專利名稱：呋脲芐青霉素鈉晶體及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及呋脲芐青霉素鈉晶體及其合成方法。
背景技術(shù)：
呋脲芐青霉素鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 呋脲芐青霉素鈉是一種半合成青霉素，具有抗陰性菌，特別對綠膿桿菌、腦膜炎球菌、大腸桿菌、傷寒桿菌和變形桿菌等作用較強(qiáng)，尤其對綠膿桿菌的作用比羧芐和哌拉西林要強(qiáng)好幾倍，臨床上主要用于創(chuàng)面感染、敗血癥、呼吸道、泌尿道感染等疾病，用途甚廣。
目前呋脲芐青霉素鈉的合成方法主要有兩種。2001年的《醫(yī)藥中間體制備方法》第一冊[M]的第655-656頁公開了2-(2-呋喃甲酰)脲基苯乙酸的合成方法2-呋喃甲酰異氰酸酯(簡稱異氰酸甲酰酯)與苯甘氨酸在苯溶液中反應(yīng)得到2-(2-呋喃甲酰)脲基苯乙酸，其中提到該中間體主要用于合成呋脲芐青霉素。它可以與氯甲酸乙酯反應(yīng)得到混合酸酐，再與6-氨基青霉烷酸鈉縮合得到呋脲芐青霉素鈉。這種方法存在諸多的不足之處合成路線比較長，反應(yīng)和處理步驟較多，需用到大量的有機(jī)溶劑，在相轉(zhuǎn)移過程中產(chǎn)生大量廢水，對環(huán)境造成污染，反應(yīng)收率僅能達(dá)到60-70％?！短砉ご髮W(xué)學(xué)報》2004年第35卷第5期第575-576頁公開了第二種合成方法，該方法是采用氨芐青霉素酸在三乙胺存在下生成氨芐青霉素三乙胺鹽，隨后與2-呋喃甲酰異氰酸酯反應(yīng)成呋脲芐青霉素酸三乙胺鹽。并在磷酸作用下生成呋脲芐青霉素酸后，經(jīng)干燥后在水中再與碳酸氫鈉水溶液反應(yīng)得到呋脲芐青霉素鈉水溶液。合成步驟較復(fù)雜，合成工藝也是在水相中進(jìn)行的，因此也需要進(jìn)行相轉(zhuǎn)移，從而產(chǎn)生大量廢水。并且上述兩種方法都需要經(jīng)過凍干處理，對設(shè)備要求高，生產(chǎn)成本較高。
經(jīng)X-射線粉末衍射檢測顯示，市場上所銷售的呋脲芐青霉素鈉都是無定型的呋脲芐青霉素鈉，無晶體形式的呋脲芐青霉素鈉，產(chǎn)品穩(wěn)定性差。雖然目前采用碘滴定法(參見部頒標(biāo)準(zhǔn)，衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)抗生素藥品(第一冊)(1989年)，標(biāo)準(zhǔn)號為WS1-C2-0021-89)測定市場上所銷售的呋脲芐青霉素鈉的純度均達(dá)到了90％左右，但采用更精確的高壓液相色譜檢測上述呋脲芐青霉素鈉的純度卻僅能達(dá)到50-60％。
因此，目前需要開發(fā)一種操作簡單，生產(chǎn)成本低的方法來制備高純度、穩(wěn)定的呋脲芐青霉素鈉。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種結(jié)構(gòu)式如下的呋脲芐青霉素鈉晶體， 該晶體具有如下X-射線粉末衍射圖譜，該圖譜是由λ＝1.5406銅靶穿過石墨單色儀而獲得的dI/I014.66-15.37 19.90-10.08 0.23-0.318.67-8.790.20-0.344.97-5.040.44-0.654.08-4.140.23-0.42
其中d為晶面間距，I/I0為相對強(qiáng)度。
