專利名稱：：用于嘔吐的用作nk-i拮抗劑的代謝物的制作方法用于嘔吐的用作NK-I拮抗劑的代謝物本發(fā)明涉及通式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R是曱基；且R1是4-甲基-4-氧基-哌嗪-l-基；或者R是CH20H，且R1是4-甲基-哌"秦-l-基或是4-甲基-4-氧基-哌嗪-l-基；并涉及其可藥用的酸加成鹽。式I化合物和其鹽的特征在于有價值的治療性質(zhì)。已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是神經(jīng)激肽1(NK-1，P物質(zhì))受體的拮抗劑.P物質(zhì)是天然存在的十一肽，屬于肽的速激肽家族，后者之所以凈皮如此命名是因為它們對血管外平滑肌組織具有迅速收縮作用.p物質(zhì)的受體是G蛋白偶聯(lián)受體超家族的成員。P物質(zhì)(NK-l)的神經(jīng)肽受體廣泛分布于哺乳動物的神經(jīng)系統(tǒng)(尤其是腦和脊神經(jīng)節(jié))、循環(huán)系統(tǒng)和外周組織(尤其是十二指腸和空腸)，并參與調(diào)節(jié)許多不同的生物學過程。已經(jīng)將哺乳動物速激肽P物質(zhì)的中樞和外周作用與包括偏頭痛、類風濕性關節(jié)炎、哞喘和炎癥性腸病在內(nèi)的許多炎性病癥以及嘔吐反射的介導和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙如帕金森病(Neurosci.Res.，1996，7,187-214)、焦慮(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)和抑郁(Science，1998，281，1640-1645)的調(diào)節(jié)相聯(lián)系。速激肽受體拮抗劑對疼痛、頭痛尤其是偏頭痛、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、嗎啡戒斷反應(morphinewithdrawal)的弱化、心血管系統(tǒng)改變、水腫如熱傷造成的水胂、慢性炎性疾病如類風濕性關節(jié)炎、哮喘/支氣管高反應性(bronchialhyperreactivity)和包括變應性鼻炎在內(nèi)的其它呼吸系統(tǒng)疾病、包括潰瘍性結(jié)腸炎和局限性回腸炎在內(nèi)的消化道的炎性疾病、眼損傷和眼的炎性疾病的有效性的證據(jù)在"TachykininReceptorandTachykininReceptorAntagonists",J.Auton.Pharmacol"13，23-93，1993中有綜述。此夕卜，神經(jīng)激肽l受體拮抗劑正被開發(fā)用于治療多種與速激肽、特別是P物質(zhì)過量或失衡相關的生理障礙。P物質(zhì)已被牽涉在其中的病癥的實例包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙如焦慮、抑郁和精神病(WO95/16679,WO95/18124和WO95/23798)'神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑還可用于治療暈動病和治療i秀導的嘔吐。另夕卜，在TheNewEnglandJournalofMedicine，第340巻，第3期，第1卯-195頁，1999中已經(jīng)描述了選擇性神經(jīng)激肽-l-受體拮抗劑可減輕順鉑誘導的嘔吐，此外，US5,972,938描述了通過施用速激肽受體如NK-1受體拮抗劑而治療心理免疫障礙和心身障礙的方法.本發(fā)明最優(yōu)選的適應癥是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的那些，例如通it^用NK-1受體拮抗劑治療或預防某些抑郁性障礙或嘔吐.已經(jīng)將主要抑郁性發(fā)作定義為在此期間大多數(shù)天和幾乎每天存在抑郁情緒或?qū)λ谢驇缀跛谢顒訂适d趣或樂趣的至少兩周的一段時間。