至pH7.5的含lmMMgCl2、]0mMKC1的50mMTris緩沖液中。使用Polytron勻漿機將細胞勻漿(在最大功率下20秒)并在4'C下以48,000g離心20分鐘。將沉淀以相同方式再懸浮、勻漿并再離心一次。棄置所得上清液并將最終沉淀再懸浮(IO倍體積的50mMTris緩沖液)并在最大功率下勻漿20秒。將膜勻漿等分并在-80'C下儲存?zhèn)溆?。使用ProteinAssayRapidKit和ARVOSX板讀數器(Wallac)，對等分試樣測定蛋白質濃度。所有操作、儲液和設備始終保持在冰上。對于飽和試驗，以200微升的總體積進行實驗。通過分別對完全或非特異性結合，在室溫下在不存在或存在最終濃度(20微升)為IO^iM的多非利特的情況下，孵育20微刑3司-多非利特和160微升膜勻漿(每孔20-30微克蛋白質)來測定飽和。所有孵育均通過使用Skatron細胞收集器在聚醚酰亞胺(PEI)浸泡過的玻璃纖維濾紙上迅速真空過濾并隨后用50mMTris緩沖液(在25t:下pH7.5)洗滌兩次來終止。使用PackardLS計數器通過液體閃爍計數來對受體結合放射活性進行定量。對于競爭試驗，將化合物在96孔聚丙烯板中以半對數形式4點稀釋。所有稀釋首先在DMSO中進行，然后轉移到含lmMMgCl2、10mMKC1的50mMTris緩沖液(在25°。下pH7.5)中，從而使總DMSO濃度等于1%。將化合物在檢測板中分成一式三份(4微升)。將總結合和非特異性結合孔設定在6個孔中分別作為載體和終濃度10|iM的多非利特。以5.6x總濃度制備放射性配體并將該溶液加入每個孔(36微升)。通過添加YSi聚-L-賴氨酸閃爍迫近分析測定(ScintillationProximityAssay)(SPA的微珠(50微升，1毫克/孔)和膜(110微升，20微克/孔)來開始檢測。在室溫下繼續(xù)孵育60分鐘。將檢測板在室溫下再孵育3小時使微珠沉降。通過計數WallacMicroBeta平板計數器對受體結合放射使用穩(wěn)定表達HERG鉀通道的HEK293細胞進行電生理學研究。這種通道在HEK細胞中的穩(wěn)定轉染方法可見文獻(Z.Zhou等人，1998，BiophysicalJournal,74,第230-241頁)。在實驗當天，從培養(yǎng)瓶中獲取細胞并接種到在帶有10。/。胎牛血清(FCS)的標準最低基礎培養(yǎng)基(MEM)中的玻璃蓋玻片上。將接種的細胞在95%02/5%C02氣氛的保持在37'C的孵箱中進行保存。在獲取細胞后的15-28小時之間研究細胞。使用標準膜片鉗技術以全細胞模式研究HERG電流。在實驗過程中，將細胞用具有下列組成(mM)的標準外部溶液表面灌流；NaCl，130;KC1，4;CaCl2，2;MgCl2，1;葡萄糖，10;HEPES，5;使用NaOH調節(jié)至pH7.4。當用具有下列組成(mM)的標準內部溶液灌注時具有l(wèi)-3Mohm的電阻的膜片鉗放大器和膜片微電極(patchpipette)，進行全細胞記錄KC1，130;MgATP，5;MgCl2，1.0;HEPES，10;EGTA5，使用KOH調節(jié)至pH7.2。對于進一步實驗，只能接受具有低于15MQ的通路阻力(accessresistance)和〉lGQ的密封電阻(sealresistaiice)的那些細胞。施加最多80%的串聯電阻補償。沒有進行漏減。但是，可接受的通路電阻取決于記錄的電流的大小和可以安全使用的串聯電阻補償的水平。在達到全細胞構造和用電極溶液(pipettesolution)進行足夠時間的細胞透析(〉5分鐘)后，對細胞施加標準電壓規(guī)程以誘發(fā)膜電流。電壓規(guī)程如下。將膜從-80mV的保持電勢到+40mV去極化1000ms。此后電壓遞減(速率每毫秒0.5mV)回到保持電勢。在整個實驗過程中每4秒對細胞連續(xù)施加電壓規(guī)程(0.25Hz)。測量在遞減過程中在大約-40mV附近引起的峰電流振幅。一旦在外部溶液中獲得穩(wěn)定誘發(fā)的電流響應，就通過蠕動泵(peristalticpump)施加載體(在標準外部溶液中0.5%DMSO)10-20分鐘。如果載體對照條件下誘發(fā)電流響應的振幅變化極小，施加0.3、1、3、10(iM的待測化合物IO分鐘。IO分鐘包括供應溶液借助泵經過管從溶液儲器通到記錄室的時間。在室孔中的藥物濃度達到所需濃度后細胞與化合物溶液的接觸時間大于5分鐘。隨后是10-20分鐘的洗滌時間以評測可逆性。最后，使細胞暴露在高劑量多非利特(5^iM)(—種特異性IKr阻斷劑)中以評測不靈敏的內源性電流。所有實驗都在室溫(23士rc)下進行。使用膜片鉗放大器和特定數據分析軟件在計算機上在線記錄誘發(fā)膜電流，在500-lKHz(Bessel-3dB)下過濾并在l-2KHz下取樣。在計算機上離線測量在大約-40mV下出現的最大電流振幅。藥物-藥物相互作用試驗該方法基本包括在3pM待測化合物下由熒光探針測定產物生成的抑制百分比。更具體地，如下進行試驗。將化合物用重組的CYP、100mM磷酸鉀緩沖液和熒光探針作為底物預孵育5分鐘。通過添加由0.5mMNADP(期望值(expect);對于2D60.03mM)、10mMMgCl2、6.2mMDL-異檸檬酸和0.5U/ml異檸檬酸脫氫酶(ICD)構成的溫熱的NADPH生成系統(tǒng)，開始反應。將檢測板在37'C下(期望值(expect);對于1A2和3A4，在3(TC下)孵育并在20至30分鐘內每分鐘進行熒光讀數。人肝微粒體(HLM)中的半衰期將待測化合物C1^M)在96深孔板上在lOOmM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)中在37"C下與3.3mMMgCl^P0.78毫克/毫升HLM(HL101)—起孵育。將反應混合物分成兩組，非P450和P450組。僅在P450組的反應混合物中添加NADPH。在0、10、30和60分鐘時間點收集P450組樣品的等分試樣，其中o分鐘時間點是指將NADPH添加到P450組的反應混合物中的時間。在-10和65分鐘時間點收集非P450組樣品的等分試樣。將收集的等分試樣用含內標的乙腈溶液萃取。將沉淀的蛋白質在離心機(2000rpm，15分鐘)中旋轉。通過LC/MS/MS系統(tǒng)測量上清液中的化合物濃度。式(I)的化合物的藥學上可接受的鹽類包括其酸加成鹽和堿鹽。合適的酸加成鹽由形成無毒類鹽的酸類形成。實例包括乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯酰苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸:t卜nri-。合適的堿鹽由形成無毒鹽類的堿類形成。實例包括鋁鹽、精氨酸鹽、芐星鹽(benzathine)、鈣鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽(meglumine)、乙醇胺鹽(olamine)、鉀鹽、鈉鹽、氨丁三醇鹽和鋅鹽。對于合適的鹽類的綜述，參見Stahl和Wermuth的"HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse"(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。式(I)的化合物的藥學上可接受的鹽可以通過將式(I)的化合物的溶液與根據需要所需的酸或堿混合在一起很容易地進行制備。鹽可以從溶液中沉淀并可以通過過濾收集或可以通過蒸發(fā)溶劑來回收。鹽中的離子化程度可以從完全離子化到幾乎未離子化。本發(fā)明的化合物可以以未溶劑化和溶劑化形式存在。在此使用術語"溶劑化物"描述包含本發(fā)明的化合物和一種或多種藥學上可接受的溶劑分子，例如乙醇的分子配合物。當所述溶劑是水時，使用術語"水合物"。本發(fā)明的范圍內包括絡合物，例如籠形包合物、藥物-宿主包合絡合物，其中與前述溶劑化物相反，藥物和宿主以化學計算量或非化學計算量存在。還包括含有可以化學計算量或非化學計算量的兩種或多種有機和/或無機組分的藥物絡合物。所得絡合物可以離子化、部分離子化或非離子化。對于這類絡合物的綜述，參見Haleblian的JPharmSci,64(8)，1269-1288(1975年8月)。下面所有提到式(I)的化合物的地方都包括其鹽、溶劑化物和絡合物及其鹽的溶劑化物和絡合物。本發(fā)明的化合物包括如上定義的式(I)的化合物、如下定義的其多晶型物、前藥和異構體(包括光學、幾何和互變異構體)和同位素標記的式(I)的化合物。如上所述，本發(fā)明包括如上定義的式(I)的化合物的所有多晶型物。本發(fā)明的范圍內還包括式(I)的化合物的所謂"前藥"。因此，本身幾乎或完全沒有藥物活性的式(I)的化合物的某些衍生物在施用到身體中或身體上時可以通過水解裂解轉化成具有所需活性的式(I)的化合物。這類衍生物被稱作"前藥"。關于前藥的應用的進一步信息，可以在"Pro-drugsasNovelDeliverySystems",Vol14，ACSSymposiumSeries(THiguchi禾口WStella)禾卩"BioreversibleCarriersinDrugDesign",PergamonPress,1987(EBRoche主編,AmericanPharmaceuticalAssociation)中找至(j。本發(fā)明的前藥可以例如通過將式(I)的化合物中存在的適當官能團替換成本領域技術人員已知的如HBundgaard(Elsevier,1985)在"DesignofProdrugs"中作為"pro-moieties(前體-部分)"描述的某些部分來產生。本發(fā)明的前藥的某些實例包括(i)其中式(I)的化合物含有甲酸官能團(-COOH)、其酯，例如將氫替換成(d-Cs)烷基；(ii)其中式(I)的化合物含有醇官能團(-OH)、其酯，例如將氫替換成(CrQO烷酰氧基甲基；和(iii)其中式(I)的化合物含有伯氨基或仲氨基官能團(-NH2或-NHR，其中E3^H)、其酰胺，例如將一個或多個氫替換成(d-d。)垸酰基。在上述參考文獻中可以找到根據前述實例和其它前藥類型實例的替換基團的其它實例。最后，式(I)的某些化合物本身可以充當式(I)的其它化合物的前藥。術語"酯"是指可以通過如水解之類的生物學方法在體內裂解并形成游離酸或其鹽的保護基。通過將其靜脈注入實驗動物，例如大鼠或小鼠體內然后研究動物體液以確定是否可以檢測到該化合物或其藥學上可接受的鹽，由此確定化合物是否是這樣的衍生物。用于生成具有羥基的酯和用于生成具有氨基的酰胺的基團的優(yōu)選實例包括(l)脂族烷酰基，例如烷?；?，如甲?；⒁阴；⒈；?、丁?；?、異丁酰基、庚酰基、新戊酰基、戊酰基、異戊?；?、辛?；?、壬?；⒐秕；?、3-甲基壬?；?、8-甲基壬?；?-乙基辛?；?，7-二甲基辛?；?、十一烷?；?、十二烷酰基、十三垸?；⑹耐轷；⑹逋轷；?、十六垸?；?-甲基十五烷?；?4-甲基十五垸?；?、13，13-二甲基十四烷?；?、十七烷酰基、15-甲基十六烷酰基、十八烷?；?、1-甲基十七烷酰基、十九垸酰基、二十垸?；投煌轷；?；鹵代垸基羰基，如氯乙?；⒍纫阴；?、三氯乙?；腿阴；?；烷氧基烷酰基，如甲氧基乙?；?；和不飽和垸?；绫；?、丙炔酰基、甲基丙烯?；?、丁烯?；惗∠；?E)-2-甲基-2-丁烯酰基；(2)芳族烷酰基，例如芳基羰基，如苯甲?；c-萘甲?；蚉-萘甲?；?；鹵代芳基羰基，如2-溴苯甲酰基和4-氯苯甲?；煌榛蓟驶?，如2，4,6-三甲基苯甲?；?-甲苯?；?；垸氧基化芳基羰基，如4-甲氧苯?；?；硝化芳基羰基，如4-硝基苯甲?；?-硝基苯甲?；?；烷氧基羰基化芳基羰基，如2-(甲氧基羰基)苯甲?；?；以及芳基化芳基羰基，如4-苯基苯甲?；?