專利名稱：嘧啶－5－羧酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下面結(jié)構(gòu)式(I)表示的嘧啶-5-羧酸酯的制備方法， 式中，R是C1-4烷基，R1是C1-4烷基、三氟甲基或任選取代的苯基，R2是氫或C1-4烷基，X是羥基、氯或溴；或者所述嘧啶-5-羧酸酯但其式中X為羥基的水合物的制備方法。本發(fā)明還涉及為新穎化合物的所述水合物。
在此和以下描述中，應理解，C1-4烷基指具有1-4個碳原子的任何直鏈或支鏈烷基，具體是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。苯基可以被不會影響所述反應的任何取代基取代。具體地，苯基可以被1-5個取代基取代，這些取代基可以相同或不同，并選自C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基等。
結(jié)構(gòu)式I的化合物，特別是式I中的R1是三氟甲基且R2是氫的化合物是有用的中間體，例如，可用于制備殺真菌劑(EP-A-0 569 912)和抗炎化合物(US-A-5852 028)。
背景技術(shù)：
合成2-羥基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(I，R＝Et，R1＝CF3，R2＝H，X＝OH)的已知方法包括使4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯與原甲酸三乙酯反應，產(chǎn)生2-乙氧基亞甲基-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯，并使該乙氧基亞甲基化合物與脲反應，然后對該中間體脲基亞甲基化合物水解(M.S.S.Palanki等，J.Med.Chem.2000，43，3995-4004；US-A-5 852 028；參見EP-A-0 569 912)。這種三個步驟的方法存在的缺點是在第一步驟需要激烈的反應條件(乙酸酐，120-140℃)，并且總過程花費較長時間。
也可以將三氟乙酰乙酸乙酯與原甲酸乙酯和脲的反應合并在一個步驟(E.D.Bergmann等，J.Chem.Soc.Abstr.1959，3278-3285；Chem.Abstr.1960，54，6736i-6738i)。但是，其產(chǎn)率中等，并且脲基亞甲基化合物在進行環(huán)化反應之前必須進行分離。
還已知，可以用三氯氧化磷使2-羥基嘧啶-5-羧酸酯轉(zhuǎn)化為2-氯化合物(US-A-5 852 028)。這種反應的缺點是產(chǎn)生大量的磷酸酯(鹽)廢物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供制備結(jié)構(gòu)式I的嘧啶-5-羧酸酯另一種簡便的方法，該方法適合于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在相對溫和的條件下，不必分離任何中間體，可以在單罐反應(one-pot reaction)中合成2-羥基嘧啶-5-羧酸酯。
根據(jù)本發(fā)明，通過以下步驟的方法制備結(jié)構(gòu)式(I)的嘧啶-5-羧酸酯 式中，R是C1-4烷基，R1是C1-4烷基或三氟甲基，R2是氫或C1-4烷基，X是羥基、氯或溴；(i)使下面結(jié)構(gòu)式(II)的3-氧代烷酸酯與脲和下面結(jié)構(gòu)式(III)的原酸酯反應，產(chǎn)生下面結(jié)構(gòu)式(IV)的2-?；?3-脲基丙烯酸酯； 式中，R和R1按照上面定義，R2C(OR)3(III)，式中，R和R2按照上面定義，
式中，R、R1和R2按照上面定義，(ii)使所述2-?；?3-脲基丙烯酸酯(IV)反應，產(chǎn)生下面結(jié)構(gòu)式(I)的2-羥基嘧啶-5-羧酸酯， 式中，R按照上面定義，和任選的，(iii)使所述2-羥基嘧啶-5-羧酸酯轉(zhuǎn)化為相應的氯化合物或溴化合物(I，X＝Cl，Br)，因而可以在單罐反應中進行步驟(i)和步驟(ii)，而不必分離任何中間體。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，依據(jù)操作條件和取代基R1和R2的特性，2-羥基嘧啶-5-羧酸酯可以形成下面結(jié)構(gòu)式(Ia)的水合物，或其互變體， 式中，R、R1和R2按照上面定義。
環(huán)化步驟(ii)可以在強堿，優(yōu)選下面式(V)的堿金屬烷氧化物存在下進行，M-OR (V)式中，M是堿金屬，R按照上面定義。
然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，環(huán)化步驟(ii)中并不強制存在堿，并且兩個反應步驟(i)和(ii)不僅可以在單罐反應中進行，而且可以在相同過程步驟中，不必加入堿，通過簡便加熱起始原料(II)、(III)和脲的混合物達到足夠的時間，可以進行這兩個反應步驟。
