專(zhuān)利名稱(chēng)：：從鴉片中提取生物堿的制作方法
背景技術(shù)：
：鴉片是一種用于制備嗎啡、可待因、蒂巴因和那可汀的關(guān)鍵原料。此外，其是那可汀的唯一來(lái)源。鴉片通過(guò)以下方式獲得將罌粟(PapaverSomniferum)的未成熟的豆莢切碎，然后將所得的流體收集并且在環(huán)境條件下將流體干燥。鴉片通常以單獨(dú)包裝在紙中的條塊中獲得，并且是一種具有特有氣味的黑色焦油狀材料。主要問(wèn)題是有效率地和有效地將主要的生物堿分離以及將主要的生物堿從鴉片殘?jiān)蟹蛛x的能力。有許多方法用于將鴉片分離成主要的生物堿，即嗎啡、可待因、東罌粟堿、蒂巴因、罌粟堿和那可汀。然而，所有這些技術(shù)通過(guò)用富含主要的生物堿以及最少的鴉片殘?jiān)推渌纳飰A的原料起始而極大地改進(jìn)。將那可汀生物堿分離的最常用方法是通過(guò)溶劑萃取，這些生物堿包括嗎啡、可待因、東罌粟堿、蒂巴因、罌粟堿和那可汀(納可汀)。分離包括精制以及顏色去除。然后通過(guò)碳吸附和沉淀將分離的那可汀生物堿精制。這類(lèi)改進(jìn)的溶劑萃取的一個(gè)特定例子在Ma等在2000年4月25日授予的美國(guó)專(zhuān)利No.6,054,584中找到，其披露了一種僅僅將嗎啡從鴉片中萃取的方法—其中將鴉片溶于堿性醇溶液中。然后將堿性醇溶液過(guò)濾并且將醇從濾液中除去以留下殘?jiān)?。然后用pH至少為11的堿性水溶液將殘?jiān)腿　？梢詫A性水溶液過(guò)濾以除去在含水萃取步驟之后留下的任何固體物質(zhì)，并且然后與足夠數(shù)量的鹽攪拌以避免乳液的形成。然后用苯或甲苯將堿性水溶液或?yàn)V液萃取。接下來(lái)，將堿性含水濾液的pH調(diào)節(jié)至pH為8.5-9.5，這使得嗎啡能夠沉淀而回收。除了使用碳之外，有許多不同的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)吸附。一種方式是通過(guò)離子交換實(shí)現(xiàn)吸附。仍然另一種方式是通過(guò)極性相互作用或者常規(guī)的相吸附來(lái)實(shí)現(xiàn)吸附。仍然另一種方式是通過(guò)基于分子大小借助于使用膜將生物堿從其他組分中分離來(lái)實(shí)現(xiàn)吸附。將鴉片處理以分離出主要的生物堿的另一種主要方法是基于鴉片在水中的分散，然后接著是用鹽酸萃取。然后接著是用板式和框架式的過(guò)濾將不溶性材料分離。然后接著是通過(guò)用氯仿萃取將嗎啡和可待因從其他的主要生物堿中分離。將含水的嗎啡和可待因物流用石灰處理以除去袂康酸。然后采用多次重結(jié)晶將嗎啡精制。然后通過(guò)用甲苯萃取將嗎啡和可待因分離，然后用雜醇油將含水的嗎啡物流萃取。通過(guò)酸萃取和蒸發(fā)將剩余的生物堿從氯仿中分離。然后通過(guò)分級(jí)結(jié)晶獲得那可汀、罌粟堿和蒂巴因。用于分離出主要的生物堿的優(yōu)選方法是采用制備型液相色譜。該方法包括將固定相介質(zhì)裝入色譜柱、將粗制的麻醉生物堿溶液送入色譜柱、將至少一種流動(dòng)相加到色譜柱上，并且將至少一種麻醉生物堿洗出液從色譜柱上回收。該方法披露于2003年9月12日公開(kāi)的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)No.WO03074526中，其整個(gè)內(nèi)容在此引入作為參考。本發(fā)明旨在克服一個(gè)或多個(gè)上述問(wèn)題。發(fā)明概述在本發(fā)明的一個(gè)方面中，披露了一種從鴉片中提取至少一種生物堿的方法。該方法包括將鴉片溶于溶劑中、將溶解的鴉片溶液加熱、將溶解的鴉片溶液冷卻、用一種或多種稍微強(qiáng)的到弱的酸調(diào)節(jié)溶解的鴉片溶液的pH以提高鴉片的過(guò)濾性、和將有用的生物堿萃取、冷卻至較低的溫度以進(jìn)一步提高過(guò)濾性、將溶解的鴉片溶液過(guò)濾以形成濾餅，然后將濾餅清洗以回收更多的溶解的生物堿?？梢詫⒂眠^(guò)的濾餅丟棄。然后將濾液和洗液進(jìn)一步處理以回收精制的嗎啡、可待因、蒂巴因和那可汀。酸的pH可以極大地改變，然而通常避免使用強(qiáng)酸(例如鹽酸)以提高產(chǎn)率。這些僅僅是本發(fā)明的無(wú)數(shù)方面的一些，并且不應(yīng)該被認(rèn)為是與本發(fā)明相關(guān)的無(wú)數(shù)方面的全部包括性列舉。對(duì)于考慮了以下披露內(nèi)容和附圖的本領(lǐng)域那些技術(shù)人員而言，這些和其他的方面將變得明顯。附圖簡(jiǎn)述為了更好地理解本發(fā)明，可以參照附圖，其中圖1是恒壓間歇過(guò)濾實(shí)驗(yàn)的圖表，t/V對(duì)體積的曲線；圖2是在酸消耗(aciddigest)步驟期間上清液中的生物堿的濃度的曲線，比較了鹽酸和乙酸；圖3是在pH9.0下使用丁醇的生物堿萃取的分析(g/L)對(duì)以小時(shí)計(jì)的時(shí)間的圖表；和圖4是酸消耗溫度對(duì)鴉片濾餅阻力(cakeresistance)的影響的圖表。發(fā)明詳述在以下詳述中，闡述了許多特定的細(xì)節(jié)以提供對(duì)本發(fā)明的徹底理解。然而，本領(lǐng)域那些技術(shù)人員將理解的是可以不需要這些特定細(xì)節(jié)而進(jìn)行實(shí)踐。在其他情況中，為了不混淆本發(fā)明，沒(méi)有詳細(xì)描述非常公知的方法、步驟和組件。在主要的生物堿，即嗎啡、可待因、東罌粟堿、蒂巴因、罌粟堿和那可汀的分離中涉及到兩種重要的操作。第一種是過(guò)濾步驟以將含有生物堿的濾液從不溶的鴉片殘?jiān)蟹蛛x?？梢詫⒑銐洪g歇過(guò)濾的模型表示為dtdV=Kp+B]]>Kp=&mu;&alpha;CsA2(&Delta;P)]]>B=&mu;RmA(&Delta;P)]]>過(guò)濾面積由優(yōu)選以平方厘米計(jì)的變量“A”表示。鴉片餅的阻力參數(shù)由優(yōu)選以秒/m6計(jì)的變量“Kp”表示。壓力由優(yōu)選以牛頓/m2計(jì)的變量“P”表示。變量“Rm”表示優(yōu)選以l/m計(jì)的介質(zhì)阻力。變量“t”是優(yōu)選以秒計(jì)的流逝時(shí)間。變量“V”是優(yōu)選以立方米計(jì)的體積。變量“α”表示優(yōu)選以m/kg計(jì)的鴉片餅阻力，變量“μ”表示濾液的粘度并且優(yōu)選以牛頓-秒/m2計(jì)。變量“cs”表示待濾出的漿液中的固體濃度，并且優(yōu)選以kg固體/m3計(jì)。最后，變量“B”是優(yōu)選以秒/m3計(jì)的過(guò)濾方程中的介質(zhì)阻力參數(shù)。因此，借助于恒壓間歇過(guò)濾實(shí)驗(yàn)，t/V對(duì)體積的圖表現(xiàn)出斜率為“Kp/2”和截距為“B”的線型的直線方程。如果液體粘度、過(guò)濾面積、漿液中的固體濃度和貫穿過(guò)濾器的壓降被獲知，則我們可以解決特定的鴉片餅阻力“α”和介質(zhì)阻力“Rm”。一個(gè)說(shuō)明性的，但非限制性的恒壓過(guò)濾圖示于圖1中。在圖1中所示的例子問(wèn)題中，我們發(fā)現(xiàn)固體濃度為114.32kg/m3。H2O的粘度為8.937×10-4Ns/m2、貫穿過(guò)濾器的壓降為90,000N/m2，過(guò)濾面積為0.01767m2。