專利名稱：Nmda受體拮抗劑中間體、合成方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本專利涉及一種受體拮抗劑的中間體、合成方法和用途，具體地說(shuō)是一種NMDA受體拮抗劑(1-(R取代苯基)-乙氨基)-(2，3-二羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-)-甲基)-磷酸的中間體合成方法。
背景技術(shù)：
NMDA受體是一個(gè)電壓依賴的配體門控離子通道，通道的開(kāi)放要求谷氨酸和甘氨酸的結(jié)合，而且受到多胺，Mg2+，H，Zn等的調(diào)控。分子克隆的研究發(fā)現(xiàn)NMDA受體含有NR1，NR2和NR3三個(gè)基因家族。重組受體實(shí)驗(yàn)證實(shí)NMDA受體是由不同亞單位組成的，NR1亞單位是必需組分，不同的NR2亞單位與之裝配形成了具有不同通道特征的NMDA受體亞型。NR2B亞單位在發(fā)育早期被表達(dá)，負(fù)責(zé)正常的神經(jīng)元模式的建立和維持動(dòng)物正常的生存能力。而隨著年齡的增長(zhǎng)，NR2A亞單位的表達(dá)量和突觸含量逐漸增加。在老年動(dòng)物中觀察到NR2B向NR2A亞單位的轉(zhuǎn)換降低了突觸可塑性。已知NMDA受體與許多復(fù)雜的生理和病理機(jī)制有關(guān)，如突觸的可塑性、長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用(LTP)、學(xué)習(xí)和記憶、興奮性神經(jīng)毒性、神經(jīng)退行性變性疾病等。目前關(guān)于NMDA受體的亞單位排列和組成數(shù)目尚不清楚。由于NMDA受體在神經(jīng)系統(tǒng)中的重要功能，一直以來(lái)許多研究小組都在研究能針對(duì)不同亞型受體具有特異性的拮抗劑，以期能應(yīng)用于臨床治療疾病。目前，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一些能特異的作用于NR2B含有NMDA受體的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，如ifenprodil，Ro25-6981等等，以及一些非特異的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑如APV，還有一些NMDA受體通道阻斷劑如MK801，但是一直未能開(kāi)發(fā)出針對(duì)NR2A亞型的NMDA受體拮抗劑。而以往研究表明，NR2A含有的NMDA受體在突觸可塑性中起著重要的作用，因此開(kāi)發(fā)針對(duì)這一亞型的特異拮抗劑就顯得尤為重要了。最近，Yves P.Auberson開(kāi)發(fā)了一種新的化合物叫NVP-AAM077，認(rèn)為是NR2A亞型特異的拮抗劑，目前已經(jīng)有一些實(shí)驗(yàn)室運(yùn)用這個(gè)化合物進(jìn)行NMDA受體亞型功能與突觸可塑性關(guān)系的研究，所得到的有關(guān)NR2A亞型介導(dǎo)LTP的誘導(dǎo)而NR2B亞型介導(dǎo)LTD的誘導(dǎo)的結(jié)果引起了學(xué)術(shù)界的高度重視，但是關(guān)于NVP-AAM077的全合成及藥效功能研究卻鮮有相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種受體拮抗劑中間體，進(jìn)一步說(shuō)是一種NMDA受體拮抗劑(1-(R取代苯基)-乙氨基)-(2，3-二羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-)-甲基)-磷酸的中間體。
本發(fā)明的目的還提供一種上述受體拮抗劑中間體的合成方法。
本發(fā)明的另一目的是提供一種上述受體拮抗劑中間體的用途，可以用于制備NMDA受體拮抗劑NVP-AAM077及其類似物，即NMDA受體拮抗劑(1-(R取代苯基)-乙氨基)-(2，3-二羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-)-甲基)-磷酸，尤其是可以方便地制備NMDA受體拮抗劑(1-(溴代代苯基)-乙氨基)-(2，3-二羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-)-甲基)-磷酸，也是迄今為止最新的合成路線。
本發(fā)明的一種受體拮抗劑中間體具有如下的結(jié)構(gòu)式 其中，R為NO2、鹵素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的鹵代烷基、C1～C4的烷酰胺基。所述的鹵素例如F、Cl、Br或I。