在一優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明的呋脲芐青霉素鈉晶體的1H NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3)δppm1.38(s，3H)，1.52(s，3H)，3.84(s，1H)，5.24(d，J＝4Hz，1H)，5.38(dd，J＝4Hz，J＝8Hz，1H)，5.75(d，J＝8Hz，1H)，6.70(dd，J＝2Hz，J＝4Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.34(t，J＝7Hz，2H)，7.42(d，J＝7Hz，2H)，7.66(d，J＝4Hz，1H)，8.00(m，1H)，9.16(d，J＝8Hz，1H)，9.39(d，J＝8Hz，1H)，10.77(s，1H)本發(fā)明提供了合成上述呋脲芐青霉素鈉晶體的方法，該方法可以用化學(xué)反應(yīng)式描述如下
或者 該方法包括如下步驟(1)將氨芐青霉素酸加入到一種不溶解氨芐青霉素酸、但能溶解呋脲芐青霉素酸的溶劑中，使之形成一種懸濁液體系；冷卻該體系至-5℃至20℃，將2-呋喃甲酰異氰酸酯逐步加入至該體系中，使之完成與氨芐青霉素酸的反應(yīng)；(2)在反應(yīng)體系中加入甲醇鈉溶液直至pH值至弱酸性，或者在反應(yīng)體系中加入甲醇鈉-無水乙醇溶液直至pH值至弱酸性，然后在反應(yīng)體系中逐漸加入一種能使呋脲芐青霉素鈉析出的反溶劑，使呋脲芐青霉素鈉晶體析出；或者在反應(yīng)體系中加入一種能使呋脲芐青霉素鈉析出的反溶劑，然后逐漸加入甲醇鈉溶液直至pH值至弱酸性，使呋脲芐青霉素鈉晶體析出；(3)過濾、洗滌、干燥，得到呋脲芐青霉素鈉晶體。
上述步驟(1)中所述的氨芐青霉素酸優(yōu)選為無水氨芐青霉素酸。所述的不溶解氨芐青霉素酸、但能溶解呋脲芐青霉素酸的溶劑可以選自四氫呋喃，或者是四氫呋喃與二氯甲烷、二氯乙烷或丙酮之一的混合溶劑。若采用混合溶劑，則四氫呋喃和另一種溶劑的體積比優(yōu)選為1∶3至5∶1，更優(yōu)選為1∶1至3∶1。且所述的溶劑與氨芐青霉素酸的重量比可以為2∶1至6∶1，優(yōu)選為4∶1。優(yōu)選將步驟(1)中的氨芐青霉素酸的溶液體系冷卻至0-10℃。步驟(1)中所述的2-呋喃甲酰異氰酸酯與氨芐青霉素酸的摩爾比為1∶1至1.2∶1。
上述步驟(2)中可以逐步加入甲醇鈉溶液或甲醇鈉-無水乙醇溶液直至pH值至5.1-6.8，優(yōu)選為5.8-6.8。所述的甲醇鈉溶液的濃度優(yōu)選為每100克溶劑中含有2-10克甲醇鈉，所述溶劑選自無水甲醇、無水乙醇、異丙醇或異丙醚中的一種或多種。
上述步驟(2)中所述的反溶劑是指不溶解呋脲芐青霉素鈉，并能使其從溶液中析出的溶劑。所述的反溶劑可以選自異丙醇、異丙醚、丙酮、四氫呋喃或乙酸乙酯中的一種或多種。
上述步驟(2)中，在反應(yīng)體系中加入甲醇鈉-無水乙醇溶液直至pH值至弱酸性后，所加入的反溶劑與所加入的甲醇鈉-無水乙醇溶液的重量比為1∶1至30∶1，優(yōu)選為2∶1至20∶1；或者在反應(yīng)體系中加入反溶劑，然后逐步加入甲醇鈉溶液直至pH值至弱酸性后，所加入的反溶劑與完成步驟(1)后的反應(yīng)液的重量比為2.5∶1至3∶1。
上述兩種加料順序的不同之處在于第一種方法是先在完成了步驟(1)的反應(yīng)體系中加入甲醇鈉-無水乙醇溶液以生成呋脲芐青霉素鈉，然后再在反應(yīng)體系中加入能使呋脲芐青霉素鈉析出的反溶液；而第二種方法是先在完成了步驟(1)的反應(yīng)體系中加入能使呋脲芐青霉素鈉析出的反溶液，然后再加入甲醇鈉溶液，從而一邊生成呋脲芐青霉素鈉一邊析出呋脲芐青霉素鈉晶體。
這兩種方法相比較，第二種方法比第一種方法簡易，但第一種方法的產(chǎn)品比第二種方法的產(chǎn)品純度要高，但第一種方法的成本也較高。
若配制甲醇鈉溶液的溶劑就是能使呋脲芐青霉素鈉析出的反溶劑，那么在上述步驟(2)中，加入甲醇鈉溶液直至反應(yīng)液的pH至弱酸性后，呋脲芐青霉素鈉晶體就析出來了。
