專利名稱：一類n－烴基青藤堿及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機化合物及其制法，具體地說是涉及一類青藤衍生物及其制備方法。本發(fā)明所提供的化合物具有潛在的藥物應(yīng)用前景。
背景技術(shù)：
青藤堿(sinomenine)是從防風(fēng)己科植物青風(fēng)藤及毛青藤的根莖中提取的嗎啡(morphine)類生物堿。據(jù)有關(guān)文獻記載(CN98120549，1142946，1149456，US9903753)，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、降壓、抗心律失常等藥理活性，臨床主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腦缺血、神經(jīng)功能失調(diào)等癥狀。
最近的研究(WO2004048340)發(fā)現(xiàn)青藤堿及其衍生物(采用小鼠Morris watermaze test，Social recognition test，NaNO2 induced anoxia test)還具有益智、保護神經(jīng)等功能。
在專利CN.1153171中，報道了青絡(luò)鍺-金屬鍺的青藤堿配合物作為廣譜抗癌藥物，具有毒副作用小、不降低人體免疫功能、有效抑瘤的優(yōu)點。CN.02137445.7報道了青藤堿磷脂復(fù)合物用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心律失常。該專利指出復(fù)合物具有較母體藥物更強的親脂性，其抗炎活性顯著提高。
對N-去甲基青藤堿的研究表明N-去甲基青藤堿與青藤堿相比具有更高的生理活性并指出其活性與水溶性有一定的關(guān)聯(lián)，其鹽、酚酯衍生物具有治療功能失調(diào)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等作用。(US9903753、US6372756)。
葉仙蓉等(藥學(xué)學(xué)報，2004，39(3)，180-183)對含羰基環(huán)進行了修飾得到了系列化合物，與青藤堿相比，采用巴豆油致小鼠耳脹法發(fā)現(xiàn)與羰基共軛的雙鍵被飽和時(7-甲氧基-7，8-雙氫青藤堿)的活性保持，而對小鼠醋酸扭體法試驗中該化合物的鎮(zhèn)痛活性優(yōu)于青藤堿。
縱觀上述文獻，有關(guān)青藤堿衍生物的制備及生物活性報道較少，對其結(jié)構(gòu)中17位(N)進行衍生化的研究幾近于無。在對嗎啡(morphine)類藥物及benzomorphan類化合物的諸多藥理研究表明N取代基的改變對其與受體作用方式及生物活性影響極大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的是對青藤堿結(jié)構(gòu)式中17(N)位進行去甲基化后再進行烴基化衍生，來尋找藥效作用更強、毒副作用小的新原料藥-一類N-烴基青藤堿，及其制備方法。
一類N-烴基青藤堿，其化合物結(jié)構(gòu)式如下 其中R＝乙基、丙基、丁基、異丙基、烯丙基等直鏈烴基；或是環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等環(huán)狀烴基；或是β-氟乙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、苯甲基、吡啶甲基、呋喃甲基、β-苯基乙基、α-甲基芐基、烷氧甲酰甲基、吡唑甲基等取代烴基。
