專利名稱：氟代衍生物的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用硫酰氟的適合于大規(guī)模生產(chǎn)的工業(yè)氟化反應(yīng)。具體地，本發(fā)明涉及光學活性氟代衍生物的生產(chǎn)方法，該氟代衍生物是藥物、農(nóng)藥和光學材料的重要中間體，特別是4-氟脯氨酸衍生物、2’-脫氧-2’-氟尿苷衍生物、光學活性的α-氟代羧酸酯衍生物等。

背景技術(shù)：
作為本發(fā)明目標的氟化反應(yīng)歸類為脫羥基氟化反應(yīng)，其中以氟原子取代羥基。作為與本發(fā)明有關(guān)的典型反應(yīng)實例，可以提到1)在特定的強堿性有機堿如DBU(1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)的存在下，使具有羥基的底物與全氟鏈烷磺酰氟、如全氟丁烷磺酰氟反應(yīng)的方法(專利出版物1和專利出版物2)；2)在有機堿如三乙胺以及“包含有機堿和氟化氫的鹽或絡(luò)合物”如三乙胺三(氟化氫)絡(luò)合物的存在下，使具有羥基的底物與全氟丁烷磺酰氟反應(yīng)的方法(非專利出版物1)；和3)在有機堿如三乙胺的存在下使3’，5’-羥基受保護形式的1-β-D-阿糖呋喃脲嘧啶與三氟甲烷磺酰化試劑、如三氟甲烷磺酰氟反應(yīng)以將它轉(zhuǎn)化成2’-三氟甲烷磺酸酯(triflate)，接著與含有“包含有機堿和氟化氫的鹽或絡(luò)合物”如三乙胺三(氟化氫)絡(luò)合物的氟化劑反應(yīng)的方法(專利出版物3)。此外，報道了4)使羥基轉(zhuǎn)化成氟代硫酸酯接著用氟陰離子置換的方法(非專利出版物2)。
專利出版物1美國專利第5760255號說明書
專利出版物2美國專利第6248889號說明書
專利出版物3國際公布第2004/089968號小冊子(特開2004-323518號公報)
非專利出版物1Organic Letters(美國)，2004，卷6，第9號，第1465-1468頁
非專利出版物2Tetrahedron Letters(英國)，1996，卷37，第1號，第17-20頁

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供工業(yè)氟化方法。在專利出版物1和專利出版物2的方法中，必須使用在工業(yè)應(yīng)用中并不優(yōu)選的長鏈全氟鏈烷磺酰氟以及高價的特定有機堿。在采用全氟鏈烷磺酰氟的脫羥基氟化反應(yīng)中，全氟鏈烷磺酸以有機堿的鹽形式作為副產(chǎn)物化學計量地產(chǎn)生。因此，在進行工業(yè)規(guī)模的反應(yīng)中該酸的廢物處理是個大問題。特別地，碳數(shù)為4或更大的長鏈全氟鏈烷磺酸衍生物被指出在環(huán)境中長期存留且具有毒性，因此其工業(yè)應(yīng)用受到限制(例如，參見FARUMASHIA卷40，第2期，2004，關(guān)于全氟辛烷磺酸衍生物)。另外在非專利出版物1的方法中，存在與使用長鏈全氟丁烷磺酰氟的類似問題。另一方面，專利出版物3的方法是能夠避免在環(huán)境中長期存留和毒性問題的優(yōu)良方法，因為它使用碳數(shù)為1的三氟甲烷磺酰氟。然而，與全氟丁烷磺酰氟和全氟辛烷磺酰氟相比，三氟甲烷磺酰氟的工業(yè)產(chǎn)量有限。因此，它的大量獲得不一定容易。非專利出版物2的方法不是直接的氟化反應(yīng)(參見流程

圖1)，因為它需要通過咪唑硫酸酯以便將羥基衍生物轉(zhuǎn)化成氟代硫酸酯。
[化學式1] 流程圖1
根據(jù)非專利出版物1，其中公開了當使用包含三氟甲烷磺酸酐、三乙胺三(氟化氫)絡(luò)合物和三乙胺的脫羥基氟化劑時，在反應(yīng)體系中形成氣態(tài)的三氟甲烷磺酰氟(沸點-21℃)，由此無法實現(xiàn)底物羥基的有效三氟甲烷磺?；?，而且公開了具有高沸點(64℃)全氟丁烷磺酰氟的組合(全氟丁烷磺酰氟、三乙胺三(氟化氫)絡(luò)合物和三乙胺)是優(yōu)選的。該敘述清楚地表明低沸點的三氟甲烷磺酰氟并不優(yōu)選作為脫羥基氟化劑的全氟鏈烷磺酰氟。本發(fā)明中所用的硫酰氟具有更低的沸點(-49.7℃)。因而，完全不清楚是否能夠優(yōu)選用作脫羥基氟化劑。
如同以上提及的那樣，強烈需要在工業(yè)操作中容易的新的氟化反應(yīng)，以生產(chǎn)由后述式[2]表示的氟代衍生物。
在本申請之前，本申請人已經(jīng)提交了特愿2004-130375號公報、特愿2004-184099號公報、特愿2004-215526號公報、特愿2004-237883號公報。在這些申請中，本發(fā)明人已經(jīng)闡明，在有機堿存在下或者在有機堿和“包含有機堿和氟化氫的鹽或絡(luò)合物”的存在下，通過使特定的羥基衍生物與三氟甲烷磺酰氟反應(yīng)，能夠以良好的收率生產(chǎn)氟代衍生物。然而，類似于專利出版物3的方法，這些申請的方法中的每一種都使用三氟甲烷磺酰氟。因此，從工業(yè)穩(wěn)定供應(yīng)的觀點來看，一直需要開發(fā)新的氟化反應(yīng)代替該方法。
從以上觀點，本發(fā)明人已經(jīng)進行了熱切的研究以尋找在工業(yè)操作中容易的新的氟化反應(yīng)。結(jié)果，我們已經(jīng)取得以下發(fā)現(xiàn)廣泛用作熏蒸劑的硫酰氟(SO2F2)對于使作為本發(fā)明目標的羥基衍生物經(jīng)歷脫羥基氟化是極其優(yōu)選的，由此獲得該任務(wù)的解決方案。也就是說，發(fā)現(xiàn)在有機堿存在下或者在有機堿和“包含有機堿和氟化氫的鹽或絡(luò)合物”的存在下，通過使后述式[1]表示的羥基衍生物與硫酰氟反應(yīng)，能夠以良好的收率生產(chǎn)由后述式[2]表示的氟代衍生物。未有報道將硫酰氟用作脫羥基氟化劑。
在本發(fā)明的方法中，可以在一個反應(yīng)容器中連續(xù)進行氟代磺?；头〈环蛛x作為反應(yīng)中間體的氟代硫酸酯。如流程圖2所示，本發(fā)明的特征在于通過使用硫酰氟可以使羥基衍生物轉(zhuǎn)化成氟代硫酸酯，以及可以使在該氟代磺酰化的步驟中作為副產(chǎn)物在反應(yīng)體系中化學計量地產(chǎn)生的“包含有機堿和氟化氫的鹽或絡(luò)合物”有效地用作氟取代的氟來源。此外，如流程圖3所示，還可以使氟代磺酰化在“包含有機堿和氟化氫的鹽或絡(luò)合物”的存在下進行。與流程圖2所示的方法相比，另外發(fā)現(xiàn)能夠以高的收率和選擇性獲得氟代衍生物。
[化學式2] 流程圖2
將三乙胺(1當量)用作有機堿的實例 [化學式3] 流程圖3
將三乙胺(1當量)用作有機堿以及將三乙胺三(氟化氫)絡(luò)合物(1當量)用作“包含有機堿和氟化氫的鹽或絡(luò)合物”的實例 在本發(fā)明中用作脫羥基氟化劑的硫酰氟具有與兩個羥基的反應(yīng)點。然而，在將作為特別有光學活性的羥基衍生物的4-羥基脯氨酸衍生物、1-β-D-阿糖呋喃脲嘧啶、光學活性的α-羥基羧酸酯衍生物和伯醇衍生物用作羥基衍生物的情況下，發(fā)現(xiàn)幾乎沒有產(chǎn)生雙取代的硫酸酯(參見流程圖4)以及經(jīng)過目標中的氟代硫酸酯，氟取代良好地進行。我們已經(jīng)闡明借助于全氟鏈烷磺酰氟上述問題不會出現(xiàn)，可以優(yōu)選將硫酰氟用作脫羥基氟化劑。
[化學式4] 流程圖4
