專利名稱：用于制備反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氫-1H-二苯并[2,3:6,7]-氧雜并[4,5-C]吡 ...的制作方法
專利說明用于制備反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，3:6，7]-氧雜并[4，5-C]吡咯的中間體化合物 本發(fā)明涉及新型的氨基酸衍生物，涉及制備它們的方法，還涉及所述氨基酸衍生物在制備反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]-氧雜并[4，5-c]吡咯中的應(yīng)用。
一般被稱為阿森平(asenapine)的反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯是一種具有CNS-抑制劑活性且具有抗組胺和抗5-羥色胺活性的化合物(參見授予van den Burg的US專利No.4,145,434)。已經(jīng)有人綜述了阿森平的藥理學(xué)分布、其動(dòng)力學(xué)和新陳代謝、以及在人志愿者和精神分裂癥患者研究中第一安全性和效能(參見De Boer等人，Drugs of theFuture，18(12)，1117-1123，1993)。已經(jīng)證實(shí)，阿森平的馬來酸鹽(稱作Org 5222)是一種光譜、高效能的5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺拮抗劑。阿森平顯示潛在的抗精神病活性而且可以用于治療抑郁癥(參見國際專利申請(qǐng)WO 99/32108)。已經(jīng)描述過一種適用于阿森平馬來酸鹽的舌下或口腔給藥的藥物制劑(參見國際專利申請(qǐng)WO95/23600)。目前，阿森平馬來酸鹽是臨床研究的題目，使該藥物的大規(guī)模合成成為必要。
US專利No.4,145,434中描述了制備阿森平(A)的一般方法。該藥物(Org 5222)的理化性質(zhì)已有報(bào)道(Funke等人，Arzneim.-Forsch/Drug.Res.，40，536-539，1990)。還已描述了用于制備Org 5222及其放射標(biāo)記衍生物的其它合成方法(Vader等人，J.Labelled Comp.Radiopharm.，34，845-869，1994)。
流程圖I中顯示了用于制備阿森平的一種已知方法中的最后幾個(gè)步驟。在該方法中，通過在甲醇/甲苯中用鎂處理將11-氯-2，3-二氫-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(III)這種烯酰胺中的雙鍵還原而產(chǎn)生了所需的反式異構(gòu)體(即，反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV))與不希望的順式-異構(gòu)體(即，順式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]-氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(V))比例為1∶4的混合物。

流程圖I 如流程圖II中所示，通過隨后使用1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)將不希望的順式-異構(gòu)體(V)部分異構(gòu)化為反式-異構(gòu)體(IV)而改進(jìn)了不利的產(chǎn)物比例，導(dǎo)致反式-異構(gòu)體(IV)與順式-異構(gòu)體(V)的熱力學(xué)平衡比例為1∶2。通過在硅膠上的色譜法進(jìn)行反式-異構(gòu)體(IV)和順式-異構(gòu)體(V)的分離?？梢允褂肈BN將順式-異構(gòu)體(V)再次異構(gòu)化，得到化合物(IV)和化合物(y)的1∶2混合物，通過色譜法再次從該混合物中分離反式-異構(gòu)體(IV)。在kg規(guī)模下進(jìn)一步重復(fù)該循環(huán)后，反式-異構(gòu)體(IV)的三個(gè)合并部分的重結(jié)晶產(chǎn)生反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)，從烯酰胺(III)開始，總收率為大約38％。

流程圖II 上述方法的缺陷在于，它極為復(fù)雜和費(fèi)時(shí)，同時(shí)反式-化合物(IV)的收率只是中等的。因此，仍然需要一種制備反式-異構(gòu)體(IV)的改進(jìn)方法。
在本申請(qǐng)文件中，由具有粗體楔形鍵和虛線楔形鍵這一對(duì)鍵(如例如流程圖I的化合物(IV)中所示)或具有一對(duì)粗體楔形鍵(如例如流程圖I的化合物(V)中所示)的結(jié)構(gòu)式所表示的化合物，分別是指“反式”或“順式”非對(duì)映異構(gòu)體。這些化合物中的每一個(gè)可以以單一對(duì)映體的形式或者以對(duì)映體的混合物(例如外消旋化合物)的形式存在，所述單一對(duì)映體具有由楔形鍵表示的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型或者具有相反的絕對(duì)構(gòu)型，所述對(duì)映體的混合物具有由楔形鍵表示的相對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型。
本發(fā)明提供了一種方法(流程圖III)，其中在包含過量的強(qiáng)堿性堿的醇溶液中處理內(nèi)酰胺的混合物，即反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)和順式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(V)，從而產(chǎn)生反式-8-氯-10，11-二氫-11-[(甲氨基)-甲基]-二苯并[b，f]氧雜-10-羧酸(I)和順式-8-氯-10，11-二氫-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧雜-10-羧酸(Ia)的混合物。所述開環(huán)反應(yīng)是立體有擇的，導(dǎo)致反式-異構(gòu)體(I)與順式-異構(gòu)體(Ia)的10∶1比例。隨后，將反式-氨基酸衍生物(I)分離并環(huán)化而得到保存了反式-立體化學(xué)的反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)。從烯酰胺衍生物(III)開始，反式-異構(gòu)體(IV)的收率大約為62％。

