專利名稱：鹽酸舍曲林的新多晶型物和含有它們的組合物，制備鹽酸舍曲林多晶型物和無(wú)定形物的 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新晶形II、其藥物組合物和鹽酸舍曲林晶形II、III和V至X的可重復(fù)的制備方法以及無(wú)定形鹽酸舍曲林的制備。
背景技術(shù)：
鹽酸舍曲林，(1S-順)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸鹽，具有下面通式
商標(biāo)為Zoloft，已經(jīng)被美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于治療抑郁癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙癥和恐慌癥。
美國(guó)專利號(hào)4,536,518(“’518專利”)描述了通過(guò)用氣體氯化氫處理游離堿的乙酸乙酯/乙醚溶液來(lái)制備熔點(diǎn)為243-245℃的鹽酸舍曲林。但沒(méi)有另外公開(kāi)所制備的鹽酸舍曲林的固態(tài)性質(zhì)。
根據(jù)美國(guó)專利號(hào)5,248,699(“’699專利”)，通過(guò)’518專利的方法制備的鹽酸舍曲林具有晶形，命名為“晶形II。”’699專利公開(kāi)了四種其它的多晶型物I、III、IV和V，通過(guò)單晶x-射線分析、粉末x-射線衍射、紅外光譜和差示掃描量熱法來(lái)表征?！?99專利報(bào)導(dǎo)了鹽酸舍曲林由有機(jī)溶劑包括異丙醇、乙酸乙酯或己烷中快速結(jié)晶制備晶形II，并一般性地描述了制備鹽酸舍曲林晶形I-V的方法。根據(jù)該專利，晶形I、II或IV在包含異丙醇、己烷、丙酮、甲異丁酮、冰醋酸或優(yōu)選乙酸乙酯的酸性溶液的優(yōu)先形成取決于結(jié)晶的速度。晶形I據(jù)描述通過(guò)使用上文所列出的有機(jī)溶劑在酸性溶液中結(jié)晶鹽酸舍曲林而獲得。晶形I的結(jié)晶在約20℃至約溶劑的回流溫度，優(yōu)選約40-60℃下進(jìn)行。該專利所描述的制備晶形II和IV的唯一方法就是通過(guò)鹽酸舍曲林從上文列出的有機(jī)溶劑中快速結(jié)晶。鹽酸舍曲林的緩慢結(jié)晶或成粒據(jù)述用于制備晶形I。晶形III據(jù)描述通過(guò)加熱晶形I、II或IV至約180℃以上的溫度而形成。上文列出的任一溶劑中的晶形II、III、或IV在約40℃-60℃下?；瘬?jù)描述可轉(zhuǎn)化為晶形I。該專利中描述的制備晶形V的唯一方法就是在減壓和約180-190℃溫度下鹽酸舍曲林晶形I的升華。但是，我們嘗試重復(fù)該方法時(shí)，沒(méi)能成功的獲得晶形V。
在實(shí)驗(yàn)室中重復(fù)’518專利中所描述的制備鹽酸舍曲林的實(shí)驗(yàn)方法。根據(jù)’699專利，’518的方法制備鹽酸舍曲林晶形II。根據(jù)’518專利的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行了四次實(shí)驗(yàn)。通過(guò)’699專利中所描述的制備鹽酸舍曲林晶形II的方法，我們沒(méi)能獲得鹽酸舍曲林晶形II。因此，仍然需要制備鹽酸舍曲林晶形II的可以重復(fù)的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備鹽酸舍曲林晶形II的方法，包括下列步驟將舍曲林堿或扁桃酸舍曲林溶解在有機(jī)溶劑中形成溶液；向溶液中加入氯化氫；加熱溶液到約室溫至約回流溫度，維持足以使鹽酸舍曲林晶形II形成的一段時(shí)間；和分離鹽酸舍曲林II。
本發(fā)明還涉及制備鹽酸舍曲林晶形II的方法，包括下列步驟將鹽酸舍曲林溶解在二甲基甲酰胺、環(huán)己醇、丙酮或其混合物中；加熱溶液維持一段足以實(shí)現(xiàn)向鹽酸舍曲林晶形II轉(zhuǎn)化的時(shí)間；和分離鹽酸舍曲林II。
本發(fā)明另外涉及制備鹽酸舍曲林晶形II的方法，包括下列步驟在乙醇或甲醇中?；}酸舍曲林晶形V；和攪拌鹽酸舍曲林晶形V和乙醇或甲醇的混合物，維持足以導(dǎo)致向鹽酸舍曲林晶形II轉(zhuǎn)化的一段時(shí)間。
本發(fā)明還另外涉及制備鹽酸舍曲林晶形II和晶形V的方法，包括下列步驟在高至1大氣壓下，加熱鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI；和分離鹽酸舍曲林晶形II和晶形V的混合物。
本發(fā)明還另外涉及制備鹽酸舍曲林晶形II的方法，包括下列步驟將鹽酸舍曲林的水或溶劑加合物懸浮在選自丙酮、叔丁基甲基醚、環(huán)己烷、正丁醇和乙酸乙酯的溶劑中，形成漿狀物，維持一段時(shí)間足以實(shí)現(xiàn)向鹽酸舍曲林晶形II的轉(zhuǎn)化；和過(guò)濾漿狀物分離鹽酸舍曲林晶形II。
本發(fā)明還另外涉及鹽酸舍曲林晶形II，其特征在于x-射線粉末衍射圖包括位于2θ值約5.5、11.0、12.5、13.2、14.7、16.4、17.3、18.1、19.1、20.5、21.9、22.8、23.8、24.5、25.9、27.5和28.0度處的峰；包含鹽酸舍曲林晶形II和制藥上可接受的載體的治療抑郁癥的藥物組合物，和治療抑郁癥的方法，包括向需要該治療的患者施以治療有效量的上述藥物組合物的步驟。
本發(fā)明還涉及制備鹽酸舍曲林晶形V的方法，包括下列步驟將鹽酸舍曲林溶解或懸浮在適合的溶劑中；分出溶劑；和干燥形成鹽酸舍曲林晶形V。
本發(fā)明還涉及制備鹽酸舍曲林晶形V的方法，包括下列步驟將舍曲林堿溶解或懸浮在溶劑中；向溶劑中加入氯化氫降低溶液或懸浮液的pH；和從溶液或懸浮液中分離鹽酸舍曲林晶形V。
本發(fā)明還涉及制備鹽酸舍曲林晶形V的方法，包括干燥鹽酸舍曲林晶形VII的步驟。
本發(fā)明還涉及制備鹽酸舍曲林晶形V的方法，包括下列步驟將鹽酸舍曲林溶解或懸浮在水中；加入足量的鹽酸或氯化氫促進(jìn)鹽酸舍曲林沉淀；分出水；和分離鹽酸舍曲林晶形V。
本發(fā)明還涉及制備鹽酸舍曲林晶形VI的方法，包括下列步驟將舍曲林堿溶解在溶劑中；向溶劑中加入鹽酸；不用進(jìn)一步干燥分離鹽酸舍曲林晶形VI。
本發(fā)明還涉及制備鹽酸舍曲林晶形VI的方法，包括下列步驟將鹽酸舍曲林溶解或懸浮在乙醇或甲醇中；攪拌足夠長(zhǎng)的時(shí)間使鹽酸舍曲林轉(zhuǎn)化為鹽酸舍曲林晶形VI；分離鹽酸舍曲林晶形VI。
本發(fā)明還涉及制備鹽酸舍曲林晶形VIII的方法，包括下列步驟將舍曲林堿懸浮在水中；向水中加入氯化氫；過(guò)濾所獲得的沉淀，不用進(jìn)一步干燥。
本發(fā)明還涉及制備鹽酸舍曲林晶形VIII的方法，包括下列步驟將鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI或鹽酸舍曲林晶形II懸浮或溶解在水或水與異丙醇的混合物中；分離鹽酸舍曲林晶形VIII。
本發(fā)明還涉及制備鹽酸舍曲林晶形III的方法，包括下列步驟加熱鹽酸舍曲林晶形V或晶形VI至足夠的溫度，維持足夠的時(shí)間，使鹽酸舍曲林晶形V或晶形VI轉(zhuǎn)化為鹽酸舍曲林晶形III；和分離鹽酸舍曲林晶形III。
本發(fā)明還涉及制備無(wú)定形鹽酸舍曲林的方法，包括下列步驟將舍曲林堿懸浮或溶解在非極性有機(jī)溶劑中；加入氣體鹽酸；和分離無(wú)定形鹽酸舍曲林。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是根據(jù)美國(guó)專利號(hào)4,536,518的方法所制備的鹽酸舍曲林的特征x-射線粉末衍射光譜。
圖2是根據(jù)美國(guó)專利號(hào)5,248,699的方法所制備的鹽酸舍曲林的特征x-射線粉末衍射光譜。
圖3是本發(fā)明的方法所制備的鹽酸舍曲林晶形II的特征x-射線粉末衍射光譜。