本發(fā)明的受體拮抗劑中間體尤指如下的結(jié)構(gòu)式的化合物
本發(fā)明的受體拮抗劑中間體的合成反應(yīng)式如下 本發(fā)明的受體拮抗劑中間體的合成方法是在有機(jī)溶劑中，先將化合物5、(S)-1-(4-R取代苯基)乙胺和一價(jià)金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽在回流溫度下反應(yīng)1～5小時(shí)，然后與亞磷酸二乙酯、三氟化硼乙醚在室溫下反應(yīng)0.5～2小時(shí)獲得。其中化合物5、(S)-1-(4-溴苯基)乙胺、碳酸鉀亞磷酸二乙酯和三氟化硼乙醚的摩爾比為1∶1～1.2∶1.5～5∶1～1.1∶1～1.5。
所述的一價(jià)金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽是碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
所述的(S)-1-(4-R取代苯基)乙胺可以由市場(chǎng)得到，或從參考文獻(xiàn)方法合成，也可以由下述方法合成1)，在回流條件下，化合物1和草酸在鹽酸溶液下反應(yīng)4-10小時(shí)得到化合物2，其中化合物1和草酸的摩爾比為1∶1～1.2，建議鹽酸為1～4N，進(jìn)一步推薦為4N，反應(yīng)6小時(shí)。
2)，首先在回流條件下，化合物2和二氯亞砜反應(yīng)1-5小時(shí)，接著在有機(jī)溶劑中，與甲醇鈉反應(yīng)0.5～2小時(shí)得到化合物3。其中化合物2，二氯亞砜和甲醇鈉的摩爾比為1∶50～100∶1.5～2。推薦用N，N-二甲基甲酰氨為催化劑和反應(yīng)在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行，如氮?dú)獗Ｗo(hù)下。
3)，在有機(jī)溶劑中，化合物3、溴代丁內(nèi)酰亞胺和α，α-異丁基二腈在100-1000瓦的太陽(yáng)燈照射下，加熱回流40分鐘得到化合物4。其中化合物3、溴代丁內(nèi)酰亞胺和α，α-異丁基二腈的摩爾比為1∶1.01～1.1∶0.1～0.2。推薦用500瓦的太陽(yáng)燈。
4)，在有機(jī)溶劑中，化合物4與高碘酸鈉在100～200□下反應(yīng)20～60分鐘獲得化合物5。其中化合物4和高碘酸鈉的摩爾比為1∶1～1.2。推薦反應(yīng)溫度為120□。
上述典型的反應(yīng)式可以表示如下 本發(fā)明的上述受體拮抗劑中間體的可以用于制備NMDA受體拮抗劑NVP-AAM077及其類似物，即NMDA受體拮抗劑(1-(R取代苯基)-乙氨基)-(2，3-二羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-)-甲基)-磷酸。
反應(yīng)式如下；
式中R為NO2、鹵素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的鹵代烷基、C1～C4的烷酰氨基。所述的鹵素為F、Cl、Br或I。
例如R＝o-NO2，m-NO2，p-NO2，o-Cl，m-Cl，p-Cl，o-CH3，m-CH3，p-CH3，o-OCH3，m-OCH3，p-OCH3，o-CF3，m-CF3，p-CF3，O-NHAc，m-NHAc，p-NHAc，o-Br，m-Br和p-Br。其中，Ac是乙?；琽-鄰，m-間，o-對(duì)位。
其中(1-(4-溴苯基)-乙氨基)-(2，3-二羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-)-甲基)-磷酸NVP-AAM077的結(jié)構(gòu)式如下 本發(fā)明的受體拮抗劑中間體可以用于制備NMDA受體拮抗劑(1-(R取代苯基)-乙氨基)-(2，3-二羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-)-甲基)-磷酸，尤其是制備NMDA受體拮抗劑(1-(R取代苯基)-乙氨基)-(2，3-二羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-)-甲基)-磷酸。制備的方法是在回流條件下，化合物6和鹽酸反應(yīng)12～20小時(shí)獲得受體拮抗劑。其中受體拮抗劑中間體和鹽酸的摩爾比為1∶50～100。推薦反應(yīng)16小時(shí)，用乙醇重結(jié)晶提純。所述有機(jī)溶劑可以是四氫呋喃、甲醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或苯等本發(fā)明的方法具體地說(shuō)是從容易獲得的(S)-1-(4-R取代苯基)乙胺出發(fā)合成受體拮抗劑中間體，而(S)-1-(4-R取代苯基)乙胺可以由2，3-二胺基甲苯合成獲得，所以是一種方法簡(jiǎn)便、合成路線短、經(jīng)濟(jì)的合成方法。從受體拮抗劑中間體可以一步合成NMDA受體拮抗劑(1-(R取代苯基)-乙氨基)-(2，3-二羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-)-甲基)-磷酸，尤其是制備NMDA受體拮抗劑(1-(溴代苯基)-乙氨基)-(2，3-二羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-)-甲基)-磷酸。