本發(fā)明的目的是式I化合物，其包括2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-4-氧基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基卜異丁酰胺(化合物1-1)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-羥甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-基l-N-甲基-異丁酰胺(化合物I-2)和2-(3，5-二甲基-苯基)-N-[4-(2-羥甲基-苯基)-6-(4-甲基-4-氧基-哌嗪-l-基)-吡咬-3-基卜]^-甲基-異丁酰胺(I-3)，和其可藥用的酸加成鹽、上述化合物的制備方法、含有上述化合物的藥物及其制備方法以及上述化合物在控制或預防疾患、尤其是前文提及的種類的疾患和障礙中的用途或在制備相應藥物中的用途。最優(yōu)選的是式I-l和I-2的化合物，已經(jīng)證明逸些化合物比EP1035115Al或EP1103545Al中所述的相似化合物具有改進的溶解性。本發(fā)明的式I化合物和其可藥用鹽可通過本領域已知的方法制備，例如通過下文所述的方法制備，該方法包括a)使式II的化合物與OXONE[(過一硫酸氬鉀)2KHSOs'KHS(VK2S04l反應，生成式1-1的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>b)使式III的化合物與NaBH4反應，生成式I-2的化合物和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榭伤幱玫乃峒映甥}。術(shù)語"可藥用的酸加成鹽"包括與無機和有機酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對曱苯磺酸等形成的鹽。鹽的形成是按照本身已知的和本領域技術(shù)人員熟悉的方法在室溫下實現(xiàn)的。不僅包括與無機酸的鹽，而且包括與有機酸的鹽。這類鹽的實例有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、曱磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽等。以下的流程圖1和2更詳細地描述了制備式I化合物的方法。式IV和II的起始原料是已知化合物，并且可根據(jù)本領域已知的方法制備，在這些流程圖中使用了下列縮寫DIPEAN-乙基二異丙基-胺KHMDS六甲基二硅烷基氨基鉀流程圖1將N-4-碘-6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-基l-2,2-二甲基-丙酰胺(如DE10008042所述合成)在鹽酸中的混合物在IOOX:下攪拌約18小時。冷卻至ox:后，純化反應混合物并按常規(guī)方式干燥.然后，在ox:下向4-碘-6-(4-曱基-哌噪-l-基)-吡咬-3-基胺和N，N-二異丙基乙基胺在二氯甲烷中的混懸液中加入2-(3，5-二-三氟曱基-苯基)-2-曱基-丙酰氯。將反應混合物在室溫下攪拌約2小時，并在回流下攪拌2小時，冷卻至室溫后，洗滌反應混合物并干燥，在0X:下將2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-]^-4-碘-6-(4-曱基-哌噪-1-基)-吡咬-3-基-異丁酰胺在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加入到二(三甲基珪烷基)氨基鉀在四氫呋喃中的溶液中。在0'C下攪拌后，加入碘甲烷。將混合物在封閉的燒瓶中攪拌2天。濃縮反應混合物并純化。將獲得的2-(3，5-二-三氟曱基-苯基)-N-[4-碘-6-(4-曱基-哌"泰-l-基)-吡啶-3-基卜N-甲基-異丁酰胺、碳酸鈉水溶液、乙酸鈕(II)、三苯膦和2-曱?；交鹚嵩诙跹趸彝橹械幕旌衔锱懦隹諝獠⒊淙霘鍤?，在801C下攪拌約2小時.冷卻至室溫后，稀釋反應混合物，洗滌并干燥。然后在0匸下合物中加入2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-甲跣基-苯基)-6-(4-甲基-哌^-l-基)-吡咬-3-基-N-曱基-異丁酰胺。在0。C下攪拌1小時，在0。C下加入鹽氷。攪拌混合物約30分鐘，干燥并純化。流程圖2在室溫下，向2-(3，5-二-三氟甲基-笨基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌漆-l-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基-異丁酰胺(如DE1000別42所述合成)和碳脧氬鈉在曱醇和氷中的溶液中加入單過硫酸氬鉀三復鹽。攪拌約6小時后，將反應混合物濃縮并純化。