可用常規(guī)方法對所獲得的呋脲芐青霉素鈉晶體進(jìn)行過濾、洗滌和干燥。過濾和干燥可按任何常規(guī)方法進(jìn)行，過濾方法包括常壓過濾、減壓過濾和離心。進(jìn)行干燥的溫度通常為40℃-60℃。
上述方法還可包括如下步驟將步驟(4)得到的呋脲芐青霉素鈉晶體重結(jié)晶。重結(jié)晶的步驟如下采用95％的乙醇、甲醇或二甲基甲酰胺溶解呋脲芐青霉素鈉晶體，然后在溶液中加入一種或多種下述反溶劑異丙醇、異丙醚、丙酮、四氫呋喃或乙酸乙酯。
經(jīng)傳統(tǒng)的化學(xué)方法(即碘滴定法)測定，本發(fā)明方法合成得到的呋脲芐青霉素鈉晶體的純度達(dá)到了95％以上。上述方法所得晶體產(chǎn)品通常不需要進(jìn)一步提純就能達(dá)到該純度。此外，由于采用傳統(tǒng)的化學(xué)方法測定純度存在誤差較大的缺點(diǎn)，我們采用高精確度的高壓液相色譜分析法測定純度，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明方法所得晶體產(chǎn)品的純度與市場上所售產(chǎn)品的純度相比有顯著地提高。本發(fā)明的呋脲芐青霉素鈉晶體純度高，高壓液相色譜檢測，其含量可達(dá)91％以上；產(chǎn)品色澤好，溶液的色級＜1級；吸碘物(合成過程中由于反應(yīng)路線的缺陷而造成結(jié)構(gòu)破壞的產(chǎn)物，也稱開環(huán)物)低，僅為1％以下。而目前市場上所銷售的呋脲芐青霉素鈉純度低，從高壓液相色譜檢測中看到雜峰較多，含量低于55％；產(chǎn)品的色級較差，一般在2～3級；且吸碘物要大于2％。熔點(diǎn)為196℃-200℃。
本發(fā)明的合成方法路線簡單，操作方便，生產(chǎn)周期短，收率達(dá)到了90-95％；并且反應(yīng)溶媒選取合理，因此溶媒用量比現(xiàn)有工藝路線有較大幅度的下降，由現(xiàn)有的1∶50下降到1∶11。而現(xiàn)有工藝路線還需相轉(zhuǎn)移和大量溶媒的提取，操作繁瑣，相轉(zhuǎn)移又有大量廢水產(chǎn)生。由于本發(fā)明溶媒量少且可回收，又不像現(xiàn)有工藝路線所要求的大量溶媒來提取致使勞動強(qiáng)度大，氣味大。因此對改善現(xiàn)場生產(chǎn)環(huán)境和操作人員的身體健康是有積極意義的。
本發(fā)明生產(chǎn)所需的設(shè)備少，投資低，反應(yīng)條件要求不高，能耗低；而現(xiàn)有工藝尚需冷凍干燥，反應(yīng)要求在-18℃下反應(yīng)，不但人員多，能耗大，設(shè)備費(fèi)用大而且生產(chǎn)周期長，從經(jīng)濟(jì)角度來看極不合理，致使成本大幅度上升。
如果將本發(fā)明的反應(yīng)液和成鹽劑溶液經(jīng)過無菌過濾、成鹽、干燥等后處理操作均在無菌室內(nèi)完成，即可上市出售，成本大為下降。另外，也可以將有菌的呋脲芐青霉素鈉溶于水中，進(jìn)行冷凍干燥制成無菌產(chǎn)品；或在上述反應(yīng)加完2-呋喃甲酰異氰酸酯后加入異丙醚，析出呋脲芐酸，干燥后再溶于四氫呋喃溶劑中用前述步驟(2)來制得本產(chǎn)品。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明，但是，下面提供的實(shí)施例只是為了說明本發(fā)明，并不是對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1在250毫升四口瓶中加入32克四氫呋喃，攪拌并加入10克無水氨芐青霉素酸，由于無水氨芐青霉素酸不溶于四氫呋喃，因此反應(yīng)液為懸濁液狀態(tài)。在攪拌下將反應(yīng)體系冷卻至-5℃～10℃，滴加2-呋喃甲酰異氰酸酯4.3克。反應(yīng)液逐漸變清，得到呋脲芐青霉素酸溶液。維持溫度為-5℃～10℃，然后加入5％的甲醇鈉的異丙醇溶液(每100克異丙醇中含有5克甲醇鈉)，直至反應(yīng)液的pH為6.8，反應(yīng)體系中慢慢析出白色結(jié)晶物，即呋脲芐青霉素鈉晶體。過濾，濾餅用異丙醇洗滌兩次，抽干后于60℃以下干燥，得呋脲芐青霉素鈉晶體13.25克，產(chǎn)率為91.03％。高壓液相色譜檢測，其含量為93.4％；水份2.94％、旋光+188.40°，熔點(diǎn)為197.3℃-199.4℃。