具體實(shí)施例方式
通過(guò)下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。
下述實(shí)施例表明，本發(fā)明可以由(S)-1-(4-R取代苯基)乙胺出發(fā)與鹽酸反應(yīng)一步合成受體拮抗劑中間體，也可以從2，3-二胺基甲苯出發(fā)通過(guò)4步反應(yīng)合成了(S)-1-(4-R取代苯基)乙胺，再與鹽酸反應(yīng)獲得NMDA受體拮抗劑。換言之，可以從購(gòu)得的2，3-二氨基甲苯1出發(fā)，獲得NMDA受體拮抗劑NVP-AAM077。典型的實(shí)施例描述如下。
實(shí)施例1 將化合物1(8g，67mmol)和草酸(10g，68mmol)溶于鹽酸溶液(4N，450ml)中，然后加熱回流6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，自然冷卻，調(diào)PH值為中性，然后過(guò)濾，褐色的固體用乙醚溶解，用水洗滌，飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得褐色固體，將固體烘干稱重為11.6g，產(chǎn)率為99％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.90(1H，s)，11.21(1H，S)，6.98-6.94(3H，m)，2.33(3H，s)ppm。
實(shí)施例2
化合物2(11.6g，65.9mmol)溶于新蒸的二氯亞砜(250ml)中，加入N，N-二甲基甲酰氨(DMF，0.5ml)，然后加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后讓其自然冷卻，接著將反應(yīng)物倒入冰水(1000ml)中，不斷攪拌，隨后過(guò)濾，干燥得到褐黃色的固體。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往褐黃色的固體中依次加入新蒸的四氫呋喃(THF，100ml)，甲醇鈉/甲醇的溶液(25％，30ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。結(jié)束反應(yīng)，往反應(yīng)物中加入乙酸乙酯(300ml)，用水(200ml)洗滌三次，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析，用正己烷作淋洗液，得到產(chǎn)物14.2克，產(chǎn)率為98％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝7.8Hz)，7.37-7.31(2H，m)，4.13(3H，s)，4.12(3H，s)，2.62(3H，s)ppm。
實(shí)施例3 往化合物3(9g，4.4mmol)和溴代丁內(nèi)酰亞胺(NBS，7.83g，4.4mmol)，α，α-異丁基二腈(a，a-azoisobutyronitrile，715mg，0.44mmol)的混合物中加1，2-二氯乙烷(200ml)，在500瓦的太陽(yáng)燈照射下，加熱回流40分鐘。自然冷卻至室溫，加入硅膠(18克，60-230μ)，減壓除去溶劑，將固體混合物放在硅膠柱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝70∶1淋洗，得到產(chǎn)物8.38g，收率91％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(1Hm dd，J＝1.5Hz，J＝8.4Hz)，7.50(1H，dd，J＝1.2Hz，J＝6.9Hz)，7.39-7.34(1H，m)，4.96(2H，s)，4.12(3H，s)，4.07(3H，s)ppm。
實(shí)施例4