如前文所提及的那樣，式I化合物和其可藥用的加成鹽具有有價值的藥理學性質(zhì)，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是神經(jīng)激肽l(NK-1，P物質(zhì))受體的拮抗劑。按照下文給出的測試方法對化合物進行了研究。用感染有人NK受體(用Semliki病毒表達系統(tǒng)感染)并且用[3印P物質(zhì)放射性標記(終濃度0.6nM)的CHO細胞中的人NK!受體評價供試化合物對NId受體的親和性。在舍BSA(0.04%)、亮抑酶舦(8呢/ml)、MnCl2(3mM)和磷酰二肽(2pM)的HEPES緩沖液(50mM，pH7.4)中進行結(jié)合測定。結(jié)合測定由250nl膜混懸液(1.25x105個細胞/測定管)、0.125nl置換劑的緩沖液和125^1[3HP物質(zhì)組成，用至少7個化合物濃度來確定置換曲線，將測定管在室溫下溫育60分鐘，此后將管內(nèi)容物在真空下通過用PEI(0.3°/。)預先浸泡60分鐘的GF/C過濾器快速過濾，用2x2mlHEPES緩沖液(50mM，pH7.4)洗滌。通過閃爍計數(shù)測量保留在過濾器上的放射活性.所有測定均在至少2個獨立的實驗中一式三份地進行。以pKi給出的對NK-l受體的親和性如下表所述2誦(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-1\-6-(4-甲基-4-lLi^底溱-1-基)-4-鄰-曱苯基-吡啶-3-基-異丁酰胺(化合物1-1)9.02-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-4-(2-羥甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-基]-N-曱基-異丁酰胺(化合物1-2)9.1除了對NK-1受體有良好的親和性以外，已經(jīng)證明式1-1和1-2的化合物在它們的藥學性質(zhì)方面表現(xiàn)出優(yōu)勢。例如，當與現(xiàn)有技術(shù)(EP1035115)中所公開的結(jié)構(gòu)相關的化合物相比時，式I-2的化合物表現(xiàn)出非常好的溶解性和滲透性?？商峁┫铝薪Y(jié)果溶解性平衡溶解度方法描述在pH4.2(0.15M檸檬酸鹽緩沖液)下測定平衡溶解度值。將已知量的藥物(一般1-2mg)加入到250^1緩沖液(玻璃管)中，聲處理5分鐘后將所得混懸液攪拌2小時(21L).檢測溶液的pH，如果必要進行校正(在pH校正的情況下，將溶液再振搖并平衡一次)，24小時后將混懸液通過0.65nm過濾器過濾。然后用HPLC分析過濾的溶液以測定藥物濃度。在藥物已經(jīng)完全溶解于緩沖液的情況下，認為平衡溶解度值高于用HPLC測定的值并如此進行報告。利用HPLC分析法使用在DMSO中的儲備液(lmg/ml)制備在相關緩沖液中的校準曲線.結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>o丄一。V264.1緩沖液0.15M檸檬酸鹽EP1035115o丄一。V2004.1緩沖液0.15M檸檬脧鹽化合物1-2本發(fā)明的化合物1-2的溶解度比EP1035115沖所公開的對比化合物高8倍。滲透性方法描迷通過基于96孔微量培養(yǎng)板的PAMPAPSR4p測定法研究了滲透性。用"夾心"結(jié)構(gòu)檢測滲透性.將濾板用磷脂(膜)包被并放入含有藥物/緩沖液的供體板中.最后，在濾板中填充緩沖液(受體液).在t-起始測定供體液濃度(參比)，在某一時間t-結(jié)束后比較供體波濃度與受體液濃度。使用以下設置進行PAMPAPSR4p測定供體液pH6.5+0.5%(w/v)甘氨膽酸的0.05MMOPSO緩沖液膜在十二烷中的lt)。/o(w/v)蛋黃卵磷脂+0.5%(環(huán))膽固醇受體液pH6.5的0.05MOPSO緩沖液用TECANRSP150移液裝置進行液體處理.基于UV光谞進行藥物分析.將所有樣品轉(zhuǎn)移入96孔UV板，用SpectiralMax190UV讀板儀收集UV光譜。移液步驟可分為四部分l.稀釋儲備液并過濾，2.制備參比和PAMPAPSR4p夾心，3.將受體液轉(zhuǎn)移入UV板，4.將供體液轉(zhuǎn)移入UV板，PAMPAPSR4p測定法在樣品的供體緩沖液UV光譜中包含樣品沉淀的信息，在測定法開始(t-起始參比)和結(jié)束(t-結(jié)束供體液，受體液)時進行讀數(shù)，使得可測定樣品在供體液、膜和受體液中的分布。