圖4是鹽酸舍曲林晶形V的特征x-射線粉末衍射光譜。
圖5是無(wú)定形鹽酸舍曲林的特征x-射線粉末衍射光譜。
圖6是鹽酸舍曲林晶形V的特征差示掃描量熱法(DSC)的差示熱分析圖。
圖7是鹽酸舍曲林晶形V的特征紅外(IR)吸收光譜。
圖8是鹽酸舍曲林晶形VI的特征x-射線粉末衍射光譜。
圖9是鹽酸舍曲林晶形VII的特征x-射線粉末衍射光譜。
圖10是鹽酸舍曲林晶形VIII的特征x-射線粉末衍射光譜。
圖11是鹽酸舍曲林晶形IX的特征x-射線粉末衍射光譜。
圖12是鹽酸舍曲林晶形VIII的特征差示掃描量熱法(DSC)的差示熱分析圖。
圖13是鹽酸舍曲林晶形IX的特征差示掃描量熱法(DSC)的差示熱分析圖。
圖14是鹽酸舍曲林晶形VIII的特征紅外(IR)吸收光譜。
圖15是鹽酸舍曲林晶形IX的特征紅外(IR)吸收光譜。
圖16是鹽酸舍曲林晶形VI的特征差示掃描量熱法(DSC)的差示熱分析圖。
圖17是鹽酸舍曲林晶形X的特征x-射線粉末衍射光譜。
圖18是鹽酸舍曲林晶形X的特征紅外(IR)吸收光譜。
圖19是鹽酸舍曲林晶形X的特征差示掃描量熱法(DSC)的差示熱分析圖。
發(fā)明詳述晶形II本發(fā)明提供了由舍曲林堿或扁桃酸舍曲林制備鹽酸舍曲林晶形II的新方法。舍曲林可由本領(lǐng)域公知的方法制備，包括’518專利中的方法。舍曲林堿溶解在適合的溶劑中。適合的溶劑包括乙酸乙酯、丙酮、t-甲基丁基醚、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、異丁醇、己烷和環(huán)己烷以及它們的混合物。舍曲林堿溶液的pH通過(guò)加入氯化氫來(lái)降低，可導(dǎo)致溫度的升高。此處使用的“氯化氫”包括氣體氯化氫和液體氯化氫(即鹽酸)。氯化氫也可作為有機(jī)溶劑的溶液加入，如異丙醇和氯化氫、正丁醇和氯化氫、丙酮和氯化氫的溶液等。舍曲林堿或扁桃酸舍曲林在溶劑中的溶液在約室溫至溶劑的回流溫度下加熱，并在該溫度下維持一段足以實(shí)現(xiàn)向鹽酸舍曲林晶形II轉(zhuǎn)化的時(shí)間。優(yōu)選溶液被加熱到約45℃至溶劑的回流溫度。最優(yōu)選溶液被加熱至或約溶劑的回流溫度。冷卻混合物，例如至室溫，過(guò)濾分離鹽酸舍曲林II。
在該方法優(yōu)選的變化中，舍曲林堿或扁桃酸舍曲林在溶劑中的溶液被加熱至溶劑的回流溫度。該混合物被回流一段時(shí)間足以實(shí)現(xiàn)向鹽酸舍曲林晶形II的轉(zhuǎn)化。優(yōu)選混合物回流約1-4小時(shí)。
進(jìn)行了多次實(shí)驗(yàn)試圖重復(fù)美國(guó)專利號(hào)4,536,518所描述的制備晶形II方法，其中舍曲林堿溶解在乙酸乙酯中，加入乙醚，溶液用氣體氯化氫酸化。過(guò)濾風(fēng)干后獲得的物質(zhì)是無(wú)定形鹽酸舍曲林，不是所預(yù)料的晶形II。上述實(shí)驗(yàn)在下面的實(shí)施例13-16中闡述。
上述每一種實(shí)驗(yàn)的產(chǎn)物的x-射線粉末衍射圖是相同的，含有在11.0、12.0、15.4、16.2、22.4、22.9度2θ值的峰(見(jiàn)圖1，為代表性實(shí)施例)。圖1中不含有鹽酸舍曲林晶形II的特征峰，表明在那些樣品中沒(méi)有鹽酸舍曲林晶形II。因此，按照’518專利所描述的制備鹽酸舍曲林晶形II的方法，上述實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有一個(gè)得到鹽酸舍曲林晶形II。
‘699專利提供了制備鹽酸舍曲林的實(shí)驗(yàn)方法?！?99專利沒(méi)有提供制備鹽酸舍曲林晶形II的實(shí)驗(yàn)方法，但是提到鹽酸舍曲林晶形II可由相同的溶劑“快速結(jié)晶”來(lái)制備。
重復(fù)‘699專利的方法，試圖由乙酸乙酯中制備鹽酸舍曲林晶形II。在根據(jù)‘699專利的方法的試驗(yàn)中10％的氫氧化鈉水溶液加入到扁桃酸舍曲林晶體(44.6g)的乙酸乙酯(290mL)漿狀物中，直到完全溶解。分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(280mL)萃取，合并有機(jī)相。所得的有機(jī)溶液用水(5×100mL)洗滌，然后鹽水(100mL)洗滌，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至356mL的體積。濃縮后的溶液冷卻至58℃，用鹽酸舍曲林晶形II作晶種。向該溶液中加入濃鹽酸(32％，8.1mL)。然后，該溶液5分鐘內(nèi)迅速地冷卻至30℃。獲得高粘度凝膠，繼續(xù)攪拌過(guò)夜。過(guò)濾固體，用乙酸乙酯洗滌，50℃下干燥。干燥后的固體鹽酸舍曲林不是鹽酸舍曲林晶形II，如圖2的x-射線衍射圖譜所示。
根據(jù)’699專利所描述的制備鹽酸舍曲林晶形II的方法，我們不能獲得鹽酸舍曲林晶形II。因此，’699專利和’518專利顯然都沒(méi)有公開(kāi)制備鹽酸舍曲林的有用的方法。
本發(fā)明還涉及由鹽酸舍曲林中通過(guò)?；苽潲}酸舍曲林晶形II的新方法。在鹽酸舍曲林晶形V向鹽酸舍曲林晶形II的轉(zhuǎn)化中，鹽酸舍曲林晶形V與少量的乙醇或甲醇混合。攪拌鹽酸舍曲林晶形V和乙醇或甲醇的混合物至少幾個(gè)小時(shí)至幾天的一段時(shí)間，優(yōu)選約2天，促使晶形V向晶形II轉(zhuǎn)化。然后過(guò)濾分離鹽酸舍曲林晶形II。
本發(fā)明還提供了在加熱條件下通過(guò)鹽酸舍曲林的重結(jié)晶制備鹽酸舍曲林晶形II的新方法。在鹽酸舍曲林向鹽酸舍曲林晶形II的轉(zhuǎn)化中，鹽酸舍曲林溶解在適合的有機(jī)溶劑中。然后加熱該溶液足夠的時(shí)間以實(shí)現(xiàn)向鹽酸舍曲林晶形II的轉(zhuǎn)化。適合的溶劑包括二甲基甲酰胺、環(huán)己醇和丙酮。二甲基甲酰胺是優(yōu)選的。懸浮液可加熱到約70℃-120℃的溫度。然后過(guò)濾分離鹽酸舍曲林晶形II。
本發(fā)明提供了由鹽酸舍曲林晶形VI、晶形VII或晶形VIII在有機(jī)溶劑中于25-80℃的溫度下重新打漿，然后干燥制備鹽酸舍曲林晶形II的新方法。鹽酸舍曲林晶形VI可根據(jù)下面實(shí)施例2和3的方法制備。鹽酸舍曲林晶形VII是水加合物，可通過(guò)實(shí)施例19和20的方法制備。鹽酸舍曲林晶形VIII可通過(guò)實(shí)施例17和18的方法制備。本發(fā)明所提供的方法具有超過(guò)美國(guó)專利號(hào)5,248,699快速結(jié)晶方法的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的方法不需要完全溶解鹽酸舍曲林、控制加熱或冷卻舍曲林溶液的速度、或控制結(jié)晶速度。本方法使用比’699專利的方法少的溶劑，因?yàn)辂}酸舍曲林起始物不需要完全溶解。
在鹽酸舍曲林晶形VI、晶形VII或晶形VIII向鹽酸舍曲林晶形II的轉(zhuǎn)化中，根據(jù)本發(fā)明，鹽酸舍曲林晶形VI、晶形VII水加合物、或晶形VIII與無(wú)質(zhì)子有機(jī)溶劑混合形成漿狀物。適合的溶劑包括正丁醇、丙酮、叔丁甲醚(MTBE)、乙酸乙酯和環(huán)己烷。轉(zhuǎn)化可在室溫下發(fā)生，但是優(yōu)選鹽酸舍曲林晶形VI、晶形VII水加合物、或晶形VIII和溶劑加熱至25℃-80℃?；邴}酸舍曲林起始物的重量約1-約10體積的溶劑是優(yōu)選的。參見(jiàn)下面的實(shí)施例8(3體積溶劑)和9(5體積溶劑)。較少量的溶劑也會(huì)實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，但某些情況下會(huì)更慢。反應(yīng)進(jìn)行足以使晶形VI、晶形VII或晶形VIII轉(zhuǎn)化為晶形II的時(shí)間。在比實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化所需最短時(shí)間更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，上述條件處理下我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)晶形II更進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化。