此外，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在將由與羥基共價結(jié)合的碳原子的手性所造成的光學活性化合物用作羥基衍生物的情況下，通過與硫酰氟反應(yīng)得到的氟代衍生物的立體化學被反轉(zhuǎn)。在該脫羥基氟化反應(yīng)中，認為氟代磺?；３至Ⅲw化學地進行，隨后的氟取代進行而使立體化學反轉(zhuǎn)。伴隨著這種立體化學反轉(zhuǎn)的脫羥基氟化反應(yīng)也已經(jīng)在專利出版物2的采用全氟鏈烷磺酰氟的方法中得到公開。然而，在離去能力上氟代硫酸基團遠次于全氟鏈烷磺酸基團[Synthesis(德國)1982，卷2，第85-126頁]。因此，在立體化學控制困難的鏈狀底物、特別是由后述式[9]表示的光學活性α-羥基羧酸酯衍生物的采用硫酰氟的脫羥基氟化反應(yīng)中，是否反應(yīng)以高的不對稱轉(zhuǎn)化百分比進行是不清楚的。與此相比，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在非常緩和的反應(yīng)條件下本發(fā)明的采用硫酰氟的脫羥基氟化良好地進行，以及通過用作原料底物的由式[9]表示的光學活性α-羥基羧酸酯衍生物的光學純度的映像得到光學純度非常高的由后述式[10]表示的光學活性α-氟代羧酸酯衍生物。
此外，通過由后述式[5]表示的4-羥基脯氨酸衍生物以及由后述式[7]表示的1-β-D-阿糖呋喃脲嘧啶經(jīng)由氟代磺?；霓D(zhuǎn)化所得到的以及與各自的原料底物相應(yīng)的氟代硫酸酯是否具有足夠的離去能力是不清楚的。同樣與此相比，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以將本發(fā)明的采用硫酰氟的脫羥基氟化反應(yīng)優(yōu)選用作生產(chǎn)由后述式[6]表示的4-氟脯氨酸衍生物以及由后述式[8]表示的2’-脫氧-2’-氟尿苷衍生物的方法。
也就是說，本發(fā)明提供使羥基衍生物脫羥基氟化的新方法。本發(fā)明的方法可以是以下第一方法至第七方法中的任一種。
第一方法是生產(chǎn)由式[2]表示的氟代衍生物的方法， [化學式6]
其通過使式[1]表示的羥基衍生物與硫酰氟(SO2F2)在有機堿的存在下反應(yīng)來產(chǎn)生， [化學式5]
在式[1]和式[2]中，R、R1和R2各自獨立地是氫原子、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳環(huán)基團或烷氧羰基。
第二方法是生產(chǎn)由式[2a]表示的氟代衍生物的方法， [化學式8]
其通過使式[1a]表示的羥基衍生物與硫酰氟(SO2F2)在有機堿的存在下反應(yīng)來產(chǎn)生， [化學式7]
在式[1a]和式[2a]中，R、R1和R2各自獨立地表示氫原子、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳環(huán)基團或烷氧羰基， 所述烷基定義為C1-C16直鏈或支鏈烷基， 所述經(jīng)取代的烷基定義為以下烷基，其中鹵原子、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、低級烷基氨基、低級烷基硫基、氰基、氨基羰基(CONH2)、不飽和基團、芳環(huán)基團、核酸堿基、芳環(huán)氧基(aromatic-ringoxy group)、脂族雜環(huán)基、受保護的羥基、受保護的氨基、受保護的硫醇基或受保護的羧基以任意數(shù)目和任意組合在該烷基的任意碳原子上對其進行取代， 任意兩個烷基或經(jīng)取代烷基的任何碳原子它們自己可以形成共價鍵以具有脂族環(huán)，以及該脂族環(huán)的碳原子可以部分地用氮原子或氧原子取代以具有脂族雜環(huán)， 所述芳環(huán)基團定義為芳烴基團或含有氧原子、氮原子或硫原子的芳族雜環(huán)基團， 所述烷氧羰基定義為包含C1-C12直鏈或支鏈烷氧基的烷氧羰基，以及該烷氧基的和任意烷基或經(jīng)取代烷基的任意碳原子它們自己可以形成共價鍵以具有內(nèi)酯環(huán)。
第三方法是生產(chǎn)由式[4]表示的光學活性氟代衍生物的方法， [化學式10]
其通過使由式[3]表示的光學活性羥基衍生物與硫酰氟(SO2F2)在有機堿的存在下反應(yīng)來產(chǎn)生， [化學式9]
在式[3]和式[4]中，R和R1各自獨立地是烷基、經(jīng)取代的烷基或烷氧羰基， *表示不對稱碳原子(R和R1不是采取相同的取代基)， 所述烷基定義為C1-C16直鏈或支鏈烷基， 所述經(jīng)取代的烷基定義為以下烷基，其中鹵原子、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、低級烷基氨基、低級烷基硫基、氰基、氨基羰基(CONH2)、不飽和基團、芳環(huán)基團、核酸堿基、芳環(huán)氧基、脂族雜環(huán)基、受保護的羥基、受保護的氨基、受保護的硫醇基或受保護的羧基以任意數(shù)目和任意組合在該烷基的任意碳原子上對其進行取代， 兩個烷基或經(jīng)取代烷基的任何碳原子它們自己可以形成共價鍵以具有脂族環(huán)，以及該脂族環(huán)的碳原子可以部分地用氮原子或氧原子取代以具有脂族雜環(huán)， 所述烷氧羰基定義為包含C1-C12直鏈或支鏈烷氧基的烷氧羰基，以及該烷氧基和任意烷基或經(jīng)取代烷基的任意碳原子它們自己可以形成共價鍵以具有內(nèi)酯環(huán)， 羥基共價結(jié)合的碳原子的立體化學通過該反應(yīng)被反轉(zhuǎn)。
第四方法是生產(chǎn)由式[6]表示的4-氟脯氨酸衍生物的方法， [化學式12]
其通過使由式[5]表示的4-羥基脯氨酸衍生物與硫酰氟(SO2F2)在有機堿的存在下反應(yīng)來產(chǎn)生， [化學式11]
在式[5]和式[6]中，R3表示仲氨基的保護基團，R4表示羧基的保護基團，*表示不對稱碳原子，以及該4-位的立體化學通過該反應(yīng)被反轉(zhuǎn)，而2-位的立體化學得以保持。
第五方法是生產(chǎn)由式[8]表示的2’-脫氧-2’-氟尿苷衍生物的方法， [化學式14]
其通過使由式[7]表示的1-β-D-阿糖呋喃脲嘧啶與硫酰氟(SO2F2)在有機堿的存在下反應(yīng)來產(chǎn)生， [化學式13]
在式[7]和式[8]中，R5和R6各自獨立地表示羥基的保護基團。
第六方法是生產(chǎn)由式[10]表示的光學活性α-氟代羧酸酯衍生物的方法， [化學式16]
其通過使由式[9]表示的光學活性α-羥基羧酸酯衍生物與硫酰氟(SO2F2)在有機堿的存在下反應(yīng)來產(chǎn)生， [化學式15]
在式[9]和式[10]中，R7表示C1-C12烷基或經(jīng)取代的烷基，R8表示C1-C8烷基，R7和R8的烷基或經(jīng)取代烷基的任何碳原子它們自己可以形成共價鍵以具有內(nèi)酯環(huán)，*表示不對稱碳原子，以及α-位的立體化學通過該反應(yīng)被反轉(zhuǎn)。
第七方法是生產(chǎn)由式[12]表示的單氟甲基衍生物的方法， [化學式18]
其通過使由式[11]表示的伯醇衍生物與硫酰氟(SO2F2)在有機堿的存在下反應(yīng)來產(chǎn)生， [化學式17]
在式[11]和式[12]中，R表示烷基或經(jīng)取代的烷基， 所述烷基定義為C1-C16直鏈或支鏈烷基， 所述經(jīng)取代的烷基定義為以下烷基，其中鹵原子、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、低級烷基氨基、低級烷基硫基、氰基、氨基羰基(CONH2)、不飽和基團、芳環(huán)基團、核酸堿基、芳環(huán)氧基、脂族雜環(huán)基、受保護的羥基、受保護的氨基、受保護的硫醇基或受保護的羧基以任意數(shù)目和任意組合在該烷基的任意碳原子上對其進行取代。
在上述第一至第七方法的每一種中，可以通過使“包含有機堿和氟化氫的鹽或絡(luò)合物”進一步存在于所述體系中而進行反應(yīng)。

具體實施例方式 以下描述本發(fā)明的氟化反應(yīng)與現(xiàn)有技術(shù)相比的優(yōu)點。
相對于專利出版物1、專利出版物2、非專利出版物1和專利出版物3的方法，不必使用在廢物處理、長期存留于環(huán)境中和毒性方面成問題的全氟鏈烷磺酰氟，以及在本發(fā)明中可以使用廣泛用作熏蒸劑的硫酰氟。