流程圖III 用于所述開環(huán)反應(yīng)的原料可以是反式-異構(gòu)體(IV)和順式-異構(gòu)體(V)的混合物。作為一種選擇，所述原料也可以是純的順式-異構(gòu)體(V)。異構(gòu)體(IV)、(V)的混合物可以按照前文的流程圖I得自化合物(III)，或者可以在一些合成步驟例如實(shí)施例8中所述的步驟中獲得。
所述內(nèi)酰胺(IV)、(V)的水解可以在化學(xué)計(jì)量過量的強(qiáng)堿性堿的存在下、在回流溫度下、在醇溶液中進(jìn)行。優(yōu)選的堿包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鉀或氫氧化鈉，基于異構(gòu)體(IV)、(V)的量，這些堿以2至20倍或以10至20倍摩爾過量使用。有用的醇包括C1至C6醇，包括甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇及其混合物。采用更高沸點(diǎn)的醇，例如正丙醇和正丁醇，似乎為所述開環(huán)反應(yīng)提供更短的反應(yīng)時(shí)間。
開環(huán)反應(yīng)完成后，添加水和乙醇，可以隨后進(jìn)行提取操作以除去副產(chǎn)物。所述氨基酸衍生物(I)、(Ia)被萃取入水/醇相并用鹽酸酸化至pH為1。醇溶劑的隨后蒸發(fā)選擇性地使所述氨基酸衍生物結(jié)晶，反式-8-氯-10，11-二氫-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧雜-10-羧酸(I)，為鹽酸鹽。
當(dāng)將pH降低到6而不是1時(shí)，可以獲得結(jié)晶兩性離子即游離堿形式的反式-8-氯-10，11-二氫-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧雜-10-羧酸(I)。另外，可以這樣從鹽酸鹽制備兩性離子的反式-8-氯-10，11-二氫-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧雜-10-羧酸(I)在甲醇和水的混合物中溶解、用氨或氫氧化鈉溶液中和至pH6并且蒸發(fā)甲醇，得到固體形式的游離堿(I)。
可以采用鹽酸鹽或兩性離子形式進(jìn)行氨基酸衍生物(I)生成反式內(nèi)酰胺衍生物(IV)的閉環(huán)反應(yīng)(環(huán)化)(參見流程圖III)，方法是加熱氨基酸(I)在包括芳族溶劑(例如甲苯或二甲苯)的溶劑中的懸浮液，可以采用或不采用用于提高該反應(yīng)速率的添加劑。合適的添加劑是硅膠、氧化鋁、氫氧化鈉和乙酸鈉。進(jìn)行閉環(huán)的一種優(yōu)選溶劑是甲苯；優(yōu)選的添加劑是氫氧化鈉和乙酸鈉。乙酸鈉是最優(yōu)選的，因?yàn)樗话銓?dǎo)致最短的反應(yīng)時(shí)間。
在一種替代性的閉環(huán)方法中，將氨基酸衍生物(I)轉(zhuǎn)化成活化酸形式，例如?；龋谟脡A中和后會(huì)自發(fā)地環(huán)化成所需的內(nèi)酰胺(IV)。
本發(fā)明的另一方面涉及一種制備反式-2-氯-10，11-二氫-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并-[b，f]氧雜e-10-羧酸(II)的方法(流程圖IV)，所述(II)是流程圖III中所示氨基酸衍生物(I)的區(qū)域異構(gòu)體。該方法包括如下步驟(a)將5-氯-2，3-二氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]-氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(VI)這種烯酰胺還原而得到內(nèi)酰胺混合物，即反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(VII)和順式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并-[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(VIII)；(b)通過用過量的強(qiáng)(堿性)堿在醇溶液中處理而使內(nèi)酰胺(VII)、(VIII)水解，從而產(chǎn)生氨基酸衍生物(II)及其相應(yīng)的異構(gòu)體(順式-2-氯-10，11-二氫-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧雜e-10-羧酸(IIa))的混合物；和(c)從所述混合物中提純氨基酸衍生物(II)。上文所述的氨基酸衍生物(II)環(huán)化為所需內(nèi)酰胺(VII)[該(VII)是流程圖I中所示內(nèi)酰胺(IV)的區(qū)域異構(gòu)體]，以及隨后的內(nèi)酰胺酰氨基的還原，得到阿森平(A)。

流程圖IV 5-氯-2，3-二氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(VI)這種烯酰胺，例如可以如實(shí)施例9中所述從4-氯苯酚和2-溴苯基乙酸甲酯開始通過一些合成步驟來制備。
本發(fā)明的另一方面提供了如流程圖V中所示的用于制備阿森平(A)的一種替代方法。該方法是用任選與路易斯酸(例如氯化鋁)組合的還原劑(例如硼烷或氫化鋁鋰)處理氨基酸衍生物(I)或(II)。這個(gè)單釜反應(yīng)以70％的典型收率產(chǎn)生阿森平(A)。

流程圖V 本發(fā)明的又一方面提供了如流程圖III-V中所示的式(I)或(II)的反式-氨基酸衍生物，或者具有相反的絕對(duì)構(gòu)型的各反式-氨基酸衍生物的對(duì)映體，或者各反式-氨基酸衍生物的外消旋混合物，或其鹽。合適的鹽包括堿金屬鹽，例如鈉、鉀或鋰鹽，或者從與有機(jī)堿例如三甲胺、三乙胺等的結(jié)合獲得的鹽。其它合適的鹽包括酸加成鹽，該酸加成鹽可以通過用無機(jī)酸例如鹽酸或氫溴酸或者用有機(jī)酸例如馬來酸、乙酸、甲磺酸等處理游離化合物(I)或(II)而獲得。