本發(fā)明還提供了制備鹽酸舍曲林晶形II和鹽酸舍曲林晶形V混合物的新方法。在本發(fā)明的該實(shí)施方案中，加熱鹽酸舍曲林晶形VI促使鹽酸舍曲林晶形VI向鹽酸舍曲林晶形II和鹽酸舍曲林晶形V的混合物轉(zhuǎn)化。在本發(fā)明的該實(shí)施方案中，鹽酸舍曲林晶形VI的加熱可在減壓或常壓下進(jìn)行。
晶形V本發(fā)明提供了由鹽酸舍曲林、舍曲林堿或無(wú)定形鹽酸舍曲林制備鹽酸舍曲林晶形V的新方法。本發(fā)明所提供的方法比美國(guó)專利號(hào)5,248,699的升華-濃縮方法更經(jīng)濟(jì)可行，那個(gè)方法我們不能重現(xiàn)。通過(guò)本方法也驚奇地發(fā)現(xiàn)，即使在不同的結(jié)晶速率下也能形成晶形V。
其中本發(fā)明提供了鹽酸舍曲林向鹽酸舍曲林晶形V轉(zhuǎn)化的方法，在一個(gè)實(shí)施方案中，鹽酸舍曲林與溶劑混合。適合的溶劑包括甲醇、乙醇、1-甲氧基-2-丙醇、三氯乙烷、水，和其混合物。如果使用異丙醇和水的混合物，優(yōu)選約6∶1的混合物。優(yōu)選的溶劑是甲醇、乙醇，或其混合物，最優(yōu)選的溶劑是乙醇。然后溶液冷卻分離鹽酸舍曲林晶形V。一個(gè)優(yōu)選的方法是快速冷卻溶劑至5℃。另一個(gè)優(yōu)選的方法包括用鹽酸舍曲林晶形V晶體作為溶液的晶種，繼而緩慢冷卻至室溫，然后過(guò)濾干燥。
有選擇性地，晶形V可通過(guò)在適合的溶劑中形成鹽酸舍曲林的溶液或懸浮液，再噴霧干燥溶液或懸浮液來(lái)獲得。優(yōu)選的溶劑包括水和水/醇混合物。
本發(fā)明還提供了由鹽酸舍曲林向鹽酸舍曲林晶形V轉(zhuǎn)化的方法，其中的溶劑化物鹽酸舍曲林晶形VI(下文有更詳細(xì)的描述)是中間體。在本發(fā)明的該實(shí)施方案中，鹽酸舍曲林懸浮或溶解在甲醇或乙醇或其混合物中形成鹽酸舍曲林晶形VI。然后干燥該鹽酸舍曲林晶形VI中間體，有或沒(méi)有分離步驟，分出所有的溶劑，分離鹽酸舍曲林晶形V。鹽酸舍曲林晶形V也可通過(guò)將鹽酸舍曲林溶劑化物晶形VI懸浮或溶解在水中來(lái)制備。
鹽酸舍曲林晶形V也可通過(guò)干燥晶形VII(下文中詳述)來(lái)制備。在本發(fā)明的該實(shí)施方案中，鹽酸舍曲林晶形V在80℃下干燥過(guò)夜從而形成鹽酸舍曲林晶形V。
本發(fā)明還提供了鹽酸舍曲林向鹽酸舍曲林晶形V轉(zhuǎn)化的方法，其中鹽酸舍曲林晶形VIII(下文中詳述)是中間體。在本發(fā)明的該實(shí)施方案中，鹽酸舍曲林晶形II懸浮或溶解在水中從而形成鹽酸舍曲林晶形VIII。然后干燥該鹽酸舍曲林晶形VIII中間體，有或沒(méi)有分離步驟，分出所有的溶劑，分離鹽酸舍曲林晶形V。制備鹽酸舍曲林晶形II的方法公開(kāi)在1999年11月24日提交的美國(guó)申請(qǐng)序列號(hào)09/448,985和2000年5月22日提交的09/575,634中，其內(nèi)容加入此處作為參考。
本發(fā)明還提供了舍曲林堿向鹽酸舍曲林晶形V轉(zhuǎn)化的方法。在一個(gè)該實(shí)施方案中，舍曲林堿加入到至少一種溶劑中，向溶液中通入氯化氫氣體。適合的溶劑包括甲醇、乙醇、水、乙酸乙酯、異丙醇、乙醚、己烷和甲苯，及其混合物。有選擇性地，適量的氯化氫氣體溶解在適合的溶劑中，然后與舍曲林堿溶液混合。此處使用的“氯化氫”包括氣體氯化氫和液體氯化氫(即鹽酸)。通過(guò)在約0-約60℃發(fā)生沉淀，過(guò)濾并干燥分離鹽酸舍曲林晶形V。優(yōu)選的溶劑包括甲醇、乙醇、己烷、異丙醇、或其混合物。在該方法的一種變化中，舍曲林堿加入到適合的溶劑中，所得的溶液加入到pH為0-4的鹽酸溶液中；優(yōu)選溶液的pH約1。
有選擇性地，舍曲林堿加入到溶劑中。加熱溶液并加入濃鹽酸。也可加入水。溶劑可通過(guò)蒸餾部分的分出。混合物冷卻至室溫，并在室溫下維持過(guò)夜，然后過(guò)濾干燥分離鹽酸舍曲林晶形V。在該方法中使用的適合的溶劑包括甲醇、乙醇、水、己烷、異丙醇、和乙酸乙酯以及它們的混合物。
有選擇性地，舍曲林堿可與選自甲醇、乙醇和它們的混合物的溶劑混合。加入氯化氫氣體的異丙醇飽和溶液促使鹽酸舍曲林晶形V的形成。溶液室溫下靜置過(guò)夜，過(guò)濾并干燥沉淀，分離鹽酸舍曲林晶形V。
晶形V也可通過(guò)形成舍曲林堿和鹽酸在水或水/乙醇混合物中的懸浮液，并噴霧干燥該懸浮液獲得。在本發(fā)明的該實(shí)施方案中，舍曲林堿和鹽酸的溶液或懸浮液噴到加熱室中。該室的溫度是分出溶劑從而形成鹽酸舍曲林晶形V的溫度。
本發(fā)明方法中使用的舍曲林堿可通過(guò)將扁桃酸舍曲林溶解在乙酸乙酯中，再用氫氧化鈉水溶液中和扁桃酸舍曲林來(lái)制備。有機(jī)相從水相中分出，用硫酸鎂干燥。減壓分出溶劑得到舍曲林堿的油。制備舍曲林堿的方法在美國(guó)專利號(hào)4,536,518和5,248,699中闡述，其內(nèi)容加入此處作為參考。
其中本發(fā)明提供了無(wú)定形鹽酸舍曲林向鹽酸舍曲林晶形V轉(zhuǎn)化的方法，無(wú)定形鹽酸舍曲林被放在密閉的容器中，如袋子，升溫至約40-約80℃或在室溫下維持幾小時(shí)到幾天的時(shí)間，這取決于溫度。
此處所例舉的實(shí)踐本發(fā)明所獲得的鹽酸舍曲林晶形V可通過(guò)其粉末X-射線衍射圖譜來(lái)表征。圖4是鹽酸舍曲林晶形V的代表性圖譜。所觀察的主峰在2θ約5.2°±0.2、10.4°±0.2、11.0°±0.2、14.3°±0.2、16.5°±0.2、17.3°±0.2、18.4°±0.2、19.1°±0.2、19.7°±0.2、20.9°±0.2、22.0°±0.2、23.2°±0.2、23.6°±0.2、25.5°±0.2、26.0°±0.2，和29.1°±0.2度處。
為了重復(fù)美國(guó)專利號(hào)5,248,699所描述的通過(guò)升華制備晶形V的方法進(jìn)行了三次實(shí)驗(yàn)。兩次實(shí)驗(yàn)通過(guò)晶形I樣品在30mm Hg真空和170-190℃溫度下升華來(lái)進(jìn)行。第三次實(shí)驗(yàn)通過(guò)晶形I樣品在高真空(0.1mm Hg)和180-195℃溫度下升華來(lái)進(jìn)行。
由升華制備的三種鹽酸舍曲林樣品用粉末x-射線衍射進(jìn)行分析。在所有的情況下，獲得了典型無(wú)定形物質(zhì)的無(wú)尖峰的典型寬的無(wú)特征的圖譜。圖5就是這種圖譜。
總之，不能根據(jù)美國(guó)專利號(hào)5,248,699所述的通過(guò)晶形I升華制備晶形V的方法來(lái)獲得鹽酸舍曲林。
由本方法制備的舍曲林晶形V的IR光譜通過(guò)下列譜帶來(lái)表征773cm-1、822cm-1、1012cm-1、1032cm-1、1054cm-1、1133cm-1、1328cm-1、1562cm-1和1590cm-1，如圖7所示。
本方法的鹽酸舍曲林晶形V另外可通過(guò)DSC差示熱分析圖數(shù)據(jù)來(lái)表征，例如圖6所示。DSC差示熱分析圖顯示在約210℃時(shí)有一小的吸熱作用(～0.3焦耳/克)，被認(rèn)為是固-固轉(zhuǎn)化(根據(jù)熱相顯微鏡下的觀察)為晶形III，熔融峰251℃。