在室溫下，將化合物4(2.293g，8.1mmol))與高碘酸鈉(1.7g，8.1mmol))混和，加入N，N-二甲基甲酰氨(200ml)，加熱至內(nèi)溫為120□，維持這個(gè)溫度反應(yīng)30分鐘，反應(yīng)結(jié)束后讓其自然冷卻至室溫，向反應(yīng)體系中加入水，用乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析，用石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1淋洗，得到產(chǎn)物1.38g，收率78％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.19(1H，s)，8.01(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝7.8Hz)，8.03(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝8.1Hz)，7.62-7.56(1H，m)，4.22(3H，S)，4.16(3H，s)ppm。
實(shí)施例5 將(S)-1-(4-溴苯基)乙胺(1.445g，7.266mmol)滴加到化合物5(1.584g，7.266mmol)和無(wú)水碳酸鉀(2g，14.5mmol)的80毫升苯溶液中，滴加完畢升溫回流2小時(shí)，過(guò)濾。往濾液中加入亞磷酸二乙酯(1.1g，7.99mmol)，在室溫?cái)嚢柘侣尤肴鹨颐?1.55g，10.89mmol)，加完后繼續(xù)攪拌1小時(shí)，用水及5％氫氧化鈉洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析，用二氯甲烷∶甲醇＝50∶1淋洗，接著用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得產(chǎn)物3.4g，收率88％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.77-7.71(1.76H，m)，7.53-7.50(1.04H，m)，7.39-7.28(1.19H，d，J＝8.1Hz)，7.31-7.28(0.77H，J＝8.7Hz)，7.10-7.01(1.84H，m)，4.23-4.17(5.96H，m)，4.15(2.04h，s)，3.98(1.13H，s)，3.88-3.80(1.63H，m)，3.66-3.61(2.23H，br)，3.48-3.46(0.67H，m)，2.70(1.86H，br)，1.36-1.25(6.24H，m)，0.95-0.87(3H，m)ppm.IR(KBr)□max2982，1615，1588，1523，1479cm-1.ESI(M+H)538.2.元素分析C23H29BrN3O5P計(jì)算值C 51.31，H 5.43，N 7.81 found C 51.64，H 5.57，N 7.47。
當(dāng)變更(S)-1-(R-溴苯基)乙胺中的R基團(tuán)，獲得不同取代基的化合物6，分析結(jié)果如下R＝H，ESI(M+H)459；產(chǎn)率91％；元素分析 計(jì)算值C 60.12，H 6.58，N 9.15實(shí)測(cè)值C 60.10，H 6.55，N 9.18R＝p-NO2，產(chǎn)率82％；ESI(M+H)504；元素分析 計(jì)算值C 54.76，H 5.79，N 11.11實(shí)測(cè)值C 54.82，H 5.77，N 11.05R＝o-CH3，產(chǎn)率85％；ESI(M+H)473；元素分析 計(jì)算值C 60.80，H 6.81，N 8.87實(shí)測(cè)值C 60.76，H 6.83，N 8.93R＝m-OCH3，產(chǎn)率87％ESI(M+H)489；元素分析 計(jì)算值C 58.89，H 6.59，N 8.58實(shí)測(cè)值C 58.85，H 6.60，N 8.61R＝p-CF3，產(chǎn)率85％ESI(M+H)527；元素分析 計(jì)算值C 54.56，H 5.54，N 7.97實(shí)測(cè)值C 54.61，H 5.58，N 8.01R＝p-NHAc，產(chǎn)率84％；ESI(M+H)516；元素分析 計(jì)算值C 58.13，H 6.44，N 10.85實(shí)測(cè)值C 58.21，H 6.47，N 10.80。
實(shí)施例6
將化合物6(50mg，0.093mmol)加入到鹽酸(4N，20ml)的溶液中，加熱回流16小時(shí)，用磷譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)，直到化合物6全部水解為止，加乙醇溶解，滴加環(huán)氧丙烷，直到PH值為5～6，析出固體，過(guò)濾，干燥，用乙醇和水重結(jié)晶得產(chǎn)物42mg，收率99％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.29(0.96H，br)，7.08-6.66(6.04H，m)，4.016(0.64H，d，J＝18Hz)，3.61-3.53(1.06H，br)，3.32-3.26(0.5H，m)，1.28(1.70H，br)，1.18(1.35H，br).ESI(M+H)454。