阿森平(A)的合適的酸加成鹽可以通過用無機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸)，或用有機(jī)酸(例如抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、富馬酸、羥基乙酸、琥珀酸、丙酸、乙酸和甲磺酸)處理來獲得。阿森平的優(yōu)選酸加成鹽是馬來酸鹽，即Org 5222。
實(shí)施例 如下實(shí)施例是說明性的、非限制性的，代表本發(fā)明的具體實(shí)施方案。在如下實(shí)施例中的每個(gè)實(shí)施例中，化合物Org 5222，即阿森平(A)，以及所有的順式-和反式-前體-例如化合物(I)、(II)、(IV)、(V)、(VII)和(VIII)-是外消旋體，在它們的結(jié)構(gòu)式中所用的粗體楔形鍵對(duì)或者粗體楔形鍵和虛線楔形鍵表示相對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型。
一般方法 對(duì)于大多數(shù)實(shí)施例，NMR波譜被記錄在Bruker DPX 400上。1H-NMR化學(xué)位移(δ)以百萬分率(ppm)報(bào)道，并且采用如下縮寫參照作為內(nèi)標(biāo)的TMSs(單峰)、d(雙峰)、dd(雙雙峰)和m(多重峰)。質(zhì)譜記錄在PE SCIEX API 165上。GC色譜記錄在帶有Restek RTX-柱的HP6890N上。
實(shí)施例1.遵循流程圖II制備反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)。
A.反式-(IV)和順式-1H-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(V)的混合物 在N2氣氛下，將碘(4.95g，18mmol)添加到鎂(1.75 gram，71.87mmol)在甲苯(175mL)中的攪拌懸浮液中。歷經(jīng)20分鐘的時(shí)間，添加11-氯-2，3-二氫-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(III)(25 gram，84mmol；參見Vader等人，上文)在甲醇(175mL)中的溶液。攪拌反應(yīng)混合物35分鐘。然后，歷經(jīng)2小時(shí)的時(shí)間，添加3份鎂(1g，41.06mmol)，隨后添加更大的一份鎂(2g，82.12mmol)。添加水(600mL)和36％鹽酸(65mL)，保持溫度低于40℃。添加甲苯(50mL)，分離各層，用甲苯(2×100mL)萃取水層。用水(200mL)洗滌合并的甲苯層，在硫酸鎂上干燥，過濾并蒸發(fā)。這給出反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]-吡咯-1-酮(IV)和順式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(V)的混合物(25.5g，～100％)，1H-NMR和GC測(cè)定的比例(IV)∶(V)＝1∶4。
B.(IV)的色譜(二氧化硅)提純 將5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯(DBN，1.6L)添加到含有順式-異構(gòu)體(V)和反式-異構(gòu)體(IV)的混合物(共計(jì)10kg)的甲苯(400L)中，在20℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。添加水(200L)，用乙酸(大約1.0L)將水層的pH調(diào)節(jié)至pH4。繼續(xù)攪拌15分鐘，而且如果有必要，添加乙酸調(diào)節(jié)pH至4.0(±0.2)。分離各層。用水(200L)洗滌甲苯層，濃縮至體積為25L，通過在二氧化硅(100kg)上采用甲苯(115L)和甲苯∶乙酸乙酯95∶5v/v(900L)的色譜法進(jìn)行提純。匯集各部分，合并單獨(dú)含有化合物反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)的那些部分并濃縮至體積為50L。合并含有順式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(V)或者反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)與順式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(V)的混合物的那些部分。
C采用DBN的重復(fù)異構(gòu)化 采用DBN在甲苯中將含有順式-異構(gòu)體(V)的那些合并的部分再次異構(gòu)化，并且重復(fù)兩次如上所述的后繼色譜提純。合并單獨(dú)地含有反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)的那些部分，并在真空中蒸發(fā)而得到4.9kg(49％m/m)的粗的反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]-氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(I V)。從甲醇中重晶體得到反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]-氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)(3.8kg，38％)；mp150.6℃；1H-NMR(400.13MHz，CDCl3相對(duì)于TMS)δ3.03(d，3H)，4.03(m，1H)，3.53-3.65(m，2H)，3.82(m，1H)，7.01-7.28(m，6H)，7.87(dd，1H)。
實(shí)施例2.制備反式-8-氯-10，11-二氫-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧雜-10-羧酸(I) 向順式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(V)(2 gram，6.7mmol)在乙醇(20mL)中的溶液添加氫氧化鉀(3.8g，67mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并添加水(50mL)。用二乙醚(2×25mL)洗滌水相。用濃鹽酸將水相酸化至pH在5和6之間，得到膠狀的沉淀物。添加乙酸乙酯(25mL)，它緩慢地溶解所述膠狀沉淀物并導(dǎo)致產(chǎn)物細(xì)晶體的形成。將晶體過濾并干燥，得到反式-8-氯-10，11-二氫-11-[(甲氨基)-甲基]-二苯并[b，f]氧雜-10-羧酸(I)(1.1g，52％)；mp 154.4℃；1H-NMR(399.87MHz，在MeOD中，相對(duì)于TMS)δ2.09(s，3H)，2.45和2.66(2xm，2H)，3.23(s，1H)，3.50(m，1H)，3.92(d，1H)，6.96-7.20(m，6H)。