晶形VI鹽酸舍曲林晶形VI是鹽酸舍曲林溶劑化的晶形。鹽酸舍曲林晶形VI可以是乙醇化物，其中乙醇摻入到晶形VI的晶體結(jié)構(gòu)中。有選擇性地，鹽酸舍曲林晶形VI可以是甲醇化物，其中甲醇摻入到晶形VI的晶體結(jié)構(gòu)中。所有的鹽酸舍曲林晶形VI溶劑化物具有相同的粉末x-衍射圖譜。因此，當(dāng)涉及鹽酸舍曲林晶形VI時(shí)，所有的鹽酸舍曲林晶形VI溶劑化物如鹽酸舍曲林晶形VI乙醇化物和鹽酸舍曲林晶形VI甲醇化物都必然包括了。
為了形成新晶形鹽酸舍曲林晶形VI，舍曲林堿加入到適合的溶劑中。哪一種溶劑適合將取決于所形成的溶劑化物，例如乙醇(形成乙醇化物)和甲醇(形成甲醇化物)。然后向溶液中通入氯化氫氣體。產(chǎn)生沉淀，然后過(guò)濾分離鹽酸舍曲林晶形VI。由乙醇結(jié)晶的晶形VI的DSC差示熱分析圖在95℃時(shí)顯示出一個(gè)去溶劑化峰(見(jiàn)圖16)，減少11.2％的重量(通過(guò)TGA)；由甲醇結(jié)晶的晶形VI去溶劑化減少了8.3％的重量(通過(guò)TGA)。由乙醇結(jié)晶的晶形VI是乙醇化物，更優(yōu)選的是單乙醇化物。由甲醇結(jié)晶的晶形VI是甲醇化物，更優(yōu)選的是單甲醇化物。
本發(fā)明還提供了將其它的鹽酸舍曲林晶形重新打漿制備鹽酸舍曲林溶劑化物晶形VI的新方法。在鹽酸舍曲林向鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI的轉(zhuǎn)化中，鹽酸舍曲林溶解在適合的溶劑中，攪拌約18-36小時(shí)；優(yōu)選24小時(shí)。通過(guò)適合的方法如過(guò)濾分離鹽酸舍曲林溶劑化物晶形VI。鹽酸舍曲林晶形I、II、III、IV、V和X適于用作該方法的起始物。
如此分離的鹽酸舍曲林晶形VI是溶劑化物，表現(xiàn)出圖8的粉末x-射線衍射圖譜，包括在2θ為7.3°±0.2、12.1°±0.2、12.7°±0.2、14.0°±0.2、15.6°±0.2、17.6°±0.2、20.1°±0.2、20.6°±0.2、21.9°±0.2、22.7°±0.2、23.0°±0.2、23.8°±0.2、24.3°±0.2、25.4°±0.2和26.3°±0.2度處的峰。在50-60℃下干燥沉淀的鹽酸舍曲林晶形VI過(guò)夜得到鹽酸舍曲林晶形V。
晶形VII還發(fā)現(xiàn)了鹽酸舍曲林的新晶形，命名為晶形VII，可通過(guò)將晶形V懸浮或溶解在水中，一天后過(guò)濾懸浮液不需要另外的干燥而獲得。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，鹽酸舍曲林晶形VII由鹽酸舍曲林晶形VI來(lái)制備。鹽酸舍曲林晶形VI分散在水中，加熱混合物以便于鹽酸舍曲林晶形VI的溶解。溶液可在約30至約90℃，優(yōu)選至約80℃下加熱。然后降低pH，優(yōu)選降至約pH1，混合物冷卻至室溫，攪拌直至反應(yīng)完成。優(yōu)選反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾并用水洗滌分離鹽酸舍曲林晶形VII。
如圖9所示，鹽酸舍曲林晶形VII的特征在于在4.0°±0.2和20.0度2θ處的兩個(gè)單獨(dú)強(qiáng)大的x-射線粉末衍射峰，和在2θ為8.0°±0.2、11.6°±0.2、12.0°±0.2、13.8°±0.2、16.5°±0.2、22.8°±0.2、24.1°±0.2、25.0°±0.2、26.6°±0.2、30.7°±0.2、34.7°±0.2處的中等強(qiáng)度的峰。TGA曲線顯示出約45％的干燥減少量。
晶形VIII和IX也發(fā)現(xiàn)了鹽酸舍曲林另外的新晶形，晶形VIII和IX。鹽酸舍曲林水合物晶形VII可通過(guò)將舍曲林堿懸浮在水中并加熱，繼而酸化并過(guò)濾制備。通過(guò)干燥晶形VIII可獲得晶形IX。優(yōu)選舍曲林堿懸浮在水中，在約30-約80℃的溫度下加熱懸浮液。加入氯化氫降低pH，優(yōu)選降至約1-約4，所得的溶液冷卻至室溫。
本發(fā)明還提供了由鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI制備鹽酸舍曲林晶形VIII的新方法。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，攪拌鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI在水或水和異丙醇混合物中的漿狀物，優(yōu)選約一個(gè)小時(shí)。然后過(guò)濾漿狀物并用水洗滌，分離鹽酸舍曲林水合物晶形VIII。
本發(fā)明還提供了由鹽酸舍曲林晶形II制備鹽酸舍曲林晶形VIII的方法。在鹽酸舍曲林晶形II向鹽酸舍曲林晶形VIII的轉(zhuǎn)化中，鹽酸舍曲林晶形II懸浮在水或水和異丙醇的混合物中并攪拌，優(yōu)選過(guò)夜，過(guò)濾分離鹽酸舍曲林水合物晶形VIII。
鹽酸舍曲林晶形VIII通過(guò)在2θ為4.7°±0.2、11.8°±0.2、16.3°±0.2、17.8°±0.2、19.6°±0.2、23.2°±0.2、24.2°±0.2、25.1°±0.2和26.0°±0.2處的x-射線粉末衍射峰來(lái)表征，如圖10所描述。
晶形VIII的DSC差示熱分析圖的特征在于100℃以下有強(qiáng)烈的吸熱作用，在約220℃有少量的吸熱和放熱，熔融峰在247℃，如圖12所描述。
TGA曲線顯示100℃以下通過(guò)干燥步驟有大約20％的減少量。
晶形VIII的IR光譜的特征在于下列譜帶740cm-1、779cm-1、822cm-1、887cm-1、915cm-1、1031cm-1、1053cm-1、1110cm-1、1134cm-1、1153cm-1、1217cm-1、1307cm-1和1377cm-1，如圖14所描述。
鹽酸舍曲林晶形IX通過(guò)2θ值為5.1°±0.2、14.2°±0.2、15.8°±0.2、16.8°±0.2、19.2°±0.2、19.7°±0.2、22.4°±0.2、23.2 °±0.2、25.3°±0.2和26.1°±0.2的x-射線粉末衍射峰來(lái)表征，如圖11所描述。
晶形IX的IR光譜的特征在于下列譜帶701cm-1、715cm-1、741cm-1、758cm-1、780cm-1、816cm-1、823cm-1、1030cm-1、1053cm-1、1078cm-1、1110cm-1、1204cm-1、1217cm-1、1307cm-1和1350cm-1，如圖15所描述。
晶形X另外發(fā)現(xiàn)了鹽酸舍曲林的另一種晶形，命名為晶形X，可通過(guò)將鹽酸舍曲林懸浮在苯甲醇中，加熱以便于溶解來(lái)獲得。溶液冷卻并過(guò)濾沉淀，用苯甲醇洗滌并干燥，得到鹽酸舍曲林晶形X。
用該方法制備的晶形X的特征在于粉末x-射線衍射圖譜在2θ度數(shù)為15.0°±0.2、16.0°±0.2、16.5°±0.2、17.0°±0.2、18.1°±0.2、21.0°±0.2、22.4°±0.2、24.9°±0.2、25.4°±0.2、26.2°±0.2、27.1°±0.2、28.4°±0.2和29.0°±0.2處具有主峰，如圖17所描述。
晶形X的IR光譜的特征在于下列譜帶742cm-1、776cm-1、806cm-1、824cm-1、1002cm-1、1017cm-1、1028cm-1、1060cm-1、1079cm-1、1135cm-1、1218cm-1、1314cm-1、1336cm-1和1560cm-1，如圖18所描述。
晶形X的DSC在約190℃處顯示了少量的吸熱，隨后在約250℃處熔融吸熱(見(jiàn)圖19)。
晶形III本發(fā)明提供了由鹽酸舍曲林晶形V和VI制備鹽酸舍曲林晶形III的新方法。在鹽酸舍曲林晶形V向鹽酸舍曲林晶形III的轉(zhuǎn)化中，晶形V在約150-約180℃的溫度下加熱約3小時(shí)至約2天，促使形成鹽酸舍曲林晶形III。優(yōu)選加熱24小時(shí)。反應(yīng)可攪拌。本發(fā)明的該方法具有不使用溶劑的優(yōu)點(diǎn)。