權(quán)利要求
1，一種NMDA受體拮抗劑中間體，其具有如下的結(jié)構(gòu)式 其中，R為NO2、鹵素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的鹵代烷基或C1～C4的烷酰胺基。
2，如權(quán)利要求1所述的一種NMDA受體拮抗劑中間體，其特征是有機(jī)如下的結(jié)構(gòu)式
3，如權(quán)利要求1所述的一種NMDA受體拮抗劑中間體的合成方法，其特征是采用下述1)～5)或5)二種方法合成1)，在回流條件下，化合物1和草酸在鹽酸溶液下反應(yīng)4-10小時(shí)得到化合物2；其中化合物1和草酸的摩爾比為1∶1～1.2；2)，首先在回流條件下，化合物2和二氯亞砜反應(yīng)1-5小時(shí)，接著在有機(jī)溶劑中，與甲醇鈉反應(yīng)0.5～2小時(shí)得到化合物3；其中化合物2，二氯亞砜和甲醇鈉的摩爾比為1∶50～100∶1.5～2；3)，在有機(jī)溶劑中，化合物3、溴代丁內(nèi)酰亞胺和α，α-異丁基二腈在100-1000瓦的太陽(yáng)燈照射下，加熱回流40分鐘得到化合物4；其中化合物3、溴代丁內(nèi)酰亞胺和α，α-異丁基二腈的摩爾比為1∶1.01～1.1∶0.1～0.2；4)，在有機(jī)溶劑中，化合物4與高碘酸鈉在100～200□下反應(yīng)20～60分鐘獲得化合物5；其中化合物4和高碘酸鈉的摩爾比為1∶1～1.2；5)，在有機(jī)溶劑中，先將化合物5、(S)-1-(4-R取代苯基)乙胺和一價(jià)金屬碳酸鹽在回流溫度下反應(yīng)1～5小時(shí)，然后與亞磷酸二乙酯、三氟化硼乙醚在室溫下反應(yīng)0.5～2小時(shí)獲得如權(quán)利要求1所述的NMDA受體拮抗劑中間體；其中，化合物5、(S)-1-(4-溴苯基)乙胺、一價(jià)金屬碳酸鹽、亞磷酸二乙酯和三氟化硼乙醚的摩爾比為1∶1～1.2∶1.5～5∶1～1.1∶1～1.5；所述的化合物結(jié)構(gòu)式如下
4，如權(quán)利要求1所述的一種NMDA受體拮抗劑中間體的合成方法，其特征是所述的一價(jià)金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽是碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
5，如權(quán)利要求1所述的一種NMDA受體拮抗劑中間體的用途，其特征是用于制備如下結(jié)構(gòu)式的(1-(R取代苯基)-乙氨基)-(2，3-二羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-)-甲基)-磷酸的受體拮抗劑 其中，R如權(quán)利要求1所述。
6，如權(quán)利要求5所述的用途，其特征是所述的受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)式如下
7，如權(quán)利要求5所述的一種NMDA受體拮抗劑中間體的用途，其特征是通過(guò)如下方法合成如權(quán)利要求5所述的(1-(R取代苯基)-乙氨基)-(2，3-二羰基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-5-)-甲基)-磷酸的受體拮抗劑在回流條件下，如權(quán)利要求1所述的受體拮抗劑中間體和鹽酸反應(yīng)12～20小時(shí)獲得，其中受體拮抗劑中間體和鹽酸的摩爾比為1∶50～100；其中，如權(quán)利要求1所述。
8，如權(quán)利要求6所述的用途，其特征是所述的鹽酸為1～4mol/L。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有如右式的結(jié)構(gòu)式的受體拮抗劑的中間體、合成方法和用途，其中，R為NO
文檔編號(hào)C07F9/00GK1817893SQ200610024779
公開(kāi)日2006年8月16日 申請(qǐng)日期2006年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月16日
發(fā)明者姚祝軍, 李綱琴, 陳磊 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所