實(shí)施例3.制備反式-8-氯-10，11-二氫-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧雜-10-羧酸鹽酸鹽(I).HCl 將氫氧化鉀(333.8g，6.30mole)添加到順式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(V)與反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)(105g，351mmol，反式/順式比例1∶3)溶于乙醇(1050mL)的混合物中。將混合物加熱至回流18小時(shí)。蒸發(fā)了部分乙醇(500mL)，添加水(1.5L)。用甲苯(2×750mL)萃取水相。隨后向水相添加甲苯(500mL)和濃鹽酸以調(diào)節(jié)pH至1。在添加鹽酸的過程中，溫度上升到75℃。分離水層，冷卻后形成反式-8-氯-10，11-二氫-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧雜-10-羧酸鹽酸鹽的晶體。過濾收集晶體，干燥，得到(I).HCl(84g，68％)；mp 215℃(dec.)； 1H-NMR(399.87MHz，在MeOD中，相對(duì)于TMS)δ2.65(s，3H)，3.30(s，2H)，3.95(m，1H)，4.32(d，1H)，7.11-7.38(m，6H)。
實(shí)施例4.制備反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV) 方法A 將反式-8-氯-10，11-二氫-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]-氧雜-10-羧酸鹽酸鹽(I).HCl(55.5g)和硅膠(55g)懸浮于二甲苯(550mL)。將懸浮液加熱至回流1夜。將反應(yīng)混合物冷卻至65℃，添加乙酸乙酯(550mL)。過濾出硅膠，用乙酸乙酯(550mL)洗滌。將有機(jī)相蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶于甲醇(750mL)。部分地蒸發(fā)甲醇，之后發(fā)生產(chǎn)物的結(jié)晶過程。冷卻至5℃3小時(shí)之后，通過過濾得到產(chǎn)物。這得到反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)(47.8g，86％)；mp 150.6℃；1H-NMR(400.13MHz，在CDCl3中，相對(duì)于TMS)δ3.03(d，3H)，4.03(m，1H)，3.53-3.65(m，2H)，3.82(m，1H)，7.01-7.28(m，6H)，7.87(dd，1H)。
方法B 將反式-8-氯-10，11-二氫-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]-氧雜-10-羧酸鹽酸鹽(I).HCl(50g，142mmol)懸浮于二氯甲烷(1L)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)。向該懸浮液中添加亞硫酰氯(50mL，84mmol)。30分鐘之后形成清澈的溶液。將該溶液逐滴添加到甲醇(1L)與三乙胺(158，1150mmol)的冷混合物中。添加附加的三乙胺(35mL)以調(diào)節(jié)pH至8。用1N鹽酸(1L)并用鹽水(2×1L)洗滌有機(jī)相。隨后用飽和碳酸氫鈉溶液(1L)洗滌有機(jī)相。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，蒸發(fā)。從甲醇(100mL)中結(jié)晶粗產(chǎn)物(40.7g)。這提供了反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并-[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)(32g，75％)；1H-NMR(399.87MHz，在CDCl3中，相對(duì)于TMS)δ3.03(d，3H)，4.03(m，1H)，3.53-3.65(m，2H)，3.82(m，1H)，7.01-7.28(m，6H)，7.87(dd，1H)。
實(shí)施例5.制備阿森平，反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯(A) 在0℃下，向含有四氫呋喃(2.4mL)的第一反應(yīng)容器添加氯化鋁(167mg，1.26mmol)。向所得懸浮液緩慢添加氫化鋁鋰(3.77mmol)。向含有THF(4mL)的第二反應(yīng)容器添加反式-8-氯-10，11-二氫-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧雜-10-羧酸鹽酸鹽(I).HCl(0.4g，1.26mmol)。在-10℃下，將第一反應(yīng)容器的內(nèi)含物添加到第二反應(yīng)容器。30分鐘之后，用水淬滅反應(yīng)混合物，用甲苯萃取。用硫酸鎂干燥甲苯，蒸發(fā)。這以幾乎定量的收率提供粗的反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]-氧雜并[4，5-c]吡咯(A)，純度為63％；1H-NMR(400.13MHz，在CDCl3中，相對(duì)于TMS)δ2.54(s，3H)，3.15(m，2H)，3.25和3.61(2×m，4H)，7.01-7.36(m，7H)。