無(wú)定形鹽酸舍曲林在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，無(wú)定形舍曲林通過(guò)將鹽酸舍曲林溶解在水或水/醇混合物中，通過(guò)噴霧干燥技術(shù)干燥該溶液來(lái)制備。無(wú)定形鹽酸舍曲林也可通過(guò)鹽酸舍曲林的升華來(lái)制備。
本發(fā)明方法制備的無(wú)定形鹽酸舍曲林的特征在于粉末x-射線衍射圖譜具有典型無(wú)定形物質(zhì)的典型寬的無(wú)特征的圖譜，沒(méi)有典型的尖峰。圖5就是該圖譜。
實(shí)驗(yàn)方法通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法利用Philips X-射線粉末衍射儀獲得粉末X-射線衍射圖譜，測(cè)角計(jì)1050/70型，掃描速度每分鐘2°，Cu放射的λ＝1.5418。
通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法利用DSC Mettler 821 Star°獲得差示掃描量熱計(jì)的差示熱分析圖。樣品的重量小于5mg。掃描的溫度范圍30-300℃，速率10℃/分鐘。樣品以40mL/分鐘的流速用氮?dú)鈨艋?。使用具有蓋子和三個(gè)小孔的標(biāo)準(zhǔn)40μl鋁坩堝。
通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法實(shí)驗(yàn)Perkin Elmer FT-IR Paragon 1000光譜計(jì)獲得紅外光譜。樣品用石蠟糊進(jìn)行分析。在4cm-1分辨率下得到光譜，分別掃描16次。
含有鹽酸舍曲林多晶型物的藥物組合物根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)此處公開(kāi)的新方法制備的上述鹽酸舍曲林的新晶形和公知的晶形可制成特別適用于治療抑郁癥、強(qiáng)迫觀念和行為障礙癥和恐慌癥的藥物組合物。該組合物包含鹽酸舍曲林的一種新晶形和本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的制藥上可接受的載體和/或賦形劑。
例如，這些組合物可以制成經(jīng)口服、非腸道、直腸、經(jīng)皮、口腔或經(jīng)鼻給藥的藥物。適合口服給藥的劑型包括片劑、壓縮或包衣丸劑、糖錠劑、香囊劑、硬或明膠膠囊、舌下片劑、糖漿劑和懸浮劑。適合非腸道給藥的劑型包括水或非水溶液或乳液，而對(duì)于直腸給藥的，適合的劑型包括具有親水或疏水載體的栓劑。對(duì)于局部給藥本發(fā)明提供了本領(lǐng)域公知的適合的經(jīng)皮傳遞體系，而對(duì)于經(jīng)鼻給藥，提供了本領(lǐng)域公知的適合的氣溶膠傳遞體系。
本發(fā)明的藥物組合物含有鹽酸舍曲林晶形II、III和V-X，任選的與其它晶形或無(wú)定形舍曲林混合。除了有效成分外，本發(fā)明的藥物組合物可包含一種或多種賦形劑。賦形劑加入組合物中是為了多種目的。
稀釋劑增加了固體藥物組合物的體積，可制成病人和護(hù)士(caregiver)容易手拿的含有組合物的藥物劑型。固體組合物的稀釋劑包括例如微晶纖維素(如Avicel)、微細(xì)纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)糊化淀粉、碳酸鈣、硫酸鈣、蔗糖、dextrates、糊精、葡萄糖、磷酸氫鈣二水合物、正磷酸鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(如Eudragit)、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石粉。
壓縮成例如片劑劑型的固體藥物組合物可包括其功能有助于粘合有效成分的賦形劑和其它的壓縮后在一起的賦形劑。固體藥物組合物的粘合劑包括阿拉伯樹(shù)膠、褐藻酸、聚羧乙烯制劑(如carbopol)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜耳樹(shù)膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(如Klucel)、羥丙基甲基纖維素(如Methocel)、液體葡萄糖、硅酸鋁鎂、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(如Kollidon、Plasdone)、預(yù)糊化淀粉、硅酸鈉和淀粉。
壓縮了的固體藥物組合物在病人胃中的溶解速度可通過(guò)向組合物中加入崩解劑來(lái)提高。崩解劑包括褐藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(如Ac-Di-Sol、Primellose)、膠體二氧化硅、croscarmellosesodium、crosprovidone(如Kollidon、Polyplasdone)、瓜耳樹(shù)膠、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、polacrilin potassium、粉狀纖維素、預(yù)糊化淀粉、藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉(如Explotab)和淀粉。
可以加入助流劑(glidant)來(lái)提高非壓縮固體組合物的流動(dòng)性和增加劑量的精確性?？梢杂米髦鲃┑馁x形劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石粉和正磷酸鈣。
當(dāng)壓縮粉末組合物制成劑型如片劑時(shí)，組合物要經(jīng)受沖壓機(jī)和染料的壓力。某些賦形劑和有效成分具有粘附在沖壓機(jī)和染料表面的趨勢(shì)，可導(dǎo)致產(chǎn)品具有凹陷和其它的表面不規(guī)則。可向組合物中加入潤(rùn)滑劑來(lái)減少粘附和產(chǎn)品的輕易釋放形成染料。潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂基延胡索酸鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。
調(diào)味劑和增味劑使該劑型對(duì)病人更可口。可包括在本發(fā)明組合物中的用于藥物產(chǎn)品的一般的調(diào)味劑和增味劑包括麥芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽酚和酒石酸。
固體和液體組合物也可使用任一制藥上可接受的著色劑進(jìn)行染色來(lái)改進(jìn)其外觀和/或使病人便于識(shí)別產(chǎn)品和單位劑量水平。
在本發(fā)明的液體藥物組合物，舍曲林晶形和任一其它固體賦形劑溶解或懸浮在載體如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液體藥物組合物可含有乳化劑，將在液體載體中不溶的有效成分或其它賦形劑均勻分散在組合物中。可用于本發(fā)明液體組合物的乳化劑包括例如明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯樹(shù)膠、黃蓍膠、卡拉膠(chondrus)、膠質(zhì)、甲基纖維素、聚羧乙烯制劑、十六醇十八醇混合物和十六醇。
本發(fā)明的液體藥物組合物也可含有增粘劑來(lái)改善產(chǎn)品的口感和/或涂布胃腸道內(nèi)壁。該增粘劑包括阿拉伯樹(shù)膠、藻酸膨潤(rùn)土、聚羧乙烯制劑、羧甲基纖維素鈣或鈉、十六醇十八醇混合物、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠瓜耳樹(shù)膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、麥芽糖糊精、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸丙二酯、藻酸丙二酯、藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉、黃蓍膠淀粉和黃原膠樹(shù)脂。