在本發(fā)明中，作為有機堿的鹽化學計量地產(chǎn)生氟代硫酸。然而，可以容易地將該酸處理成作為最終廢棄物的氟石(CaF2)。因而在工業(yè)規(guī)模的氟化反應(yīng)中它是極其優(yōu)選的。
此外，全氟鏈烷磺酰氟的全氟烷基部分最終沒有混入目標產(chǎn)物中較少氟含量的物質(zhì)是工業(yè)上有利的，只要它具有足夠的磺?；芰碗x去能力即可。同樣從上述觀點來看，硫酰氟是非常出色的。
不必使用高價的特定有機堿諸如DBU。在本發(fā)明中，可以使用工業(yè)應(yīng)用中常見的低價有機堿，例如三乙胺。
相對于非專利出版物2的方法，不必經(jīng)過咪唑硫酸酯。在本發(fā)明中，可以通過使用硫酰氟直接將羥基衍生物轉(zhuǎn)化成氟代硫酸酯。
此外，通過使用硫酰氟已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明新的有利效果。在使用全氟鏈烷磺酰氟的脫羥基氟化反應(yīng)中，在反應(yīng)終止的液體中化學計量地包含全氟鏈烷磺酸和有機堿的鹽。該鹽、特別是衍生自碳數(shù)為4或更大的全氟鏈烷磺酸的鹽，在有機溶劑中具有極高的溶解度。因而我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在不可能有效地除去該鹽的問題，由此它對純化操作造成負擔，即使是進行有機合成中通常使用的后處理操作，例如用水或堿性水溶液洗滌有機層。此外，全氟鏈烷磺酸和有機堿的鹽在一些情況下可能充當酸催化劑。因而，必須有效地除去該鹽以便生產(chǎn)具有酸不穩(wěn)定的官能團的化合物。實際上，如果在其中仲氨基的保護基團是叔丁氧羰基(Boc)的由式[6]表示的4-氟脯氨酸衍生物粗制產(chǎn)物的蒸餾純化中，包含大量的全氟鏈烷磺酸和有機堿的鹽的話，顯著地發(fā)現(xiàn)脫丁氧羰基化反應(yīng)。因而，不可能以良好的收率回收目標產(chǎn)物。另一方面，在本發(fā)明中作為副產(chǎn)物生成的氟代硫酸和有機堿的鹽在水中的溶解度極高。因此，通過用水或堿性水溶液洗滌有機層可以優(yōu)選地將它除去。由于它對純化操作幾乎不造成負擔，因此發(fā)現(xiàn)它對于工業(yè)氟化反應(yīng)是極其優(yōu)選的。
具有本發(fā)明所公開的特性的氟化反應(yīng)在相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域中從未公開過。它作為工業(yè)氟化方法極其有用，因為它的選擇性很高以及幾乎不會產(chǎn)生難以分離的雜質(zhì)作為副產(chǎn)物。特別是，可以極其優(yōu)選地將它用于光學活性氟代衍生物的工業(yè)生產(chǎn)方法，該氟代衍生物是藥物、農(nóng)藥和光學材料的重要中間體，特別是4-氟脯氨酸衍生物、2’-脫氧-2’-氟尿苷衍生物、光學活性α-氟代羧酸酯衍生物。與常規(guī)生產(chǎn)方法相比，該氟化反應(yīng)能夠非常有效地生產(chǎn)它們。
下面，詳細描述本發(fā)明的采用硫酰氟的氟化反應(yīng)。
通過使式[1]所示羥基衍生物與硫酰氟在有機堿的存在下或在有機堿和“包含有機堿和氟化氫的鹽或絡(luò)合物”的存在下反應(yīng)來進行本發(fā)明?？梢栽谝粋€反應(yīng)容器中連續(xù)進行氟代磺?；头〈环蛛x作為反應(yīng)中間體的氟代硫酸酯。在該氟代磺酰化中，羥基的立體化學得以保持，在隨后的氟取代中立體化學被反轉(zhuǎn)。因此，從4R/2R構(gòu)型的式[5]所示4-羥基脯氨酸衍生物得到4S/2R構(gòu)型的式[6]所示4-氟脯氨酸衍生物。類似地，從4S/2R構(gòu)型得到4R/2R構(gòu)型，從4R/2S構(gòu)型得到4S/2S構(gòu)型，以及從4S/2S構(gòu)型得到4R/2S構(gòu)型。從α-位上R構(gòu)型的式[9]所示光學活性α-羥基羧酸酯衍生物得到α-上S構(gòu)型的式[10]所示光學活性α-氟代羧酸酯衍生物。類似地，從α-上S構(gòu)型得到α-位上的R構(gòu)型。
式[1]所示羥基衍生物的R、R1和R2各自獨立地是氫原子、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳環(huán)基團或烷氧羰基。
當式[1]所示羥基衍生物的R、R1和R2是除了氫原子以外的烷基、經(jīng)取代的烷基、芳環(huán)基團或烷氧羰基時，它們也可以具有由碳原子、軸等的手性導致的光學活性部分。在這些情況下，通過本發(fā)明的氟化反應(yīng)使該光學活性部分的立體化學得以保持。
式[1a]所示羥基衍生物的R、R1和R2的烷基定義為“C1-C16直鏈或支鏈烷基”。
式[1a]所示羥基衍生物的R、R1和R2的經(jīng)取代的烷基定義為“如下的烷基，其中鹵原子氟、氯、溴和碘；低級烷氧基如甲氧基、乙氧基和丙氧基；低級鹵代烷氧基如氟代甲氧基、氯代甲氧基和溴代甲氧基；低級烷基氨基如二甲基氨基、二乙基氨基和二丙基氨基；低級烷基硫基如甲硫基、乙硫基和丙硫基；氰基；氨基羰基(CONH2)；不飽和基團如鏈烯基和炔基；芳環(huán)基團如苯基和萘基；核酸堿基如腺嘌呤殘基、鳥嘌呤殘基、次黃嘌呤殘基、黃嘌呤殘基、尿嘧啶殘基、胸腺嘧啶殘基和胞核嘧啶殘基；芳環(huán)氧基如苯氧基和萘氧基；脂族雜環(huán)基如哌啶基、哌啶子基和嗎啡酚(morpholyl)基；受保護的羥基、受保護的氨基、受保護的硫醇基、受保護的羧基等，以任意數(shù)目和任意組合在該烷基的任意碳原子上對其進行取代”。
在本說明書中，將下列術(shù)語各自作為具有以下含義來使用。“低級”是指C1-C6直鏈或支鏈。在“不飽和基團”是雙鍵的情況下，它可以是處于E構(gòu)型或Z構(gòu)型的幾何異構(gòu)?！胺辑h(huán)基團”除了芳烴基團以外，還可以是包含氧原子、氮原子、硫原子等的芳族雜環(huán)基團(含有稠合骨架)，諸如呋喃基、吡咯基和噻吩基?！昂怂釅A基”可以用核酸相關(guān)物質(zhì)的合成領(lǐng)域中通常使用的保護基團進行保護(例如，作為羥基的保護基團，可以提及?；缫阴；捅郊柞；煌榛缂籽趸谆拖┍?；以及芳烷基如芐基和三苯甲基。作為氨基的保護基團，可以提及酰基如乙?；捅郊柞；约胺纪榛缙S基。此外，鹵原子、低級烷基、低級烷氧基等可以在這些保護基團中進行取代。)。此外，“核酸堿基”的氫原子、羥基和氨基可以用氫原子、氨基、鹵原子、低級烷基、低級鏈烯基、硝基等來代替。至于“羥基、氨基、硫醇基和羧基的保護基團”，可以使用在Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，1999，John Wiley & Sons，Inc.中所述的保護基團等等。在“不飽和基團”、“芳環(huán)基團”、“芳環(huán)氧基”和“脂族雜環(huán)基團”中，可以取代低級烷基、鹵原子、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、低級烷基氨基、低級烷基硫基、氰基、氨基羰基、受保護的羥基、受保護的氨基、受保護的硫醇基、受保護的羧基等等。
式[1a]所示羥基衍生物的R、R1和R2的烷基和經(jīng)取代的烷基還可以是通過任意兩個烷基或取代烷基的任意碳原子形成共價鍵所產(chǎn)生的脂族環(huán)，例如環(huán)戊烷環(huán)和環(huán)己烷環(huán)。它們還可以是脂族雜環(huán)，如吡咯烷環(huán)(還包含受保護的仲氨基)、哌啶環(huán)(還包含受保護的仲氨基)、四氫呋喃(oxolane)環(huán)和烷環(huán)，其中該脂族環(huán)的碳原子部分地由氮原子或氧原子代替。