線條穿過(guò)數(shù)據(jù)點(diǎn)的斜率Kp/2為0.0000151min/cm6或者1.812×109s/m6。然后，鴉片餅阻力值的解決提供了以下內(nèi)容&alpha;=(1.812&times;109s/m6)(0.01767m2)2(90.000N/m2)(8.937&times;10-4Ns/m2(114.32kg/m3=4.984&times;1011m/kg]]>該回歸線的斜率是線型的。這表明在過(guò)濾期間鴉片餅沒(méi)有變得壓縮。此外，沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)濾介質(zhì)被顆粒粘結(jié)。如果鴉片餅阻力伴隨著壓力而變化，則鴉片餅可以壓縮。如果鴉片餅可以壓縮，則提高貫穿過(guò)濾器的壓降可能不會(huì)導(dǎo)致過(guò)濾速度成比例的提高?；貧w線將是彎曲的(非線型)。在極端情況下，如果壓力過(guò)多地增加，則實(shí)際上濾液的流動(dòng)可能減少。由于鴉片餅的單個(gè)顆粒被強(qiáng)制在一起，因此鴉片餅壓縮可能由鴉片餅中的空隙體積的減小或者由鴉片餅中的顆粒的變形而造成。可以通過(guò)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以確定壓力與鴉片餅阻力之間的關(guān)系(α＝α(ΔP))來(lái)評(píng)價(jià)鴉片餅壓縮性。介質(zhì)被鴉片顆粒堵塞還可能負(fù)面地影響過(guò)濾速度。當(dāng)顆粒與過(guò)濾介質(zhì)中的開(kāi)口相比而相對(duì)小時(shí)，這是最普遍的。這導(dǎo)致過(guò)濾介質(zhì)被顆粒阻塞?？梢酝ㄟ^(guò)幾種方式來(lái)解決鴉片餅壓縮和介質(zhì)阻塞的問(wèn)題。可以通過(guò)在過(guò)濾期間降低壓降、通過(guò)加入助濾劑，或者通過(guò)將批料急冷(chilling)以提高顆粒的剛度而將鴉片餅壓縮最小化。鴉片含有焦油，可以通過(guò)在過(guò)濾期間降低批料溫度而使得其更剛性?？梢酝ㄟ^(guò)適宜地選擇介質(zhì)、通過(guò)用助濾劑將介質(zhì)預(yù)涂覆，和通過(guò)在批料之間將介質(zhì)回洗以除去嵌入的細(xì)粒而減少介質(zhì)阻塞。在將主要的生物堿，即嗎啡、可待因、東罌粟堿、蒂巴因、罌粟堿和那可汀從鴉片中分離中涉及的第二個(gè)主要操作包括將主要的生物堿從分散的鴉片中擴(kuò)散到周?chē)芤?。Fick的第二擴(kuò)散定律通常可以如下表示&PartialD;CA&PartialD;t=DAB&dtri;2CA]]>該方程表示擴(kuò)散的生物堿“A”的濃度變化速率與生物堿的流量(flux)的散度成比例。變量“CA”是以mol/m3計(jì)的生物堿物類(lèi)“A”的濃度。變量DAB是以m2/秒計(jì)的生物堿物類(lèi)“A”通過(guò)生物堿物類(lèi)“B”的擴(kuò)散率。變量“t”是優(yōu)選以秒計(jì)的流逝時(shí)間。我們認(rèn)為，在分散的鴉片顆粒表面上的流量與生物堿的濃度成比例(DABCA＝KL(CA(t，R)-CAL)。這表示在分散的鴉片顆粒表面上有自然的或者強(qiáng)制的對(duì)流。在表面上形成鴉片顆粒的生物堿的流量與松散的(bulk)液相和分散的鴉片顆粒表面之間的濃度差值成比例。比例常數(shù)“KL”被公知為是傳質(zhì)系數(shù)，并且是粒度和形狀、流動(dòng)的流體和擴(kuò)散物類(lèi)的物理性能以及流動(dòng)的流體相對(duì)于鴉片顆粒的流速的函數(shù)。因此我們認(rèn)為，基于用于評(píng)價(jià)傳質(zhì)系數(shù)的相關(guān)性，當(dāng)鴉片的粒徑變得更小或者鴉片懸浮液的攪拌增加時(shí)，將主要生物堿從分散的鴉片顆粒中提取的速率升高。然而，這兩種方法都有上限。例如，如果鴉片顆粒變得太細(xì)，則由于濾餅壓縮或者堵塞的過(guò)濾介質(zhì)而因此過(guò)濾可能變得更加困難?？梢酝ㄟ^(guò)改變?nèi)軇┗驕囟葋?lái)進(jìn)行生物堿的提取的其他改進(jìn)。例如，更好地選擇酸(或溶劑)或者提高萃取溫度可以提高生物堿的流動(dòng)性或者鴉片的溶解性。然而，存在兩種受限制的情形。第一種情形是通過(guò)顆粒的擴(kuò)散比顆粒表面上的流量慢。這是其中通過(guò)減小粒度并且不通過(guò)提高混合強(qiáng)度來(lái)提高萃取速率的情形。在第二種情形中，通過(guò)顆粒的擴(kuò)散比顆粒表面上的流量快。這是其中可以通過(guò)攪拌并且還通過(guò)減小粒度來(lái)提高萃取速率的情形。實(shí)驗(yàn)步驟借助于說(shuō)明性的，但非限制性的裝置來(lái)進(jìn)行典型的實(shí)驗(yàn)。這包括最初用混合機(jī)例如OSTERIZER雙速混合機(jī)將鴉片分散。OSTERIZER是SunbeamCorporation、在5400W.RooseveltRoad，ChicagoIllinois60650擁有商業(yè)處所的Delawarecorporation的聯(lián)邦注冊(cè)商標(biāo)。優(yōu)選通過(guò)流速計(jì)例如ExtechInstrumentsPhoto/ContactTachometer，型號(hào)461895來(lái)進(jìn)行混合機(jī)速度的測(cè)量。采用水銀溫度計(jì)測(cè)量批料溫度。用自動(dòng)補(bǔ)償溫度的pH計(jì)測(cè)量pH。采用使用磁性攪拌棒的攪拌/熱板來(lái)進(jìn)行混合。使用WHATMANNo.40濾紙借助于15cm(6英寸)布氏漏斗進(jìn)行過(guò)濾，除非另外說(shuō)明。WHATMAN是在WhatmanHouse，St.Leonard’sRoad，20/20MaidstoneKent，Me1601s，England擁有商業(yè)處所的WhatmanIntemationalLimited的聯(lián)邦注冊(cè)商標(biāo)。還借助于帶有壓力控制的真空泵例如BUCHIVAC-O-BOXTM或者帶有真空計(jì)和手動(dòng)的針閥以調(diào)節(jié)真空的真空泵來(lái)完成過(guò)濾。BUCHI是在Meierseggstrassse40，9230Flawil，Switzerland擁有商業(yè)處所的BuchiLabortechnikAG，SwissCorporation的聯(lián)邦注冊(cè)商標(biāo)。典型的實(shí)驗(yàn)批料的說(shuō)明性，但非限制性的例子包括將119g鴉片分散于500ml去離子(DI)水中，然后根據(jù)需要調(diào)節(jié)溫度。然后加入酸以獲得3.0的pH，然后在特定的溫度下使批料消耗特定的一段時(shí)間。在消耗期結(jié)束后，加入二十(20)g助濾劑并且根據(jù)需要將批料冷卻。在將懸浮液冷卻之后，然后將批料過(guò)濾。然后通過(guò)高壓液相色譜(HPLC)分析母液和濾餅的主要生物堿。在一些實(shí)驗(yàn)中，在加入酸之后在時(shí)間間隔下分析鴉片懸浮液以獲得主要生物堿的提取速率。測(cè)試廣泛種類(lèi)的酸和溶劑。另外，在寬的范圍內(nèi)測(cè)試工藝溫度。