實(shí)施例6.制備阿森平，反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯(A) 在0℃下將氯化鋁(6.9kg)按份添加到四氫呋喃(100L)中。繼續(xù)攪拌并添加氫化鋁鋰在四氫呋喃(35.0L)中的10％溶液，保持溫度低于10℃。將該混合物冷卻至0℃并攪拌15分鐘。將反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)(10.0kg)在四氫呋喃(100L)中的溶液添加到混合物中，同時(shí)保持溫度低于15℃。添加四氫呋喃(5L)，在10℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，添加0.6N氫氧化鈉溶液(100L)，保持溫度低于10℃。在20℃下繼續(xù)攪拌15分鐘，添加甲苯(150L)和水(100L)。在20℃下繼續(xù)攪拌15分鐘，分離鹽層。用甲苯(2×50L)萃取鹽層。分離合并的濾液，用甲苯(50L)萃取水層。在70℃下在真空中蒸發(fā)合并的有機(jī)層，得到反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯(A)(9.4kg，99％)；1H-NMR(400.13MHz，在CDCl3中，相對(duì)于TMS)δ2.54(s，3H)，3.15(m，2H)，3.25和3.61(2×M，4H)，7.01-7.36(m，7H)。
實(shí)施例7.制備阿森平馬來酸鹽(Org 5222) 在60℃下將游離堿反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯(A)(1.23kg)溶于乙醇(2L)。添加活性炭(74g)；在60℃下攪拌30分鐘后，過濾活性炭并用乙醇(1.2L)洗滌。將濾液溫?zé)嶂?5℃并保持在該溫度下，同時(shí)在15分鐘的期間內(nèi)添加馬來酸(554g)在乙醇(3.5L)中的溫?zé)?60℃)溶液。將該溶液冷卻并在15℃下加晶種。在15℃下攪拌2小時(shí)后，將懸浮液冷卻至-10℃，過濾晶體，用冷乙醇洗滌并干燥。1H-NMR(400.13MHz，在CDCl3中，相對(duì)于TMS)δ3.14(s，3H)，3.93(m，2H)，3.79和4.08(2×m，4H)，6.24(s，2H，馬來酸的乙烯質(zhì)子)，7.16-7.34(m，7H)；質(zhì)譜m/z286.1，229，220，201，194，166和44。
實(shí)施例8.制備反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)和相應(yīng)的順式-異構(gòu)體(V)的混合物 A.(E和Z)-2-(5-氯-2-苯氧基-苯基)-3-羥基-丙烯酸甲酯 將(5-氯-2-苯氧基-苯基)-乙酸甲酯(167g，605mmol)和甲酸甲酯(173mL，2.8mol)在叔丁基甲基醚(1L)中的溶液冷卻至-10℃。向該溶液中逐份添加叔丁醇鉀(115g，1.03mol)以使溫度保持在0℃以下。30分鐘后，通過添加4N含水鹽酸(400mL)而使反應(yīng)淬滅。分離有機(jī)層并用水(3×350mL)和飽和鹽水(350mL)洗滌。將有機(jī)部分合并并濃縮至干，無需提純就加以使用。如NMR所示，該產(chǎn)物是90％E。1HNMR(400MHz，CDCl3)3.6(s，3H，E甲基；Z甲基在3.7)，6.8(d，1H)，6.9(m，2H)，7.0(t，1H)，7.2(m，3H)，7.3(m，2H)，11.8(d，1H，E羥基質(zhì)子；Z羥基質(zhì)子在4.7)。
B.8-氯-二苯并[b，f]-10-羧酸甲酯 將2-(5-氯-2-苯氧基-苯基)-3-羥基-丙烯酸甲酯(210g，691mmol)的漿液在焦磷酸(420g)中加熱至60℃。兩小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至20℃，添加己烷(250mL)、甲苯(500mL)和水(500mL)來淬滅反應(yīng)。分離有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)和飽和鹽水(500mL)洗滌。將有機(jī)部分濃縮，將所得的油從正丁醇中(500mL；20℃下一個(gè)小時(shí)，-10℃下兩個(gè)小時(shí))結(jié)晶，這產(chǎn)生灰白色晶體形式的標(biāo)題化合物(172g，85％收率，對(duì)于步驟A和B)。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.9(s，3H)，7.1-7.2(m，3H)，7.3(m，2H)，7.4(t，1H)，7.6(d，1H)，8.0(s，1H)。
C.反式-8-氯-11-硝基甲基-10，11-二氫-二苯并[b，f]氧雜e-10-羧酸甲酯 向5L 3-莖圓底燒瓶中添加8-氯-二苯并[b，f]-氧雜-10-羧酸甲酯(305g，1.06mol，1eq)，接著是THF(1.25L)和叔丁基-四甲基胍(27g，0.15mol，0.14eq)。向該溶液中添加在THF(0.5L)中的硝基甲烷(576g，9.45mol，8.9eq)，同時(shí)保持溫度低于30℃。在室溫下攪拌所得混合物，直至通過HPLC判斷反應(yīng)完全(過夜，＜3％原料)。一旦完全，就添加甲基叔丁基醚(1.25L)、水(0.6L)和1N HCl(0.6L)，分離各層，用MTBE(1L)第二次萃取水層。用1N HCl(2×0.6L)和飽和氯化鈉(0.6L)洗滌合并的有機(jī)層。添加甲苯(2L)后，在真空下將有機(jī)部分濃縮至體積小于2L，添加甲苯(1L)，將混合物濃縮至最小體積。添加THF(0.5L)得到淺色溶液形式的標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步提純就可使用(368g，1.06mol，理論)。HPLC面積％45％甲苯，48％反式-硝基酯，6％順式-硝基酯，1％原料。HPLC條件柱-3.5μm Zorbax SB-苯基，3mm×150mm；溶劑-梯度從55％水(0.1％HOCl4)/45％甲醇(0.1％HOCl4)至100％甲醇(0.1％HOCl4)，在10分鐘內(nèi)，保持2分鐘；流量0.5毫升/分鐘；在210nm處檢測(cè)。