N-烴基青藤堿的化學(xué)合成過程如下 一類N-烴基青藤堿的制備方法，其制備步驟如下(1)、4-芐氧基青藤堿(化合物IV)的制備在三口燒瓶中依次加入青藤堿(III)、三苯基膦、芐醇和足夠量的溶劑，開動攪拌，0-20℃下滴加偶氮二甲酸二乙酯，0.5-2hr內(nèi)加完，取去冰浴，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)結(jié)束得到4-芐氧基青藤堿，收率80-99％；其中三苯基膦、芐醇、偶氮二甲酸二乙酯的用量在1.5-5.0倍于青藤堿III(mol)，所用溶劑包括四氫呋喃、甲苯、或兩者的混合物；
(2)、N-去甲基-4-芐氧基青藤堿(化合物V)的制備4-芐氧基青藤堿，用溶劑溶解，然后在縛酸劑存在下與氯甲酸-1-氯乙酯反應(yīng)，得到N-(1-氯乙氧甲?；?青藤堿；其中所用溶劑包括1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、丙酮、甲苯等非質(zhì)子溶劑；縛酸劑包括碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，其用量為(化合物VI)用量的1.0-6.0倍(質(zhì)量)；氯甲酸-1-氯乙酯用量為(化合物VI)用量的0.1-3倍(質(zhì)量)；上步反應(yīng)處理得到的剩余物直接加入到足夠量的絕對甲醇中，氮氣保護下加熱回流得到N-去甲基-4-芐氧基青藤堿(化合物V)及其鹽酸鹽混合物，此混合物以氯仿分散，碳酸氫鈉溶液中和得到定量收率的N-去甲基-4-芐氧基青藤堿(化合物V)；其中甲醇既作為反應(yīng)物又作為溶劑，且必須是絕對甲醇；(3)、N-芐基-4-芐氧基青藤堿(VI)的制備N-去甲基-4-芐氧基青藤堿(化合物V)用溶劑溶解后，在縛酸劑的存在下，以溴化芐芐基化得到N-芐基-4-芐氧基青藤堿；其中反應(yīng)溶劑包括丙酮、氯仿、DMF等；溴化芐用量在1.0-5.0倍(mol)，縛酸劑可以是三乙胺、吡啶等有機堿或碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，其用量是化合物V用量的在1-8倍(mol)，以1.5-4.0倍最佳；反應(yīng)溫度在0-80℃；(4)、N-去甲基青藤堿(VII)的制備N-芐基-4-芐氧基青藤堿(化合物VI)以無水乙醇溶解，加入環(huán)己烯、鈀催化劑，在氮氣保護下回流脫芐，得到N-去甲基青藤堿(化合物VII)；其中鈀催化劑包括5％Pd/C、10％Pd/C、或20％Pd(OH)2/C，其用量是化合物VI用量的0.1-1倍(質(zhì)量)，以0.4-0.8倍為最佳；環(huán)己烯的用量是化合物VI用量的1.0-10倍(質(zhì)量)；(5)、N-烴基青藤堿的制備方法aN-去甲基青藤堿(化合物VII)，醛或酮，以甲醇溶解，0℃-40℃下加入還原劑，0-80℃反應(yīng)1-24hr，得N-烴基青藤堿(化合物I)。其中醛可以是芳香醛、脂肪醛；酮可以是位阻允許的甲基酮、環(huán)酮等，醛、酮的用量是化合物V用量的1-5倍，而以1.2-2.0為最佳，還原劑可以是NaBH3(CN)、甲酸，還原劑用量是化合物V用量的1-8倍量，以2-4倍最佳；方法bN-去甲基-4-芐氧基青藤堿(化合物V)，以極性非質(zhì)子溶劑溶解，加入鹵代物、縛酸劑，加熱回流，TLC跟蹤至反應(yīng)完全，常規(guī)處理得N-烴基-4-芐氧基青藤堿(化合物VI)，收率70-100％；其中極性非質(zhì)子溶劑包括乙氰、氯仿、二氯甲烷、丙酮、DMF等；鹵代物可以是氯代物、溴代物或碘代物，其用量是化合物V用量的在1-5倍，而以1.1-2.0倍用量最佳；縛酸劑可以是三乙胺、吡啶等有機堿或碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，其用量是化合物V用量的1-8倍，以2-4倍最佳。