最后，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以測(cè)定被嘗試用于破壞導(dǎo)致差的過(guò)濾的一些組分的酶。在過(guò)濾步驟期間，記錄濾液的體積和流逝的過(guò)濾時(shí)間。獲得以秒計(jì)的流逝時(shí)間(t)/以立方米計(jì)的濾液體積(V)對(duì)以立方米計(jì)的濾液體積(V)的圖。然后可以計(jì)算該曲線的斜率。然后記錄貫穿過(guò)濾的壓降。在過(guò)濾步驟結(jié)束后，將鴉片餅樣品干燥以獲得鴉片餅中的水含量。然后通過(guò)將干燥殘余物的克數(shù)除以濾液體積而獲得固體濃度。然后假定濾液粘度與純水相同(1cP或8.937×10-4kg/ms)。然后直接計(jì)算鴉片餅的比阻力(specificresistance)。還可以采用優(yōu)選，但不必須地由不銹鋼構(gòu)成的“袋式過(guò)濾器(pocketfilter)”過(guò)濾。袋式過(guò)濾器被構(gòu)造成進(jìn)行壓力和真空過(guò)濾。該袋式過(guò)濾器裝有夾套并且與循環(huán)加熱器/急冷器相連以控制過(guò)濾溫度。通過(guò)在容量瓶中將等分試樣稀釋一百(100)倍而制備用于高壓液相色譜(HPLC)分析的溶液樣品。首先，用于稀釋樣品的溶液優(yōu)選，但不必須是50％甲醇/50％(1％乙酸)v/v。然而在該情況下，采用妨礙高壓液相色譜(HPLC)方法的甲醇以分析那可汀和罌粟堿。因此，用弱酸例如1％乙酸將后面樣品稀釋。通過(guò)使用超聲波將濾餅分散于容量容器例如燒瓶中而制備鴉片餅樣品。在分析之前，通過(guò)過(guò)濾器例如0.45微米注射過(guò)濾器將鴉片餅樣品的等分試樣過(guò)濾。使用溶劑進(jìn)行一些實(shí)驗(yàn)以研究液體萃取而將生物堿精制或分離。在這些實(shí)驗(yàn)中，在用稀乙酸稀釋至一定體積之前將溶劑層的等分試樣蒸發(fā)至干燥。以該方式將等分試樣蒸發(fā)以消除溶劑對(duì)停留時(shí)間和色譜分析的峰形狀的影響。通過(guò)將有機(jī)層中的生物堿濃度除以水層中的生物堿濃度而獲得分配系數(shù)。在液體萃取之后，通過(guò)將混合容器例如圓筒裝滿(mǎn)水溶液和溶劑來(lái)進(jìn)行碎料層(raglayer)的消散。然后用塞子將混合容器例如圓筒密封并且在一定的速率下振蕩預(yù)定的時(shí)間間隔，然后記錄隨著時(shí)間流逝的界面水平。鴉片分析的結(jié)果可能變化，并且在某些條件下在色譜圖上可能出現(xiàn)雙峰。因此，百分之五十(50％)的甲醇的使用并不優(yōu)選。在不可能實(shí)現(xiàn)質(zhì)量平衡密閉的情況下，可以將濾餅中殘余生物堿的分析結(jié)果用作本方法的基準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)I實(shí)驗(yàn)I的目的是在與乙酸的關(guān)系中獲得鹽酸性能的并列數(shù)據(jù)(sidebysidedata)。在室溫下進(jìn)行酸消耗96小時(shí)。在時(shí)間間隔下將鴉片懸浮液取樣，并且進(jìn)行分析以測(cè)試從鴉片中提取生物堿的速率。通過(guò)將1升去離子水和238g鴉片加入混合機(jī)而將鴉片分散?；旌蠙C(jī)在“濃湯(puree)”中運(yùn)行。這處于14,046RPM或者725,791的雷諾數(shù)下兩(2)分鐘。將漿液分在兩個(gè)Erlenmeyer燒瓶之間。將焦油球(tarball)保留在混合機(jī)的底部。下一步驟是加入100ml水。然后將混合機(jī)設(shè)定為“液化”。這處于20,495RPM或者991,216的雷諾數(shù)下三十(30)秒。在兩個(gè)Erlenmeyer燒瓶之間沒(méi)有均勻分布。這之后是使全部漿液返回到混合機(jī)中并且以“液化”再加工十(10)秒。然后將漿液分在兩個(gè)Erlenmeyer燒瓶之間。漿液外觀有大量泡沫。每一個(gè)Erlenmeyer燒瓶中的pH都調(diào)節(jié)到3.0。在一個(gè)Erlenmeyer燒瓶中，用鹽酸(37％)調(diào)節(jié)pH，在另一個(gè)Erlenmeyer燒瓶中用冰醋酸調(diào)節(jié)pH。這之后是將等分試樣取出，從每一Erlenmeyer燒瓶中獲得1.00g樣品并且通過(guò)針筒式過(guò)濾器過(guò)濾。在酸中消耗96小時(shí)后，然后將20g助濾劑加入到每一Erlenmeyer燒瓶中。下一步驟是攪拌1小時(shí)，并且通過(guò)平行連接在WELCHGENTM8890TM真空泵上的兩個(gè)12.5cm布氏漏斗將每一Erlenmeyer燒瓶的內(nèi)容物過(guò)濾。將WELCHGENTM8890TM真空泵設(shè)置成在貫穿過(guò)濾器為650mm汞的壓差下運(yùn)行。使用乙酸的過(guò)濾在一(1)小時(shí)又二十九(29)分鐘內(nèi)完成。收集到780ml濾液。使用鹽酸的過(guò)濾在一(1)小時(shí)又四十(40)分鐘內(nèi)完成。收集到560ml濾液。收集每一濾液的樣品。然后將這些樣品稀釋并且然后送到高壓液相色譜(HPLC)分析。然后使鴉片餅在水中重新成漿，并且將pH調(diào)節(jié)至3.0。然后將濾餅過(guò)濾并且清洗第兩次。此外，將鴉片餅重新成漿、過(guò)濾并且然后清洗第三次。然后將全部濾液取樣，并且然后送到高壓液相色譜(HPLC)分析。圖2中示出了在酸消耗步驟期間上清液中的生物堿濃度的曲線，比較了鹽酸和乙酸。結(jié)果表明，除了嗎啡之外的全部生物堿在四(4)小時(shí)內(nèi)被提取(借助于第一數(shù)據(jù)點(diǎn))。可能除了嗎啡之外的生物堿的擴(kuò)散迅速，以致于不可能獲得數(shù)據(jù)以評(píng)價(jià)傳質(zhì)參數(shù)。嗎啡提取在二十四(24)小時(shí)內(nèi)完成。由于生物堿的濃度不會(huì)隨著時(shí)間而下降，因此這些結(jié)果還可以表明當(dāng)pH為3.0時(shí)，這些生物堿在室溫下穩(wěn)定至多96小時(shí)?，F(xiàn)在參照表1，示出了每次過(guò)濾的母液分析結(jié)果。產(chǎn)率基于如美國(guó)藥典(USP)中規(guī)定的在鴉片塊上進(jìn)行的分析結(jié)果。在第三次過(guò)濾之后，在每一濾餅中沒(méi)有探測(cè)到生物堿。表1-濾液分析(生物堿的克數(shù))實(shí)驗(yàn)的下一部分是測(cè)試各種溶劑以確定用于液體萃取的可能的候選者，以使得可以將生物堿分離和精制。將五十(50)ml濾液和五十(50)ml溶劑裝入一百(100)ml混合圓筒中。在大約一(1)次振蕩／秒下將一百(100)ml圓筒振蕩三十(30)秒。使一百(100)ml混合圓筒靜置，并且隨著時(shí)間而記錄碎料層的底部和頂部的位置。鴉片的鹽酸萃取的一個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于表2中，并且乙酸萃取的一個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于表3中。使用的四種溶劑是甲苯、己烷、正丁醇(n-BuOH)和異戊醇(i-C5OH)。