式[1a]所示羥基衍生物的R、R1和R2的芳環(huán)基團定義為“芳烴基團，如苯基、萘基和蒽基，或含有氧原子、氮原子、硫原子等的芳族雜環(huán)基團，如呋喃基、吡咯基、噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基和苯并噻吩基”。在這些芳烴基團和芳族雜環(huán)基團中，還可以取代低級烷基、鹵原子、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、低級烷基氨基、低級烷基硫基、氰基、氨基羰基、不飽和基團、芳環(huán)基團、芳環(huán)氧基、脂族雜環(huán)基團、受保護的羥基、受保護的氨基、受保護的硫醇基、受保護的羧基等等。
式[1a]所示羥基衍生物的R、R1和R2的烷氧羰基定義為“包含C1-C12直鏈或支鏈烷氧基的烷氧羰基”。該烷氧基和任意烷基或經(jīng)取代烷基的任意碳原子可以形成共價鍵以具有內(nèi)酯環(huán)。
式[3]所示光學活性羥基衍生物的R和R1各自獨立地是烷基、經(jīng)取代的烷基或烷氧羰基。*表示不對稱碳原子(R和R1沒有采取相同的取代基)。該烷基定義為C1-C16直鏈或支鏈烷基。經(jīng)取代的烷基定義為以下烷基，其中鹵原子、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、低級烷基氨基、低級烷基硫基、氰基、氨基羰基(CONH2)、不飽和基團、芳環(huán)基團、核酸堿基、芳環(huán)氧基、脂族雜環(huán)基、受保護的羥基、受保護的氨基、受保護的硫醇基或受保護的羧基以任意數(shù)目和任意組合在該烷基的任意碳原子上對其進行取代。兩個烷基或經(jīng)取代烷基的任何碳原子它們自己可以形成共價鍵以具有脂族環(huán)，以及該脂族環(huán)的碳原子可以部分地用氮原子或氧原子代替以具有脂族雜環(huán)。烷氧羰基定義為包含C1-C12直鏈或支鏈烷氧基的烷氧羰基，以及該烷氧基和任意烷基或經(jīng)取代烷基的任意碳原子它們自己可以形成共價鍵以具有內(nèi)酯環(huán)。
至于式[11]所示伯醇衍生物的烷基或經(jīng)取代的烷基R，該烷基定義為C1-C16直鏈或支鏈烷基。經(jīng)取代的烷基定義為以下烷基，其中鹵原子、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、低級烷基氨基、低級烷基硫基、氰基、氨基羰基(CONH2)、不飽和基團、芳環(huán)基團、核酸堿基、芳環(huán)氧基、脂族雜環(huán)基、受保護的羥基、受保護的氨基、受保護的硫醇基或受保護的羧基以任意數(shù)目和任意組合在該烷基的任意碳原子上對其進行取代。
本發(fā)明的脫羥基氟化反應(yīng)對于高光學純度氟代衍生物的生產(chǎn)變得特別有效，該氟代衍生物是藥物、農(nóng)藥和光學材料的重要中間體所需的。為了使該效果最大化，原料底物的選擇是重要的。具體地，盡管可以將它施用于空間體積大的光學活性叔醇衍生物，但是能夠預(yù)期具有高的不對稱轉(zhuǎn)錄百分比的光學活性仲醇衍生物(對應(yīng)于式[3]所示的光學活性羥基衍生物)仍然是更優(yōu)選的。此外，與芳環(huán)基團相比，該光學活性仲醇衍生物的取代基(對應(yīng)于式[3]所示光學活性羥基衍生物的R和R1)優(yōu)選是烷基、經(jīng)取代的烷基和烷氧羰基，預(yù)期芳環(huán)基團在作為反應(yīng)中間體的氟代硫酸酯的氟取代過程中，經(jīng)由過渡態(tài)如芐基位的碳鎓離子而伴有部分的外消旋作用。
歸因于有待得到的產(chǎn)物的有用性，烷基的碳數(shù)一般優(yōu)選是1-14，特別地更優(yōu)選1-12。經(jīng)取代的烷基的取代基優(yōu)選是核酸堿基、受保護的羥基、受保護的氨基和受保護的羧基。優(yōu)選兩個烷基或經(jīng)取代烷基形成脂族雜環(huán)。所述烷氧羰基的烷氧基的碳數(shù)一般優(yōu)選是1-10，特別地更優(yōu)選1-8。
此外，光學活性仲醇衍生物(對應(yīng)于式[3]所示的光學活性羥基衍生物)的不對稱碳原子的立體化學可以是R構(gòu)型或S構(gòu)型。對映體過量比(％ee)沒有特別限制。使用具有90％ee或更大的物質(zhì)即可。通常，優(yōu)選95％ee或更大，以及特別地更優(yōu)選97％ee。
在具有新效用的藥物開發(fā)中，“單氟甲基”被認為是重要的主題。因而，能夠有效產(chǎn)生單氟甲基衍生物(對應(yīng)于式[12]所示的單氟甲基衍生物)的伯醇衍生物(對應(yīng)于式[11]所示的伯醇衍生物)也是優(yōu)選的底物。
特別地，式[3]所示的光學活性羥基衍生物、式[5]所示的4-羥基脯氨酸衍生物、式[7]所示的1-β-D-阿糖呋喃脲嘧啶衍生物、式[9]所示的光學活性α-羥基羧酸酯衍生物和式[11]所示的伯醇衍生物特別優(yōu)選作為式[1]所示的羥基衍生物。通過本發(fā)明的氟化反應(yīng)，使這些衍生物分別轉(zhuǎn)化成式[4]所示的光學活性氟代衍生物、式[6]所示的4-氟代脯氨酸衍生物、式[8]所示的2’-脫氧-2’-氟尿苷衍生物、式[10]所示的光學活性α-氟代羧酸酯衍生物和式[12]所示的單氟代甲基衍生物。
至于式[5]所示的4-羥基脯氨酸衍生物的仲氨基保護基團R3，可以提及芐氧羰基(Z)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、3-硝基-2-吡啶亞磺?；?Npys)、對甲氧基芐氧羰基[Z(MeO)]等等。其中，優(yōu)選芐氧羰基(Z)和叔丁氧羰基(Boc)，特別是更優(yōu)選叔丁氧羰基(Boc)。
至于式[5]所示的4-羥基脯氨酸衍生物的羧基保護基團R4，可以提及甲基(Me)、乙基(Et)、叔丁基(t-Bu)、三氯乙基(Tce)、苯甲酰甲基(Pac)、芐基(Bzl)、4-硝基芐基[Bzl(4-NO2)]、4-甲氧基芐基[Bzl(4-MeO)]等等。其中，優(yōu)選甲基(Me)、乙基(Et)和芐基(Bzl)，特別是更優(yōu)選甲基(Me)和乙基(Et)。
通過參照第4版Jikken Kagaku Koza 22 Organic Synthesis IVAcid，Amino acid，Peptide(Maruzen，1992，第193-309頁)，可以從商業(yè)上的光學活性4-羥基脯氨酸生產(chǎn)式[5]所示的4-羥基脯氨酸衍生物。根據(jù)仲氨基保護基團R3和羧基保護基團R4的組合，存在商業(yè)性產(chǎn)品，也可以使用這些產(chǎn)品。在式[5]所示的4-羥基脯氨酸衍生物中，按照Tetrahedron Letters(英國)，1998，卷39，第10號，第1169-1172頁，可以容易地將光學活性4-羥基脯氨酸甲基酯的鹽酸鹽轉(zhuǎn)化成仲氨基保護基團R3是叔丁氧羰基(Boc)以及羧基保護基團R4是甲基(Me)的衍生物。
至于式[5]所示的4-羥基脯氨酸衍生物的不對稱碳原子的立體化學，2-位和4-位各自可以獨立地采取R構(gòu)型或S構(gòu)型。至于立體化學的組合，有4R/2R形式、4S/2R形式、4R/2S形式或4S/2S形式。每一種立體異構(gòu)體的對映體過量比(％ee)或非對映體過量比(％de)沒有特別限制。使用90％ee或90％de或更大，通常優(yōu)選95％ee或95％de或更大，特別是更優(yōu)選97％ee或97％de或更大即可。
至于式[7]所示的1-β-D-阿糖呋喃脲嘧啶衍生物的羥基保護基團R5和R6，可以提及trithyl基團(三苯基甲基)、四氫吡喃基(THP基)和四氫呋喃基(THF基)。其中，優(yōu)選四氫吡喃基(THP基)和四氫呋喃基(THF基)，特別是更優(yōu)選四氫吡喃基(THP基)。通過參照Chem.Pharm.Bull.(日本)，1994，卷42，第3期，第595-598頁和Khim.Geterotsikl.Soedin.(俄羅斯)，1996，第7期，第975-977頁，可以生產(chǎn)式[7]所示的1-β-D-阿糖呋喃脲嘧啶衍生物。通過依照這些出版物的方法，可以得到3’-位和5’-位上的羥基受到選擇性保護的產(chǎn)物。