一類N-烴基青藤堿如結(jié)構(gòu)式所包含的部分化合物名稱編號及其物化常數(shù)見下表
注化合物14中帶*為手性炭原子，因其所用原料為非手性源，所以得到的化合物14為一對非對映體，1HNMR譜圖顯示兩非對映異構(gòu)體比例為1∶1。
本發(fā)明所供化合物及重要中間體均經(jīng)過IR、1HNMR、13CNMR、EI-MS及元素分析。
具體實施例方式
實施例1 N-正丙基青藤堿(化合物13)的制備，其制備步驟如下(1)4-芐氧基青藤堿(化合物IV)(參照Yukiohitotsuyanagi，J.Org.Chem.，1995，60，4549-58.)的制備，在100ml三口燒瓶中依次加入1.65g青藤堿(III)，4.08g三苯基膦、1.6g芐醇和40ml絕對四氫呋喃，開動攪拌，冰浴冷卻至0℃下滴加2.65g偶氮二甲酸二乙酯，30min內(nèi)加完，取去冰浴，繼續(xù)攪拌以TLC跟蹤反應(yīng)的進度。約12hr后反應(yīng)結(jié)束。減壓旋去溶劑，以硅膠色譜柱裝柱，依次用乙酸乙酯、及6∶1的氯仿/甲醇淋洗，得到2.0g 4-芐氧基青藤堿，收率95.2％mp 128.0-129.0℃；[α]25D-222.0°(c＝0.87CH2Cl2)；1HNMR(300MHz，DCCl3)δ7.61(dd，2H，J＝7.1Hz.)，7.44-7.29(m，3H)，6.79(d，1H，J＝8.4Hz.)，6.76(d，1H，J＝8.4Hz.)，5.52(d，1H，J＝1.5Hz.)，5.30(d，1H，＝12.0Hz.)，5.12(d，1H，J＝12.0Hz.)，4.18(d，1H，J＝16.0Hz.)，3.81(s，3H)，3.53(s，3H)，3.19(s，1H)，2.99(d，2H，J＝17.6Hz.)，2.82-2.75(dd，1H，J＝5.1，17.6Hz.)，2.51-2.45(m，2H)，2.44(s，3H)，1.99(dd d，1H，J＝4.3，11.4，11.4Hz.)，1.86-1.83(m，2H)。
(2)N-去甲基-4-芐氧基青藤堿(化合物V)的制備(參照R.A.Olofson，J.Org.Chem.49(11)，2081-2082)。
1.0g4-芐氧基青藤堿(化合物IV)以20ml 1，2-二氯乙烷溶解，加入碳酸氫鈉4.0g，攪拌下冷卻到0℃，滴加0.5ml的氯甲酸-1-氯乙酯，保溫1-2hr，撤去冰水浴，升溫至微回流0.5-1hr，TLC(乙酸乙酯展開)跟蹤反應(yīng)至完全。冷卻到室溫，過濾，旋去溶劑。所得中間產(chǎn)物不經(jīng)精制，直接加入到20ml絕對甲醇中，氮氣保護下加熱回流15min，TLC檢測反應(yīng)完全，減壓旋去溶劑，所得產(chǎn)品為N-去甲基-4-芐氧基青藤堿(化合物V)及其鹽酸鹽，以20ml氯仿分散，10％碳酸氫鈉溶液中和得到定量收率的化合物V；mp 80.0℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(d，2H，J＝7.1Hz.)，7.44-7.33(m，3H)，6.78(s，2H)，5.48(d，1H，J＝1.7Hz.)，5.29(d，1H，J＝11.1Hz.)，5.09(d，1H，J＝11.1Hz.)，4.16(d，1H，J＝16.0Hz.)，3.82(s，3H)，3.52(s，3H)，3.48-3.45(t，1H)，3.28-3.20(m，1H)，2.94(s，1H)，2.83-2.70(m，2H)，2.48(d，2H，J＝16.0Hz.)，2.10(broad，1H)，1.86(d，1H，J＝12.1Hz.)，1.69(dd d，1H，J＝4.6，12.0，12.0Hz.)