因為已知滲透時間(t-結(jié)束，t-起始)，可推算滲透常數(shù)。該常數(shù)的單位是10"cm/s，表明這是一個動態(tài)值或換言之是滲透速度。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>可以說當與EP1035115中所公開的相應化合物進行比較時，化合物I-2的滲透速度高3倍。此外，2-(3，5畫二國三氟甲基墨苯基)-N-曱基-N國6國(4-曱基-派喚畫l-基)畫4國鄰誦甲苯基-吡啶-3-基-異丁酰胺(EP1035115)具有產(chǎn)生磷脂質(zhì)病(phospholipidoses)的可能性(毒性效應)。這是由于該化合物含有一個在生理條件下可質(zhì)子化的堿性氮原子這一事實所致。本發(fā)明的式1-1化合物的優(yōu)勢是N-氧化物是中性的，因此沒有產(chǎn)生磷脂質(zhì)病的可能(HalliwellWH，Cationicamphiphilicdrug-inducedphospholipidosis,ToxicologicPathology,1997，25(1)，53-60和LullmannH等，Lipidosisinducedbyamphiphilicationicdrugs,Biochem.Pharmacol"1978,27，1103-1108》另外，已經(jīng)證明與2-(3，5-二-三氟曱基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-l-基)_4-鄰-甲苯基-吡咬-3-基1-異丁酰胺相比，N-氧化物(式I-l的化合物)在微粒體中具有更高的體外代謝穩(wěn)定性，式I化合物以及其可藥用的酸加成鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可口月Mfe用，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、軟和硬明皿嚢、溶液、乳劑或混懸劑的形式口服施用。然而也可直腸施用，例如以栓劑的形式直腸施用，或胃腸外施用，例如以注射液的形式胃腸外施用?？梢杂糜糜谥苽淦瑒?、包衣片、糖衣丸和硬明皿囊的藥學惰性的無機或有機賦形劑加工式I化合物和其可藥用的酸加成鹽，例如對于片劑、糖衣丸和硬明膠膠嚢而言，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等作為這類賦形劑.用于軟明膠膠嚢的合適的賦形劑有例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。用于制備溶液和糖漿劑的合適的賦形劑有例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。用于注射液的合適的賦形劑有例如水、醇、多元醇、丙三醇、植物油等。用于栓劑的合適的賦形劑有例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液態(tài)多元醇等.此外，藥物制劑可舍有防腐劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可舍有其它有治療價值的物質(zhì)，劑量可在寬范圍內(nèi)變化，當然要符合每種特定情況中的個體需要。一般而言，在口服施用的情況下，通式I化合物約10-1000mg/人的日劑量應當是適宜的，但是在必要時也可超出以上的上限。以下實施例用于闡迷本發(fā)明，但不限制本發(fā)明.所有溫度均以攝氏度給出，實施例A用通常的方式制備以下組合的片劑mg/片活性物質(zhì)5乳糖45玉米淀粉15微晶纖維素34硬脂酸鎂1片重100實施例B制備以下組合物的膠嚢劑mg服嚢活性物質(zhì)10乳糖155玉米定粉30滑石粉5膠囊填充重量200將活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉首先在混合機中混合，然后在粉碎機中混合。將混合物放回混合機中，向其中加入滑石粉并充分混合.用機器將該混合物填充到硬明膠膠嚢中。實施例C制備以下組合物的栓劑mg/檢活性物質(zhì)15栓劑物料1285總計1300將栓劑物料在玻璃或不銹鋼容器中熔化，充分混合并冷卻至45TC。此時，向其中加入粉碎細的活性物質(zhì)并攪拌，直到其完全分散，挎該混合物倒入合適大小的栓劑模具中，使其冷卻，然后^^莫具中移出栓劑并逐個包裝在蠟紙或金屬箔中.