至于式[9]所示的光學活性α-羥基羧酸酯衍生物的R7，可以提及甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、和月桂基。碳數(shù)為3或更大的烷基可以是直鏈或支化的。在該烷基的任意碳原子上，可以具有下列取代基中的一個或其中兩個的任意組合芳烴基團如苯基和萘基，不飽和烴基如乙烯基，C1-C6直鏈或支鏈烷氧基，芳氧基如苯氧基，鹵原子(氟、氯、溴和碘)，受保護的羧基，受保護的氨基，或受保護的羥基。至于該羧基、氨基和羥基的保護基團，與上述相似地，可以使用在Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，1999，John Wiley & Sons，Inc.中所述的保護基團。特別是，可以提及酯基等作為羧基的保護基團。可以提及芐基、?；?乙酰基、氯乙?；?、苯甲?；?、4-甲基苯甲酰基等)和鄰苯二甲?；茸鳛榘被谋Ｗo基團?？梢蕴峒捌S基、2-四氫吡喃基、?；?乙?；?、氯乙?；?、苯甲?；?、4-甲基苯甲?；?、甲硅烷基(三烷基甲硅烷基、烷基芳基甲硅烷基等)等等。特別地，可以提及形成2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)的保護基團等作為1，2-二羥基的保護基團。
盡管即使在式[9]所示的光學活性α-羥基羧酸酯衍生物的R7是芳烴基團的情況下也可以使用作為本發(fā)明對象的生產(chǎn)方法，但是與R7是烷基或取代烷基的情況相比，目標產(chǎn)物由式[10]所示的光學活性α-氟代羧酸酯衍生物(R7＝芳烴基團)的光學純度顯著降低。因此，作為式[9]所示的光學活性α-羥基羧酸酯衍生物的R7，烷基或取代烷基是優(yōu)選的。
至于式[9]所示的光學活性α-羥基羧酸酯衍生物的R8，可以提及甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。碳數(shù)為3或更大的烷基可以是直鏈或支化的。此外，式[9]所示的光學活性α-羥基羧酸酯衍生物的R7和R8的烷基或取代烷基中的任何碳原子它們自己可以形成共價鍵以具有內(nèi)酯環(huán)。
式[9]所示的光學活性α-羥基羧酸酯衍生物的不對稱碳原子的立體化學可以是R構(gòu)型或S構(gòu)型。對映體過量比(％ee)沒有特別限制。使用具有90％ee或更大的物質(zhì)即可。通常，優(yōu)選95％ee或更大，以及特別地更優(yōu)選97％ee。
式[9]所示的光學活性α-羥基羧酸酯衍生物可以類似地通過參照Synthetic Communications(US)，1991，卷21，第21號，第2165-2170頁，從各種商業(yè)上的光學活性α-氨基酸生產(chǎn)。將商業(yè)產(chǎn)品用作實施例中所用的(S)-乳酸乙酯。
通過在有機堿存在下或在有機堿和“包含有機堿和氟化氫的鹽或絡(luò)合物”的存在下，使任意的上述羥基衍生物接觸硫酰氟，接著在后述的預(yù)定溫度和壓力下充分混合，可以實現(xiàn)本發(fā)明的反應(yīng)。
硫酰氟(SO2F2)的用量沒有特別限制。相對于1mol式[1]所示的羥基衍生物，使用1mol或更大即可，通常優(yōu)選1-10mol，特別是更優(yōu)選1-5mol。
至于有機堿，可以提及三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、三正丙基胺、吡啶、2，3-盧剔啶、2，4-盧剔啶、2，5-盧剔啶、2，6-盧剔啶、3，4-盧剔啶、3，5-盧剔啶、2，3，4-可力丁、2，4，5-可力丁、2，5，6-可力丁、2，4，6-可力丁、3，4，5-可力丁、3，5，6-可力丁等。其中，優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙胺、三正丙基胺、吡啶、2，3-盧剔啶、2，4-盧剔啶、2，6-盧剔啶、3，4-盧剔啶、3，5-盧剔啶、2，4，6-可力丁和3，5，6-可力丁。特別地，更優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、2，4-盧剔啶、2，6-盧剔啶、3，5-盧剔啶和2，4，6-可力丁。
所用有機堿的量沒有特別限制。相對于1mol式[1]所示的羥基衍生物，使用1mol或更大即可，通常優(yōu)選1-20mol，特別是更優(yōu)選1-10mol。
接下來，詳細說明可用于所述第一至第七方法的“包含有機堿和氟化氫的鹽或絡(luò)合物”。
至于該“包含有機堿和氟化氫的鹽或絡(luò)合物”的有機堿，可以提及三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、三正丙基胺、吡啶、2，3-盧剔啶、2，4-盧剔啶、2，5-盧剔啶、2，6-盧剔啶、3，4-盧剔啶、3，5-盧剔啶、2，3，4-可力丁、2，4，5-可力丁、2，5，6-可力丁、2，4，6-可力丁、3，4，5-可力丁、3，5，6-可力丁等。其中，優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙胺、三正丙基胺、吡啶、2，3-盧剔啶、2，4-盧剔啶、2，6-盧剔啶、3，4-盧剔啶、 3，5-盧剔啶、2，4，6-可力丁和3，5，6-可力丁。特別地，更優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、2，4-盧剔啶、2，6-盧剔啶、3，5-盧剔啶和2，4，6-可力丁。
該“包含有機堿和氟化氫的鹽或絡(luò)合物”的有機堿與氟化氫的摩爾比是100∶1-1∶100，通常優(yōu)選50∶1-1∶50，特別是更優(yōu)選25∶1-1∶25。此外，非常適宜使用“包含1mol三乙胺和3mol氟化氫的絡(luò)合物”以及“包含～30％(～10mol％)吡啶和～70％(～90mol％)氟化氫的絡(luò)合物”，其在市場上來自Aldrich(Aldrich，2003-2004總目錄)。
所用的“包含有機堿和氟化氫的鹽或絡(luò)合物”的量沒有特別限制。相對于1mol式[1]所示的羥基衍生物，以氟離子(F-)計，使用0.3mol或更大即可，通常優(yōu)選0.5-50mol，特別是更優(yōu)選0.7-25mol。
至于反應(yīng)溶劑，可以提及脂族烴系列如正己烷、環(huán)己烷和正庚烷；芳烴系列如苯、甲苯、二甲苯和均三甲苯；鹵代烴系列如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚系列如二乙醚、四氫呋喃和叔丁基甲基醚；酯系列如乙酸乙酯和乙酸正丁酯；酰胺系列如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；腈系列如乙腈和丙腈；二甲亞砜等。其中，優(yōu)選正庚烷、甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙腈和二甲亞砜。特別地，更優(yōu)選甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。可以單獨或組合地使用這些反應(yīng)溶劑。
所用反應(yīng)溶劑的量沒有特別限制。相對于1mol式[1]所示的羥基衍生物，使用0.1L(升)或更大即可，通常優(yōu)選0.1-20L，特別是更優(yōu)選0.1-10L。
溫度條件沒有特別限制?？刂圃?100至+100℃的范圍內(nèi)即可，通常優(yōu)選-80至+80℃，特別優(yōu)選-60至+60℃。在不低于硫酰氟沸點(-49.7℃)的溫度條件下進行反應(yīng)的情況中，可以使用耐壓反應(yīng)容器。
壓力條件沒有特別限制。控制在大氣壓至2MPa范圍內(nèi)即可，通常優(yōu)選大氣壓至1.5MPa，特別是更優(yōu)選大氣壓至1MPa。因此，優(yōu)選使用由諸如不銹鋼(SUS)或玻璃(搪玻璃)等材料制成的耐壓容器進行反應(yīng)。