所獲得的晶體的X-射線粉末衍射圖譜如下，所述的X-射線粉末衍射圖譜是由λ＝1.5406銅靶穿過石墨單色儀而獲得的dI/I014.6819.89 0.23
8.680.235.000.524.090.28其中d為晶面間距，I/I0為相對強(qiáng)度。
實(shí)施例2在250毫升四口瓶中加入40克四氫呋喃，攪拌并加入10克無水氨芐青霉素酸，由于無水氨芐青霉素酸不溶于四氫呋喃，因此反應(yīng)液為懸濁液狀態(tài)。在攪拌下將反應(yīng)體系冷卻至-5℃～10℃，滴加2-呋喃甲酰異氰酸酯4.5克。反應(yīng)液逐漸變清，得到呋脲芐青霉素酸溶液。然后加入52克異丙醇，維持溫度為-5℃～5℃，然后加入2％的甲醇鈉的異丙醇溶液(每100克異丙醇中含有2克甲醇鈉)，直至反應(yīng)液的pH為6.8，反應(yīng)體系中慢慢析出白色結(jié)晶物，即呋脲芐青霉素鈉晶體。過濾，濾餅用異丙醇洗滌兩次，抽干后于50℃干燥，得呋脲芐青霉素鈉晶體13.5克，產(chǎn)率為93.0％。高壓液相色譜檢測，其含量為92.3％；水份3.07％、旋光+190.2°，熔點(diǎn)為198.0℃-200.0℃。
所獲得的晶體的X-射線粉末衍射圖譜如下，所述的X-射線粉末衍射圖譜是由λ＝1.5406銅靶穿過石墨單色儀而獲得的dI/I014.75110.070.318.75 0.345.02 0.634.18 0.42其中d為晶面間距，I/I0為相對強(qiáng)度。。
實(shí)施例3
在250毫升四口瓶中加入40克四氫呋喃，攪拌并加入10克無水氨芐青霉素酸，由于無水氨芐青霉素酸不溶于四氫呋喃，因此反應(yīng)液為懸濁液狀態(tài)。在攪拌下將反應(yīng)體系冷卻至-5℃～0℃，滴加2-呋喃甲酰異氰酸酯4.3克。反應(yīng)液逐漸變清，得到呋脲芐青霉素酸溶液。反應(yīng)液維持溫度為-5℃～0℃，然后加入5％的甲醇鈉的無水乙醇溶液(每100克無水乙醇中含有5克甲醇鈉)，直至反應(yīng)液的pH為6.8，反應(yīng)液進(jìn)行減壓脫除乙醇后固體析出，然后用95％的乙醇溶解，再用異丙醇70克析出呋脲芐青霉素鈉晶體，過濾，干燥，得呋脲芐青霉素鈉晶體13.3克，產(chǎn)率為91.37％。高壓液相色譜檢測，其含量為93.5％；水份1.9％、旋光+191.4°，熔點(diǎn)為196.0℃-199.3℃。
所獲得的晶體的X-射線粉末衍射圖譜如下，所述的X-射線粉末衍射圖譜是由λ＝1.5406銅靶穿過石墨單色儀而獲得的dI/I014.97110.030.258.78 0.235.02 0.444.15 0.23其中d為晶面間距，I/I0為相對強(qiáng)度。
實(shí)施例4在250毫升四口瓶中加入32克四氫呋喃，攪拌并加入10克無水氨芐青霉素酸，由于無水氨芐青霉素酸不溶于四氫呋喃，因此反應(yīng)液為懸濁液狀態(tài)。在攪拌下將反應(yīng)體系冷卻至-5℃～0℃，滴加2-呋喃甲酰異氰酸酯4.5克。反應(yīng)液逐漸變清，得到呋脲芐青霉素酸溶液。加入無水乙醇20克，維持溫度為-5℃～0℃，然后加入3％的甲醇鈉的無水乙醇溶液(每100克無水乙醇中含有3克甲醇鈉)，直至反應(yīng)液的pH為6.8，隨后加入異丙醚56克，反應(yīng)體系中析出白色晶體，過濾，濾餅用異丙醇洗滌兩次，50℃干燥，得呋脲芐青霉素鈉晶體13.05克，產(chǎn)率為95.15％。高壓液相色譜檢測，其含量為98.93％，熔點(diǎn)為198.0℃-200.0℃。