表2-混合圓筒研究，鹽酸萃取表3-混合圓筒研究，乙酸萃取該數(shù)據(jù)表明，甲苯中的乳液層在兩(2)分鐘內(nèi)消失，己烷中的乳液層在五(5)分鐘內(nèi)消失。丁醇中的乳液層在三(3)分鐘內(nèi)小時(shí)。由于難以觀察到界面，因此這是與該乳液層是否完全存在相關(guān)的一個(gè)問(wèn)題。在異戊醇中，乳液在三(3)分鐘內(nèi)消失。由于難以觀察到界面，因此這再次成為與該乳液層是否完全存在相關(guān)的一個(gè)問(wèn)題。在水相與這兩種醇之間的界面持續(xù)下降約五(5)至十(10)分鐘。使用氯仿作為有機(jī)溶劑進(jìn)行類(lèi)似的實(shí)驗(yàn)。在該情況下難以觀察到界面，因?yàn)樵诘谝淮螌⒒旌蠄A筒振蕩期間在混合圓筒的內(nèi)表面上形成薄的焦油層。結(jié)果是乳液層需要約十三(13)分鐘以從由鴉片的乙酸萃取獲得的液體中除去。在約兩(2)分鐘內(nèi)，乳液從由鴉片的鹽酸萃取獲得的液體中除去。這接著是隨后的振蕩，其不會(huì)造成重新形成乳液。這將表明，在氯仿的存在下使乳液穩(wěn)定的焦油不可逆地變性。在混合圓筒研究結(jié)束后，將這些層取樣以用于高壓液相色譜(HPLC)分析，并且獲得每一體系的分配系數(shù)。然而，在3.0的pH下在甲苯或己烷層中沒(méi)有顯著濃度的生物堿。因此，如下表4中所示的那樣，僅僅報(bào)導(dǎo)了正丁醇、異戊醇和氯仿的分配系數(shù)。表4-生物堿分配系數(shù)，pH3.0這些結(jié)果表明，乙酸增強(qiáng)了生物堿分配到有機(jī)溶劑中或者生物堿的乙酸鹽與鹽酸鹽相比更溶于溶劑。這將意味著如果在溶解鴉片的步驟中將乙酸被鹽酸代替，則在氯仿萃取期間生物堿的溶解度可能損失。還在pH9.0下通過(guò)調(diào)節(jié)相同體積的水溶液(用乙酸萃取的鴉片)和有機(jī)溶劑的混合物的pH而獲得嗎啡、可待因和蒂巴因的分配系數(shù)。使這些相分離，并且將每一層的等分試樣取出。結(jié)果示于下表5中表5生物堿分配系數(shù)，pH9.0在甲苯體系中，用含水層中的稍微焦油狀殘?jiān)鼘⒄麄€(gè)有機(jī)層乳化。在己烷體系中，在液體界面上形成了膠層，其當(dāng)振蕩時(shí)將消失。在水相中形成了適度的焦油層。在丁醇體系中，由于每一相同樣地暗，因此難以識(shí)別出界面。然而，不會(huì)存在乳液或焦油。在異戊醇體系中，有機(jī)層中有乳液。兩個(gè)相都是黑色。這些高的分配系數(shù)表明正丁醇或異戊醇可用于將生物堿從鴉片中提取出來(lái)。實(shí)驗(yàn)II在該實(shí)驗(yàn)中，使用正丁醇和異戊醇進(jìn)行嘗試以在堿性條件下將生物堿從鴉片中提取。將237g鴉片和500ml去離子(DI)水裝入混合機(jī)。鴉片以“濃湯”的設(shè)置處理。這處于14,046RPM的速度或者679,329的雷諾數(shù)下1分鐘。然后將混合機(jī)設(shè)定為“混合”。這處于16,283RPM的速度或者787,536的雷諾數(shù)下一(1)分鐘。然后將混合機(jī)設(shè)定為“液化”三十(30)秒。然后，將約450ml漿液轉(zhuǎn)移到兩個(gè)Erlenmeyer燒瓶的每一個(gè)中。這之后是將500ml正丁醇加入到一個(gè)燒瓶中，并且將500ml異戊醇加入到另一個(gè)燒瓶中。在攪拌的同時(shí)將每一燒瓶的pH調(diào)節(jié)至9.0。攪拌進(jìn)行一(1)小時(shí)，然后收集有機(jī)層的樣品。將燒瓶在室溫下攪拌二十四(24)小時(shí)，然后將二十(20)g助濾劑加入到每一燒瓶中。在又?jǐn)嚢?小時(shí)后將燒瓶過(guò)濾。使用WHATMANNo.40濾紙借助于12.5cm布氏漏斗進(jìn)行過(guò)濾。將真空泵調(diào)節(jié)至650mm汞。對(duì)于丁醇燒瓶而言，過(guò)濾時(shí)間為一(1)小時(shí)又十九(19)分鐘，對(duì)于戊醇燒瓶而言為兩(2)小時(shí)又十七(17)分鐘。濾液體積分別為750ml和800ml。將濾餅各自在250ml水中重新成漿，然后加入500ml新鮮溶劑。然后將十(10)g助濾劑加入到每一燒瓶中。然后將每一燒瓶攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾。將其重復(fù)用于第三次過(guò)濾。正丁醇萃取的第二次和第三次過(guò)濾每次在約一(1)小時(shí)內(nèi)完成，而異戊醇萃取的第二次和第三次過(guò)濾每次需要約四(4)小時(shí)。將每一相的等分試樣取出并且送至分析。分析結(jié)果表明在萃取步驟期間嗎啡分解。隨后的研究表明，如圖3中所示，當(dāng)pH大于六(6)時(shí)嗎啡在氧氣的存在下非常不穩(wěn)定。這些結(jié)果告訴我們約一半的最初存在的嗎啡在二十四(24)小時(shí)后分解。嗎啡和可待因的產(chǎn)率僅僅為理論產(chǎn)率(theoreticalexception)的百分之四十(40％)-百分之六十(60％)。長(zhǎng)的過(guò)濾時(shí)間和差的產(chǎn)率的結(jié)合暗示著這些方法沒(méi)有一種將歸類(lèi)為成功的商業(yè)化方法。然而，甲苯中的生物堿分配系數(shù)證明在本鴉片方法的其他方面中是有用的。在第一個(gè)小時(shí)之后，可待因和蒂巴因的濃度沒(méi)有變化，這表明傳質(zhì)在一(1)小時(shí)內(nèi)結(jié)束。另外，這兩種生物堿的擴(kuò)散迅速以致于不可能獲得擴(kuò)散參數(shù)。實(shí)驗(yàn)III第一個(gè)步驟是將119g鴉片和300ml去離子(DI)水加入混合機(jī)。將混合機(jī)設(shè)置為“液化”。然后將漿液轉(zhuǎn)移到Erlenmeyer燒瓶中。這之后是用兩(2)種100ml含有去離子(DI)水的洗液將混合機(jī)清洗，同時(shí)對(duì)于每次清洗將混合機(jī)以“液化”加工。將兩種洗液轉(zhuǎn)移到Erlenmeyer燒瓶中。使用125ml冰醋酸將pH調(diào)節(jié)至3.03。在室溫下將其攪拌過(guò)夜。這之后是加入20g助濾劑，然后通過(guò)12.5cm布氏漏斗過(guò)濾。在約十五(15)分鐘/一百(100)ml濾液下，過(guò)濾非常緩慢。然后將五十(50)ml濾液和相同體積的水加入Erlenmeyer燒瓶中。這之后是將一百(100)ml甲苯加入燒瓶。然后加入一(1)g硫酸銨。用1∶2的百分之五十(50％)氫氧化鈉∶水(v/v)將pH調(diào)節(jié)至10.0。使用WHATMANNo.40濾紙通過(guò)12.5cm布氏漏斗將其過(guò)濾。即使在將批料過(guò)濾之后，甲苯層也表現(xiàn)出完全乳化。將濾液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并且將這些層分離。使用35ml5∶25的濃硫酸∶水(v/v)將含水層的pH調(diào)節(jié)至3.6。用100ml5％乙酸(v/v)將甲苯層重新萃取。鴉片進(jìn)料溶液幾乎是黑色并且不透明。得自于甲苯酸萃取的含水層是透明的、為粉紅-褐色，大致為稀茶的顏色。高壓液相色譜分析結(jié)果表明該進(jìn)料溶液僅僅為十五(15)面積百分比(％)的蒂巴因，但得自于甲苯酸萃取的含水層為五十五(55)面積百分比(％)的蒂巴因和二十八(28)面積百分比(％)的可待因。