在優(yōu)選的實施方式中，3-氧代烷酸酯(II)、原酸酯(III)和存在時的烷氧化物(V)，以及中間體(IV)和產(chǎn)物(I)中的R都是乙基。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，3-氧代烷酸酯(II)中的R1是三氟甲基，即3-氧代烷酸酯是三氟乙酰乙酸酯，因此產(chǎn)生4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸酯(I)。
優(yōu)選的是，原酸酯(III)，以及結(jié)果產(chǎn)生的2-?；?3-脲基丙烯酸酯(IV)和嘧啶-5-羧酸酯(I)中的R2是氫，即原酸酯是原甲酸酯。
作為存在時的堿金屬烷氧化物(V)的堿金屬M，可以使用任何堿金屬，即，鋰、鈉、鉀、鉫或銫。堿金屬優(yōu)選鈉。
2-羥基嘧啶-5-羧酸酯轉(zhuǎn)化為2-氯-或2-溴-嘧啶-5-羧酸酯的反應可以采用本領(lǐng)域已知的將2-羥基-嘧啶轉(zhuǎn)化為2-鹵代嘧啶的方法進行。
作為嘧啶-5-羧酸酯，優(yōu)選其中X是氯的化合物。將2-羥基嘧啶-5-羧酸酯轉(zhuǎn)化為2-氯嘧啶-5-羧酸酯優(yōu)選使用三氯氧化磷或亞硫酰氯進行，特別優(yōu)選使用亞硫酰氯在N，N-二甲基甲酰胺存在下進行。
本發(fā)明方法的反應步驟(i)和(ii)可以在其沸點為預期反應溫度或高于預期反應溫度的任何惰性溶劑中進行，所述惰性溶劑例如是像甲苯的芳烴，或者是像四氫呋喃的醚類。甚至可以不使用任何溶劑，特別是因為在反應步驟(i)中形成三摩爾的醇(ROH)的副產(chǎn)物。
在優(yōu)選的實施方式中，反應步驟(i)和(ii)可以在使用式R-OH的醇作為溶劑條件下進行，該式中R是與3-氧代烷酸酯(II)、原酸酯(III)和堿金屬醇鹽(V)中相同的C1-4烷基。
作為鹵化步驟(iii)中的溶劑，可以使用在反應條件下為惰性的任何溶劑。優(yōu)選芳烴溶劑如甲苯，或者鹵代烴如二氯甲烷或氯仿。
對反應溫度要求并不嚴格，步驟(i)優(yōu)選在60-100℃范圍，如果使用堿，步驟(ii)優(yōu)選在0-50℃范圍，而步驟(iii)優(yōu)選在60-110℃范圍。
反應時間取決于反應溫度和起始原料的反應性。
如上所述，2-羥基嘧啶-5-羧酸酯可以形成水合物，如上面結(jié)構(gòu)式Ia所示的那些。是否形成水合物主要取決于取代基R1和R2的特性以及操作條件。這些水合物可以是幾種互變體形式，結(jié)構(gòu)式Ia代表了與觀察的NMR數(shù)據(jù)最一致的互變體。
結(jié)構(gòu)式Ia的R是C1-4烷基，R1是三氟甲基，R2是氫或C1-4烷基時的4-羥基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸酯是新穎的化合物，也是本發(fā)明的目的化合物。特別優(yōu)選其中R是甲基或乙基且R2是氫的那些4-羥基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸酯。
由下面非限制性的實施例說明本發(fā)明。
實施例12-羥基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(I，R＝Et，R1＝CF3，R2＝H，X＝OH)在氮氣氛下，將脲(2.9g，0.05摩爾)、4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(8.9g，0.05摩爾)和原甲酸三乙酯(7.9g，0.05摩爾)溶解在乙醇(10mL)中，加熱該溶液至80℃保持4小時。然后，將反應混合物冷卻至20℃，在同樣溫度下，15分鐘內(nèi)，攪拌條件下加入乙醇鈉溶液(21重量％的乙醇溶液，16.9g，0.05摩爾)。攪拌該反應混合物2小時，然后在20-30℃下加入水(75mL)和乙酸(2mL)。產(chǎn)生的漿液進行過濾，濾餅用水洗滌(20mL)，于45℃干燥。
產(chǎn)率8.2g(72％)，白色固體1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ＝8.69(s，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。
13C NMR(100MHz，(CD3)2SO)δ＝161.4，158.7(q，J＝35Hz)，155.5，154.7，119.2(q，J＝278Hz)，105.7，61.3，13.7。