反應(yīng)時間沒有特別限制。控制在0.1-72小時的范圍內(nèi)即可。由于它取決于底物和反應(yīng)條件，優(yōu)選在通過氣相色譜、液相色譜或NMR等分析手段跟蹤反應(yīng)進展時，將原料差不多已消失的時間確定為終點。
后處理沒有特別限制。通常，可以通過將反應(yīng)終止液體倒入水或堿金屬無機堿(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)的水溶液中，接著用有機溶劑(如甲苯、均三甲苯、二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取來獲得粗產(chǎn)物。作為來自硫酰氟的副產(chǎn)物所產(chǎn)生的氟代硫酸與有機堿形成的鹽或者氟代硫酸的堿金屬鹽在水中的分散非常高。因此，通過簡單的操作諸如水洗可以有效除去這些鹽以及獲得化學純度高的式[2]所示的目標氟代衍生物。根據(jù)需要，可以通過活性炭處理、蒸餾、重結(jié)晶等將它純化以具有更高的化學純度。
實施例 下面，通過實施例具體解釋本發(fā)明的實施方案。然而，本發(fā)明不限于這些實施例。
[實施例1] 向不銹鋼(SUS)制耐壓反應(yīng)容器中裝入2.45g(9.99mmol，1.00eq)由下式所示的4-羥基脯氨酸衍生物、 [化學式19]
10.0mL乙腈和1.10g(10.87mmol，1.09eq)三乙胺，接著降低內(nèi)部溫度至-40℃然后從鋼瓶中鼓泡2.00g(19.60mmol，1.96eq)硫酰氟。使內(nèi)部溫度回到室溫，進行攪拌20小時20分鐘。通過氣相色譜測量發(fā)現(xiàn)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率為100％。將反應(yīng)終止后的液體倒入碳酸鉀水溶液[由2.80g(20.26mmol，2.03eq)碳酸鉀和50.0mL水制成]中，接著用50.0mL乙酸乙酯萃取兩次。在減壓下濃縮經(jīng)回收的有機層，接著真空干燥，由此得到褐色油狀物質(zhì)的由下式所示的4-氟脯氨酸衍生物的粗產(chǎn)物， [化學式20]
該粗產(chǎn)物的回收量略大于理論收率的重量。由氣相色譜測量發(fā)現(xiàn)粗產(chǎn)物的選擇性是82.4％(將主要的三種稱為雜質(zhì)A-C時，雜質(zhì)A、雜質(zhì)B和雜質(zhì)C分別占8.2％、3.3％和4.9％)。所得到的4-氟脯氨酸衍生物的粗產(chǎn)物的儀器數(shù)據(jù)如下所示(歸屬于由NBoc基團產(chǎn)生的E/Z異構(gòu)體的混合物)。由19F-NMR光譜發(fā)現(xiàn)粗產(chǎn)物完全不含衍生自氟代硫酸的鹽(FSO3H·Et3N或FSO3K)。
1H-NMR(標準物質(zhì)Me4Si，重溶劑CDCl3)，δppm1.43&1.49(s×2，共9H)，1.95-2.55(共2H)，3.51-3.94(共2H)，3.75(S，3H)，4.36-4.58(共1H)，5.10-5.31(共1H)。
19F-NMR(標準物質(zhì)C6F6，重溶劑CDCl3)，ppm-11.27(共1F)。
[實施例2] 向不銹鋼(SUS)制耐壓反應(yīng)容器中裝入2.45g(9.99mmol，1.00eq)由下式所示的4-羥基脯氨酸衍生物、 [化學式21]
13.0mL 乙腈、3.50g(34.59mmol，3.46eq)三乙胺和1.60g(9.92mmol，0.99eq)三乙胺三(氟化氫)絡(luò)合物，接著降低內(nèi)部溫度至-40℃然后從鋼瓶中鼓泡2.00g(19.60mmol，1.96eq)硫酰氟。使內(nèi)部溫度回到室溫，進行攪拌20小時。通過氣相色譜測量發(fā)現(xiàn)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率為100％。將反應(yīng)終止后的液體倒入碳酸鉀水溶液[由6.30g(45.58mmol，4.56eq)碳酸鉀和100.0mL水制成]中，接著用100.0mL乙酸乙酯萃取兩次。在減壓下濃縮經(jīng)回收的有機層，接著真空干燥，由此得到褐色油狀物質(zhì)的由下式所示的4-氟脯氨酸衍生物的粗產(chǎn)物， [化學式22]
該粗產(chǎn)物的回收量略大于理論收率的重量。由氣相色譜測量發(fā)現(xiàn)粗產(chǎn)物的選擇性是91.0％(將主要的三種稱為雜質(zhì)A-C時，雜質(zhì)A、雜質(zhì)B和雜質(zhì)C分別占6.4％、2.4％和0.1％)。所得到的4-氟脯氨酸衍生物的粗產(chǎn)物的儀器數(shù)據(jù)類似于實施例1中的。
[實施例3] 向不銹鋼(SUS)制耐壓反應(yīng)容器中裝入12.30g(29.82mmol，1.00eq)由下式所示的1-β-D-阿糖呋喃脲嘧啶衍生物、 [化學式23]
38.0mL乙腈、18.15g(179.37mmol，6.02eq)三乙胺和19.30g(119.71mmol，4.01eq)三乙胺三(氟化氫)絡(luò)合物，接著降低內(nèi)部溫度至-40℃然后從鋼瓶中鼓泡10.00g(97.98mmol，3.29eq)硫酰氟。使內(nèi)部溫度回到室溫，進行攪拌16小時30分鐘然后在40℃下攪拌5小時30分鐘。通過液相色譜測量發(fā)現(xiàn)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率不低于99％。將反應(yīng)終止后的液體倒入碳酸鉀水溶液[由58.00g(419.65mmol，14.07eq)碳酸鉀和300.0mL水制成]中，接著用300.0mL乙酸乙酯萃取兩次。用200.0mL的10％鹽水洗滌經(jīng)回收的有機層，在減壓下濃縮和真空干燥，由此得到褐色油狀物質(zhì)的12.83g由下式所示的2’-脫氧-2’-氟尿苷衍生物的粗產(chǎn)物， [化學式24]
該粗產(chǎn)物的回收量略大于理論收率的重量。由液相色譜測量發(fā)現(xiàn)粗產(chǎn)物的選擇性是83.2％。所得到的2’-脫氧-2’-氟尿苷衍生物的粗產(chǎn)物的儀器數(shù)據(jù)如下所示(觀察到由兩個THP基團產(chǎn)生的四種非對映體)。
19F-NMR(標準物質(zhì)C6F6，重溶劑CDCl3)，δppm-43.13(dt，51.9Hz，15.4Hz)，-42.50(dt，51.5Hz，15.4Hz)，-37.62(dt，51.5Hz，15.0Hz)，-37.55(dt，51.9Hz，15.0Hz)/共1F。
[實施例4] 向不銹鋼(SUS)制耐壓反應(yīng)容器中裝入9.60g(81.27mmol，1.00eq，光學純度98.4％ee)由下式所示的光學活性α-羥基羧酸酯衍生物、 [化學式25]
27.0mL均三甲苯和8.50g(84.00mmol，1.03eq)三乙胺，接著降低內(nèi)部溫度至-40℃然后從鋼瓶中鼓泡11.50g(112.68mmol，1.39eq)硫酰氟。使內(nèi)部溫度回到室溫，進行攪拌22小時10分鐘。通過氣相色譜測量發(fā)現(xiàn)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率為100％。將反應(yīng)終止后的液體倒入碳酸鉀水溶液[由7.90g(57.16mmol，0.70eq)碳酸鉀和100.0mL水制成]中，接著用45.0mL均三甲苯萃取兩次。用鹽酸的鹽水(由95.0mL的1N鹽酸和10.00g食鹽制成)洗滌經(jīng)回收的有機層，由此得到110.63g由下式所示的光學活性α-氟代羧酸酯衍生物的粗產(chǎn)物的均三甲苯溶液。
[化學式26]
由氣相色譜測量發(fā)現(xiàn)粗產(chǎn)物的選擇性不小于99.0％(除了均三甲苯以外)。使該粗產(chǎn)物的均三甲苯溶液進行分餾(81-90℃/20000Pa)，由此回收26.82g主要餾分。由1H-NMR譜發(fā)現(xiàn)該主要餾分含46.90mmol光學活性α-氟代羧酸酯衍生物，以及該主要餾分的濃度是21.0wt％?？偸章蕿?8％。所得光學活性α-氟代羧酸酯衍生物的主要餾分的光學純度和儀器數(shù)據(jù)如下所示。