盡管乳液存在，但這表明可以將蒂巴因部分精制，并且可以采用液體萃取將大部分顏色除去。實(shí)驗(yàn)IV-XXIII-鴉片分散這些實(shí)驗(yàn)的目的是測(cè)試各種酸和用于鴉片萃取和過(guò)濾的條件。測(cè)試的酸是乙酸、鹽酸、甲酸、磷酸、硫酸、混合的甲酸和乙酸，以及混合的鹽酸和乙酸。實(shí)驗(yàn)條件包括消耗步驟的持續(xù)時(shí)間、預(yù)處理溫度、消耗溫度和過(guò)濾溫度。實(shí)驗(yàn)條件和過(guò)濾數(shù)據(jù)的概述示于表6中。將鴉片萃取和過(guò)濾過(guò)程分為以下步驟(1)包括借助于混合機(jī)分散或熱處理的預(yù)處理；(2)酸消耗步驟；和(3)過(guò)濾步驟。表6-過(guò)濾數(shù)據(jù)通過(guò)使用共混而研究的其中一種初始概念是鴉片顆粒的粒度分布對(duì)過(guò)濾速度(filtrationrate)的影響。實(shí)驗(yàn)過(guò)程是在不同的旋轉(zhuǎn)速度和持續(xù)時(shí)間下將鴉片裝入混合機(jī)。所采用的兩種旋轉(zhuǎn)速度將混合機(jī)設(shè)定為“液化”—其處于20,495RPM或者991,216的雷諾數(shù)下，和將混合機(jī)設(shè)定為“混合”—其處于16,283RPM或者787,536的雷諾數(shù)下。得自于實(shí)驗(yàn)IV和V的數(shù)據(jù)表明共混持續(xù)時(shí)間對(duì)濾餅阻力沒(méi)有顯著影響。實(shí)驗(yàn)VI和VII中的濾餅阻力支持了頭兩個(gè)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。這表明與共混速度或共混持續(xù)時(shí)間相比，消耗時(shí)間對(duì)濾餅阻力具有更大的影響。共混還可以制得高度非均勻的鴉片懸浮液，因?yàn)橹械瘸叽绲膲K(至多兩(2)厘米直徑)可以保留在刀片下面。這些鴉片塊需要人工勞動(dòng)以離開(kāi)混合機(jī)底座和額外的共混時(shí)間以分散。然而，通過(guò)實(shí)驗(yàn)XVII將明顯看出當(dāng)加熱時(shí)鴉片將分散。如果將懸浮液充分加熱，則僅僅需要將鴉片原料切割成適合于通過(guò)Erlenmeyer燒瓶頸的塊。該研究的其中一個(gè)主要結(jié)果是鴉片的熱預(yù)處理對(duì)過(guò)濾的影響。伴隨著在70℃之上攪拌，鴉片會(huì)分散并且溶成非常細(xì)的懸浮液中。因此，僅僅需要將鴉片原料切割成適合于通過(guò)用于該溶解步驟的燒瓶的頸的一(1)厘米至兩(2)厘米的塊。實(shí)際中有對(duì)鴉片塊的尺寸的限制。將鴉片原料包裝在新聞紙、冰紙(glacinepaper)和牛皮紙袋的包裝材料中。必須將這些包裝材料的尺寸減小至它們將不會(huì)阻塞設(shè)備的點(diǎn)，以及將鴉片暴露在用于處理的水和酸中。因此，將仍然可能需要使用例如鋸齒狀的攪拌機(jī)將鴉片原料切碎。熱預(yù)處理的第二個(gè)影響是使鴉片原料中阻礙了過(guò)濾的一些組分變性。實(shí)驗(yàn)XIII、XVI和XX表明當(dāng)預(yù)處理溫度升高時(shí)，濾餅阻力降低。實(shí)際上，在50℃的預(yù)處理溫度與煮沸十五(15)分鐘之間，濾餅阻力降低6.8倍。該影響的一部分還歸因于較低的過(guò)濾溫度。使用多種酸以從鴉片中提取出生物堿。使用強(qiáng)酸即鹽酸進(jìn)行的萃取與使用弱酸即乙酸進(jìn)行的萃取相比更容易過(guò)濾。硫酸和磷酸制得了具有阻力的濾餅，該阻力處于使用鹽酸和乙酸獲得的那些之間。甲酸與1％乙酸能夠制得阻力比純甲酸或甲酸與百分之五(5％)乙酸更小的濾餅。然而，這還可能部分歸因于預(yù)處理溫度。這些結(jié)果表明當(dāng)酸消耗時(shí)間增加時(shí)，濾餅阻力降低。使用乙酸進(jìn)行的萃取濾餅阻力在兩小時(shí)消耗之后為7.03×10-13m/kg(參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)VI)，在24小時(shí)消耗之后為4.79-13m/kg(參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)IV)，在96小時(shí)消耗之后為1.32-13m/kg(參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)VIII)。以類(lèi)似的方式，當(dāng)消耗時(shí)間從三(3)小時(shí)增至二十四(24)小時(shí)的時(shí)候，使用甲酸進(jìn)行的萃取濾餅阻力降低一半。參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)IX和X。酸和消耗時(shí)間的影響表明鴉片中限制過(guò)濾的一些組分通過(guò)暴露于酸下而變性，并且暴露更長(zhǎng)時(shí)間或者酸更強(qiáng)，則這些組分將變得更完全地變性。還表現(xiàn)出存在少量乙酸的一些優(yōu)點(diǎn)。這可能歸因于乙酸的溶劑性質(zhì)。然而，大量即百分之五(5％)的乙酸或者更大，則濾餅阻力增加。這表明中等強(qiáng)度的酸和具有一些優(yōu)良的有機(jī)溶劑性質(zhì)的弱酸的組合制得了最好的濾餅。提高酸消耗溫度降低了濾餅阻力。參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)XVII、XIX、XXI、XXII和XXIII，如圖4中所示。這些數(shù)據(jù)表明，濾餅阻力對(duì)低于50℃的消耗溫度非常敏感，但濾餅阻力對(duì)高于50℃的消耗溫度不敏感。這些數(shù)據(jù)全部基于通過(guò)煮沸的鴉片預(yù)處理，然后是在甲酸和百分之一(1％)乙酸中消耗三(3)小時(shí)。在最好的情況下，鴉片餅相當(dāng)柔韌。因此，過(guò)多的壓力可以造成濾餅壓縮，并且因此提高對(duì)濾液流動(dòng)的阻力。如稍后在下面描述的那樣，借助于袋式過(guò)濾器現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行的測(cè)試表明當(dāng)溫度降低時(shí)，濾餅阻力降低。該數(shù)據(jù)表明在15℃或低于15℃的溫度下，濾餅阻力降低。這表明在低于15℃的溫度下，鴉片餅變得更加堅(jiān)硬而較少的壓縮。濾液中回收的生物堿的百分比在下面示于表7中。該值表示濾液中回收的生物堿的百分比。該回收的生物堿包括濾液中的生物堿和鴉片餅中的殘余物。這是對(duì)萃取和鴉片餅清洗的效率的測(cè)量。然而，不采用大量的水進(jìn)行清洗。它們通常借助于相對(duì)少量的水(2×50ml)來(lái)進(jìn)行。這些實(shí)驗(yàn)的目的是提供產(chǎn)生有利或不利的過(guò)濾效率的條件的指示。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明通過(guò)煮沸的預(yù)處理提高了生物堿從鴉片餅中的回收率。與實(shí)驗(yàn)XVIII相比，實(shí)驗(yàn)XVII和XIX始終具有更高的生物堿在濾液中的回收率。