所獲得的晶體的X-射線粉末衍射圖譜如下，所述的X-射線粉末衍射圖譜是由λ＝1.5406銅靶穿過石墨單色儀而獲得的dI/I014.8919.90 0.38.08 0.295.00 0.624.13 0.35其中d為晶面間距，I/I0為相對強(qiáng)度。
實(shí)施例5在250毫升四口瓶中加入32克四氫呋喃，攪拌并加入10克無水氨芐青霉素酸，由于無水氨芐青霉素酸不溶于四氫呋喃，因此反應(yīng)液為懸濁液狀態(tài)。在攪拌下將反應(yīng)體系冷卻至-5℃～5℃，滴加2-呋喃甲酰異氰酸酯4.4克。待反應(yīng)液澄清后，繼續(xù)攪拌20分鐘。然后加入52克異丙醚，呋脲芐青霉素酸的白色晶體析出，過濾，干燥。將干燥后的呋脲芐青霉素酸溶解于30克的四氫呋喃中，將反應(yīng)體系冷卻至-5℃～0℃，然后加入8％的甲醇鈉的異丙醇溶液(每100克異丙醇中含有8克甲醇鈉)，直至反應(yīng)液的pH為6.8，反應(yīng)體系中析出白色晶體，過濾，濾餅用異丙醇洗滌兩次，50℃干燥，得呋脲芐青霉素鈉晶體13.2克，產(chǎn)率為90.68％。高壓液相色譜檢測，其含量為94.1％；水分2.75％，旋光+190.5°，熔點(diǎn)為197.6℃-199.4℃。
所獲得的晶體的X-射線粉末衍射圖譜如下，所述的X-射線粉末衍射圖譜是由λ＝1.5406銅靶穿過石墨單色儀而獲得的dI/I015.071
9.990.268.780.225.040.534.130.29其中d為晶面間距，I/I0為相對強(qiáng)度。
實(shí)施例6在250毫升四口瓶中加入32克四氫呋喃，攪拌并加入10克無水氨芐青霉素酸，由于無水氨芐青霉素酸不溶于四氫呋喃，因此反應(yīng)液為懸濁液狀態(tài)。在攪拌下將反應(yīng)體系冷卻至-5℃～0℃，緩慢加入2-呋喃甲酰異氰酸酯4.5克。待反應(yīng)液澄清后，繼續(xù)攪拌30分鐘。然后加入12克無水乙醇，然后于3℃以下逐步加入2.88％的甲醇鈉的無水乙醇溶液(每100克無水乙醇中含有2.88克甲醇鈉)，直至反應(yīng)液的pH為6.8，攪拌30分鐘后加入異丙醚56克，反應(yīng)體系中析出白色晶體，繼續(xù)攪拌20分鐘，過濾，濾餅用異丙醇洗滌兩次，50℃干燥，得呋脲芐青霉素鈉晶體13.30克，產(chǎn)率為91.34％。高壓液相色譜檢測，其含量為91.1％；水分3.25％，旋光+186.8°，熔點(diǎn)為196.0℃-199.4℃。
所獲得的晶體的X-射線粉末衍射圖譜如下，所述的X-射線粉末衍射圖譜是由λ＝1.5406銅靶穿過石墨單色儀而獲得的dI/I015.0919.90 0.268.71 0.275.00 0.654.14 0.39其中d為晶面間距，I/I0為相對強(qiáng)度。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式如下的呋脲芐青霉素鈉晶體， 該晶體具有如下X-射線粉末衍射圖譜，該圖譜是由λ＝1.5406銅靶穿過石墨單色儀而獲得的d I/I014.66-15.3719.90-10.08 0.23-0.318.67-8.79 0.20-0.344.97-5.04 0.44-0.654.08-4.14 0.23-0.42其中d為晶面間距，I/I0為相對強(qiáng)度。