光學純度97.7％ee(通過在四氫呋喃中用過量的氫化鋁鋰進行氫化物還原，然后通過使得到的(R)-2-氟-1-丙醇形成Mosher酯，接著進行氣相色譜來確定。不對稱轉(zhuǎn)錄百分比是99.3％)。
1H-NMR(標準物質(zhì)Me4Si，重溶劑CDCl3)，δppm1.32(t，7.2Hz，3H)，1.58(dd，23.6Hz，6.9Hz，3H)，4.26(q，7.2Hz，2H)，5.00(dq，49.0Hz，6.9Hz，1H)。
19F-NMR(標準物質(zhì)C6F6，重溶劑CDCl3)，δppm-21.88(dq，48.9Hz，24.4Hz，1F)。
[實施例5] 向不銹鋼(SUS)制耐壓反應(yīng)容器中裝入3.50g(15.00mmol，1.00eq)由下式所示的伯醇衍生物、 [化學式27]
30.0mL乙腈、8.35g(82.52mmol，5.50eq)三乙胺和4.84g(30.02mmol，2.00eq)三乙胺三(氟化氫)絡(luò)合物，接著降低內(nèi)部溫度至-40℃然后從鋼瓶中鼓泡7.86g(77.01mmol，5.13eq)硫酰氟。使內(nèi)部溫度回到室溫，進行攪拌1小時10分鐘。在60℃下進一步進行攪拌39小時30分鐘。通過氣相色譜測量發(fā)現(xiàn)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率為100％。向反應(yīng)終止液體中加入50.0mL水，接著在減壓下濃縮，然后向濃縮殘余物中加入50.0mL水，接著用100.0mL乙酸乙酯萃取一次。用無水硫酸鈉干燥經(jīng)回收的有機層，接著在減壓下濃縮并真空干燥，由此獲得2.72g作為黑褐色油狀物質(zhì)的由下式所示單氟甲基衍生物的粗產(chǎn)物。
[化學式28]
由氣相色譜測量發(fā)現(xiàn)粗產(chǎn)物的選擇性為69.4％。通過19F-NMR的內(nèi)標法(內(nèi)標物C6F6)發(fā)現(xiàn)該粗產(chǎn)物含3.45mmol單氟甲基衍生物。收率為23％。所得單氟甲基衍生物的粗產(chǎn)物的儀器數(shù)據(jù)如下所示。
1H-NMR(標準物質(zhì)Me4Si，重溶劑CDCl3)，δppm0.90(d，6.8Hz，3H)，1.08(d，6.8Hz，3H)，2.44(m，1H)，4.24(m，1H)，4.76(ddd，46.6Hz，9.5Hz，4.8Hz，1H)，5.01(dt，46.6Hz，9.5Hz，1H)，7.74(Ar-H，2H)，7.86(Ar-H，2H)。
19F-NMR(標準物質(zhì)C6F6，重溶劑CDCl3)，δppm-62.12(dt，13.3Hz，46.6Hz，1F)。
通過參照Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，1999，John Wiley & Sons，Inc，可以從商業(yè)上的光學活性纈氨醇生產(chǎn)原料底物的伯醇衍生物。參照同一本書，可以使所得到的單氟甲基衍生物轉(zhuǎn)化成光學活性1-異丙基-2-氟乙胺而不損害光學純度。
[實施例6] 向不銹鋼(SUS)制耐壓反應(yīng)容器中裝入1.39g(7.98mmol，1.00eq)由下式所示的伯醇衍生物、 [化學式29]
16.0mL乙腈、4.45g(43.98mmol，5.51eq)三乙胺和2.58g(16.00mmol，2.01eq)三乙胺三(氟化氫)絡(luò)合物，接著降低內(nèi)部溫度至-40℃然后從鋼瓶中鼓泡3.00g(29.39mmol，3.68eq)硫酰氟。使內(nèi)部溫度回到室溫，進行攪拌19小時15分鐘。通過氣相色譜測量發(fā)現(xiàn)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率為100％。向反應(yīng)終止液體中加入10.0mL水，接著在減壓下濃縮乙腈，然后用30.0mL乙酸乙酯對濃縮殘余物萃取一次。用10.0mL飽和鹽水洗滌經(jīng)回收的有機層，接著用無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮并真空干燥，由此獲得0.36g作為褐色油狀物質(zhì)的由下式所示單氟甲基衍生物的粗產(chǎn)物。
[化學式30]
由氣相色譜測量發(fā)現(xiàn)粗產(chǎn)物的選擇性為98.6％。收率為26％。所得單氟甲基衍生物的粗產(chǎn)物的儀器數(shù)據(jù)如下所示。
1H-NMR(標準物質(zhì)Me4Si，重溶劑CDCl3)，δppm1.42-1.88(m，10H)，3.35-3.52(m，2H)，3.70-3.88(m，2H)，4.45(dt，46.8Hz，6.1Hz，2H)，4.56(m，1H)。
19F-NMR(標準物質(zhì)C6F6，重溶劑CDCl3)，δppm-56.37(七重峰，23.4Hz，1F)。
通過參照Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，1999，John Wiley & Sons，Inc，可以從商業(yè)上的光學活性1，4-丁二醇生產(chǎn)原料底物的伯醇衍生物。參照同一本書，可以使所得到的單氟甲基衍生物轉(zhuǎn)化成4-氟-1-丁醇。
[實施例7] 向不銹鋼(SUS)制耐壓反應(yīng)容器中裝入1.58g(9.98mmol，1.00eq)由下式所示的伯醇衍生物、 [化學式31]
20.0mL乙腈、5.57g(55.04mmol，5.52eq)三乙胺和3.22g(19.97mmol，2.00eq)三乙胺三(氟化氫)絡(luò)合物，接著降低內(nèi)部溫度至-40℃然后從鋼瓶中鼓泡2.04g(19.99mmol，2.00eq)硫酰氟。使內(nèi)部溫度回到室溫，進行攪拌22小時20分鐘。通過氣相色譜測量發(fā)現(xiàn)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率為100％。向反應(yīng)終止液體中加入20.0mL水，接著用20.0mL乙酸乙酯進行萃取一次。用20.0mL水洗滌經(jīng)回收的有機層，然后用20.0mL飽和鹽水洗滌，接著用無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮，由此獲得作為褐色油狀物質(zhì)的由下式所示單氟甲基衍生物的粗產(chǎn)物。
[化學式32]
由氣相色譜測量發(fā)現(xiàn)粗產(chǎn)物的選擇性為94.2％。通過19F-NMR的內(nèi)標法(內(nèi)標物C6F6)發(fā)現(xiàn)該粗產(chǎn)物含2.10mmol單氟甲基衍生物。收率為21％。所得單氟甲基衍生物的粗產(chǎn)物的儀器數(shù)據(jù)如下所示。
1H-NMR(標準物質(zhì)Me4Si，重溶劑CDCl3)，δppm0.89(t，6.8Hz，3H)，1.20-1.45(m，14H)，1.60-1.70(m，2H)，4.44(dt，47.6Hz，6.2Hz，2H)。
19F-NMR(標準物質(zhì)C6F6，重溶劑CDCl3)，δppm-55.97(七重峰，23.8Hz，1F)。
將商業(yè)上的產(chǎn)品用作該原料底物的伯醇衍生物。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)由式[2]表示的氟代衍生物的方法，
[化學式34]
其通過在有機堿的存在下使由式[1]表示的羥基衍生物與硫酰氟(SO2F2)反應(yīng)來產(chǎn)生，
[化學式33]
在式[1]和式[2]中，R、R1和R2各自獨立地是氫原子、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳環(huán)基團或烷氧羰基。