甜味劑如山梨糖醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、天冬甜素、果糖、甘露醇和轉(zhuǎn)化糖可加入來(lái)改善味道。
防腐劑和螯合劑如醇、苯甲酸鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚和乙二胺四乙酸可加到攝食安全的水平以提高儲(chǔ)藏穩(wěn)定性。
本發(fā)明的液體組合物也可含有緩沖劑如guconic acid、乳酸、檸檬酸或乙酸、sodium guconate、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。
賦形劑和使用量的選擇可根據(jù)劑型科學(xué)工作者基于經(jīng)驗(yàn)并考慮標(biāo)準(zhǔn)方法以及本領(lǐng)域的參照工作手冊(cè)來(lái)合理的確定。
本發(fā)明的固體組合物包括粉劑、顆粒劑、聚集體和壓縮組合物。劑量包括適于經(jīng)口、口腔、直腸、非腸胃(包括皮下、肌肉和靜脈)、經(jīng)鼻和眼給藥的劑量。雖然對(duì)于任一給定的情況下最適合的途徑將取決于要處理病癥的本性和嚴(yán)重度，但是本發(fā)明最優(yōu)選的途徑是口服。劑量可以是單位劑型中提供的一般的劑量，根據(jù)制藥領(lǐng)域中公知的任一方法來(lái)制備。
劑型包括固體劑型如片劑、粉劑、膠囊、栓劑、香囊、錠劑和losenge以及液體糖漿、懸浮劑和酏劑。
本發(fā)明的劑型是在硬或軟的外殼中含有組合物，優(yōu)選本發(fā)明粉末或顆粒固體組合物的膠囊。該外殼由明膠制備，任選的含有塑化劑如甘油和山梨糖醇、和遮光劑或著色劑。
有效成分和賦形劑可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法加工成組合物和劑型。
壓片或膠囊填充物的組合物可通過(guò)濕法造粒來(lái)制備。在濕法造粒中，混合某些或全部的粉狀有效成分和賦形劑，然后在液體一般是水的存在下進(jìn)一步混合，使粉末凝成顆粒。顆粒物過(guò)篩和/或碾磨，干燥，然后過(guò)篩和/或研磨成所需大小的顆粒。顆粒狀物然后可制成片狀，或其它賦形劑可在壓片前加入，如助流劑和/或潤(rùn)滑劑。
片劑組合物一般通過(guò)干燥混合來(lái)制備。例如，有效成分和賦形劑的混合組合物可壓成栓狀或片狀，然后繼續(xù)壓成顆粒劑。壓縮后的顆粒劑隨后也可壓成片劑。
作為干燥造粒的另一選擇，可利用直接壓縮技術(shù)將混合組合物直接壓成壓縮劑型。直接壓縮產(chǎn)生無(wú)顆粒的更均一的片劑。特別適于用于直接壓縮片劑的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥的乳糖、磷酸氫鈣二水合物和硅膠。上述和其它賦形劑在直接壓縮片劑中的正確使用對(duì)于本領(lǐng)域有經(jīng)驗(yàn)技巧的技術(shù)人員，特別是直接壓縮片劑的配方調(diào)配領(lǐng)域的技術(shù)人員是公知的。
本發(fā)明的膠囊填充物可包括任一上述的混合物和顆粒狀物，在片劑的參考資料中有描述，只是它們不使用最后的壓片步驟。
膠囊、片劑和錠劑以及其它均一劑型優(yōu)選含有約20、25、50或100mg基本當(dāng)量的劑量水平。
實(shí)施例在下面的實(shí)施例中會(huì)進(jìn)一步解釋本發(fā)明。但不能由此限制本發(fā)明。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)該理解怎樣改變所例舉的制備方法來(lái)獲得想要的結(jié)果。
實(shí)施例1制備舍曲林堿根據(jù)美國(guó)專利號(hào)5,248,699的方法制備扁桃酸舍曲林。扁桃酸舍曲林(5g)室溫下與50mL乙酸乙酯攪拌。逐滴地加入氫氧化鈉水溶液直到扁桃酸舍曲林完全中和。分相，有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥并過(guò)濾。減壓分出溶劑得到舍曲林堿的油(3.2g)。
實(shí)施例2晶形I重新打漿制備鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI鹽酸舍曲林晶形I(1g)和無(wú)水乙醇(20mL)室溫下攪拌24小時(shí)。過(guò)濾混合物得到鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI。
實(shí)施例3晶形V重新打漿制備鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI鹽酸舍曲林晶形V(1g)和無(wú)水乙醇(20mL)室溫下攪拌24小時(shí)。過(guò)濾混合物獲得鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI。
實(shí)施例4制備鹽酸舍曲林晶形II舍曲林堿(3g)溶解在丙酮(10mL)中。含有氯化氫的異丙醇(20mL)加入到溶液中直到pH是～2。繼續(xù)在室溫下攪拌過(guò)夜。所得的固體過(guò)濾，用丙酮洗滌并干燥得到鹽酸舍曲林晶形II(2.61g，收率77.6％)。
實(shí)施例5在正丁醇中制備舍曲林晶形IIHCl(氣態(tài))通入舍曲林堿(33g)的正丁醇(264mL)溶液中。溫度升至約45℃。形成膠狀固體。繼續(xù)加入HCl(氣態(tài))直到pH達(dá)到0.5。然后繼續(xù)在室溫下攪拌2.5小時(shí)。攪拌過(guò)程中固體變?yōu)槲⒕罟腆w。固體過(guò)濾，用正丁醇(2×10mL)洗滌，80℃下干燥24小時(shí)。產(chǎn)物是鹽酸舍曲林晶形II。圖3是所獲得的x-射線粉末衍射光譜。
實(shí)施例6制備鹽酸舍曲林晶形II鹽酸舍曲林晶形V(10g)懸浮在二甲基甲酰胺(DMF)(30mL)中。開(kāi)始加熱，在約70℃時(shí)獲得清澈的溶液。溶液冷卻至室溫，過(guò)濾固體。80℃下干燥24小時(shí)后，獲得鹽酸舍曲林晶形II(6.6g，收率66％)。
實(shí)施例7通過(guò)鹽酸舍曲林晶形V粒化制備晶形II鹽酸舍曲林晶形V(2g)和無(wú)水乙醇(0.5mL)室溫下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中攪拌2天。在兩天末，該物質(zhì)含有鹽酸舍曲林晶形II。
實(shí)施例8由鹽酸舍曲林晶形VI制備晶形II鹽酸舍曲林晶形VI(50g)和叔丁基甲基醚(150mL)的漿狀物加熱至回流，并繼續(xù)回流1小時(shí)。然后漿狀物冷卻至室溫并過(guò)濾。固體用叔丁基甲基醚(50mL)洗滌，并在30mm Hg的真空下于反應(yīng)器中攪拌干燥。如此獲得的干燥固體是鹽酸舍曲林晶形II(38.26g，收率86.7％)。
實(shí)施例9由鹽酸舍曲林晶形VI制備晶形II鹽酸舍曲林晶形VI(25g)與丙酮(250mL)室溫下攪拌2小時(shí)。固體物質(zhì)過(guò)濾并用丙酮(25mL)洗滌兩次。真空攪拌干燥器中的濕固體進(jìn)行干燥得到鹽酸舍曲林晶形II(20.09g，收率98.6％)。
實(shí)施例10通過(guò)干燥晶形VI制備鹽酸舍曲林晶形II和鹽酸舍曲林晶形V鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI在105℃真空(＜10mm Hg)下干燥24小時(shí)。所得的干燥物質(zhì)是混有鹽酸舍曲林晶形V的鹽酸舍曲林晶形II。