；(3)烷氧基羰基，例如垸氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基和異丁氧基羰基；和鹵素-或三(垸基)甲硅垸基-取代的垸氧基羰基，如2,2,2-三氯乙氧基羰基和2-三甲基甲硅垸基乙氧基羰基；四氫吡喃基或四氫硫代吡喃基，如四氫吡喃-2-基、3-溴四氫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫吡喃-4-基、四氫硫代吡喃-2-基、和4-甲氧基四氫硫代吡喃-4-基；四氫呋喃基或四氫噻吩基，如四氫呋喃-2-基和四氫噻吩-2-基；(5)甲硅垸基，例如三(烷基)甲硅烷基，如三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅垸基、異丙基二甲基甲硅垸基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基和三異丙基甲硅烷基；以及被一個或多個芳基和烷基取代的甲硅烷基，如二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基異丙基甲硅烷基和苯基二異丙基甲硅烷基；(6)垸氧基甲基，例如垸氧基甲基，如甲氧基甲基、l,l-二甲基-l-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基和叔丁氧基甲基；垸氧基化的烷氧基甲基，如2-甲氧基乙氧基甲基；和鹵代(垸氧基)甲基，如2,2,2-三氯乙氧基甲基和雙(2-氯乙氧基)甲基；(7)取代乙基，例如垸氧基化乙基，如1-乙氧基乙基和l-(異丙氧基)乙基；和鹵代乙基，如2,2,2-三氯乙基；(8)芳垸基，例如被1至3個芳基取代的烷基，如芐基、(x-萘基甲基、P-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、a-萘基二苯基甲基和9-蒽基甲基；被1至3個取代芳基取代的垸基，其中一個或多個芳基被一個或多個烷基、烷氧基、硝基、鹵素或氰基取代基取代，如4-甲基芐基、2,4,6-三甲基芐基、3,4,5-三甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-溴芐基和4-氰基芐基；鏈烯氧基羰基，如乙烯氧基羰基；芳氧基羰基，如苯氧基羰基；和芳烷氧基羰基，其中芳環(huán)可以被1或2個垸氧基或硝基取代，如芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、3,4-二甲氧基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基和4-硝基芐氧基羰基。本發(fā)明的范圍內包括式(I)的化合物的所有立體異構體、幾何異構體和互變異構形式，包括表現出一種以上同分異構類型的化合物，及其一種或多種的混合物。還包括酸加成鹽或堿鹽，其中抗衡離子是旋光性的，例如D-乳酸鹽或L-賴氨酸，或外消旋的，例如DL-酒石酸鹽或DL-精氨酸。順式/反式異構體可以通過本領域技術人員公知的常規(guī)技術，例如色譜法和分餾結晶法分離。每一對映體的制備/分離的常規(guī)技術包括由合適的光學純前體進行手性合成或使用例如手性高壓液相色譜法(HPLC)拆分外消旋物(或鹽或衍生物的外消旋物)。可選的是，外消旋物(或外消旋前體)可以與合適的旋光化合物，例如醇反應，或在式(I)的化合物含有酸性或堿性部分的情況下，與酸或堿，例如酒石酸或1-苯基乙胺反應。所得非對映混合物可以通過色譜法和/或分餾結晶法分離并通過技術人員公知的方法將一種或兩種非對映體轉化成相應的純對映體。本發(fā)明的手性化合物(及其手性前體)可以使用色譜法，通常HPLC，在不對稱樹脂上以對映體富集的形式獲得，使用的流動相由含有0至50%異丙醇、通常2至20%，和0至5%烷基胺，通常為0.1%二乙胺的烴，通常庚垸或己烷組成。洗脫物濃縮得到富集混合物。立體異構聚集體可以通過本領域技術人員己知的常規(guī)技術分離-參見例如ELEliel的"StereochemistryofOrganicCompounds"(Wiley,NewYork,1994)。本發(fā)明的用于制藥用途的化合物可以作為結晶的或無定形產品的施用。它們可以例如通過沉淀、結晶、凍干或噴霧干燥或蒸發(fā)干燥之類的方法作為固體塞、粉末或薄膜獲得。為此可以使用微波或射頻干0RL1拮抗劑可以與另一藥理學活性化合物，或兩種或多種其它藥理活性學化合物組合，特別是用于治療疼痛。例如，如上定義的ORLl拮抗劑，特別是式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，可以與一種或多種選自下列的藥劑一起同時、依序或單獨給約施用*阿片樣鎮(zhèn)痛藥，例如嗎啡、海洛因、二氫嗎啡酮、氧嗎啡酮、左嗎啡、烯丙左嗎喃、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可卡因、可待因、二氫可待因、羥考酮、氫可酮、丙氧芬、納美芬、納洛芬、納洛酮、納屈酮、丁丙諾啡、布托啡諾、納布啡或噴他佐辛；*非類固醇類抗炎藥(NSAID)，例如阿斯匹林、雙氯芬酸、diflusinal、依托度酸、聯苯丁酮酸、非諾洛芬、氟苯沙酸、氟比洛芬、布洛芬、消炎痛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯滅酸、甲滅酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奧沙拉秦、噁丙嗪、保泰松、炎痛喜康、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、托美汀或佐美酸；*巴比妥酸鹽類鎮(zhèn)靜劑，例如異戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、異丁巴比妥、甲苯巴比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、theamylal或硫噴妥鈉；*具有鎮(zhèn)靜作用的苯并二氮卓類，例如利眠寧、氯氮卓、安定、氟胺安定、氯羥安定、去甲羥安定、羥基安定或三唑侖；*具有鎮(zhèn)靜作用的H,拮抗劑，例如苯海拉明、馬來酸吡拉明、異丙嗪、撲爾敏或氯環(huán)嗪；*鎮(zhèn)靜劑，如格魯米特、眠爾通、安眠酮或二氯醛比林；*骨骼肌松弛藥，例如氯苯氨丁酸、肌安寧、氯唑沙宗、環(huán)苯扎林、*NMDA受體拮抗劑，例如右美沙芬((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)或其代謝產物右羥嗎喃((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)、氯胺酮、美金剛胺、吡咯喹啉醌、順式-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶甲酸、布地平、EN-3231(MorphiDex，嗎啡和右美沙芬的組合制劑)、托吡酯、neramexane或包括NR2B拮抗劑的perzinfotel,例如艾芬地爾、曲索羅地或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-羥乙基-3,4-二氫-2(lH)-喹啉酮；*a-腎上腺素能藥，例如多沙唑嗪、坦索羅辛(tamsulosin)、可樂定、胍法新、dexmetatomidine、莫達非尼或4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-亞磺酰氨基-l，2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；*環(huán)抗抑郁藥，例如去甲丙咪嗪、丙咪嗪、阿米替林或去甲替林；*抗驚厥藥，例如氨甲酰氮卓、拉莫三嗪、托吡酯或丙戊酸鹽；*速激肽(NK)拮抗劑，特別是NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(aR,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)芐基]-8,9,10,ll-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[l，4]diazocino[2，l-g][l,7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(lR)-l-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)—4-嗎啉基]-甲基]-l,2-二氫-3H-l,2，4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞吡坦(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、達匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶pS,3S);*毒蕈堿拮抗劑，例如奧昔布寧、托特羅定、丙哌維林、tropsiumchloride、達非那新、索非那新、替米維林和異丙托銨；*COX-2選擇性抑制劑，例如塞來考昔、羅非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、艾托考昔或羅美昔布；*煤焦油鎮(zhèn)痛藥，特別是撲熱息痛；*精神抑制藥，如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奮乃靜、甲硫噠嗪、美索噠嗪、三氟拉嗪、氟奮乃靜、氯氮平、奧蘭氮平、利哌酮、齊拉西酮、喹硫平、舍吲哚、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊潘立酮、哌羅匹隆、雷氯必利、苯噻庚乙胺、bifepnmox、阿塞那平(asenapine)、lurasidone、氣石黃必禾ll、balaperidone、palindore、依禾!j色林、奧沙奈坦、利莫那班、meclinertant、Miraxion⑧或沙立佐坦；*香草醛受體(vanilloidreceptor)激動藥(例如resinferatoxin)或拮抗藥(例如capsazepine);*p-腎上腺素能藥，如心得安；*局部麻醉劑，如脈律定；*皮質類固醇激素，如地塞米松；*5-HT受體激動藥或拮抗劑，特別是5-HT,B/,D激動劑，如依立曲坦、舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利扎曲坦；*5-HT2A受體拮抗劑，如R(+)-ot-(2，3-二甲氧基-苯基)-l-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907);*膽堿能藥(煙堿類)止痛藥，如ispronicline(TC-1734)、(E)-N-甲基-4畫(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(^^-2403)、(11)-5-(2-氮雜環(huán)丁垸基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或尼古??；*曲馬多(Tramadol)⑧；*PDEV抑制劑，如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-l,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)、(611，12311)-2,3,6,7，12,123-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-吡嗪并[2',r:6,l]-吡啶并[3,4-b]吲哚-l,4-二酮(IC-351或他達拉非)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3&咪唑并[5,1-!][1,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁垸基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙?；?2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(l-異丙基-3-氮雜環(huán)丁垸基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)卩比啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-2-[(2S)-2-(羥基甲基)口比咯烷-l-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(l-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-lH-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2—G-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；*(x-2-S酉己體，如加巴噴丁、普加巴林、3-甲基加巴噴丁、(la,3a,5a)(3-氨基-甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S,5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S,4S)-4-(3-氟芐基)-脯氨酸、[(1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[l,2,4]噁二唑-5-酮、C-[l-(lH-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲胺、(3S,4S)-(l-氨基甲基-3,4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-氨基_5_甲基-辛酸、(3R,4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸和(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-辛酸；*大麻素(cannabinoid);*代謝性谷氨酸受體亞型1(mGluRl)拮抗藥；*5-羥色胺再攝取抑制劑，如舍曲林、舍曲林代謝物去甲舍曲林、氟西汀、諾氟西汀(氟西汀去甲基代謝物)、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、西酞普蘭代謝物去甲西酞普蘭、依他普侖、d,l-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀、達泊西汀、奈法唑酮、西文氯胺和曲唑酮；*去甲腎上腺素(降腎上腺素)再攝取抑制劑，如馬普替林、洛非帕明、米氮平、羥丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米塞林、安非他酮、安非他酮代謝物羥基安非他酮、諾米芬新和維路沙嗪(Vivalan⑧)，尤其是選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，如瑞波西汀，特別是(S,S)-瑞波西?。?雙重羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，如文拉法辛、文拉法辛代謝物O-去甲文拉法辛、氯丙咪嗪、氯丙咪嗪代謝物去甲氯丙咪嗪、度洛西汀、米那普侖和丙咪嗪；*誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑，如S-[2-[(l-亞氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(l-亞氨基乙基)-氨基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(l-亞氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S,5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亞氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(lR，3S)-3-氨基-4-羥基-l-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-5-氯-3-吡啶甲腈；2-[(lR,3S)-3-氨基-4-羥基-l-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯芐腈、(2S,4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(lR,3S)-3-氨基-4-羥基-l-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3吡啶甲腈、2-[[(lR，3S)-3-氨基-4-羥基-l-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯芐腈、N-[4-[2-(3-氯芐基氨基)乙蜀苯蜀噻吩-2-甲脒、或二硫化胍基乙基(guanidinoethyldisulfide);*乙酰膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊；*前列腺素E2亞型4(EP4)拮抗劑，如N-[((2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1&咪唑并[4，5-01吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(lS)-l-G[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-蜀羰基〉氨基)乙基]苯甲酸；*白細胞三烯B4拮抗劑；如1-(3-聯苯-4-基甲基-4-羥基-色滿-7-基)-環(huán)戊垸甲酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870;5-脂肪氧化酶抑制劑，如棄白通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3，4,5,6-四氫-2&吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹諾酮(20-2138)、或2，3，5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1，4-苯醌(CV-6504);*鈉通道阻斷劑，如利多卡因；*5-HT3拮抗劑，如昂丹司瓊；及其藥學上可接受的鹽類和溶劑化物。藥學組合物適用于遞送本發(fā)明的化合物，其制備方法是本領域技術人員顯而易見的。例如在"Remington'sPharmaceuticalSciences"，第19版(MackPublishingCompany,1995)中可以找到這類組合物及其制備方法?？诜o藥本發(fā)明的化合物可以口服給藥?？诜o藥可以包括吞服，從而使化合物進入胃腸道，或可以采用口腔含化或舌下給藥，由此該化合物直接從口腔進入血流。適合口服給藥的制劑包括固體制劑，如片劑、含顆粒、液體或粉末的膠囊、錠劑(包括液體填充的)、咀嚼膠、多粒子和納米粒子、凝膠、固溶體、脂質體、薄膜(包括粘膜附著劑)、卵狀體、噴霧劑和液體制劑。液體制劑包括懸浮液、溶液、糖漿和酏劑。此類制劑可以用作軟膠囊或硬膠囊劑的填充劑，并通常含有載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油，以及一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。也可以由例如袋劑通過固體的重新配置來制備液體制劑。本發(fā)明的化合物也可用在速溶、迅速崩解的劑型中，例如Liang和Chen的ExpertOpinioninTherapeuticPatents,11(6)，第981-986頁(2001)中所述的那些劑型。對于片劑，根據劑量，藥物可以占該劑型的1重量％至80重量％，更通常占該劑型的5重量％至60重量％。除藥物外，片劑通常還含有崩解劑。崩解劑的實例包括淀粉羥基乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素納、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預膠化淀粉和海藻酸鈉。通常，崩解劑占劑型的1重量％至25重量％，優(yōu)選5重量％至20重量％。粘合劑通常用來使片劑制劑具有粘合性質。合適的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預膠化淀粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。片劑還可含有稀釋劑，例如乳糖(一水合物、經噴霧干燥的一水合物、無水乳糖和類似物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、淀粉和磷酸氫鈣二水合物。片劑還任選地包括表面活性劑，如月桂硫酸鈉及聚山梨酯80;以及助流劑，例如二氧化硅及滑石。當含有這些物質時，表面活性劑可占片劑的0.2重量％至5重量％，助流劑可占片劑的0.2重量％至1重量％。片劑通常還含有潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酰醇富馬酸鈉以及硬脂酸鎂與月桂硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常占片劑的0.25重量％至10重量％，優(yōu)選0.5重量％至3重量％。其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及掩味劑。示例的片劑含有至多約80%藥物、約10重量％至約90重量％粘合劑、約0重量％至約85重量％稀釋劑、約2重量％至約10重量％崩解劑以及約0.25重量％至約10重量％潤滑劑。片劑混料可直接壓片或利用滾筒壓片形成片劑?；蛘?，片劑混料或一部分混料可以在壓片之前進行濕法、干法或熔融制粒、熔融凝固或擠出。最終制劑可包含一層或多層，可以是包衣或未包衣的；甚至可以被包于膠囊內。關于片劑配制的討論見H.Lieberman和L.Lachman的PharmaceuticalDosageForms:Tablets,Vol.1，MarcelDekker,N.Y"N.Y"1980(ISBN0-8247-6918-X)?？诜o藥的固體制劑可配制成速釋和/或緩釋的形式。緩釋制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控釋、耙向釋放及程序釋放(programmedrelease)。用于本發(fā)明目的的合適的緩釋制劑描述在美國專利第6,106,864號中。其它合適的藥物釋放技術如高能量分散劑及滲透與包衣顆粒，詳見Verma等人的PharmaceuticalTechnologyOn-line,25(2)，1-14(2001)。WO00/35298中描述了利用口香糖來達到控釋。胃腸外給藥本發(fā)明的化合物還可直接給藥于血流、肌肉或體內器官中。適于胃腸外給藥的方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內及皮下。適于胃腸道外給藥的裝置包括針頭(包括顯微針)注射器、無針頭注射器及輸注技術。胃腸道外制劑通常是水溶液，其可含有賦形劑如鹽類、碳水化合物類及緩沖液(優(yōu)選pH為3至9)，但對于某些應用，更適宜將它們配制成滅菌的非水溶液，或者配制成與適宜溶媒(如滅菌無熱原的水)一起聯合使用的干燥粉末形式。胃腸道外制劑于滅菌條件下的制備，例如通過冷凍干燥法，可采用本領域技術人員熟知的標準制藥技術很容易地完成?？梢允褂眠m當的配制技術，例如加入增溶劑來提高胃腸外溶液制備中所用的式(I)的化合物的溶解度。用于無針注射給藥的制劑包含粉狀形式的本發(fā)明的化合物以及合適的載體，例如無菌無熱原水。經胃腸外給藥的制劑可配制成速釋和/或緩釋的形式。緩釋制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控釋、耙向釋放及程序釋放。因此本發(fā)明的化合物可配制成懸液或固體、半固體或觸變液體，用作能提供活性化合物緩釋的植入儲庫來給藥。這類制劑的實例包括涂藥支架和PGLA微球。局部給藥本發(fā)明的化合物還可局部給藥于皮膚或粘膜，即經皮或透皮。用于此目的的典型制劑包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、霜劑、軟膏、撒粉、敷料(dressing)、泡沫、薄膜、皮膚貼片、糯米紙囊劑、植入劑、海綿、纖維、繃帶及微乳液。還可使用脂質體。典型載體包括醇、水、礦物油、液體石臘、白凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇?？梢约尤霛B透促進劑，-例如參見Finnin禾QMorgan的JPharmSci，88(10)，955-958(1999年)。局部給藥的其它方式包括通過電穿孔法、離子導入法、超聲透入法(phonophoresis)、超聲促滲法(sonophoresis)以及顯微針頭或無針頭(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射法遞送。局部給藥的制劑可配制成速釋和/或緩釋的形式。緩釋制劑包括延遲釋放、續(xù)釋、脈沖釋放、控釋、靶向釋放及程序釋放。