消耗的持續(xù)時(shí)間(參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)VI和VIII)還表現(xiàn)出起到重要的作用，正如更長(zhǎng)的消耗具有更高的回收率那樣。還表明，使用鹽酸(參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)XXII)不會(huì)如甲酸那樣有效地提高回收率。這可以表明甲酸的些許優(yōu)良的溶劑特性對(duì)生物堿的回收是有利的。然而，在將鴉片懸浮液煮沸之后的消耗溫度(參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)XVII、XX、XI和XIII)沒(méi)有表現(xiàn)出對(duì)萃取效率有影響。表7-生物堿從濾餅中的回收率(濾液中回收的生物堿的百分比)然后采用過(guò)濾面積為20平方厘米的夾套式不銹鋼袋式過(guò)濾器、帶有壓力調(diào)節(jié)器的氮?dú)馄?、BUCHIVAC-O-BOXTM真空泵和循環(huán)冷卻器/加熱器來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。一種說(shuō)明性，但非限制性的夾套式不銹鋼袋式過(guò)濾器由在9123-115MonroeRoad，Charlotte，NorthCarolina28270擁有商業(yè)處所的BHSFiltrationInc.生產(chǎn)。過(guò)程包括通過(guò)將1,500ml去離子(DI)水和357g鴉片裝入Erlenmeyer燒瓶中來(lái)制備大批的鴉片懸浮液。將燒瓶溫和地煮沸約十五(15)分鐘，然后冷卻至50℃。在將燒瓶冷卻之后，裝入15ml乙酸，并且使用甲酸將pH調(diào)節(jié)至3.0。在50℃下將燒瓶攪拌三(3)小時(shí)，然后裝入六十(60)g助濾劑。在裝入助濾劑之后，再將燒瓶攪拌一(1)小時(shí)。通常采用100ml的鴉片漿液的等分試樣來(lái)進(jìn)行過(guò)濾試驗(yàn)(實(shí)驗(yàn)XVIII采用75ml漿液進(jìn)行)。將鴉片漿液裝入帶有過(guò)濾介質(zhì)的袋式過(guò)濾器。通過(guò)將氮?dú)馄窟B接在袋式過(guò)濾器上并且用調(diào)節(jié)器設(shè)置所需的壓力來(lái)進(jìn)行壓力過(guò)濾。用量筒收集濾液并且用秒表計(jì)時(shí)。通過(guò)將VAC-O-BOXTM和袋式過(guò)濾器連接在過(guò)濾瓶上來(lái)進(jìn)行真空過(guò)濾實(shí)驗(yàn)。這之后是將濾液流入真空燒瓶計(jì)時(shí)。<p>然后在1、2、3、4和6巴表壓下進(jìn)行壓力過(guò)濾，并且在-0.8、-0.84和-0.91巴下進(jìn)行真空過(guò)濾。通常用十五(15)ml1％的甲酸進(jìn)行清洗。數(shù)據(jù)表明在壓力過(guò)濾的條件下出現(xiàn)了濾餅壓縮。升高壓力不會(huì)導(dǎo)致過(guò)濾時(shí)間成比例地減少。另外，壓力過(guò)濾通常導(dǎo)致過(guò)濾介質(zhì)最終堵塞。用于最好的實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵過(guò)濾數(shù)據(jù)在下面概述于表8中表8BHS過(guò)濾試驗(yàn)數(shù)據(jù)表8中的數(shù)據(jù)表明，實(shí)驗(yàn)XXVI中相對(duì)高的過(guò)濾溫度例如30℃導(dǎo)致了高度受限的濾液流動(dòng)。這表明濾餅在30℃下仍然柔韌，但是在15℃或者低于15℃下較少柔韌。在實(shí)驗(yàn)XXVII之前更換過(guò)濾介質(zhì)。這些結(jié)果還表明真空過(guò)濾導(dǎo)致了延長(zhǎng)的介質(zhì)壽命，因?yàn)樵趯?shí)驗(yàn)XXVIII、XIX與XXX之間過(guò)濾和清洗時(shí)間非常大的增加。實(shí)驗(yàn)XXX在與實(shí)驗(yàn)XXVIII和XIX的相同條件下進(jìn)行，但由于過(guò)多的過(guò)濾時(shí)間而在第二次清洗期間終止。這表明盡管在實(shí)驗(yàn)XXVIII中獲得了最短的過(guò)濾時(shí)間，但是對(duì)采用相同介質(zhì)重復(fù)該實(shí)驗(yàn)的嘗試導(dǎo)致過(guò)濾介質(zhì)堵塞。實(shí)驗(yàn)XXVI和XXX制得了濕的濾餅，而在所有其他的情況下鴉片餅相對(duì)干燥。在這些實(shí)驗(yàn)的任何一個(gè)中，鴉片餅沒(méi)有表現(xiàn)出破裂。這些實(shí)驗(yàn)的母液和鴉片餅分析在下面示出，如表9-表13中示出的那樣?！爱a(chǎn)率”計(jì)算基于在合并的濾液和洗液中回收的生物堿除以在濾餅中回收的生物堿和殘余物的總和。分析過(guò)程如下嗎啡三氟乙酸(TFA)研究方法，其適用于溶解的溶液。柱WatersSymmetry，C185-微米，3.9×150mm流動(dòng)相A于水中的0.1％(v/v)三氟乙酸(TFA)B于1∶1的水∶乙腈中的0.1％(v/v)三氟乙酸(TFA)流量1ml/分鐘斜率25分鐘內(nèi)0-25.5％B，線型；15分鐘內(nèi)25.5-100％B，線型；1分鐘內(nèi)100-0％B重新平衡；保持0％B9分鐘。運(yùn)行時(shí)間50分鐘柱溫37℃注射體積10μl檢測(cè)UV@280nm樣品&amp;標(biāo)準(zhǔn)制劑于0.1N硫酸中為2mg/mL鴉片分析，參見(jiàn)美國(guó)藥典(USP)中的規(guī)定。鴉片餅分析/快速鴉片分析。在真空下在50-60℃下將準(zhǔn)確稱(chēng)量的約為五(5)g濕的濾餅干燥至少四十八(48)小時(shí)。用金屬刮刀將濾餅?zāi)コ杉?xì)粉末。將準(zhǔn)確稱(chēng)量的約0.1g干燥粉末轉(zhuǎn)移到容量瓶(100-500ml容積)中。將百分之一(1％)冰醋酸/水(v/v)加到剛好在標(biāo)記之下。采用超聲波分散。將其靜止至少一(1)小時(shí)(優(yōu)選過(guò)夜)。用百分之一(1％)冰醋酸稀釋至標(biāo)記。將燒瓶徹底振蕩。取出等分試樣用于高壓液相色譜(HPLC)分析，并且通過(guò)0.45微米針筒式過(guò)濾器過(guò)濾到高壓液相色譜(HPLC)樣品瓶中。通過(guò)嗎啡TFA研究方法測(cè)試樣品。表9濾液和洗液中的BHS過(guò)濾嗎啡回收率和濾餅中的殘余物表10濾液和洗液中的BHS過(guò)濾可待因回收率和濾餅中的殘余物表11濾液和洗液中的BHS過(guò)濾蒂巴因回收率和濾餅中的殘余物表12濾液和洗液中的BHS過(guò)濾罌粟堿回收率和濾餅中的殘余物表13濾液和洗液中的BHS過(guò)濾那可汀回收率和濾餅中的殘余物該材料平衡數(shù)據(jù)給出了幾個(gè)重要結(jié)果。首先，更高壓力的過(guò)濾和清洗使全部生物堿，特別是蒂巴因、罌粟堿和那可汀具有更低的回收率。盡管壓力過(guò)濾和清洗最初比真空過(guò)濾快得多，但介質(zhì)變得堵塞，導(dǎo)致了隨后的批料極大增加的過(guò)濾和清洗時(shí)間。其次，更高溫度的過(guò)濾(35℃)具有最長(zhǎng)的真空過(guò)濾和清洗時(shí)間。再次，較低溫度的真空過(guò)濾(5℃)具有稍微更低的蒂巴因、那可汀和罌粟堿回收率。