實(shí)施例11在正丁醇中由扁桃酸舍曲林制備鹽酸舍曲林晶形II扁桃酸舍曲林(20g)和正丁醇室溫下攪拌。混合物用氯化氫酸化直至達(dá)到pH0。酸化過(guò)程中，反應(yīng)混合物的溫度升至～50℃。自然冷卻至室溫后，混合物室溫下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾固體，用正丁醇洗滌，80℃下干燥得到鹽酸舍曲林晶形II(9.02g)。
實(shí)施例12由鹽酸舍曲林晶形VIII制備鹽酸舍曲林晶形II鹽酸舍曲林晶形VIII(13g)在丙酮(130mL)中回流溫度下加熱1小時(shí)。然后漿狀物冷卻至室溫，固體過(guò)濾并用丙酮(2×10mL)洗滌。干燥后獲得鹽酸舍曲林晶形II(7.9g)。
實(shí)施例1310％的氫氧化鈉水溶液逐滴地加入到扁桃酸舍曲林晶體(10g)的乙酸乙酯(650mL)漿狀物中，直到完全溶解(25mL)。分相后，有機(jī)相用水(300mL)洗滌，然后用MgSO4干燥。有機(jī)溶液用乙醚(690mL)稀釋，向溶液中通入氣體氯化氫直到pH達(dá)到1.3。氯化氫的加入導(dǎo)致溫度升高至約30℃。所得的舍曲林漿狀物室溫下攪拌過(guò)夜。然后過(guò)濾分離固體，用乙醚(2×20mL)洗滌兩次并風(fēng)干。干燥后的固體是鹽酸舍曲林，不是鹽酸舍曲林晶形II，如圖1所示。
實(shí)施例14
10％的氫氧化鈉水溶液逐滴地加入到扁桃酸舍曲林晶體(15g)的乙酸乙酯(810mL)漿狀物中，直到完全溶解(35mL)。分離有機(jī)相和水相，有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥。然后有機(jī)溶液用乙醚(820mL)稀釋，向溶液中通入氣體氯化氫(2.36g，2eq.)直到pH達(dá)到1.5。溫度約25℃。漿狀物室溫下攪拌過(guò)夜。固體過(guò)濾，用乙醚(2×15mL)洗滌并風(fēng)干。干燥后的固體是鹽酸舍曲林，不是鹽酸舍曲林晶形II。
實(shí)施例1510％的氫氧化鈉水溶液逐滴地加入到扁桃酸舍曲林晶體(15g)的乙酸乙酯(810mL)漿狀物中，直到完全溶解。分離有機(jī)相和水相，有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥并用等體積的乙醚(820mL)稀釋。向溶液中通入氣體鹽酸(4.82g)直到pH達(dá)到1。漿狀物室溫下攪拌過(guò)夜。固體過(guò)濾，用乙醚(2×15mL)洗滌并風(fēng)干。干燥后的固體是鹽酸舍曲林，不是鹽酸舍曲林晶形II。
實(shí)施例1610％的氫氧化鈉水溶液逐滴地加入到扁桃酸舍曲林晶體(15g)的乙酸乙酯(810mL)漿狀物中，直到完全溶解。分離相，有機(jī)相用MgSO4干燥并用等體積的乙醚(820mL)稀釋。向溶液中緩慢通入氣體氯化氫(超過(guò)約3小時(shí))直到pH達(dá)到1.5。漿狀物室溫下攪拌過(guò)夜。干燥后的固體是鹽酸舍曲林，不是鹽酸舍曲林晶形II。
實(shí)施例17制備鹽酸舍曲林晶形VIII舍曲林堿(2.7g)懸浮在27mL水中。該混合物加熱至80℃，并用鹽酸處理直至約pH1。獲得清澈的溶液，冷卻得到沉淀。室溫下攪拌2小時(shí)后，過(guò)濾分離固體。該固體用粉末x-射線衍射來(lái)表征，發(fā)現(xiàn)是鹽酸舍曲林晶形VIII。
實(shí)施例18制備鹽酸舍曲林晶形VIII鹽酸舍曲林乙醇化物(晶形VI)(40g)與水(80mL)室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾漿狀物，用水洗滌，得到鹽酸舍曲林水合物晶形VIII。
實(shí)施例19制備鹽酸舍曲林晶形VII鹽酸舍曲林晶形V(1.003g)室溫下在20mL水(HPLC等級(jí))中攪拌24小時(shí)。攪拌末期該混合物看起來(lái)象膠狀懸浮液。過(guò)濾懸浮液，所獲得的化合物保存在低溫條件(4℃)下直到通過(guò)x-射線衍射進(jìn)行分析，確定了該化合物為鹽酸舍曲林晶形VII。
實(shí)施例20制備鹽酸舍曲林晶形VI和晶形V舍曲林堿(25g)室溫下溶解在甲醇(125mL)中。溶液用氯化氫氣體酸化直到pH1.5。(酸化過(guò)程中發(fā)生沉淀。)溫度升至約40℃。漿狀物冷卻至室溫并攪拌約2小時(shí)。過(guò)濾分離固體得到鹽酸舍曲林甲醇化物晶形VI。干燥該產(chǎn)物過(guò)夜得到鹽酸舍曲林晶形V。
實(shí)施例21制備鹽酸舍曲林晶形VI和晶形V舍曲林堿(3.2g)室溫下溶解在無(wú)水乙醇(32mL)中，然后通入氯化氫氣體直到pH0.5。溫度升至40℃。漿狀物冷卻至室溫并攪拌約16小時(shí)。過(guò)濾分離固體，用乙醇(3×2mL)洗滌。圖5闡述了如此獲得的產(chǎn)物(鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI)的X-射線衍射圖譜。該產(chǎn)物在50-60℃下干燥過(guò)夜得到2.95g(82％)的鹽酸舍曲林晶形V。
實(shí)施例22制備鹽酸舍曲林晶形V舍曲林堿(3g)在室溫下溶解在無(wú)水乙醇(15mL)中。逐滴地加入氯化氫的飽和異丙醇溶液直到pH為1.3。所得的漿狀物室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾分離固體，50-60℃下干燥過(guò)夜得到2.75g(81.8％)的鹽酸舍曲林晶形V。
實(shí)施例23制備鹽酸舍曲林晶形V舍曲林堿(3g)室溫下溶解在無(wú)水乙醇(15.5mL)中，然后溶液冷卻至約0℃。通入氯化氫氣體直至pH達(dá)到0.5。溫度上升至約7℃。發(fā)生沉淀，漿狀物約10℃下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾分離固體，用乙醇洗滌并在約50℃下干燥。干燥后的物質(zhì)(2.87g，收率82.7％)是鹽酸舍曲林晶形V。
實(shí)施例24制備鹽酸舍曲林晶形V舍曲林堿(3g)與35mL水?dāng)嚢?。漿狀物在～70℃下加熱，維持該溫度的同時(shí)加入濃鹽酸直至pH達(dá)到1。酸化過(guò)程中，幾乎完全溶解，隨后沉淀。該混合物冷卻至室溫并攪拌2小時(shí)。過(guò)濾分離固體，用水洗滌并在50-60℃下干燥過(guò)夜，得到3.23g(96％)的鹽酸舍曲林晶形V。
實(shí)施例25制備鹽酸舍曲林晶形V舍曲林堿(3g)40℃下溶解在10mL無(wú)水乙醇中。溶液加熱至50-60℃并加入32％的濃鹽酸(1.2mL)直至pH～1.3。加入水(12mL)。所得清澈的溶液濃縮至一半體積并自然冷卻至室溫。過(guò)濾分離固體，用水洗滌并在50-60℃下干燥過(guò)夜，得到3.18g(94.65％)的鹽酸舍曲林晶形V。
實(shí)施例26制備鹽酸舍曲林晶形V舍曲林堿(3.7g)溶解在18.5mL的無(wú)水乙醇中，溶液加熱至60℃。向乙醇溶液中通入氯化氫氣體直至pH～0.5。該混合物冷卻至室溫并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。過(guò)濾后，用乙醇洗滌并在50℃下干燥所獲得的固體是鹽酸舍曲林晶形V(3.16g，76％)。
實(shí)施例27制備鹽酸舍曲林晶形V舍曲林游離堿溶解在無(wú)水乙醇中，溶液用氯化氫氣體酸化至約pH3。沉淀發(fā)生，漿狀物室溫下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾所得的固體，用乙醇洗滌，干燥后得到鹽酸舍曲林晶形V。
實(shí)施例28制備鹽酸舍曲林晶形V舍曲林游離堿(13.3g)溶解在無(wú)水乙醇(60mL)中，35℃下一小時(shí)逐滴地加入到含有氯化氫(17.5g)的乙醇(20mL)中，伴隨有沉淀產(chǎn)生。2小時(shí)后，過(guò)濾固體，用乙醇洗滌，約80℃下干燥獲得鹽酸舍曲林晶形V(12.9g，收率87％)。