實施例22-羥基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯水合物(4-羥基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸乙酯-Ia，R＝Et，R1＝CF3，R2＝H)在氮氣氛下，將脲(1.63kg，27.1摩爾)、4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(5.00kg，27.1摩爾)和原甲酸三乙酯(4.43kg，29.9摩爾)溶解在乙醇(5.0L)中，加熱該溶液至80℃保持5小時。然后，將反應混合物冷卻至20℃，在同樣溫度下，1-2小時內(nèi)，攪拌條件下加入乙醇鈉溶液(21重量％的乙醇溶液，9.68kg，29.9摩爾)。再攪拌該反應混合物1小時，然后在20-30℃，加入鹽酸(33重量％，4.50kg，40.7摩爾)和水(15.0L)的混合物。產(chǎn)生的漿液進行過濾，濾餅用水洗滌(24L)，于50℃干燥15小時。
產(chǎn)率4.98kg(72％)，白色固體1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ＝9.90(d，J＝5.1Hz，1H，NH)，8.42(s，1H，NH)，7.49(d，J＝6.1Hz，1H)，7.39(s，1H，OH)，4.16-4.06(m，2H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)。
13C NMR(100MHz，(CD3)2SO)δ＝163.6，149.4，140.7，123.5(q，J＝290Hz)，97.6，81.6(q，J＝34Hz)，59.5，14.0。
實施例32-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(I，R＝Et，R1＝CF3，R2＝H，X＝Cl)將2-羥基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯水合物(3.00kg，11.8摩爾；按照實施例2制備)溶解在甲苯(15L)中，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.46kg，6.4摩爾)和亞硫酰氯(3.78kg，31.8摩爾)。攪拌條件下加熱該混合物至70℃保持1小時，然后冷卻至室溫。加入水(9L)，混合物溫熱至40℃。分離有機相，并再次于40℃用水(9L)處理后進行分離。減壓(120→20毫巴，40→60℃)下蒸餾除去溶劑和N，N-二甲基甲酰胺，在100℃/5毫巴下蒸餾得殘余物(3.4kg)。
產(chǎn)率2.66kg(88％)，無色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.16(s，IH)，4.48(q，J＝7.2Hz，2H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝163.1，162.7，162.3，155.6(q，J＝38Hz)，123.2，119.5(q，J＝277Hz)，63.5，13.9。
實施例42-羥基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸甲酯(I，R＝Me，R1＝CF3，R2＝H，X＝OH)在氮氣氛下，將脲(14.1g，0.24摩爾)、4，4，4-三氟-3-氧代丁酸甲酯(40.0g，0.24摩爾)和原甲酸三甲酯(27.5g，0.26摩爾)溶解在甲醇(35mL)中，加熱該溶液至65℃保持20小時。然后，將反應混合物冷卻至20℃，在同樣溫度下，攪拌條件下加入甲醇鈉(22.0g，0.41摩爾)和甲醇(25mL)。攪拌該反應混合物12小時，然后在20-30℃，加入水(100mL)和乙酸(50mL)。產(chǎn)生的漿液進行過濾，濾餅用水洗滌(80mL)，于50℃干燥。
產(chǎn)率24.9g(48％)白色固體1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ＝13.30(br s，IH，OH)，8.71(s，IH)，3.81(s，3H)。13CNMR(100MHz，(CD3)2SO)δ＝161.8，159.0(q，J＝36Hz)，155.6，154.6，119.2(q，J＝278Hz)，105.4，52.4。
實施例52-羥基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸甲酯水合物(4-羥基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸甲酯-Ia，R＝Me，R1＝CF3，R2＝H)在氮氣氛下，將脲(12.0g，0.20摩爾)、4，4，4-三氟-3-氧代丁酸甲酯(33.5g，0.20摩爾)和原甲酸三甲酯(23.3g，0.22摩爾)溶解在甲醇(35mL)中，加熱該溶液至65℃保持15小時。然后，將反應混合物冷卻至20℃，在同樣溫度下，攪拌條件下加入甲醇鈉(21重量％的甲醇溶液，59.3g，0.23摩爾)。攪拌該反應混合物20小時，然后在20-30℃，緩慢加入鹽酸(37重量％，21.7g，0.22摩爾)和水(136mL)的混合物。產(chǎn)生的漿液進行過濾，濾餅用水洗滌(136mL)，于50℃干燥。