D.11-氨基甲基-8-氯-10，11-二氫-二苯并[b，f]氧雜e-10-羧酸甲酯和11-氯-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并-[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮 通過添加THF(40mL)、攪拌和傾析上清液而洗滌A7000海綿鎳催化劑(111.74g/60mL，含有大約60.36g的催化劑，干基)的含水漿液。然后在THF(200mL)的幫助下將催化劑漿液送入一個(gè)1500-mLHastelloy-C攪拌高壓釜。將容器密封，用氫氣清洗，并用氫氣加壓至大約50psig。在室溫下以1100rpm攪拌混合物，在大約4.5小時(shí)的過程中以大約3.1mL/minute的速率添加用THF稀釋到850mL的反式-8-氯-11-硝基甲基-10，11-二氫-二苯并[b，f]氧雜e-10-羧酸甲酯(約369g，1.06mol在500mL THF中)溶液。反應(yīng)混合物的溫度由于放熱而升高，但通過外部水冷卻浴將溫度保持在20和32℃之間。通過經(jīng)由壓力調(diào)節(jié)器從已知體積的高壓儲(chǔ)罐提供需要的氫氣來將反應(yīng)器內(nèi)的總壓力保持在50至60psig。在原料添加完全后，用進(jìn)入反應(yīng)器的THF(2×25mL)清洗所述添加系統(tǒng)。在大約60psig氫氣下，在室溫下將完全的反應(yīng)混合物攪拌過夜。在排放氫氣后，小心地將反應(yīng)混合物真空過濾，用THF洗滌濾餅(注意需要小心，避免催化劑濾餅在空氣中干燥)，得到標(biāo)題化合物的混合物(1.06mol，理論)，為THF溶液形式。該物料無需進(jìn)一步提純就加以使用。HPLC面積％分析合并的濾液和洗液(1266g)不含原料，而且由預(yù)期的氨基酯和順式-與反式-內(nèi)酰胺的混合物組成。HPLC條件同上文步驟C。
E.反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]-氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(IV)和相應(yīng)的順式-異構(gòu)體(V) 向裝有機(jī)械攪拌的5L 3-莖圓底燒瓶添加THF(1.0L)，隨后添加來自步驟D的氫化產(chǎn)物(1.06moles，在大約0.8L THF中)。隨后將容器的內(nèi)容物冷卻至0℃。然后，逐份添加固體叔丁醇鉀(178g，1.59mol，1.5eq)，同時(shí)保持溫度低于5℃。在低于5℃下攪拌所得到的深色懸浮液，直至氨基酯完全消耗(通過HPLC測(cè)定的)。隨后，緩慢添加硫酸二甲酯(170mL，1.8mol，1.7eq)，同時(shí)保持溫度低于5℃，得到橙色的懸浮液。在低于5℃下攪拌容器內(nèi)含物，直至通過HPLC測(cè)定反應(yīng)完全(＜5％des-甲基內(nèi)酰胺)，此時(shí)添加在水(1.0L)中的氫氧化銨(0.5L)以分解殘余的硫酸二甲酯。將混合物逐步溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢柽^夜。添加乙酸乙酯(0.5L)并分離各層。所得水層含有產(chǎn)物固體，在升高的溫度(55℃)下將該產(chǎn)物固體萃取入乙酸乙酯(2.5L，0.5L)。在真空中將合并的有機(jī)層濃縮至體積小于1L；添加辛烷(0.25L)，將得到的懸浮液溫?zé)嶂?0℃隨后冷卻至0℃。將懸浮液過濾，用辛烷洗滌，并在50℃、真空下干燥，主要得到順式-異構(gòu)體(V)(215.7g，68％收率，自氧雜e酯)。HPLC面積％1.6％未知物，98.4％順式-異構(gòu)體(V)和痕量反式-異構(gòu)體(IV)。將來自上述分離過程的濾液在真空下濃縮，添加MTBE，并將混合物加熱至回流。將所得懸浮液冷卻至室溫，過濾，并干燥，得到順式-和反式-異構(gòu)體(即分別是(V)和(IV))的混合物(28.9g，9％收率)。HPLC面積％7.9％順式-異構(gòu)體(V)，92.1％反式-異構(gòu)體(IV)。在真空下濃縮來自第二個(gè)分離過程的濾液，添加MTBE(500mL)和辛烷(50mL)，并將混合物加熱至回流。將所得懸浮液冷卻至0℃，過濾并干燥，得到順式-和反式-異構(gòu)體(即，分別是(V)和(IV))的混合物(12.2g，4％收率)。HPLC面積％4.8％順式-異構(gòu)體(V)，2.4％未知物，92.7％反式-異構(gòu)體(IV)。HPLC條件同上述步驟C。標(biāo)題化合物總收率為256.8g，81％自反式-8-氯-11-硝基甲基-10，11-二氫-二苯并[b，f]-氧雜e-10-羧酸甲酯(步驟C)。
實(shí)施例9.經(jīng)由內(nèi)酰胺反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(VII)制備阿森平。
A[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙酸(IX) 將2-溴苯基乙酸甲酯(47.0克216.3mmol)和4-氯-苯酚(27.8克，215.8mmol)溶于二氧雜環(huán)己烷(790ml)，同時(shí)溫?zé)嶂?0℃。在惰性氮?dú)夥罩袛嚢柘拢蛩萌芤禾砑犹妓徜C(141克，432.2mmol)和氯化銅(I)(18.56g，86.2mmol)。最后，將N，N-二甲基甘氨酸(4.46克，43.2mmol)添加到綠色懸浮液中。在攪拌的同時(shí)將反應(yīng)混合物在110℃(回流溫度)下加熱4天。在用二氧雜環(huán)己烷(40ml)洗滌過的硅藻土填料上過濾反應(yīng)混合物。在真空中脫除二氧雜環(huán)己烷，留下帶褐色的油。將乙酸乙酯(100ml)添加到油中并通過添加1M HCl(300ml)將所得混合物的pH調(diào)節(jié)至1。用飽和鹽水(300ml)洗滌有機(jī)相，在硫酸鎂上干燥，然后在真空下濃縮，得到57.2克(206mmol；95％)的2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯，為棕色油。將該油溶于甲醇(250ml)，隨后添加KOH(16.2克；1.4eq)。在60℃下將所得溶液加熱3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，在真空下脫除甲醇(200ml)。向殘余物中添加水(100ml)，通過添加1M HCl(25ml)將pH調(diào)節(jié)至1。濾出所得晶體，在40℃下在真空中干燥，得到47.3克(180mmol；87％)的[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙酸(IX)。