該數(shù)據(jù)表明最佳的過(guò)濾條件是在約-0.8巴和15℃下的真空過(guò)濾。萃取過(guò)程用于商業(yè)化批料的最佳數(shù)量示于表14中作為與實(shí)驗(yàn)室批料的對(duì)比。表14-實(shí)驗(yàn)室與推薦的工廠批料規(guī)模的對(duì)比推薦的商業(yè)化過(guò)程包括1.將約1,135升-約3,404升，優(yōu)選約1,702升-約2,836升，最好為2,269升溶劑例如去離子(DI)水裝入容器例如溶解器。溶劑的說(shuō)明性，但非限制性的例子可以包括水。廣泛種類(lèi)的裝有攪拌器的容器將足以滿(mǎn)足的需要，優(yōu)選容器是溶解器。2.開(kāi)始將容器例如溶解器加熱。優(yōu)選地，但不是必須地使容器沸騰直到加入全部鴉片。將約270kg-約810kg，優(yōu)選約405kg-約675kg，最好為540kg的鴉片裝入容器例如溶解器。3.繼續(xù)將容器例如溶解器加熱，同時(shí)劇烈地?cái)嚢枰允共蝗苄晕镔|(zhì)破碎。在約70℃-約105℃，并且優(yōu)選在約95℃-約105℃下加熱，并且最好在約100℃-約105℃下沸騰。4.沸騰約0分鐘-約60分鐘，優(yōu)選約5分鐘-約30分鐘，并且最好伴隨著溫和的加熱而沸騰5分鐘-15分鐘。5.在約25℃-約70℃，優(yōu)選在約40℃-約60℃，并且最好在約50℃-約55℃下將容器例如溶解器冷卻。6.裝入約1升-約227升，優(yōu)選約1升-約114升，最好為22.7升的弱酸例如冰醋酸。7.用中等強(qiáng)酸例如甲酸，如88％的甲酸將容器例如溶解器的pH調(diào)節(jié)為約0pH-約4pH，優(yōu)選約1pH-約4pH，并且最好為3.0。這將需要約165升-約0升，優(yōu)選約56升-約0升，并且最好約45升的酸。弱酸包括，但不限于，乙酸、甲酸、碳酸、檸檬酸、丙酸、三氯乙酸、氫氰酸、丙酮酸和弱堿的共軛酸。8.在約25℃-約70℃，優(yōu)選約40℃-約60℃，并且最好約50℃-約55℃下借助于攪拌裝置攪拌約1小時(shí)-約12小時(shí)，優(yōu)選約2小時(shí)-約4小時(shí)，最好3小時(shí)。9.最好定期檢驗(yàn)pH，并且如果需要?jiǎng)t加入另外的弱酸例如甲酸。10.裝入約46kg-約137kg，優(yōu)選約68kg-約114kg，最好為91kg的助濾劑，并且攪拌1小時(shí)。示例性的助濾劑包括，但不限于，硅藻巖(diatomite)、珍珠巖、dicalite(商標(biāo)名)、植物顆粒(vegetablegrain)、硅藻土、硅酸鈣、硅酸鎂、無(wú)定形二氧化硅和纖維素。11.在約0℃-約30℃，優(yōu)選約0℃-約25℃，并且最好約5℃-約15℃下冷卻。12.使用被設(shè)置為約0巴-約1巴，優(yōu)選約0.5巴-約1巴，并且最好為-0.8巴的壓差的真空過(guò)濾器將批料過(guò)濾?？梢圆捎迷谡婵障逻\(yùn)行的水平的袋式過(guò)濾機(jī)進(jìn)行過(guò)濾。13.用約136升-約2000升，優(yōu)選約1000升-約1500升，并且最好為總共1361升的酸化溶劑例如稀甲酸將濾餅清洗。稀甲酸應(yīng)具有3.0的pH，并且含有約0.3g酸/升溶液。酸化溶劑包括以下溶劑，這些溶劑包括，但不限于水和選自以下的酸乙酸、甲酸、碳酸、檸檬酸、丙酸、三氯乙酸、丙酮酸和弱堿的共軛酸。14.采用制備型液相色譜例如高壓液相色譜(HPLC)或者溶劑萃取和過(guò)濾以及其他技術(shù)將濾液中的生物堿分離和精制，并且清洗。在含水分散液中，鴉片在室溫下為半固體。在約70℃下，鴉片開(kāi)始溶解或分散于水中。在高于約30℃的溫度下，造成緩慢過(guò)濾速率的鴉片組分開(kāi)始變性。在升高的溫度下，這些組分(其造成濾餅有些凝膠化性質(zhì))變性至增加的程度，并且當(dāng)煮沸時(shí)迅速變性。在煮沸的開(kāi)始形成了強(qiáng)烈的粘性泡沫，必須小心以確保工藝容器不會(huì)溢出泡沫。將去離子水噴射到批料中可以使得泡沫分散。而且，在煮沸約十五(15)分鐘之后，泡沫消失。對(duì)于將鴉片懸浮液煮沸較長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間而言沒(méi)有表現(xiàn)出優(yōu)點(diǎn)。在酸加入之后在升高的溫度下的消耗還降低了鴉片的濾餅阻力，如圖4中所示。然而，在高于50℃下濾餅阻力極少提高。因此，在50℃-55℃的消耗溫度下出現(xiàn)了令人滿(mǎn)意的過(guò)濾。在酸性條件和高溫的組合導(dǎo)致蒂巴因損失的情況下，不推薦在高于55℃下消耗。如果加入過(guò)多的酸，則可以通過(guò)加入堿(碳酸鈉或氫氧化鈉)來(lái)提高pH。將消耗時(shí)間延長(zhǎng)至超過(guò)三(3)小時(shí)沒(méi)有表現(xiàn)出有任何好處。在室溫下在pH3.0下至多九十六(96)小時(shí)，沒(méi)有表現(xiàn)出任何顯著的嗎啡、可待因或蒂巴因的損耗。特定的酸或者酸的混合物是重要的。鴉片的凝膠狀組分在鹽酸中(二十四(24)小時(shí))稍微迅速地變性(沒(méi)有煮沸，并且在室溫下)、在甲酸中在中等速率下變性(二十四(24)小時(shí))，在乙酸中緩慢變性(九十六(96)小時(shí))。然而，乙酸表現(xiàn)出有助于使所需的生物堿從鴉片原料中濾出。所確定的最好的酸混合物是首先將乙酸加入到批料中以組成以體積計(jì)為百分之一(1％)的溶液，然后加入甲酸以獲得3的pH。在將批料冷卻之前將助濾劑加入。在當(dāng)冷卻時(shí)一些焦油從溶液中沉淀出的情況下，這引入了用于收集焦油的成核點(diǎn)。在過(guò)濾期間可以觀察到兩個(gè)方面。如果溫度高(20℃或以上)，則鴉片餅變得有些軟，并且造成濾餅阻力提高。如果溫度太低(5℃或以下)，則濾液可能變得有些起泡。因此，優(yōu)選5℃-15℃的過(guò)濾溫度。因此，已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上開(kāi)發(fā)出一種方法，該方法伴隨著大于九十六(96％)的效率從鴉片中提取出生物堿，并且與現(xiàn)有方法相比具有更低的濾餅阻力。與現(xiàn)有工廠的方法(其中使用鹽酸和乙酸)相比，新的方法使用更弱的酸(甲酸和乙酸)。新方法采用了鴉片漿液的熱預(yù)處理(煮沸15分鐘)，這使得鴉片中限制過(guò)濾的一些組分變性。將鴉片溶液加熱還提高了鴉片的溶解性。甲酸和乙酸的組合還表現(xiàn)出提高了生物堿的萃取效率。用于酸萃取步驟的最低溫度為50℃，因?yàn)檫@制得了具有低阻力的濾餅。將濾餅急冷至15℃還降低了濾餅在過(guò)濾期間壓縮的趨勢(shì)，由此降低了濾餅阻力。真空過(guò)濾優(yōu)于壓力過(guò)濾，因?yàn)閴毫^(guò)濾造成濾餅壓縮和/或過(guò)濾介質(zhì)堵塞。盡管已經(jīng)在前述說(shuō)明書(shū)中借助于相當(dāng)多的細(xì)節(jié)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案和使用其的方法，但將理解的是可以對(duì)本發(fā)明作出不超出附屬的權(quán)利要求書(shū)范圍的改進(jìn)，并且當(dāng)那些改進(jìn)形式落入本發(fā)明的權(quán)利要求書(shū)范圍內(nèi)時(shí)，由本領(lǐng)域技術(shù)人員結(jié)合的適合于本發(fā)明的本發(fā)明的改進(jìn)形式將被認(rèn)為侵犯了本發(fā)明。