吸入/鼻內給藥本發(fā)明的化合物還可經鼻內或吸入給藥，通常以來自干燥粉末吸入器的干粉形式(以例如與乳糖的干燥混合物形式單獨使用，或者作為混合組分顆粒、例如與磷脂類如磷脂酰膽堿混合的形式使用)給藥，或者作為來自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(優(yōu)選是采用電水動力學產生細霧的霧化器)或制霧器(nebuliser)的噴霧劑給藥，使用或不使用適宜的推進劑，例如1，1,1，2-四氟乙烷或U,l,2，3，3，3-七氟丙烷。對于鼻內給藥，該粉末可包括生物粘附劑，例如殼聚糖或環(huán)糊精。加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或制霧器包含本發(fā)明(多種)化合物的溶液或混懸液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液或者其它用于分散、增溶或延長活性成分釋放的可選試劑、作為溶劑的(多種)推進劑、及任選的表面活性劑，如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。使用干燥粉末或混懸制劑之前，將藥物產品微?；吝m于經吸入遞送的尺寸(通常小于5微米)。這可通過任意適宜的粉碎方法來完成，例如螺旋氣流粉碎機、流化床氣流粉碎機、形成納米粒的超臨界流體處理、高壓均質化或噴霧干燥。吸入器或吹入器中使用的膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)、泡罩及藥筒可配制成含有如下成分的粉末混合物的形式本發(fā)明的化合物、適宜的粉末基質(如乳糖或淀粉及性能修飾劑(例如/-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂)。乳糖可以是無水或一水合物的形式，優(yōu)選后者。其它適宜的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。適宜在采用電水動力學產生細霧的霧化器中使用的溶液制劑含有每噴l嗎至20mg的本發(fā)明化合物，噴出體積為1^1至lOO(il。典型制劑可含有式(I)化合物、丙二醇、滅菌水、乙醇及氯化鈉?？捎脕泶姹嫉目蛇x溶劑包括甘油及聚乙二醇。適宜的調味劑(如薄荷腦及左旋薄荷腦)或甜味劑(如糖精或糖精鈉)可添加至用于經吸入/鼻內給藥的本發(fā)明制劑中。經吸入/鼻內給藥的制劑可采用例如聚(DL-乳酸-共-羥基乙酸(PGLA))配制成速釋和/或緩釋的形式。緩釋制劑包括延遲釋放、續(xù)釋、脈沖釋放、控釋、耙向釋放及程序釋放。當為干燥粉末吸入器和氣溶膠時，劑量單位由輸送計量劑量的閥決定。根據本發(fā)明的劑量單位通常設計成給予含有l(wèi)pg至10mg式(I)化合物的計量劑量或"噴射量(puff)"。每日總用藥量通常為l昭至10mg,可以以單一劑量給藥，或更經常在一天內以多次劑量給藥。直腸/陰道內給藥本發(fā)明的化合物可經直腸或陰道給藥，例如以栓劑、陰道栓或灌腸劑的形式給藥?？煽芍浅Ｒ?guī)的栓劑基質，但可以酌情使用其它各種可選擇的基質。眼/耳給藥本發(fā)明的化合物還可直接給藥于眼或耳，通常以在等張、pH經調節(jié)的滅菌鹽水中的微?；鞈乙夯蛉芤旱牡蝿┬问浇o藥。適于眼或耳給藥的其它制劑包括軟膏、可生物降解的植入劑(例如可吸收的凝膠海綿、膠原)及不可生物降解的(例如硅酮)植入劑、糯米紙囊劑、鏡片以及微?；蚰遗菹到y(tǒng)，例如囊泡(niosomes)或脂質體。其它技術本發(fā)明化合物可與可溶性大分子實體(如環(huán)糊精及其適宜的衍生物或者含聚乙二醇的聚合物)組合以改善其溶解性、溶出速率、掩味性、生物利用度和/或穩(wěn)定性而用于前述任意一種給藥方式。例如，已經發(fā)現藥物-環(huán)糊精復合物通常可用于大多數劑型及給藥途徑?？墒褂冒头前j合物兩者。作為與藥物直接絡合的一種可選方式，環(huán)糊精可用作輔助添加劑，即，作為載體、稀釋劑或助溶劑。最常用于此目的的是(X-、P-、及Y-環(huán)糊精，其實例可參見國際專利申請第WO91/11172、WO94/02518及WO98/55148號。多種成分組成的藥盒(KIT-OF-PARTS)由于可能希望給予活性化合物的組合，例如為了治療具體的疾病或病癥，故將兩種或兩種以上的藥學組合物(至少其中一種含有本發(fā)明的化合物)方便地組合成適于組合物共同給藥的藥盒形式，這也在本發(fā)明的范圍之內。因此，本發(fā)明的藥盒包括兩種或兩種以上的單獨的藥學組合物，其中至少一種含有式(I)化合物，并且包含分別容納所述組合物的工具，如容器、分裝的小瓶或分隔式鋁箔包裝。這類藥盒的實例為大家熟悉的用于包裝片劑、膠囊和類似物的泡罩包裝。用藥量為了用于人類患者，本發(fā)明的化合物的日總用藥量通常為0.1毫克至3000毫克，優(yōu)選1毫克至500毫克，這當然取決于給藥方式。例如，口服給藥可能需要0.1毫克至3000毫克，優(yōu)選1毫克至500毫克的日總用藥量，而靜脈內用藥量可能僅需要0.1毫克至1000毫克，優(yōu)選0.1毫克至300毫克。日總用藥量可以以單次或多次劑量給藥。這些劑量基于體重大約65千克至70千克的一般人類受試者。醫(yī)師能夠容易地為體重在此范圍以外的對象，例如嬰兒和老年人確定用為了避免疑問，文中所述的"治療"包括治愈性、姑息性和預防性治療。實施例在下列非限制性實施例中對本發(fā)明進行說明，其中，除非另行指明，所有操作均在室溫或環(huán)境溫度下進行，即18-25。C;使用旋轉蒸發(fā)器在減壓下用最多6(TC的浴溫進行溶劑蒸發(fā)；通過薄層色譜法(TLC)監(jiān)測反應；通過下列的至少一種技術確定所有分離出的化合物的結構和純度TLC(Merck硅膠60F254預涂TLC板或MerckNH2凝膠(胺涂布硅膠，2545預涂TLC板)、質譜法、核磁共振譜(NMR)或紅外吸收譜(IR)。給出的收率僅為了舉例說明。使用用甲醇預調節(jié)的SCX料筒(VarianBondElute)進行陽離子交換柱加工。使用Merck硅膠60(63-200pm)、Wako硅膠300HG(40-60jim)、FujiSilysiaNH凝膠(胺涂布的硅膠)(30-50pm)、BiotageKP-SIL(32-63pm)或BiotageAMINOSILICA(胺涂布的硅膠)(40-75pm)進行快速柱色譜。使用Merck硅膠60254預涂TLC板(0.5或1.0毫米厚度)進行制備性TLC。在Integrity(Waters)質譜儀上獲得低分辨率質譜數據(EI)。在ZMD(Micromass)質譜儀上獲得低分辨率質譜數據(ESI)。除非另行指明，使用氖化氯仿(99.8y。D)或二甲亞砜(99.9。/。D)作為溶劑，相對于作為內標的四甲基硅烷(TMS)，以百萬分之份數(ppm)，在270MHz(JEOLJNM-LA270光譜儀)、300MHz(JEOLJNM-LA300光譜儀)或600MHz(BmkerAVANCE600光譜儀)下測定NMR數據；所用的常規(guī)縮寫為3=單峰，d二雙峰，t二三重峰，q=四重峰，quint二五重峰，m二多重峰，br.二寬峰，等等。通過Shimazu紅外光譜儀(IR-470)測量IR譜。化學符號具有它們的通常含義；L(升)，ml(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩爾)，mmol(毫摩爾)，eq.(當量)，quant.(量化收率)，min(分鐘)，h(小時)。實施例13-(3，R8H-螺『8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3J，-「21苯并呋喃l-8-基)-2-(U-噻唑-4-基甲基)丙酸三氟乙酸鹽歩驟1.2-(二乙氧基磷?；?-3-n,3-噻唑-4-基)丙酸叔丁酯將4-甲基噻唑(5.85克，59毫摩爾)、N-溴代琥珀酰亞胺(ll克，62毫摩爾)和2,2'-偶氮雙異丁腈(968毫克，5.9毫摩爾)在四氯化碳(200毫升)中的混合物回流5小時。冷卻后，將混合物過濾。向濾液中加入甲苯(IOO毫升)，并將混合物濃縮以獲得4-(溴甲基)-l,3-噻唑的甲苯溶液(27克)。在0。C下，在氮氣氣氛下向二乙基磷酸乙酸叔丁酯(15.6克，62毫摩爾)的二甲基甲酰胺(50毫升)溶液中加入氫化鈉(在礦物油中的60%分散液，2.48克，62毫摩爾)。45分鐘后，在該混合物中加入4-(溴甲基)-1，3-噻唑的甲苯溶液(27克)，將該混合物在室溫下攪拌整夜。將該混合物用水驟冷，并用甲苯/乙酸乙酯(l/3)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)。殘余物通過柱色譜法在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(1/2至100%乙酸乙酯)洗脫來提純，獲得7.17克(35%)無色油狀的標題化合物1H-NMR(CDCI3)58.74(1H'd'J=2.0Hz),7.06(1H,d'J=1,8Hz),4.24-408(4H,m),3.55-3.24(3H，m),1.45-1.30(15H,m)。歩驟2.2-n,3-噻唑-4-基甲基)丙烯酸叔丁酯在(TC下，在氮氣下向2-(二乙氧基磷?；?-3-(l,3-噻唑-4-基)丙酸叔丁酯(步驟1，7.17克，20.5毫摩爾)的四氫呋喃(IOO毫升)攪拌溶液中加入氫化鈉(在礦物油中的60%分散液，820毫克，20.5毫摩爾)。10分鐘后，向混合物中加入低聚甲醛(1.85克，61.5毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌45分鐘。將該混合物用碳酸氫鈉水溶液驟冷，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)。殘余物通過柱色譜法在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(3/l)洗脫來提純，獲得4.25克(92%)無色油狀的標題化合物1H-NMR(CDCI3)S8.77(1H'd,J=2.0Hz),7.04(1H'd，J=2.0Hz)'6.23-6.20(1H,m),5.52(1H'q，J=1.3Hz)'3.83(2H,s),1.44(9H's);MS(ESI)226(M+H)+。歩驟3.3-(38&螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,1'-「21苯并呋喃1-8-基)-2-門,3-噻唑-4-基甲基)丙酸叔丁酯將3'H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3，r-[2]苯并呋喃](5/oorg.C/2泄丄成1998,8,1541，150毫克，0.7毫摩爾)禾口2-(l,3-噻唑-4-基甲基)丙烯酸叔丁酯(步驟2，157毫克，0.7毫摩爾)在甲醇(1毫升)中的溶液在室溫下攪拌3天。蒸發(fā)反應混合物以獲得淺黃色糊漿。殘余物通過柱色譜法在硅膠(40克)上用己烷/乙酸乙酯(3/l)洗脫來提純，獲得69.1毫克(22%)無色漿狀的標題化合物1H-NMR(CDCI3)58.75(1H，d,J=1.8Hz)，7.23-7.15(3H，m),7.05-7.02(2H，m),4.99(2H,s),3.33-3.21(2H，m),3.10-2.94(3H,m)'2.72-2.56(2H,m),2.21-2.15(2H，m),2.09-2.03(2H,m)'1.88-176(4H,m),1.40(9H，s);MS(ESI)441(M+H)+。歩驟4.3-(38&螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,1'-「21苯并呋喃1-8-基V2-g,3-噻唑-4-基甲基)丙酸三氟乙酸鹽向3-(3'H,8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛垸-3,1，-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)丙酸叔丁酯(步驟3)在二氯甲烷(2毫升)的攪拌溶液中加入三氟乙酸(2毫升)，將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物蒸發(fā)至干，獲得黃色油狀的標題化合物(85.3毫克，]00%):MS(ESI)385(M+H)+。