2.權(quán)利要求1的生產(chǎn)氟代衍生物的方法，其特征在于通過使“包含有機堿和氟化氫的鹽或絡(luò)合物”進一步存在于體系中而進行所述反應(yīng)。
3.一種生產(chǎn)由式[2a]表示的氟代衍生物的方法，
[化學式36]
其通過在有機堿的存在下使由式[1a]表示的羥基衍生物與硫酰氟(SO2F2)反應(yīng)來產(chǎn)生，
[化學式35]
在式[1a]和式[2a]中，R、R1和R2各自獨立地表示氫原子、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳環(huán)基團或烷氧羰基，
所述烷基定義為C1-C16直鏈或支鏈烷基，
所述經(jīng)取代的烷基定義為以下烷基，其中鹵原子、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、低級烷基氨基、低級烷基硫基、氰基、氨基羰基(CONH2)、不飽和基團、芳環(huán)基團、核酸堿基、芳環(huán)氧基、脂族雜環(huán)基、受保護的羥基、受保護的氨基、受保護的硫醇基或受保護的羧基以任意數(shù)目和任意組合在該烷基的任意碳原子上對其進行取代，
任意兩個烷基或經(jīng)取代烷基的任何碳原子它們自己可以形成共價鍵以具有脂族環(huán)，以及該脂族環(huán)的碳原子可以部分地用氮原子或氧原子取代以具有脂族雜環(huán)，
所述芳環(huán)基團定義為芳烴基團或含有氧原子、氮原子或硫原子的芳族雜環(huán)基團，
所述烷氧羰基定義為包含C1-C12直鏈或支鏈烷氧基的烷氧羰基，以及該烷氧基和任意烷基或經(jīng)取代烷基的任意碳原子它們自己可以形成共價鍵以具有內(nèi)酯環(huán)。
4.權(quán)利要求3的生產(chǎn)氟代衍生物的方法，其特征在于通過使“包含有機堿和氟化氫的鹽或絡(luò)合物”進一步存在于體系中而進行所述反應(yīng)。
5.一種生產(chǎn)由式[4]表示的光學活性氟代衍生物的方法，
[化學式38]
其通過在有機堿的存在下使由式[3]表示的光學活性羥基衍生物與硫酰氟(SO2F2)反應(yīng)來產(chǎn)生，
[化學式37]
在式[3]和式[4]中，R和R1各自獨立地表示烷基、經(jīng)取代的烷基或烷氧羰基，
*表示不對稱碳原子(R和R1不是采取相同的取代基)，
所述烷基定義為C1-C16直鏈或支鏈烷基，
所述經(jīng)取代的烷基定義為以下烷基，其中鹵原子、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、低級烷基氨基、低級烷基硫基、氰基、氨基羰基(CONH2)、不飽和基團、芳環(huán)基團、核酸堿基、芳環(huán)氧基、脂族雜環(huán)基、受保護的羥基、受保護的氨基、受保護的硫醇基或受保護的羧基以任意數(shù)目和任意組合在該烷基的任意碳原子上對其進行取代，
兩個烷基或經(jīng)取代烷基的任何碳原子它們自己可以形成共價鍵以具有脂族環(huán)，以及該脂族環(huán)的碳原子可以部分地用氮原子或氧原子取代以具有脂族雜環(huán)，
所述烷氧羰基定義為包含C1-C12直鏈或支鏈烷氧基的烷氧羰基，以及該烷氧基和任意烷基或經(jīng)取代烷基的任意碳原子它們自己可以形成共價鍵以具有內(nèi)酯環(huán)，
羥基共價結(jié)合的碳原子的立體化學通過所述反應(yīng)被反轉(zhuǎn)。
6.權(quán)利要求5的生產(chǎn)光學活性氟代衍生物的方法，其特征在于通過使“包含有機堿和氟化氫的鹽或絡(luò)合物”進一步存在于體系中而進行所述反應(yīng)。
7.一種生產(chǎn)由式[6]表示的4-氟脯氨酸衍生物的方法，
[化學式40]
其通過在有機堿的存在下使由式[5]表示的4-羥基脯氨酸衍生物與硫酰氟(SO2F2)反應(yīng)來產(chǎn)生，
[化學式39]
在式[5]和式[6]中，R2表示仲氨基的保護基團，R4表示羧基的保護基團，*表示不對稱碳原子，以及該4-位的立體化學通過該反應(yīng)被反轉(zhuǎn)，而2-位的立體化學得以保持。
8.權(quán)利要求7的生產(chǎn)4-氟脯氨酸衍生物的方法，其特征在于通過使“包含有機堿和氟化氫的鹽或絡(luò)合物”進一步存在于體系中而進行所述反應(yīng)。
9.一種生產(chǎn)由式[8]表示的2’-脫氧-2’-氟尿苷衍生物的方法，
[化學式42]
其通過在有機堿的存在下使由式[7]表示的l-β-D-阿糖呋喃脲嘧啶衍生物與硫酰氟(SO2F2)反應(yīng)來產(chǎn)生，
[化學式41]
在式[7]和式[8]中，R5和R6各自獨立地表示羥基的保護基團。
10.權(quán)利要求9的生產(chǎn)2’-脫氧-2’-氟尿苷衍生物的方法，其特征在于通過使“包含有機堿和氟化氫的鹽或絡(luò)合物”進一步存在于體系中而進行所述反應(yīng)。
11.一種生產(chǎn)由式[10]表示的光學活性α-氟代羧酸酯衍生物的方法，
[化學式44]
其通過在有機堿的存在下使由式[9]表示的光學活性α-羥基羧酸酯衍生物與硫酰氟(SO2F2)反應(yīng)來產(chǎn)生，
[化學式43]
在式[9]和式[10]中，R7表示C1-C12烷基或經(jīng)取代的烷基，R8表示C1-C8烷基，R7和R8的烷基或經(jīng)取代烷基的任何碳原子它們自己可以形成共價鍵以具有內(nèi)酯環(huán)，*表示不對稱碳原子，以及α-位的立體化學通過該反應(yīng)被反轉(zhuǎn)。
12.權(quán)利要求11的生產(chǎn)光學活性α-氟代羧酸酯衍生物的方法，其特征在于通過使“包含有機堿和氟化氫的鹽或絡(luò)合物”進一步存在于體系中而進行所述反應(yīng)。
13.一種生產(chǎn)由式[12]表示的單氟甲基衍生物的方法，
[化學式46]
其通過使由式[11]表示的伯醇衍生物與硫酰氟(SO2F2)在有機堿的存在下反應(yīng)來產(chǎn)生，
[化學式45]
在式[11]和式[12]中，R表示烷基或經(jīng)取代的烷基，
所述烷基定義為C1-C16直鏈或支鏈烷基，
所述經(jīng)取代的烷基定義為以下烷基，其中鹵原子、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、低級烷基氨基、低級烷基硫基、氰基、氨基羰基(CONH2)、不飽和基團、芳環(huán)基團、核酸堿基、芳環(huán)氧基、脂族雜環(huán)基、受保護的羥基、受保護的氨基、受保護的硫醇基或受保護的羧基以任意數(shù)目和任意組合在該烷基的任意碳原子上對其進行取代。
14.權(quán)利要求13的生產(chǎn)單氟甲基衍生物的方法，其特征在于通過使“包含有機堿和氟化氫的鹽或絡(luò)合物”進一步存在于體系中而進行所述反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了在有機堿存在下或者在有機堿和“包含有機堿和氟化氫的鹽或絡(luò)合物”的存在下，通過使羥基衍生物與硫酰氟(SO2F2)反應(yīng)可以生產(chǎn)氟代衍生物。按照本發(fā)明的生產(chǎn)方法，不必使用在工業(yè)應(yīng)用中不優(yōu)選的全氟鏈烷磺酰氟，以及即使以大規(guī)模也可以有利地生產(chǎn)光學活性氟代衍生物，該氟代衍生物是藥物、農(nóng)藥和光學材料的重要中間體，特別是4-氟脯氨酸衍生物、2’-脫氧-2’-氟尿苷衍生物、光學活性α-氟代羧酸酯衍生物等。
文檔編號C07C69/63GK101111462SQ20068000342
公開日2008年1月23日 申請日期2006年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月18日
發(fā)明者石井章央, 大塚隆史, 安本學, 鶴田英之, 伊野宮憲人, 植田浩司, 茂木香織 申請人:中央硝子株式會社