權(quán)利要求1.一種從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其包括將鴉片溶于溶劑中；將溶解的鴉片溶液加熱；將溶解的鴉片溶液冷卻；用至少一種弱酸調(diào)節(jié)溶解的鴉片溶液的pH；將溶解的鴉片溶液過(guò)濾以回收濾液，和將濾液中的至少一種生物堿分離和精制。2.如權(quán)利要求1所述的從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其進(jìn)一步包括在用至少一種第一弱酸調(diào)節(jié)溶解的鴉片溶液的pH之后將鴉片溶液急冷。3.如權(quán)利要求2所述的從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其中將鴉片溶液急冷的步驟處于約0℃-約30℃的溫度下。4.如權(quán)利要求2所述的從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其中將鴉片溶液急冷的步驟處于約0℃-約25℃的溫度下。5.如權(quán)利要求1所述的從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其中溶劑包括水。6.如權(quán)利要求1所述的從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其中將溶解的鴉片溶液加熱的步驟處于約70℃-約105℃的溫度下。7.如權(quán)利要求1所述的從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其中將溶解的鴉片溶液加熱的步驟處于約95℃-約105℃的溫度下。8.如權(quán)利要求1所述的從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其中將溶解的鴉片溶液冷卻的步驟處于約25℃-約70℃的溫度下。9.如權(quán)利要求1所述的從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其中將溶解的鴉片溶液冷卻的步驟處于約40℃-約60℃的溫度下。10.如權(quán)利要求1所述的從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其中調(diào)節(jié)溶解的鴉片溶液的pH的步驟處于約0pH-約4pH范圍內(nèi)。11.如權(quán)利要求1所述的從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其中調(diào)節(jié)溶解的鴉片溶液的pH的步驟處于約1pH-約4pH范圍內(nèi)。12.如權(quán)利要求1所述的從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其中至少一種弱酸包括乙酸和甲酸。13.如權(quán)利要求1所述的從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其中至少一種弱酸選自乙酸、甲酸、碳酸、檸檬酸、丙酸、三氯乙酸、煙酸、丙酮酸和弱堿的共軛酸。14.如權(quán)利要求1所述的從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其中在調(diào)節(jié)溶解的鴉片溶液的pH的步驟之后進(jìn)一步包括以下步驟在約25℃-約70℃的溫度下將溶解的鴉片溶液攪拌約60分鐘-約720分鐘。15.如權(quán)利要求1所述的從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其中在調(diào)節(jié)溶解的鴉片溶液的pH的步驟之后進(jìn)一步包括以下步驟在約40℃-約60℃的溫度下將溶解的鴉片溶液攪拌約120分鐘-約240分鐘。16.如權(quán)利要求1所述的從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其中在將溶解的鴉片溶液攪拌的步驟之后進(jìn)一步包括將助濾劑加入鴉片溶液的步驟。17.如權(quán)利要求16所述的從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其中助濾劑選自硅藻巖、珍珠巖、dicalite、植物顆粒、硅藻土、硅酸鈣、硅酸鎂、無(wú)定形二氧化硅和纖維素。18.如權(quán)利要求1所述的從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其中在真空下將溶解的鴉片溶液過(guò)濾以回收濾液。19.如權(quán)利要求1所述的從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其中使用水平的帶式過(guò)濾機(jī)進(jìn)行溶解的鴉片溶液的過(guò)濾以回收濾液。20.如權(quán)利要求1所述的從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其中將溶解的鴉片溶液過(guò)濾以回收濾液包括形成濾餅并且用酸化的溶劑清洗濾餅。21.如權(quán)利要求20所述的從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其中用酸化的溶劑清洗濾餅的步驟處于真空下。22.如權(quán)利要求21所述的從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其中酸化的溶劑包括溶劑，該溶劑包括水和選自以下的酸乙酸、甲酸、碳酸、檸檬酸、丙酸、三氯乙酸、煙酸、丙酮酸和弱堿的共軛酸。23.如權(quán)利要求1所述的從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其中將濾液中的至少一種生物堿分離和精制的步驟包括采用制備型液相色譜。24.如權(quán)利要求1所述的從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其中將濾液中的至少一種生物堿分離和精制的步驟包括采用溶劑萃取和過(guò)濾。全文摘要一種從鴉片中提取至少一種生物堿的方法，其包括將鴉片溶于溶劑中、將溶解的鴉片溶液加熱、將溶解的鴉片溶液冷卻、用至少一種第一弱酸調(diào)節(jié)溶解的鴉片溶液的pH、將溶解的鴉片溶液過(guò)濾以回收濾液，然后將濾液中的至少一種生物堿分離和精制。優(yōu)選地，其包括另外的步驟在用至少一種第一弱酸調(diào)節(jié)溶解的鴉片溶液的pH之后將鴉片溶液急冷。用于將濾液中的至少一種生物堿分離和精制的優(yōu)選方法包括采用制備型液相色譜，然而也可以采用溶劑萃取和過(guò)濾。文檔編號(hào)C07D491/04GK1964976SQ200580018717公開(kāi)日2007年5月16日申請(qǐng)日期2005年5月6日優(yōu)先權(quán)日2004年6月8日發(fā)明者基思·G·托馬茨申請(qǐng)人:馬林克羅特公司