產(chǎn)率17.5g(37％)，白色固體1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ＝9.89(d，J＝5.1Hz，1H，NH)，8.44(s，1H，NH)，7.50(d，J＝6.0Hz，1H)，7.42(s，1H，OH)，3.64(s，3H)。
13C NMR(100MHz，(CD3)2SO)δ＝164.0，149.5，141.0，123.5(q，J＝290Hz)，97.4，81.6(q，J＝34Hz)，51.1。
實施例62-羥基-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(I，R＝Et，R1＝Me，R2＝H，X＝OH)在氮氣氛下，加熱脲(15.7g，0.26摩爾)、3-氧代丁酸乙酯(34.0g，0.26摩爾)和原甲酸三乙酯(23.3g，0.22摩爾)至80℃保持28小時，同時蒸餾除去乙醇。然后，將反應混合物冷卻至20℃，在同樣溫度下，1小時內(nèi)，攪拌條件下加乙醇(100mL)和乙醇鈉溶液(21重量％的乙醇溶液，127.0g，0.39摩爾)。加熱該反應混合物至80℃并攪拌2小時。然后，冷卻該反應混合物至20℃，隨后在20-30℃，加入水(136mL)和乙酸(19mL)。產(chǎn)生的漿液進行過濾，濾餅用水洗滌(172mL)，于50℃干燥。
產(chǎn)率23.1g(48％)灰白色固體1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ＝8.72(s，1IH)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。
13C NMR(100MHZ，(CD3)2SO)δ＝167.3，163.6，162.1，156.6，105.9，60.1，21.0，14.0。
實施例72-羥基-4-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯(I，R＝Et，R1＝Me，R2＝H，X＝OH)在氮氣氛下，加熱脲(7.8g，0.13摩爾)、苯甲酰基乙酸乙酯(25.0g，0.13摩爾)和原甲酸三乙酯(23.3g，0.16摩爾)至80℃保持20小時，同時蒸餾除去乙醇。然后，將反應混合物冷卻至20℃，在同樣溫度下，1小時內(nèi)，攪拌條件下加入乙醇(150mL)和乙醇鈉溶液(21重量％的乙醇溶液，63.2g，0.20摩爾)。加熱該反應混合物至80℃并攪拌2小時。然后，冷卻該反應混合物至20℃，隨后在20-30℃，加入水(80mL)和乙酸(20mL)。形成的溶液用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并的有機相蒸發(fā)并通過SiO2上的色譜進行純化。
產(chǎn)率6.3g(27％)，灰白色固體1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ＝12.50(br s，1H，OH)，8.61(s，1H)，7.52-7.42(m，5H)，4.03(q，J＝7.1Hz，2H)，1.01(t，J＝7.1Hz，3H)。
13C NMR(100MHz，(CD3)2SO)δ＝163.7，155.2，130.0，128.1，127.7，107.3，60.4，13.5。
實施例82-羥基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸甲酯水合物(4-羥基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸甲酯-Ia，R＝Me，R1＝CF3，R2＝H)在氮氣氛下，加熱脲(8.8g，0.15摩爾)、4，4，4-三氟-3-氧代丁酸甲酯(25.0g，0.15摩爾)和原甲酸三甲酯(17.2g，0.16摩爾)至65℃保持5小時。然后，將反應混合物冷卻至0℃。產(chǎn)生的漿液進行過濾，濾餅用甲醇洗滌(100mL)，于50℃干燥。
產(chǎn)率12.8g(36％)，白色固體NMR參見實施例5。
實施例92-羥基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯水合物(4-羥基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸乙酯-Ia，R＝Et，R1＝CF3，R2＝H)在氮氣氛下，加熱脲(13.1kg，217.0摩爾)、4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(39.9kg，216.3摩爾)和原甲酸三乙酯(35.4kg，239.1摩爾)至80℃保持5小時。然后，將反應混合物冷卻至0℃。產(chǎn)生的漿液進行過濾，濾餅用乙醇洗滌(40L)，于50℃干燥15小時。