；(3)、N-芐基-4-芐氧基青藤堿(VI)的制備100mgN-去甲基-4-芐氧基青藤堿以10ml丙酮溶解，加入50mg無水碳酸鉀及56mg溴化芐，回流4hr，冷卻過濾，減壓蒸去溶劑，剩余物以硅膠柱層析2∶1乙酸乙酯/石油醚淋洗，得到110mgN-芐基-4-芐氧基青藤堿；1HNMR(300MHz，DCCl3)δ7.62(d，2H，J＝7.2Hz)，7.44-7.29(m，8H)，6.83(d，1H，J＝8.4Hz)，6.78(d，1H，J＝8.4Hz)，5.46(s，1H)，5.28(d，1H，J＝10.1Hz)，5.11(d，1H，J＝10.1Hz)，4.18(d，1H，J＝15.9Hz)，3.83(s，3H)，3.79(d，1H，J＝10.5Hz)，3.67(d，1H，J＝10.5Hz)，3.49(s，3H)，3.20(s，1H)，3.10-3.02(m，2H)，2.81-2.72(m，2H)，2.56(m，1H)，2.48(d，1H，J＝15.9Hz)，2.11-2.01(m，1H)，1.87-1.83(m，2H)；(4)、N-去甲基青藤堿(VII)的制備90mg N-芐基-4-芐氧基青藤堿以5ml無水乙醇分散，加入0.1ml環(huán)己烯、40mg5％Pd/C，在氮氣保護下回流以TLC檢測全部轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K穩(wěn)定產(chǎn)物，過濾除去催化劑，減壓蒸去溶劑及過量的環(huán)己烯，甲醇重結(jié)晶得到N-去甲基青藤堿；mp80.0-85.0℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.70(d，1H，J＝8.4Hz)，6.55(d，1H，J＝8.4Hz)，5.99(br，1H)，5.46(d，1H，J＝8.4Hz)，5.56(d，1H，J＝15.6Hz)，3.82(s，3H)，3.50(s，3H)，3.48-3.43(m，1H)，3.22-3.14(m，1H)，2.97-2.2.89(m，2H)，2.80-2.74(m，2H)，2.66-2.57(m，2H)，2.48(d，1H，J＝15.6Hz)，1.95-1.90(m，2H)，1.79-1.71(m，1H)。
(5)、N-丙基青藤堿(化合物13)的制備(參照William K.Brewster，J.Med.Chem.1995，38，318-27)。100mgN-去甲基青藤堿(化合物V)，30mg丙醛，以10ml甲醇溶解，冰水浴加入50mgNaBH3(CN)，攪拌1hr，TLC檢測反應(yīng)完全。加水20ml，以氯仿萃取，無水MgSO4干燥，減壓旋去溶劑以硅膠色譜柱精制，得110mgN-丙基-4-芐氧基青藤堿。mp 141.0-143.0℃；[α]25D+108.7°(c＝0.41 CH2Cl2)；1HNMR(300MHz，DCCl3)δH6.65(d，1H，J＝8.4Hz)，6.54(d，1H，J＝8.4Hz)，5.46(d，1H，J＝1.8Hz)，4.35(d，1H，J＝15.6Hz)，3.80(s，3H)，3.48(s，3H)，3.42-3.37(m，1H)，3.11(m，1H)，2.97(d，1H，J＝18.3Hz)，2.82-2.72(m，2H)，2.60-2.53(m，2H)，2.47(d，1H，J＝15.6Hz)，2.13-2.00(m，1H)，1.96-1.92(m，2H)，1.60(q，2H，J＝7.5Hz)，0.93(t，2H，J＝7.5Hz).13CNMR(300MHz，DCCl3)δC194.14，152.77，145.49，145.13，130.07，122.75，118.66，115.06，109.51，57.20，56.45，55.27，55.18，49.33，46.13，45.45，41.17，35.88，25.16，20.58，12.26.