2.一種制備權(quán)利要求1所述的呋脲芐青霉素鈉晶體的方法，該方法包括如下步驟(1)將氨芐青霉素酸加入到一種不溶解氨芐青霉素酸、但能溶解呋脲芐青霉素酸的溶劑中，使之形成一種懸濁液體系；冷卻該體系至-5℃至20℃，將2-呋喃甲酰異氰酸酯逐步加入至該體系中，使之完成與氨芐青霉素酸的反應(yīng)；(2)在反應(yīng)體系中加入甲醇鈉溶液直至pH值至弱酸性，或者在反應(yīng)體系中加入甲醇鈉-無水乙醇溶液直至pH值至弱酸性，然后在反應(yīng)體系中逐步加入一種能使呋脲芐青霉素鈉析出的反溶劑，使呋脲芐青霉素鈉晶體析出；或者在反應(yīng)體系中加入一種能使呋脲芐青霉素鈉析出的反溶劑，然后逐步加入甲醇鈉溶液直至pH值至弱酸性，使呋脲芐青霉素鈉晶體析出；(3)過濾、洗滌、干燥，得到呋脲芐青霉素鈉晶體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(1)中所述的氨芐青霉素酸為無水氨芐青霉素酸；所述的2-呋喃甲酰異氰酸酯與氨芐青霉素酸的摩爾比為1∶1至1.2∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(2)中所述的甲醇鈉溶液的濃度為每100克溶劑中含有2-10克甲醇鈉，所述溶劑選自無水甲醇、無水乙醇、異丙醇或異丙醚中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，步驟(2)中所述的反溶劑選自異丙醇、異丙醚、丙酮、四氫呋喃或乙酸乙酯中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，在反應(yīng)體系中加入甲醇鈉-無水乙醇溶液直至pH值至弱酸性后，所加入的反溶劑與所加入的甲醇鈉-無水乙醇溶液的重量比為1∶1至30∶1；或者在反應(yīng)體系中加入反溶劑，然后逐步加入甲醇鈉溶液直至pH值至弱酸性，所加入的反溶劑與完成步驟(1)后的反應(yīng)液的重量比為2.5∶1至3∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟(1)中所述的不溶解氨芐青霉素酸、但能溶解呋脲芐青霉素酸的溶劑選自四氫呋喃，或者四氫呋喃與二氯甲烷、二氯乙烷或丙酮之一的混合溶劑，且四氫呋喃和另一種溶劑的體積比為1∶3至5∶1。
8.根據(jù)權(quán)利要求2-7中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟(1)中所述的溶劑與氨芐青霉素酸的重量比為2∶1至6∶1。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，將步驟(1)中的氨芐青霉素酸的溶液體系冷卻至0-10℃，且所述溶劑與氨芐青霉素酸的重量比為4∶1，且步驟(2)中加入甲醇鈉溶液或甲醇鈉-無水乙醇溶液直至pH值至5.8-6.8。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，該方法還包括如下步驟將步驟(4)得到的呋脲芐青霉素鈉晶體重結(jié)晶；重結(jié)晶的步驟如下采用95％的乙醇、甲醇或二甲基甲酰胺溶解呋脲芐青霉素鈉晶體，然后在溶液中加入一種或多種下述反溶劑異丙醇、異丙醚、丙酮、四氫呋喃或乙酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及高純度的穩(wěn)定的呋脲芐青霉素鈉晶體及其合成方法。該方法操作簡單，生產(chǎn)周期短，有機(jī)溶劑用量少，實(shí)現(xiàn)了溶媒結(jié)晶，并且收率達(dá)到了90－95％。經(jīng)高壓液相色譜測定，本發(fā)明的呋脲芐青霉素鈉晶體的純度到達(dá)了91％以上。
文檔編號C07D499/00GK1854140SQ20061007759
公開日2006年11月1日 申請日期2006年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月28日
發(fā)明者蔣征昊 申請人:北京信匯科技有限公司