實施例23-(lH-吡唑-l-基V2-G，H，8H-螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,l，-「21苯并呋喃l-8-基甲基)丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>歩驟1.2-(lH-吡唑-l-基甲基)丙烯酸乙酯將2-(羥基甲基)丙烯酸乙酯(4.1克，32毫摩爾)、吡唑(2.6克，38毫摩爾)和碳酸鉀(ll克，79毫摩爾)在乙腈(30毫升)中的混合物)回流20小時，加入水(IOO毫升)驟冷，并用乙酸乙酯(40毫升X2)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。殘余物通過柱色譜法在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(7/l)洗脫來提純，獲得1.0克(18%)無色油狀的標題化合物1H-NMR(CDCI3)§7.57-7.53(1H,m),7.48-7.45(1H,m),6.36-6.32(1H，m)，6.28(1H，t'J=2.0Hz),5.48-5.44(1H,m),5.01(2H，s),4.24(2H,q,J=7.1Hz)'1.30(3H't,J=7.1Hz)。步驟2.3-(lH-吡唑-l-基)-2-(3，H，8H-螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.]l辛垸-3，l，-m苯并呋喃l-8-基甲基)丙酸乙酯根據實施例1的步驟3中所述的步驟，由3'H-螺[8-氮雜一環(huán)[3.2.1]辛烷-3,l，-[2]苯并呋喃](傷oorg.7W^/.C7zew.1998，8,1541)和2-(lH-吡唑-l-基甲基)丙烯酸乙酯(步驟l)制備標題化合物1H-NMR(CDCI3)$7.52(1H,d,J=1.7Hz)，7.42(1H,d,J=2.2Hz),7.26-7.16(3H,m)，7.08-7.04(1H,m)'6.22(1H,t,J=17Hz),5.00(2H,s),4.55-4.42(2H,m)，4.15(2H，q,J=7.2Hz),3,24-3.15(3H,m),2.70-2,57(2H,m),2.24-2.17(2H，m),2.09-2.00(2H，m),1.91-1.78(4H,m)'1.23(3H't,J=7.1Hz);MS(ESI)396(M+H)+。歩驟3.3-nH-吡唑-l-基V2-(3，H,8H-螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,1，-「21苯并呋喃l-8-基甲基)丙酸在室溫下向3-(lH-吡唑-l-基)-2-(3，H,8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3,1，-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酸乙酉旨(步驟2，45.0毫克，0.114毫摩爾)在四氫呋喃(l毫升)與甲醇(l毫升)中的攪拌溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(l毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌14小時，蒸發(fā)去除甲醇，并用磷酸氫二鈉水溶液酸化至pH4-5。用乙酸乙酯萃取水層。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)以獲得白色固體狀的標題化合物MS(ESI)368(M+H)+,366(M-H)-。實施例36'-氟-3'H,8H-螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,r-「21苯并呋喃l-8-甲酸酯歩驟l.(2-溴-4-氟苯基)甲醇在0。C下向2-溴-4-氟苯甲酸(8.0克，37毫摩爾)在四氫呋喃(150毫升)中的攪拌溶液中逐滴加入硼烷-甲硫醚絡合物(8.7毫升，91毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌2小時。在室溫下向反應混合物中加入另外3.0毫升(32毫摩爾)的硼烷-甲硫醚絡合物。在攪拌下將該混合物升溫至6(TC3小時，隨后冷卻至0"C，加入2N氯化氫水溶液(100毫升)驟冷，攪拌30分鐘，并用乙酸乙酯萃取。將萃取物合并，用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。殘余物通過柱色譜法在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脫來提純，獲得6.8克(90%)白色固體的標題化合物1H-NMR(CDCI3).58.47(1H,dd,J=8.6,6.1Hz)'7.31(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),7.10-7.02(1H，m),4.72(2H,d,J=6,2Hz),1.99(1H,t,J=6.2Hz)。歩驟2.3-「5-氟-2-(羥甲基)苯基l-3-羥基-8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-8-甲酸乙酯在-78。C下向(2-溴-4-氟苯基)甲醇(10克，49毫摩爾，步驟l)在四氫呋喃(50毫升)與甲苯(50毫升)中的攪拌溶液中逐滴加入丁基鋰在己烷(65毫升，100毫摩爾)中的1.58M溶液1小時，將混合物在相同的溫度下攪拌2小時。在-78'C下向該混合物中逐滴加入3-氧代-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯在四氫呋喃(10毫升)中的溶液10分鐘。所得混合物緩慢升溫至室溫，并在相同溫度下攪拌19小時。加入飽和氯化銨水溶液以將反應混合物驟冷，并用乙酸乙酯萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。殘余物通過柱色譜法在硅膠上用己垸/乙酸乙酯(2/l)洗脫來提純，獲得7.1克(45%)白色固體的標題化合物1H-NMR(CDCI3)57.19(1H,dd,J=8.4，6.1Hz)，6.98(1H,dd，J=11.2,2.6Hz),6.90-6.80(1H,m),4.79(2H,s),4.43-430(2H,m),4.25-4.06(3H,m)，3.31(1H's)'2.50-2.22(4H,m),2.05-1.85(4H'm),1.28(3H,t,J=7.3Hz);MS(ESI)322(M-H)-。步驟3.6，-氟-3，H,8H-螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,l，-「21苯并呋喃l-8-甲酸乙酯在(TC下向3-[5-氟-2-(羥甲基)苯萄-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛垸-8-甲酸乙酯(7.1克，22毫摩爾，步驟2)與三乙胺(9.2毫升，66毫摩爾)在二氯甲烷(70毫升)中的攪拌溶液中逐滴加入甲磺酰氯(2.1毫升，27毫摩爾)。將所得混合物緩慢升溫至室溫，并在相同溫度下攪拌1小時。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。殘余物通過柱色譜法在硅膠上用己垸/乙酸乙酯(10/l)洗脫來提純，獲得5.8克(85%)白色固體狀的標題化合物1H-NMR(CDCI3).57.12(1H,dd,J=8.3，5.0Hz),6.98-6.88(1H,m),6.70(1H，dd,J=8.6，2.2Hz)，5.00(2H，s),4.47-4.14(4H,m)，2,37-2.24(2H,m),2.20-1.85(6H,m)'1.31(3H，t,J=7.3Hz);MS(ESI)306(M+H)+。歩驟4.6'-氟-3'H-螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,r-「21苯并呋喻將6，-氟-3'H,8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3,r-[2]苯并呋喃]-8-甲酸乙酯(3.2克，ll毫摩爾，步驟3)在40%氫氧化鈉水溶液(20毫升)和乙醇(30毫升)中的溶液回流3天。將反應混合物濃縮以去除乙醇。粗材料在二乙醚和水之間分相，并將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)，獲得2.2克(9P/。)的淺棕色固體的標題化合物MS(ESI)234(M+H)+。歩驟5.3-(6，-氟-3，H,8H-螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,l，-「21苯并呋喃l-8-基V2-nH-吡唑-l-基甲基)丙酸乙酯根據實施例1步驟3中所述的步驟，由6'-氟-3'H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛垸-3,1，-[2]苯并呋喃](步驟4)和2-(lH-吡唑-l-基甲基)丙烯酸乙酯(實施例2的步驟l)制備標題化合物1H-NMR(CDCI3).57.53(1H'd,J=18Hz)'7.42(1H，d,J=2.2Hz),7.14-7.06(1H,m)，6.96-6.86(1H'm)，6.77-6.69(1H'm),6.25-6.18(1H,m),4.95(2H,s),4.56-4.40(2H,m)'4.15(2H,q,J=7,2Hz),3.28-3.13(3H,m)，2.70-2.54(2H,m),2.25-2.13(2H,m)，2.07-1.94(2H'm),1.92-1.77(4H,m),1.24(3H't,J=7.2Hz);MS(ESI)414(M+H)+。歩驟6.3"6，-氟-3，H,8H-螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3，1，-「21苯并呋喃1-8-基V2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸根據實施例2步驟3中所述的步驟由3-(6'-氟-3'H，8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3,l，-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(lH-吡唑-l-基甲基)丙酸乙酯(步驟5)制備標題化合物MS(ESI)386(M+H)+,384(M-H)—。3-(6，-氟-3'H,8H-螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,1'-「21苯并呋喃1-8-基)-2-a,3-噻唑-4-基甲基)丙酸三氟乙酸鹽義0步驟1.3"6，-氟-3，H,8H-螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,r-「21苯并呋喃l-8-基)-2-(l,3-噻唑-4-基甲基〗丙酸叔丁酯根據實施例1步驟3中所述的步驟由6'-氟-3'H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3，1，-[2]苯并呋喃](實施例3步驟4)和2-(l,3-噻唑-4-基甲基)丙烯酸叔丁酯(實施例1步驟2)制備標題化合物1H-NMR(CDCI3)$8.76(1H'd,J=2.0Hz),7.14-7.05(1H,m),7.03(1H，d,J=2.0Hz)'6.95-6.85(1H,m)，6.74-6.66(1H'm),4.94(2H，s),3.34-3.20(2H'm),3.12-2.90(3H，m),2.74-2.53(2H'm),2.22-2.10(2H,m)，2.07-1.95(2H,m),1.92-1.74(4H,m),1.41(9H's);MS(ESI)459(M+H)+。步驟2.3-(6，-氟-3，118&螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,1，-「21苯并呋喃1-8-基V2-n,3-噻唑-4-基甲基倆酸三氟乙酸鹽根據實施例1步驟4中所述的步驟由3-(6'-氟-3'H,8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛垸-3,l'-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(l，3-噻唑-4-基甲基)丙酸叔丁酯(步驟l)制備標題化合物MS(ESI)403(M+H)+,401(M-H)—。