B甲基-N-[2-(4-氯-2-苯氧基苯基)-1-乙氧基]-N-甲基甘氨酸酯(X) 在48℃下將[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙酸(IX)(47.3克；180mmol)懸浮于甲苯(140ml)。向該懸浮液中添加在甲苯(18ml)中的二甲基甲酰胺(4.0ml)和SOCl2(19.8ml；271mmol；1.5eq)。10分鐘后，在真空下將反應(yīng)混合物濃縮，并用甲苯汽提兩次，得到[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙酰氯的帶褐色的油。將該油懸浮于甲苯(75ml)。在5℃下，向懸浮液添加肌氨酸甲酯(30.3克217mmol)和三乙胺(57ml)在二甲基甲酰胺(236ml)和甲苯(47ml)的混合物中的溶液。在室溫下攪拌帶褐色的懸浮液2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加水(750ml)，并用乙酸乙酯(500ml)萃取混合物兩次。用飽和鹽水(700ml)洗滌有機(jī)相，在硫酸鎂上干燥。在真空中脫除溶劑，得到甲基-N-[2-(4-氯-2-苯氧基苯基)-1-乙氧基]-N-甲基甘氨酸酯(X)(61.3克，202mmol)，為帶褐色的油。

C3-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-甲基-吡咯烷-2，4-二酮(XI) 在20℃、氮?dú)庀孪騮ert.-BuOK(21.7克；193mmol)在甲苯(240ml)中的懸浮液添加化合物(X)(61.3克，在(B)部分中獲得的)在甲苯(240ml)中的溶液。將所得懸浮液攪拌過夜。向帶褐色的懸浮液添加水(750ml)。用乙酸乙酯(3×300ml)萃取溶液三次。合并的有機(jī)相用水(200ml)洗滌。用HCl將水-相的pH調(diào)節(jié)至1。在濾出之前，將獲得的晶體攪拌3小時(shí)。在40℃、真空下將晶體干燥，得到40.2克(127mmol，72％)的3-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-甲基-吡咯烷-2，4-二酮(XI)。GC-純度96％。

D5-氯-2，3-二氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(VI) 將P2O5(90克)按份添加入H3PO4(90克)，同時(shí)保持溫度低于140℃。在115℃下加熱混合物1.5小時(shí)，其后添加3-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-甲基-吡咯烷-2，4-二酮(XI)(30克；95mmol)。在115℃至130℃下將所得混合物攪拌4天，采用外加的P2O5(總共添加5份，每份5克)。將混合物傾入水(200ml)中，將所得沉淀物攪拌過夜。用二氯甲烷(250ml)萃取混合物并用飽和NaHCO3(pH＝7)洗滌。在硫酸鎂上干燥后，在真空下脫除溶劑。在70℃下將所得粗產(chǎn)物溶于甲醇(520ml)。蒸發(fā)脫除一部分甲醇后，產(chǎn)物結(jié)晶出來。在-12℃下將混合物攪拌過夜。將晶體過濾并干燥，得到5-氯-2，3-二氫-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(VI)(16.4克，55mmol；58％)，根據(jù)GC純度為92％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.2(s，3H)，4.3(s，1H)，3.8(m，1H)，7.2-7.4(m，6H)，8.2(dd，1H)。
E反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(VII)和順式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(6)(VIII) 在N2氣氛中，將碘(3.0克，11mmol)添加到鎂(1.22克，50mmol)在甲苯(82ml)中的攪拌懸浮液中。在20分鐘時(shí)間內(nèi)，添加5-氯-2，3-二氫-2-甲基-1H-二苯并[2，3；6，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(VI)(16.4 gram，55mmol)在甲醇(57ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌35分鐘。然后，在2小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，添加3份的鎂(2×500mg，41.06mmol)隨后是更大的一份鎂(4×500mg，82.12mmol)。添加水(600ml)和濃鹽酸(65ml)，同時(shí)保持溫度低于40℃。添加甲苯(50ml)，分離各層，用甲苯(100ml)萃取水層兩次。用水(200ml)洗滌合并的甲苯層，在硫酸鎂上干燥，過濾并蒸發(fā)。這得到反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(VII)與順式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(6)(VIII)(13.6克，82％)的混合物，比例(VII)∶(VIII)＝3∶7，通過1H-NMR和GC測(cè)定的。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.9(s，3H，順式)，3.0(s，sH，反式)，4.0(m，1H)，3.53-3.65(m，2H)，3.8(m，1H)，7.0(d，1H，反式)，7.15-7.28(m，6H)，7.4(dd，1H，順式)，7.9(dd，1H，反式)。
F反式-2-氯-10，11-二氫-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧雜-11-羧酸鹽酸鹽(II) 將如“E”部分獲得的內(nèi)酰胺(VII)與(VIII)(13.6克，45mmol，反式/順式比例1∶2.3)的混合物溶于乙醇(140ml)。向該溶液添加氫氧化鉀(43克，811mmol)，隨后將混合物加熱至回流達(dá)18小時(shí)。部分乙醇(60ml)被蒸發(fā)，并添加水(200mL)。用甲苯(100ml)萃取水相。隨后將甲苯(100ml)添加到水相，接著添加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至1。在添加鹽酸的過程中，溫度上升至75℃。分離水層，冷卻后產(chǎn)物結(jié)晶出。過濾收集晶體，干燥得到反式-2-氯-10，11-二氫-10-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧雜-11-羧酸鹽酸鹽(II)(3.75克，10.6mmol，22％)。M.p203.1℃。1H-NMR(400MHz，MeOD)2.6(s，3H)，3.3(s，2H)，3.9(m，1H)，4.4(d，1H)，7.10-7.36(m，6H)。