實施例2 N-環(huán)己基青藤堿(化合物4)的制備40mg N-去甲基青藤堿(VII)以5ml甲醇溶解，加入30mg環(huán)己酮，20mgNaBH3CN室溫攪拌16hr，加入水20ml，以CHCl3提取三次，水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，以乙醚重結(jié)晶得到N-環(huán)己基青藤堿。mp 130.4-132.9℃；[α]25D+50.0°(c＝0.08 CH2Cl2)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.65(d，1H，J＝8.4Hz)，6.55(d，1H，J＝8.4Hz)，5.99(s，1H)，5.47(s，1H)，4.35(d，1H，J＝15.6Hz)，3.82(s，3H)，3.56(m，1H)，3.50(s，3H)，3.02(m，1H)，2.94-2.88(m，2H)，2.80-2.73(m，1H)，2.46(d，1H，J＝15.6Hz)，2.40(m，1H)，2.05-1.98(m，1H)，1.98-1.79(m，6H)，1.27-1.22(m，6H)。
實施例3 N-(1′-丙酮基)青藤堿(化合物9)的制備(參照US.2003/0073716A1)按實施例2中制得N-去甲基青藤堿(化合物VII)63mg，以5ml丙酮溶解，加入20mg一氯代丙酮、30mg無水K2CO3，加熱回流，TLC跟蹤至反應(yīng)完全，過濾并減壓除去溶劑，硅膠制備板分離得N-(1′-丙酮基)青藤堿(化合物9)mp 147.2-148.0℃，[α]25D53°(c＝0.21CH2Cl2)；1HNMR(300MHz，DCCl3)δH6.65(d，1H，J＝8.3Hz)，6.54(d，1H，J＝8.3Hz)，5.99(s，1H)，5.44(d，1H，J＝1.5Hz)，4.36(d，1H，J＝15.6Hz)，3.82(s，1H)，3.49(s，1H)，3.44(d，1H，J＝17.1Hz)，3.29(d，1H，J＝17.1Hz)，3.25(m，1H)，3.12(s，1H)，2.98-2.70(m，2H)，2.57-2.53(m，1H)，2.47(d，1H，J＝15.6Hz)，2.21(s，3H)，2.18-2.10(m，1H)，1.96-1.91(m，2H)。
權(quán)利要求
1.一類N-烴基青藤堿，其化合物結(jié)構(gòu)式如下 其中R＝乙基、丙基、丁基、異丙基、烯丙基等直鏈烴基；或是環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等環(huán)狀烴基；或是β-氟乙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、苯甲基、吡啶甲基、呋喃甲基、β-苯基乙基、α-甲基芐基、烷氧甲酰甲基、吡唑甲基等取代烴基。
2.一種制備權(quán)利要求1所述一類N-烴基青藤堿的制備方法，其制備步驟如下(1)、4-芐氧基青藤堿(化合物IV)的制備在三口燒瓶中依次加入青藤堿(III)、三苯基膦、芐醇和溶劑，開動攪拌，在0-20℃下滴加偶氮二甲酸二乙酯，0.5-2hr內(nèi)加完，取去冰浴，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)結(jié)束得到4-芐氧基青藤堿，收率80-99％；(2)、N-去甲基-4-芐氧基青藤堿(化合物V)的制備取4-芐氧基青藤堿，加溶劑溶解，然后在縛酸劑存在下與氯甲酸-1-氯乙酯反應(yīng)，得到N-(1-氯乙氧甲酰基)青藤堿，上步反應(yīng)的剩余物直接加入到甲醇中，氮氣保護下加熱回流得到N-去甲基-4-芐氧基青藤堿(化合物V)及其鹽酸鹽混合物，此混合物以氯仿分散，碳酸氫鈉溶液中和得到定量收率的N-去甲基-4-芐氧基青藤堿(化合物V)；(3)、N-芐基-4-芐氧基青藤堿(VI)的制備取N-去甲基-4-芐氧基青藤堿，用溶劑溶解，在縛酸劑存在下以溴化芐芐基化得到N-芐基-4-芐氧基青藤堿VI；(4)、N-去甲基青藤堿(VII)的制備N-芐基-4-芐氧基青藤堿(VI)用無水乙醇溶解，加入環(huán)己烯、鈀催化劑，在氮氣保護下回流脫芐，得到N-去甲基青藤堿(化合物VII)；(5)、N-烴基青藤堿的制備方法aN-去甲基青藤堿(化合物VII)，醛或酮，以甲醇溶解，0℃-40℃下加入還原劑，0-80℃反應(yīng)1-24hr，得N-烴基青藤堿(化合物I)；方法bN-去甲基青藤堿(化合物VII)，以極性非質(zhì)子溶劑溶解，加入鹵代物、縛酸劑，加熱回流，TLC跟蹤至反應(yīng)完全，常規(guī)處理得N-烴基青藤堿(化合物I)，收率70-100％。