實施例4實施例53-(3，,4，-二氫-8H-螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3，1，-異苯并吡喃1-8-基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸〇歩驟1.3-羥基-3-「2-(2-羥乙基)苯基l-8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛垸-8-甲酸乙II根據實施例3步驟2中所述的步驟由2-(2-溴苯基)乙醇和3-氧代-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯制備標題化合物1H-NMR(CDCI3)§7.55-7.46(1H'm)'7.30-7.10(3H，m),4.47-4.34(2H，m),4.22(2H,q，J=7.2Hz)，3.88-3.76(2H,m)，3.18-1.65(10H,m),1.30(3H,t,J=7.2Hz);MS(ESI)320(M+H)+。歩驟2.3',4'-二氫-8&螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,1'-異苯并吡喃1-8-甲酸乙酯根據實施例3歩驟3所述的步驟由3-羥基-3-[2-(2-羥乙基)苯基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(步驟1)制備標題化合物1H-NMR(CDCI3)57.19-6.94(4H,m)'4.42-4.10(4H，m),3.87(2H,q,J=7.2Hz)'2.79(2H,t,J=5.5Hz),2.31-1.80(8H，m)，1.32(3H，t'J=7.2Hz);MS(ESI)302(M+H)+。歩驟3.3W-二氫螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,r-異苯并吡喃l根據實施例3步驟4中所述的步驟由3',4'-二氫-8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3,1，-異苯并吡喃]-8-甲酸乙酯(步驟2)制備標題化合物1H-NMR(CDCI3)$7.23-7.00(4H,m),3.85(2H，t,J=5.7Hz)，3.64-3.55(2H,m)'2.78(2H,t,J=5.7Hz)，2.27-2.20(2H,m)'2.10-1.71(6H,m);MS(ESI)230(M+H)+。歩驟4.3-(T，4，-二氫-8H-螺f8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛垸-3,r-異苯并吡喃l-8-基)-2-(lH-吡唑-l-基甲基倆酸乙酯根據實施例1步驟3中所述步驟由3'，4'-二氫螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3,l，-異苯并吡喃](步驟3)和2-(lH-吡唑-l-基)丙烯酸乙酉旨(實施例2步驟l)制備標題化合物，H-NMR(CDCI3)§7.54-7.50(1H，m)'7.45-7.42(1H,m)，7,22-7.05(3H，m)，7.03-6.98(1H，m)，6.25-6.20(1H,m)，4.58-4.44(2H,m),4.16(2H,q，J=6.6Hz)，3.86-3.78(2H，m),3.25-3.16(3H,m)，2.80-2.73(2H'm),2.67-2.60(2H,m),2.18-1.95(6H，m)'1.87-1.76(2H'm)，1.23(3H,t,J=6.6Hz);MS(ESI)410(M+H)+.歩驟5.3-(3，,4'-二氫-8H-螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,l'-異苯并吡喃l-8-基)-2-nH-吡唑-l-基甲基倆酸根據實施例2步驟3中所述的歩驟由3-(3',4'-二氫-8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛垸-3，l，-異苯并吡喃]-8-基)-2-(lH-吡唑-l-基甲基)丙酸乙酯(步驟4)制備標題化合物MS(ESI)382(M+H)+，380(M-H)—。3-(6，-氟-3，,4，-二氫-8H-螺「8-氮雜二環(huán)r3.2.11辛烷-3，r-異苯并吡喃l-8-基V2-(1H-吡唑-1-基甲基倆酸歩驟l.2-(2-溴-5-氟苯基)乙醇在0TTF向(2-溴-5-氟苯基)乙酸(1.29克，5.54毫摩爾)在四氫呋喃(15毫升)中的溶液中加入氫化鋁鋰(210毫克，5.54毫摩爾)。將混合物升溫至室溫，并攪拌3小時。冷卻至O"后，加入2N鹽酸(30毫升)以將反應混合物驟冷，并用二乙醚(200毫升)萃取。將有機層用水(50毫升)和鹽水C50毫升)洗滌，經硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。殘余物通過柱色譜法在硅膠(40克)上用己烷/乙酸乙酯(5/l)洗脫來提純，獲得247毫克(20%)無色油狀的標題化合物1H-NMR(CDCI3).57.51(1H'dd，J=8.8，5.4Hz),7.04(1H,dd,J=9.2,3.1Hz),6.84(1H,dt,J=8.4,3.1Hz),3.93-3.87(2H,m)'3.01(2H,t,J二6.6Hz),1.44(1H,t,J=5,7Hz)。歩驟2.3-「4-氟-2-(2-羥乙基)苯基1-3-羥基-8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-8-甲酸乙酯根據實施例3步驟2中所述的步驟，由2-(2-溴-5-氟苯基)乙醇(歩驟l)和3-氧代-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛垸-8-甲酸乙酯制備標題化合物實施例6，H-NMR(CDCI3)57.55-7.45(1H，m),6.95-6.75(2H,m)'4.50-4.30(2H'm),4.23(2H,q，J=7.3Hz)，3.90-3.75(2H,m)，3.20-2.75(2H,m)，2.70-2.20(4H,m)，2.10-1.95(2H，m):1.85-1.70(2H，m)'1.31(3H't'J=7.3Hz)。歩驟3.6'-氟-3',4'-二氫-8:-螺「8-氮雜二環(huán)1辛烷-3,1'-異苯并吡喃1-8-甲酸乙酯根據實施例3步驟3中所述的步驟，由3-[4-氟-2-(2-羥乙基)苯蜀-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(步驟2)制備標題化合物1H-NMR(CDCI3)56.98-6.80(2H'm),6.78-6.70(1H,m),4.45-4.10(4H,m)，3.87(2H,t，J=5.5Hz)'2.78(2H,t'J=5.5Hz)，2.30-1.80(8H,m)，1.32(3H't,J=7.2Hz);MS(ESI)320(M+H)+。步驟4.6，-氟-3，,4，-二氫螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,1'-異苯并吡喃1根據實施例3步驟4中所述的步驟，由6'-氟-3，,4'-二氫-811-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3,1，-異苯并吡喃]-8-甲酸乙酯(步驟3)制備標題化合物1H-NMR(CDCI3)57.18(1H,dd,J=8.8,5.5Hz),6.88(1H,dt,J=8.8,2.8Hz),6.72(1H，dd,J=9.2,2.8Hz),3.84(2H,t,J=5.5Hz),3.65-3.55(2H'm),2.76(2H't,J=5.5Hz),2.30-1.65(8H,m);MS(ESI)248(M+H)+。步驟5.3-(6，-氟-3',4'-二氫-8H-螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,r-異苯并吡喃l-8-基V2-aH-吡唑-l-基甲基)丙酸乙酯根據實施例1步驟3中所述的步驟，由6'-氟-3'，4'-二氫螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3，1，-異苯并吡喃](步驟4)和2-(lH-吡唑-l-基甲基)丙烯酸乙酯(實施例2步驟l)制備標題化合物1H-NMR(CDCI3)57.53(1H,d,J=1.8Hz),7.43(1H'd,J=1.8Hz)，7.07(1H,dd,J=8.8，5.5Hz),6.87(1H'dt,J=8.8，2.8Hz),6.70(1H'dd，J=9.2，2.8Hz)'6.22(1H，t,J=1.8Hz)，4.60-4.40(2H，m),4.15(2H'q，J=7.2Hz),3.81(2H，t,J=5.5Hz),3.25-3.13(3H'm)，2.74(2H't'J=5.5Hz),2,70-2.55(2H,m),2.15-1.60(8H，m),1.23(3H,t,J=7.2Hz);MS(ESI)428(M+H)+。步驟6.3-(6'-氟-3',4，-二氫-8H-螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3，l'-異苯并吡喃l-8-基V2-GH-吡唑-l-基甲基)丙酸根據實施例2歩驟3中所述的步驟，由3-(6'-氟-3',4'-二氫-8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛垸-3,1，-異苯并吡喃]-8-基)-2-(lH-吡唑-l-基甲基)丙酸乙酯(步驟5)制備標題化合物MS(ESI)400(M+H)+，398(M-H)、2-(2-氯芐基V3-(6，-氟-3，,4，-二氫-8H-螺r8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,r-異苯并吡喃l-8-基)丙酸歩驟1.3"2-氯苯基)-2-(二乙氧基磷?；?丙酸乙酯在0匸下向(二乙氧基磷?；?乙酸乙酯(10.0克，44.6毫摩爾)在付^-二甲基甲酰胺(l00毫升)中的攪拌溶液中加入在礦物油中的60%氫化鈉(1.96克，49.1毫摩爾)，并將該混合物在相同溫度下攪拌l小時。在0'C下向混合物中加入l-(溴甲基)-2-氯苯(6.35毫升，49.1毫摩爾)，并將所得混合物在室溫下攪拌18小時。加入水以將反應混合物驟冷，隨后用二乙醚(200毫升X2)萃取，將合并的有機層用水(IOO毫升)和鹽水C100毫升)洗滌，經硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)。殘余物通過柱色譜法在硅膠(500克)上用己烷/乙酸乙酯(l/l)洗脫來提純，獲得14.6克(93%)無色油狀的標題化合物1H-NMR(CDCI3).S7.36-7.09(4H,m),4.26-4.06(6H,m),3.52-3.27(3H'm),1.39-1.33(6H,m)，1.15(3H,t,J=7.0Hz)。歩驟2.2-〖2-氯芐基)丙烯酸乙酯在室溫下向3-(2-氯苯基)-2-(二乙氧基磷?；?丙酸乙酯(步驟1，14.6克，41.9毫摩爾)和在水中的37%甲醛的攪拌的混合物中加入碳酸鉀(17.4克)在水(80毫升)中的溶液，將該混合物在9(TC下攪拌6小時。冷卻到室溫后，該混合物用二乙醚(300毫升)萃取，隨后將有機層用鹽水(100毫升)洗滌，經硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。殘余物通過柱色譜法在硅膠(300克)上用己垸/乙酸乙酯(30/l)洗脫來提純，獲得6.57克(70%)無色油狀的標題化合物1H-NMR(CDCI3)57.39-7.36(1H'm)，7.25-7.16(3H,m),6.27(1H,q,施例7J=1.3Hz)'5.33(1H'q,J=1.7Hz),4.22(2H,q,J=7.2Hz)'3.76(2H't,J=1.4Hz),1.29(3H,t，J=6.0Hz)。歩驟3.2-(2-氯芐基)-3-(6'-氟-3',4'-二氫-8H-螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,1，-異苯并吡喃1-8-基倆酸乙酯在25'C下將6'-氟-3',4'-二氫螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛垸-3,r-異苯并吡喃](實施例6步驟4，683.1毫克，2.76毫摩爾)和2-(2-氯芐基)丙烯酸乙酯(步驟2，564.2毫克，2.51毫摩爾)在乙醇(2.0毫升)中的溶液攪拌5天。