產(chǎn)率40.1kg(73％)，白色固體NMR參見實施例2。
實施例102-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(I，R＝Et，R1＝CF3，R2＝H，X＝Cl)將2-羥基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(2.0g，0.01摩爾)溶解在甲苯(20mL)中，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.31g，大約0.004摩爾)和亞硫酰氯(5.05g，0.04摩爾)。攪拌條件下加熱該混合物至70℃保持2小時，然后冷卻至室溫。溶液用水(3×20mL)洗滌。減壓(120→30毫巴，45℃)蒸餾除去溶劑和N，N-二甲基甲酰胺，產(chǎn)生粗產(chǎn)物，為黃色油狀物(2.3g)。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(I)的嘧啶-5-羧酸酯的制備方法， 式中，R是C1-4烷基，R1是C1-4烷基、三氟甲基或任選取代的苯基，R2是氫或C1-4烷基，X是羥基、氯或溴；或者，如果X是羥基，則為所述嘧啶-5-羧酸酯的水合物，所述方法包括以下步驟(i)使結(jié)構(gòu)式(II)的3-氧代烷酸酯與脲和式(III)的原酸酯反應，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)式(IV)的2-?；?3-脲基丙烯酸酯， 式中，R和R1按照上面定義，R2C(OR)3(III)，式中，R和R2按照上面定義， 式中，R、R1和R2按照上面定義；(ii)使所述2-?；?3-脲基丙烯酸酯(IV)反應，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)式(I)的2-羥基嘧啶-5-羧酸酯或其水合物， 式中，R、R1和R2按照上面定義，和任選的(iii)將所述2-羥基嘧啶-5-羧酸酯或其水合物轉(zhuǎn)化為相應的氯代或溴代的化合物(I，X＝Cl，Br)，其特征在于，步驟(i)和步驟(ii)是在單罐反應中進行的，不必分離任何中間體。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(ii)是在下式的堿金屬醇鹽存在下進行的，M-OR(V)，式中，M是堿金屬，R按照上面定義。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(ii)在沒有加入堿的條件下進行。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的方法，其特征在于，R是乙基。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的方法，其特征在于，R1是三氟甲基。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的方法，其特征在于，R2是氫。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的方法，其特征在于，X是氯。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，步驟(iii)的轉(zhuǎn)化反應是用三氯氧化磷或亞硫酰氯進行的。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，步驟(iii)的轉(zhuǎn)化反應是用亞硫酰氯在N，N-二甲基甲酰胺存在下進行的。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的方法，其特征在于，步驟(i)和(ii)是在式R-OH的醇作為溶劑下進行的，R-OH中的R按照權(quán)利要求1定義。
11.下面結(jié)構(gòu)式的4-羥基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸酯，或其互變體， 式中，R是C1-4烷基，R2是氫或C1-4烷基。
12.如權(quán)利要求11所述的4-羥基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-羧酸酯，其特征在于，R是甲基或乙基，R2是氫。
全文摘要
公開由結(jié)構(gòu)式(II)的3－氧代－烷酸酯與脲和式(III)R
文檔編號C07D239/36GK101056863SQ200580038048
公開日2007年10月17日 申請日期2005年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月5日
發(fā)明者L·杜克里, B·里蒂納 申請人:隆薩股份公司