實(shí)施例29制備鹽酸舍曲林晶形V無(wú)水鹽酸舍曲林(2g)與14mL無(wú)水乙醇攪拌并加熱至回流獲得清澈的溶液。該溶液用鹽酸舍曲林晶形V作晶種并自然冷卻至室溫。在約50℃時(shí)觀察到大量的沉淀。漿狀物室溫下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾固體，用乙醇(3mL)洗滌，50-60℃下干燥過(guò)夜得到1.71g(85.5％)的鹽酸舍曲林晶形V。
實(shí)施例30制備鹽酸舍曲林晶形V將鹽酸舍曲林乙醇化物(晶形VI)(40g)的400mL水加熱至80℃，得到完全溶解。用鹽酸將pH調(diào)整至約1，該溶液自然冷卻至室溫并攪拌2小時(shí)。過(guò)濾固體并在50℃下干燥約16小時(shí)，得到鹽酸舍曲林晶形V。
實(shí)施例31制備鹽酸舍曲林晶形V鹽酸舍曲林乙醇化物(晶形VI)(2g)與乙醇(0.5mL)室溫下機(jī)械攪拌40小時(shí)。所得的固體是鹽酸舍曲林晶形V。
表1闡述了根據(jù)上文所描述的方法進(jìn)行的另外實(shí)驗(yàn)的概述。
表1 制備鹽酸舍曲林晶形V舍曲林堿作為起始物質(zhì)實(shí)驗(yàn) 結(jié)晶方法 XRD收率(％)A 甲醇/HCl氣體 V 78.7B 甲醇/HCl氣體 V 69C 甲醇/HCl液體 V 87.8D 乙醇/HCl氣體 V 80.9E 水/HCl液體V 96F 己烷/異丙醇/HCl氣體 V 89.9G 甲醇/HCl液體/水 V 89H 異丙醇/HCl液體/水 V 78I 乙醇/HCl液體/乙醇蒸發(fā) V 96.1J 乙酸乙酯/HCl液體/水/乙酸乙V 96.1酯蒸發(fā)K 乙醇/異丙醇/HCl氣體 V 81.8L 甲醇/異丙醇/HCl氣體 V 82.4鹽酸舍曲林作為起始物質(zhì)M 甲醇(晶形I和無(wú)定形) V 60
N 乙醇(晶形V) V 85.5O 異丙醇/水(晶形V) V 28PXRD＝粉末x-射線衍射實(shí)施例32制備鹽酸舍曲林晶形VII1.003g鹽酸舍曲林晶形V室溫下在20mL水(HPLC等級(jí))中攪拌24小時(shí)。攪拌末期該混合物看起來(lái)象膠狀懸浮液。過(guò)濾該懸浮液，所獲得的化合物低溫條件(4℃)下保存直到通過(guò)x-射線衍射進(jìn)行分析。
實(shí)施例33由鹽酸舍曲林晶形VI制備鹽酸舍曲林晶形VII鹽酸舍曲林乙醇化物(晶形VI)(40g)的水(400mL)溶液80℃下加熱，直到鹽酸舍曲林乙醇化物(晶形VI)完全溶解。pH調(diào)至約1，溶液冷卻至室溫，然后再攪拌2小時(shí)。過(guò)濾分離固體并用水洗滌得到鹽酸舍曲林晶形VII。
鹽酸舍曲林晶形VII在80℃下干燥過(guò)夜形成鹽酸舍曲林晶形V。
實(shí)施例34由舍曲林堿制備鹽酸舍曲林晶形VIII和IX舍曲林(2.7g)懸浮在27mL水中。該混合物加熱至80℃并用鹽酸處理直到約pH1。獲得清澈的溶液，冷卻得到沉淀。室溫?cái)嚢?小時(shí)后過(guò)濾分離固體。該固體用粉末x-射線衍射(見(jiàn)圖3，晶形VIII)來(lái)表征?！?0℃下干燥24小時(shí)得到2.32g(76.8％)的鹽酸舍曲林晶形IX，用上文所闡述的粉末x-射線衍射、紅外吸收光譜、差示掃描量熱法和熱重分析法來(lái)表征，如圖8、10和12所描述。
實(shí)施例35由鹽酸舍曲林晶形II制備鹽酸舍曲林晶形VIII鹽酸舍曲林晶形II(0.4g)和水(8mL)室溫下攪拌過(guò)夜。固體過(guò)濾得到鹽酸舍曲林水合物晶形VIII。
實(shí)施例36制備鹽酸舍曲林晶形X在裝配有機(jī)械攪拌器、冷凝器和溫度計(jì)的0.1升三頸圓底燒瓶中，30mL苯甲醇加入到10g鹽酸舍曲林中。加熱懸浮液至100℃獲得清澈的溶液。溶液冷卻2小時(shí)至25℃，過(guò)濾沉淀并用苯甲醇洗滌。80℃下真空干燥24小時(shí)后，獲得6.2g鹽酸舍曲林晶形X(收率62％)。鹽酸舍曲林晶形X用上文所述的粉末x-射線衍射和紅外吸收來(lái)表征，如圖14和圖15。
實(shí)施例37通過(guò)晶形II重新打漿制備鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI鹽酸舍曲林晶形II(1g)和無(wú)水乙醇(20mL)室溫下攪拌24小時(shí)。混合物過(guò)濾獲得鹽酸舍曲林乙醇化物晶形VI。
實(shí)施例38制備無(wú)定形鹽酸舍曲林舍曲林游離堿(10g)溶解在乙酸乙酯(690mL)中。室溫下，向舍曲林乙酸乙酯溶液中加入乙醚(690mL)，該溶液用HCl氣體酸化至約pH0.5。所得的凝膠狀的懸浮液室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾并風(fēng)干該懸浮液得到無(wú)定形鹽酸舍曲林(9.39g，收率83.8％)。
實(shí)施例39由鹽酸舍曲林晶形V制備晶形III鹽酸舍曲林晶形V在150℃于機(jī)械攪拌的反應(yīng)器中加熱24小時(shí)。所獲得的物質(zhì)是鹽酸舍曲林晶形III。
實(shí)施例40由鹽酸舍曲林晶形VI制備晶形III鹽酸舍曲林晶形VI加熱至180℃24小時(shí)。干燥后的物質(zhì)是鹽酸舍曲林晶形III。
實(shí)施例41由鹽酸舍曲林晶形V制備晶形III鹽酸舍曲林晶形V在≥180℃的溫度下加熱24小時(shí)。所獲得的物質(zhì)是鹽酸舍曲林晶形III。
實(shí)施例42制備無(wú)定形鹽酸舍曲林鹽酸舍曲林晶形V(10g)溶解在水(2L)中，該溶液通過(guò)噴霧干燥技術(shù)干燥。該方法所獲得的物質(zhì)是無(wú)定形鹽酸舍曲林。
實(shí)施例43通過(guò)升華制備無(wú)定形鹽酸舍曲林鹽酸舍曲林晶形I在190-200℃，30-0.1mm Hg真空下用實(shí)驗(yàn)室型升華器升華。所獲得的物質(zhì)是無(wú)定形鹽酸舍曲林。
由晶形V起始的相同的方法也得到無(wú)定形鹽酸舍曲林。
實(shí)施例44由無(wú)定形鹽酸舍曲林制備鹽酸舍曲林晶形V無(wú)定形鹽酸舍曲林加熱至80℃24小時(shí)。所獲得的產(chǎn)物是鹽酸舍曲林晶形V。
應(yīng)該理解，所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以預(yù)見(jiàn)和想象到某些改進(jìn)、改變和替代而不脫離本發(fā)明的教導(dǎo)。因此，對(duì)下面的權(quán)利要求作廣義的并與本發(fā)明范圍和精神相一致的理解是適合的。
權(quán)利要求
1.制備鹽酸舍曲林晶形II的方法，包括下列步驟(a)將鹽酸舍曲林溶解在選自二甲基甲酰胺、環(huán)己醇、丙酮及其混合物的溶劑中；(b)加熱溶液，維持一段足以實(shí)現(xiàn)向鹽酸舍曲林晶形II轉(zhuǎn)化的時(shí)間；和(c)分離鹽酸舍曲林II。
全文摘要
制備鹽酸舍曲林晶形II的新方法。也公開(kāi)了新晶形II。根據(jù)本發(fā)明，鹽酸舍曲林晶形II可直接由舍曲林堿或扁桃酸舍曲林制備。它還可以由鹽酸舍曲林溶劑化物和水合物晶形以及結(jié)晶形成新的溶劑系統(tǒng)來(lái)制備。也公開(kāi)了含有鹽酸舍曲林晶形II的藥物組合物，和應(yīng)用上述藥物組合物治療的方法。
文檔編號(hào)C07C211/42GK1891681SQ20061008241
公開(kāi)日2007年1月10日 申請(qǐng)日期2001年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月13日
發(fā)明者E·施瓦茨, T·尼丹, A·利伯曼, M·門(mén)德洛維奇, J·阿倫希姆, C·辛格, E·瓦爾德曼 申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司