真空濃縮該反應混合物，得到棕色糊漿。殘余物通過柱色譜法在硅膠上用己垸/乙酸乙酯(6/l)洗脫來提純，獲得含有少量雜質的標題產品。隨后，將產物通過制備性TLC法在硅膠上用CH2Cl2/MeOH(60/l)洗脫來進一步提純，以獲得476.9毫克(40.3%)的無色油狀標題化合物1H-NMR(300MHz'CDCI3,ppm)S7.38-7.32(1H,m)'7.27-7.24(1H,m)'7.20-7.13(2H,m),7.04(1H,dd,J=8.8Hz'6.0Hz),6.83(1H,ddd,J=8.8Hz,8.8Hz,2.9Hz)，6.75(1H,dd，J=8,8Hz,2.9Hz)，4.09(2H,q,J=7.3Hz)，3.81(2H,t,J=5.1Hz)'3.30-3.19(3H，m)，3.02-2.89(2H,m)'2,75-2.68(3H，m),2.89-2.53(1H，m)'2.11-1.76(8H'm),1.17(3H,t,J=7.3Hz);MS(ESIpositive)m/z:472(M+H)+。步驟4.2-(2-氯芐基)-3"6，-氟-3，,4，-二氫-8H-螺『8-氮雜二環(huán)r3.2.11辛烷-3,1，-異苯并吡喃1-8-基倆酸在室溫下，向2-(2-氯芐基)-3-(6，-氟-3'，4'-二氫-8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛垸-3，1，-異苯并吡喃]-8-基)丙酸乙酉旨(步驟3，476.9毫克，1.012毫摩爾)在四氫呋喃(8毫升)和乙醇(8毫升)中的攪拌溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(8毫升)。將反應混合物在5(TC下攪拌7小時，隨后使其升溫至室溫，并在真空中濃縮。將殘留固體溶解在水(8毫升)-四氫呋喃(8毫升)中，加入2NHC1以將pH值調節(jié)至4，隨后，用乙酸乙酯(30毫升X3)萃取該混合物。將合并的萃取物經硫酸鎂干燥，并在真空中濃縮。殘余物通過制備性TLC法在硅膠上用CH2CVMeOH(15/l)洗脫來提純，獲得438.6毫克(97.6%)白色固體狀的標題化合物1H-NMR(600MHz,DMS〇-d6,ppm)57.44-7.39(2H'm),7.30-7.24(2H'm),7.05-6.88(3H'm)，3.77(2H,t'J=5.5Hz),3.43(2H'm)，3.12(1H,dd,J=14Hz'6.7Hz)，2.91-2.60(6H,m)'2.08-1.97(6H，m)'1.83-1.72(2H,m)。MS(ESIpositive)m/z:444(M+H)+，MS(ESInegative)m/z:442(M-H)-。IR(KBr):3427，2956'2944,2860'1590,1498,1473,1374'1092'857cm人C25H27N03FCI-1.2H20的分析計算值(Anal.Calcd):C，64.50;H.6.37;N.3.01。實際值C，64.27;H.5.97;N.3.04。實施例82-(2-氯芐基)-3-(6，-氟-3，H,8H-螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,1，-「21苯并呋喃l-8-基倆酸步驟1.2-(2-氯芐基)-3-(6'-氟-3'H，8H-螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,1，-「21苯并呋喃1-8-基)丙酸乙酯根據實施例7步驟3中所述的步驟，以36.4%的收率，由6'-氟-3'H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛垸-3，1'-[2]苯并呋喃](408.1毫克，1.75毫摩爾)(實施例3步驟4)和2-(2-氯芐基)丙烯酸乙酯(453.1毫克，2.02毫摩爾)(實施例7步驟2)制備291.5毫克的標題化合物1H-NMR(300MHz,CDCI3,ppm).57.39-7.33(1H,m),7.26-7.13(3H,m),7.08(1H，dd'J=8.1Hz,5.1Hz),6.90(1H,ddd,J=8.1Hz,8.1Hz,2.2Hz),6.68(1H,dd,J=8.8Hz'2.2Hz)，4.94(2H,s),4.10(2H'q,J=7.3Hz)'3.28-3.14(3H,m),3.02-2.54(4H，m)，2.19-1.77(8H,m)，1.18(3H,t,J=7.3Hz);MS(ESIpositive)m/z:458(M+H)+。歩驟2.2-(2-氯芐基V3-(6，-氟-3'H,8H-螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,r-m苯并呋喃l-8-基)丙酸根據實施例7步驟4中所述的步驟，以56.8%的收率，由2-(2-氯芐基)-3-(6'-氟-3'11,8&螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3,1'-[2]苯并呋喃]-8-基)丙酸乙酯(步驟l，291.5毫克，0.637毫摩爾)制備122.2毫克的標題化合物1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)57.42(1H,d,J=7.8Hz),7.39(1H，dd,J=7.3Hz,1.2Hz)，7.29-7.23(3H,m),7.07(1H,ddd，J=9.3Hz,9.3Hz，2.1Hz),6.76(1H，dd,J=8.7Hz,2,1Hz)'4.91(2H，s),3.36(2H'm)'3.05-2.95(2H,m),2.84-2.73(2H,m)，2.61(1H,dd'J=12,1Hz,5.7Hz),2.12(2H,m),2.01-175(6H，m);MS(ESIpositive)m/z:430(M+H)+,MS(ESInegative)m/z:428(M國H)-。IR(KBr):3400,3056，2958,2915，2841,1620，1480，1389,1034,818,775cm-1。C24H25NO3FCI-0.4H2O的分析計算值C，65.94;H.5.95;N.3.20.實際值C,65.98;H.5.80;N.3.23。實施例92-(2-氯-5-羥基芐基)-3-(6，-氟-3',4'-二氫-8H-螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,1'-異苯并吡喃1-8-基)丙酸步驟1.3-(54「叔丁基匚甲基伸硅烷基1氧基}-2-氯苯基)-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯在0。C下向(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(7.062克，31.5毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(50.4毫升)中的攪拌溶液中加入在礦物油中的60%氫化鈉(1.26克，31.5毫摩爾)，將該混合物在相同溫度下攪拌1.5小時。在Ot:下，在15分鐘的時間內向所得的紅色溶液中逐滴加入[3-(溴甲基)-4-氯苯氧基](叔丁基)二甲基硅垸0/0《.C7z，.1996，61,6974)(10.072克，30.0毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(12毫升)中的溶液，并將所得混合物在室溫下攪拌4天。將反應混合物倒入水(200毫升)中，隨后用乙酸乙酯(150毫升X2)萃取。將合并的萃取物經硫酸鎂干燥，并在真空中濃縮。殘余物通過柱色譜法在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脫來提純，獲得8.3392克(58%)淺棕色油狀的標題化合物1H-NMR(300MHz'CDCI3,ppm)S7.17(1H,d，J=8.8Hz),6.76(1H,d,J=2.9Hz),6.65(1H，dd,J=8.8Hz,2.9Hz),4.2(6H'm),3.47-3.14(3H，m),1.39-1.33(6H'm),1.19(3H,t，J=7.34Hz)，0.94(9H，s),0.17(6H,s);MS(ESIpositive)m/z:479(M+H)+。步驟2.2-(5-{「叔丁基(二甲基)甲硅烷基愾基}-2-氯芐基倆烯酸乙酯在室溫下向3-(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯苯基)-2-(二乙氧基磷?；?丙酸乙酉旨(步驟l，8.3392克，17.4毫摩爾)與在水中的37%甲醛(8毫升)的攪拌混合物中加入碳酸鉀(7.215克，52.2毫摩爾)在水(33.3毫升)中的溶液，并將該混合物在回流下攪拌15小時。冷卻至室溫后，將反應混合物倒入乙酸乙酯(100毫升)中，用水(60mL)洗滌，經硫酸鎂干燥，并在真空中濃縮。殘余物通過柱色譜法在硅膠上用己烷/乙酸乙酯(12/l)洗脫來提純，獲得2.2172克(35.9%)無色油狀的標題化合物1H-NMR(270MHz'CDCI3,ppm)57.20(1H,d,J=8.6Hz),6.72-6.65(2H,m)，6.27(1H's)'5.34(1H,d,J=1.3Hz)，4.22(2H,q,J=7.3Hz),3.68(2H's)'1.29(3H,t,J=7.3Hz)'0.96(9H,s)，0.17(6H,s)歩驟3.2-(54r叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基卜2-氯芐基V3-(6'-氟—3，,4，-二氫-8H-螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,r-異苯并吡喃l-8-基)丙酸乙酯根據實施例7步驟3中所述的步驟，由6'-氟-3',4'-二氫螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3，l，-異苯并吡喃](實施例6步驟4，524.3毫克，2.12毫摩爾)和2-(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯芐基)丙烯酸乙酯(步驟2，626.2毫克，1.76毫摩爾)以41.3%的收率制備437.4毫克標題化合物1H-NMR(300MHz,CDCI3,ppm)57.19(1H,d,J=8.8Hz),7,65(1H,dd，J=8.8Hz,5.6Hz)，6.84(1H,ddd,J=8.8Hz,8.8Hz,2.9Hz)，6.75-6.62(3H,m)'4.12(2H,q,J=7.3Hz),3,81(2H't，J=5.1Hz)'3,25-3.12(3H，m),2.99-2.50(6H,m),2.11-1.76(8H,m),1.21(3H,t,J=7.3Hz),0.97(9H,s),0.18(6H,s);MS(ESIpositive)m/z:602(M+H)+。歩驟4.2-(2-氯-5-羥基芐基)-3-(6'-氟-3'，4'-二氫-8H-螺「8-氮雜二環(huán)[3.2.11辛烷-3,1，-異苯并吡喃l-8-基)丙酸在室溫下，向2-(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯芐基)-3-(6，-氟-3，，4，-二氫-8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3,1'-異苯并吡喃]-8-基)丙酸乙酯(步驟3，437.4毫克，0.726毫摩爾)在四氫呋喃(4毫升)和乙醇(4毫升)中的攪拌溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(4毫升)。將反應混合物在5(TC下攪拌10小時，隨后使其升溫至室溫，并在真空中濃縮。將殘留固體溶解在水(5毫升)-四氫呋喃(3毫升)-乙醇(3毫升)中，加入2NHC1以將pH值調節(jié)到4，隨后，用乙酸乙酯(30毫升X4)萃取該混合物。將合并的萃取物經硫酸鎂干燥，并在真空中濃縮。殘余物溶解在MeOH中，并通過制備性TLC法在硅膠上用CH2Cl2/MeOH(連續(xù)用14/1X1，12/1X1和10/1X2)洗脫來提純，獲得40.3毫克的白色固體的標題化合物。