實施例12-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-曱基-N-[6-(4-曱基-4-氧基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡咬-3-基-異丁酰胺(化合物1-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>在15分鐘期間，在室溫下，將1.10g(1.80mmol)羊過碗酸氬鐘三復鹽加入到2.00g(3.46mmo1)2曙(3，5國二嗎三氟甲基誦苯基)-N畫甲基國N-[6-(4-甲基-哌噪-l-基)-4-鄰-甲苯基-吡咬-3-基-異丁酰胺(如DE100O8O42中所述合成)和610mg(7.26mmol)碳酸氫鈉在40ml甲醇和8ml水中的溶液中。在室溫下攪拌6小時后，將反應混合物在真空中濃縮，通過怏速色鐠法純化，得到1.65g(80。/。)標題化合物，為白色晶體.MSm/e(%)595(M+lT，100)實施例22-(3，5-二-三氟曱基-苯基)-N-4-(2-羥甲基-苯基)-6-(4-曱基-哌溱-l-基)-吡啶-3-基-N-甲基-異丁酰胺(化合物1-2)4-碘-6-f4-甲基-派溱-l-基V吡啶-3-基胺f化合物V)將2.20g(5.47mmo1)N陽[4醒橫畫6-(4-曱基-腺漆-l-基)-吡梵畫3-基陽2，2-二甲基-丙酰胺(如DE10008042所述合成)在50ml3N鹽脧中的混合物在1000C下攪拌18小時。冷卻至0。C后，用乙醚(50ml)洗滌反應混合物兩次。將水相用50ml二氯曱烷處理并用1M碳酸鈉溶液堿化。分離有;M目，用50ml二氯甲烷萃取水相四次。將合并的有機層用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮，得到1.60g(92。/。)標題化合物，為灰白色固體。MSm/e(%):319(M+lT，100)2-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-N-4-碘-6-(4-甲基-哌噢-l-基)-吡啶-3-基l-異丁酰胺(化合物VI)在0。C下，將1.76g(5.53mmo1)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-曱基-丙酰氯逐滴加入1.60g(5.03mmo1)4-碘-6-(4-甲基-哌喚-l-基)-吡咬-3-基胺和975mg(7.54mmo1)N，N-二異丙基乙基胺在16ml二氯甲烷中的混懸液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時并在回流下攪拌2小時。冷卻至室溫后，用20ml1M碳酸鈉水溶液和20ml水洗'滌反應混合物。將合并的有機層用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮，得到3.398(100%)標題化合物粗品，為棕色油狀物。MSm/e(%):601(M+H+，100)2-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-]\-『4-碘-6-(4-甲基-哌秦-1-基)-吡定-3-基1-^甲基-異丁酰胺(化合物VII)在0oC下，將6.8ml(6.2mmol)0.91M二(三甲^S^烷基)氨基鉀在四氫呋喃中的溶液加入到3.09g(5.15mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-笨基》N-4-碘-6-(4-曱基-哌溱-1-基)-吡咬-3-基-異丁酰胺在30mlN，N-二曱基甲酰胺中的溶液中。在0。C下攪拌40分鐘后，加入0.352ml(5.66mmol)碘甲烷。將該混合物在封閉的燒瓶中攪拌2天.真空濃縮反應混合物并用快速色傳法純化，得到980mg(31。/。)標題化合物，為棕色油狀物。MSm/e(%):615(M+H+，100)2-f3,5-二-三氟甲基-苯基)-1\-4"2-甲?；?苯基)-6-(4-甲基-哌溱-l-基)-吡啶-3-基l-N-甲基-異丁酰胺(化合物III)在將9O0mg(1.47mmo1)2-(3，5-二-三氟曱基-苯基)-N-[4-碘-6-(4-甲基-哌'秦-l-基)-吡熒-3-基l-N-甲基-異丁酰胺、2.8ml1M碳酸氬鈉溶液、33mg(0.15mmo1)乙酸鈀(II)、77mg(0.29mmol)三苯膦和242mg(1.61mmo1)2-甲?；交鹚嵩?ml二甲氧基乙烷中的混合物排出空氣并充入氬氣，在80X:下攪拌2小時.