其中極性非質(zhì)子溶劑可以是乙氰、氯仿、二氯甲烷、丙酮、DMF等；鹵代物可以是氯代物、溴代物或碘代物，其用量在1-5倍，而以1.1-2.0倍用量最佳；縛酸劑可以是三乙胺、吡啶等有機堿或碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，其用量在1-8倍，以2-4倍最佳。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的-類N-烴基青藤堿的制備方法，其特征在于步驟(1)中三苯基膦、芐醇、偶氮二甲酸二乙酯的用量是青藤堿(mol)量的1.5-5.0倍，所述的溶劑是四氫呋喃、甲苯、或兩者混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一類N-烴基青藤堿的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的溶劑包括1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、丙酮、甲苯；縛酸劑為金屬碳酸鹽，包括碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀，其用量是4-芐氧基青藤堿量的1.0-6.0倍，氯甲酸-1-氯乙酯用量是4-芐氧基青藤堿量的0.1-3倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一類N-烴基青藤堿的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述的溶劑包括丙酮、氯仿、DMF，溴化芐用量是N-芐基-4-芐氧基青藤堿量的1.0-5.0倍，所述的縛酸劑是三乙胺、吡啶等有機堿，或是碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，其用量是N-芐基-4-芐氧基青藤堿用量的1-8倍，最佳為1.5-4.0；反應(yīng)溫度在0-80℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一類N-烴基青藤堿的制備方法，其特征在于步驟(4)中所述的鈀催化劑包括5％-10％Pd/C、或10-20％Pd(OH)2/C，其用量是N-去甲基青藤堿(VII)用量的0.1-1倍，最佳為0.4-0.8倍，所述環(huán)己烯的用量是N-去甲基青藤堿(VII)用量的1.0-10倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一類N-烴基青藤堿的制備方法，其特征在于步驟(5)中所述的醛是芳香醛或脂肪醛；酮包括甲基酮、環(huán)酮；醛和酮的用量是化合物V用量的1-5倍，而以1.2-2.0倍為最佳；所述的還原劑包括NaBH3(CN)、甲酸，其用量是N-去甲基青藤堿(化合物VII)用量的1-8倍，最佳為2-4倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的N-烴基青藤堿的制備方法，其特征在于步驟(5)方法b中所述的極性非質(zhì)子溶劑包括乙氰、氯仿、二氯甲烷、丙酮、DMF；所述鹵代物包括氯代物、溴代物或碘代物，其用量是N-去甲基青藤堿用量的1-5倍，所述縛酸劑的用量是N-去甲基青藤堿用量的1-8倍，最佳為2-4倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類N－烴基青藤堿以及其制備方法，該N－烴基青藤堿具有潛在的藥物應(yīng)用前景。本發(fā)明包含的化合物結(jié)構(gòu)式如圖，結(jié)構(gòu)式中，R＝乙基、丙基、丁基、異丙基、烯丙基等直鏈烴基；或是環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等環(huán)狀烴基；或是β－氟乙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、苯甲基、吡啶甲基、呋喃甲基、β－苯基乙基、α－甲基芐基、烷氧甲酰甲基、吡唑甲基等取代烴基。本發(fā)明包括對青藤堿結(jié)構(gòu)式中17(N)位進行去甲基化后再進行烴基化，得到衍生化合物。
文檔編號C07D215/58GK1785976SQ200510123089
公開日2006年6月14日 申請日期2005年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月15日
發(fā)明者潘毅, 李玉峰, 卜清明, 黃樂群, 王捷, 李建新 申請人:南京大學(xué)