G反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(VII) 向反式-2-氯-10，11-二氫-11-[(甲氨基)-甲基]-二苯并[b，f]氧雜-11-羧酸鹽酸鹽(II)(2.00克，5.65mmol)在甲苯(15ml)中的懸浮液添加乙酸鈉(0.55克，6.70mmole)。在回流加熱該懸浮液2小時(shí)。將混合物過濾，在50℃、真空下將濾液濃縮，得到帶褐色的油(1.49克，4.97mmol，89％)，通過1H-NMR和GC測(cè)定證明是反式(VII)和順式(VIII)比例為(VII)∶(VIII)＝8∶2的混合物。從甲醇(20ml)中結(jié)晶，得到純的反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(VII)，收率為0.80gr(2.67mmol，47％)。M.p148.4℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.1(s，3H，反式)，4.2(m，1H)，3.53-3.65(m，2H)，3.8(m，1H)，7.0(d，1H0，7.15-7.28(m，5H)，7.8(dd，1H)。
H阿森平反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯(A) 在0℃下將氯化鋁(65.7mg)按份添加入四氫呋喃(5mL)。在攪拌下，緩慢添加氫化鋁鋰在四氫呋喃(1.35mL)中的10％溶液，同時(shí)保持溫度低于10℃。將混合物冷卻至0℃并攪拌15分鐘。將反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯-1-酮(VII)(0.40克)在四氫呋喃(4mL)中的溶液添加到混合物中，同時(shí)保持溫度低于15℃。在10℃下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，隨后添加0.5N酒石酸鈉溶液(15mL)，同時(shí)保持溫度低于10℃。在20℃下繼續(xù)攪拌15分鐘。用甲苯∶乙酸乙酯(8∶2)混合物(25mL)萃取鹽層兩次。合并的有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)，得到0.36克(94％)的反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯(A)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.6(s，3H)，3.1(m，2H)，3.2(m，2H)，3.6(m，2H)，7.01-7.36(m，7H)。
權(quán)利要求
1.式I或式II的反式-氨基酸衍生物，
或者每種反式-氨基酸衍生物具有相反的絕對(duì)構(gòu)型的對(duì)映體，或每種反式-氨基酸衍生物的外消旋混合物，或其鹽。
2.反式-氨基酸衍生物，選自反式-8-氯-10，11-二氫-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧雜-10-羧酸，反式-2-氯-10，11-二氫-11-[(甲氨基)甲基]-二苯并[b，f]氧雜e-10-羧酸，或其鹽。
3.制備式I的反式-氨基酸衍生物的方法，
該方法包括在醇的存在下，使式IV和式V的內(nèi)酰胺的混合物與堿反應(yīng)
4.制備式II的反式-氨基酸衍生物的方法，
該方法包括在醇的存在下，使式VII和式VIII的內(nèi)酰胺的混合物與堿反應(yīng)
5.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的方法，其中所述堿是以化學(xué)計(jì)量過量存在的堿性堿，而且所述醇是C1至C6醇。
6.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的方法，其中所述堿是氫氧化鉀而且所述醇是乙醇。
7.制備式A的阿森平或其鹽的方法，
該方法包括
(a)環(huán)化式I或式II的反式-氨基酸衍生物或其鹽，
以得到式IV或式VII的內(nèi)酰胺，
(b)還原式IV或式VII的內(nèi)酰胺的羰基部分，得到式A的阿森平；和
(c)任選地將式A的阿森平轉(zhuǎn)化成其鹽。
8.權(quán)利要求7的方法，其中環(huán)化包括在溶劑中加熱式I或式II的反式-氨基酸衍生物。
9.權(quán)利要求7的方法，其中環(huán)化包括在溶劑中和在乙酸鈉的存在下加熱式I或式II的反式-氨基酸衍生物。
10.權(quán)利要求7的方法，其中環(huán)化包括活化式I或式II的反式-氨基酸衍生物的羧酸部分，并且用堿處理活化的羧酸。
11.制備式A的阿森平或其鹽的方法，
該方法包括
(a)用還原劑處理式I或式II的反式-氨基酸衍生物或其鹽，
以得到式A的阿森平；和
(b)任選地將阿森平轉(zhuǎn)化成其鹽。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述還原劑是硼烷或氫化鋁鋰。
全文摘要
公開了式I或式II的新型氨基酸衍生物，制備它們的方法，以及它們?cè)谥苽浞词?5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并-5[4，5-c]吡咯中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D313/14GK101175741SQ200680016753
公開日2008年5月7日 申請(qǐng)日期2006年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月7日
發(fā)明者G·J·坎珀曼, J·J·M·范德林登, M·R·瑞德 申請(qǐng)人:歐加農(nóng)股份有限公司