隨后，將22毫克該固體溶解在25%氨-DMSO-MeOH中，并通過HPLC提純(WatersFractionLynxUVauto-purificationsystem;254腿；柱WatersXTerraMSC18，5微米，20X50毫米；洗脫劑CH3CN/0.01。/。氨水-20/80至40/60(Gradient);室溫；流速20毫升/分鐘)，獲得7.0毫克白色固體狀的標題化合物。1H-NMR(600MHz'DMSO-d6,ppm)59.61(1H，brs)，7.19(1H,d,J=8.6Hz)，7,04(1H，ddd'J=8.6Hz'8.6Hz，2.6Hz)，6.97-6.95(1H,m),6.90(1H，dd,J=9.6Hz,2.5Hz),6.79(1H,d,J=2.8Hz),6.65(1H，dd'J=8.6Hz,2.8Hz)，3.79(2H,t，J=5.4Hz),3.42(2H,m),3.01-2.63(7H,m),2.07-1.74(8H,m);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>步驟1.2-(5-{「叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基卜2-氯芐基)-3-(6，-氟-3，&8&螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,1，-「21苯并呋喃1-8-基)丙酸乙酯根據實施例9步驟4中所述的步驟，由6'-氟-3'H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3,1，-[2]苯并呋喃](實施例3步驟4，84.3毫摩爾，0.36毫摩爾)和2-(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-2-氯芐基)丙烯酸乙酉旨(實施例9步驟2，147.9毫克，0.42毫摩爾)以56.8%收率制備114.0毫克標題化合物1H-NMR(300MHz,CDCI3，ppm)57.18(1H,d,J=8.8Hz),7.08(1H,dd，J=8.1Hz，5.1Hz),6.88(1H,ddd'J=8.8Hz,8.8Hz'2.2Hz),6.73-6.63(3H,m),4.94(2H,s),4.12(2H,m),3.24(2H,brs),3.11(1H,dd,J=12.5Hz'4.4Hz),2.99-2.52(4H,m)，2.19-1.76(8H,m),1.22(3H，t,J=7.3Hz)'0.96(9H，s)'0.18(6H,s);MS(ESIpositive)m/z:588(M+H)+。步驟2.2-G-氯-5-羥基芐基)-3"6，-氟-3'H,8H-螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,1'-「21苯并呋喃1-8-基)丙酸根據實施例9步驟4中所述的步驟，由2-(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯芐基)-3-(6，-氟-3'H,8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3,1，-[2]苯并呋喃]-8-基)丙酸乙酉旨(步驟1，114.0毫克，0.194毫摩爾)制備l.l毫克標題化合物。1H-NMR(600MHz,DMS〇-d6,ppm)59.64(1H,brs),7.27(1H,dd，J=8.3Hz,5.0Hz),7.17(1H,d,J=8.6Hz)'7.07(1H,ddd，J=8.4Hz,8.4Hz,2.3Hz),6.79-6.76(2H,m),6.62(1H,dd'J=8.6Hz'2.9Hz),4.91(2H,s),3.33(2H,m)，2.89(2H,d,J=6.3Hz),2.76-2.57(3H,m),2.14-1.75(8H,m);MS(ESIpositive)m/z:446(M+H)+,MS(ESInegative)m/z:444(M畫h)、:7,2-(2-氯芐基)-3-(6，-氟-3，,4，-二氫-8H-螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,l，-異苯并吡喃i-8-基y丙酸鈉在室溫下，向2-(2-氯芐基)-3-(6'-氟-3，,4，-二氫-8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛垸-3,1'-異苯并吡喃]-8-基)丙酸(實施例7步驟4，285毫克，0.642毫摩爾)與0.1NNaOH水溶液(6.4毫升，0.64毫摩爾)的攪拌懸浮液中逐滴加入乙醇(2毫升)。反應混合物變成澄清溶液。攪拌30分鐘后，在室溫下，在真空中將反應混合物濃縮并干燥，得到315毫克白色固體狀的標題化合物。C25H26N〇3FCINa-2.5H20的分析計算值C,58.77;H,6.12;N，2.74。實際值C，58.46;H,5.87;N,2.64。實施例122-〖2-氯芐基V3-(6'-氟-3'H,8H-螺「8-氮雜二環(huán)「3.2.11辛烷-3,r-m苯并呋喃l-8-基)丙酸鈉在室溫下，向2-(2-氯芐基)-3-(6'-氟-3'H,8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3,l'-[2]苯并呋喃]-8-基)丙酸(實施例8步驟2，111毫克，0.258毫摩爾)與0.1NNaOH水溶液(2.58毫升，0.258毫摩爾)的攪拌懸浮液中逐滴加入乙醇(2毫升)。反應混合物變成澄清溶液。隨后在室溫下，在真空中將反應混合物濃縮并干燥，得到117毫克白色固體的標題化合物。C24H24N〇3FCINa-3.5H2〇的分析計算值C,55.98;H,6.07;N，2.72。實際值C,55.68;H，5.73;N,2.60。權利要求1.一種式(I)的化合物或其藥學上可接受的酯或鹽，其中R1和R2獨立地代表氫、鹵素或(C1-C3)烷基；R3代表芳基或雜芳基，各自任選被1至3個獨立地選自鹵素、羥基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基的取代基取代，所述雜芳基是5-或6-員芳族雜環(huán)基團，其含有(a)1至4個氮、(b)一個氧或一個硫、或(c)1個氧或1個硫和1或2個氮；-X-Y-代表-CH2O-、-CH(CH3)O-或C(CH3)2O-；且n代表0、1或2。2.根據權利要求1所述的化合物，其中W和f獨立地代表氫或氟。3.根據權利要求1至2任意一項所述的化合物，其中R3代表苯基或雜芳基，各自任選被1至3個獨立地選自鹵素、羥基、(d-C3)烷基或(d-C3)烷氧基的取代基取代，所述雜芳基是5-或6-員芳族雜環(huán)，含有(a)l至2個氮、(b)l個氧或1個硫和1或2個氮。4.根據權利要求1至3任意一項所述的化合物，其中R3代表苯基或選自吡啶基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基或噁唑基的雜芳基；所述苯基和雜芳基任選被1至2個各自獨立地選自鹵素、羥基或甲基的取代基取代。5.根據權利要求1至4任意一項所述的化合物，其中R3代表苯基或選自噻唑基或吡唑基的雜芳基，所述苯基和雜芳基任選地被1至2個各自獨立地選自鹵素或羥基的取代基取代。6.根據權利要求1至5任意一項所述的化合物，其中-X-Y-代表-CH20-。7.根據權利要求1至6任意一項所述的化合物，其中n代表0或8.根據權利要求1所述的化合物，其選自3-(3，H,8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛垸-3,l，-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(l,3-噻唑_4_基甲基)丙酸；3-(lH-吡唑-l-基)-2-(3，H,8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3，l，-[2]苯并呋喃]-8-基甲基)丙酸；6，-氟-3，H,8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3，l，-[2]苯并呋喃]-8-甲酸鹽；3-(6，-氟-3，H,8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3,1，-[2]苯并呋喃]-8-基)-2-(l,3-噻唑-4-基甲基)丙酸；3-(3,,4，-二氫-8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3,1'-異苯并吡喃]-8甲基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸；3-(6，-氟-3',4，-二氫-8&螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3,1，-異苯并吡喃]-8-基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)丙酸；2-(2-氯芐基)-3-(6，-氟-3，,4，-二氫-8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3,l，-異苯并吡喃]-8-基)丙酸；2-(2-氯芐基)-3-(6，-氟-3，H,8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛垸-3,l，-[2]苯并呋喃]-8-基)丙酸；2-(2-氯-5-羥基芐基)-3-(6，-氟-3',4'-二氫-8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3,1，-異苯并吡喃]-8-基)丙酸；2-(2-氯-5-羥基芐基)-3-(6，-氟-3，H,8H-螺[8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3,1，-[2]苯并呋喃]-8-基)丙酸；或其藥學上可接受的酯或鹽。9.一種藥學組合物，其包括如權利要求1至8任意一項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的酯或鹽以及藥學上可接受的賦形劑。10.分別如權利要求1至8任意一項和9所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的酯或鹽或其藥學組合物在制造用于治療需要使用0RL1拮抗劑的疾病的藥物中的用途。11.根據權利要求10所述的用途，其中所述疾病選自疼痛、睡眠障礙、進食障礙包括食欲減退和食欲旺盛；焦慮癥和應激狀態(tài)；免疫系統(tǒng)疾?。贿\動失調；記憶力喪失、認知障礙和癡呆癥包括老年癡呆、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病或其它神經變性的病理學狀況；癲癇或驚厥及與其相關的癥狀；與谷氨酸鹽釋放作用、抗癲癇作用、空間記憶障礙、5-羥色胺釋放、抗焦慮作用、中腦邊緣多巴胺能性傳遞作用、濫用藥物的獎賞性、紋狀體的調節(jié)以及谷氨酸鹽對自發(fā)活動的影響相關的中樞神經系統(tǒng)障礙；心血管障礙包括低血壓、心動過緩和中風；腎臟疾病包括水分排泄、鈉離子排泄以及抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH);胃腸功能紊亂；氣道障礙包括成人呼吸窘迫綜合征(ARDS);代謝紊亂包括肥胖癥；肝硬化伴腹水；性功能障礙；肺功能改變包括阻塞性肺疾??；或對麻醉性止痛藥的耐藥性或依賴。12.根據權利要求10所述的用途，其中所述疾病是疼痛。13.—種組合物，其包括如權利要求1至8任意一項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的酯或鹽以及其他的藥物活性劑。全文摘要本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其藥學可接受的酯或鹽，其中R¹和R²獨立地代表氫或類似物；R³代表芳基或類似物；-X-Y-代表-CH₂O-或類似物；且n代表0、1或2。這些化合物具有ORL1-受體拮抗劑活性；并因此可用于治療疾病或病癥，如疼痛、各種CNS疾病，等等。文檔編號C07D491/10GK101233139SQ200680021705公開日2008年7月30日申請日期2006年6月8日優(yōu)先權日2005年6月17日發(fā)明者H·廓一科,H·納卡母拉,M·西羅塔,S·米哈拉,Y·哈西組麥,Y·馬茨摩陀申請人:輝瑞有限公司