冷卻至室溫后，用20ml乙酸乙酯稀釋反應混合物并用20ml鹽水洗滌。將合并的有機層用硫酸鈉千燥、濃縮并通過快速色鐠法純化，得到584mg(67%)標題化合物，為淺棕色固體.MSm/e(%):593(M+H+，100)2-f3,5-二-三氟甲基-苯基)-N-4-(2-羥甲基-苯基)-6-"-甲基-哌溱-l-基)-吡啶-3-基l-N-甲基-異丁酰胺f化合物1-2)在0。C下，向15mg(0.41mmol)硼氫化鈉在2ml甲醇中的混合物中加入200mg(0.338mmo1)2-(3，5-二-三氟曱基-苯基)畫]^-[4-(2-甲酰基-笨基)-6-(4-甲基-腺溱-l-基)-吡咬-3-基-N-甲基-異丁酰胺。在0。C下攪拌l小時后，在0°C下加入lml鹽水。攪拌混合物30分鐘。蒸餾除去甲醇，用20ml乙酸乙酯稀釋殘余物并用20ml鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，濃縮并通過快速色諉法純化，得到137mg(68%)標題化合物，為淺棕色固體。MSm/e(%):595(M+H+，100)權(quán)利要求1.式I的化合物其中R是甲基；且R1是4-曱基-4-氧基-艱喚-l-基；或者R是CH20H,且R1是4-甲基-哌噪-l-基或是4-甲基-4-氧基-哌噪-l-基；和其可藥用的酸加成鹽。2.權(quán)利要求l所述的化合物，其是2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-4-氧基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡咬-3-基l-異丁酰胺(化合物I-l)或2-(3，5-二-三氟曱基-苯基)-N-4-(2-羥甲基-苯基)-6-(4-甲基-P底喚-l-基)-吡啶-3-基-]^-甲基-異丁酰胺(化合物1-2)。3.含有一種或多種權(quán)利要求1或2所述的化合物和可藥用賦形劑的藥物。4.權(quán)利要求3所述的藥物，其用于治療與NK-1受體拮抗劑有關的疾病。5.權(quán)利要求3和4所述的藥物，其用于治療包括偏頭痛、類風濕性關節(jié)炎和哞喘在內(nèi)的炎性病癥、嘔吐、帕金森病、疼痛、頭痛、尤其是偏頭痛、阿爾茨海默病、焦慮、抑郁、多發(fā)性硬化、嗎啡戒斷反應的弱化、心血管系統(tǒng)改變、水腫、變應性鼻炎、局限性回腸炎、精神病、牽動病和嘔吐，6.制備權(quán)利要求l所定義的式I化合物的方法，該方法包括a)4吏式II的化合物與OXONE[(過一硫酸氫鉀)2KHSCVKHS04K2S04反應，生成式1-1的化合物，和b)使式ni的化合物與NaBH4反應，生成式I-2的化合物和如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榭伤幱玫乃峒映甥}.7.通過權(quán)利要求6所述的方法或通過等價方法制備的權(quán)利要求1或2所逸的化合物。8.權(quán)利要求1或2所述的化合物用于治療與NK-1受體拮抗劑有關的疾病的用途。9.權(quán)利要求1或2所述的化合物在制備用于治療與NK-1受體拮抗劑有關的疾病的藥物中的用途。10.權(quán)利要求1或2所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療包括偏頭痛、類風濕性關節(jié)炎和哮喘在內(nèi)的炎性病癥、嘔吐、帕金森病、疼痛、頭痛、尤其是偏頭痛、阿爾茨海默病、焦慮、抑郁、多發(fā)性硬化、嗎啡戒斷反應的弱化、心血管系統(tǒng)改變、氷腫、變應性鼻炎、局限性回腸炎、精神病、暈動病和嘔吐。11.權(quán)利要求1或2所述的化合物在制備用于治療嘔吐的藥物中的用途。12.上文所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)的化合物其中R是甲基；且R¹是4-甲基-4-氧基-哌嗪-1-基；或者R是CH₂OH，且R¹是4-甲基-哌嗪-1-基或是4-甲基-4-氧基-哌嗪-1-基；并涉及其可藥用的酸加成鹽，它們用于治療與NK-I受體有關的痰病。文檔編號C07D213/75GK101146775SQ200680009442公開日2008年3月19日申請日期2006年3月14日優(yōu)先權(quán)日2005年3月23日發(fā)明者A·科布勒特,C·凡克,T·霍夫曼申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司