專利名稱：2－巰基－5－甲氧基咪唑[4,5－b]并吡啶的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種藥物中間體的制備方法，特別涉及一種生產(chǎn)藥物泰妥拉唑時(shí)的中間體2-巰基-5-甲氧基咪唑[4，5-b]并吡啶的合成工藝。
背景技術(shù)：
2-巰基-5-甲氧基咪唑[4，5-b]并吡啶(簡稱MIPT)是藥物泰妥拉唑(TU-199)Tenatoprazole[CAS113712-98-4])5-Methoxy-2-{[(4-Methoxy-3，5-Dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulphinyl}-1H-imidazo[4，5-b]pyridine.5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-甲基亞磺?；?-咪唑并(4，5-b)吡啶，分子式為C16H18N4O3S。)重要的中間體。Tenatoprazole最初由日本東京田邊，日本三菱制藥公司，日本北陸制藥公司聯(lián)合開發(fā)的一種質(zhì)子泵抑制劑，授權(quán)給法國Negma公司開發(fā)該藥物1999年4月在日本提交新藥申請(qǐng)，2002年4月獲準(zhǔn)上市。泰妥拉唑與目前已經(jīng)上市的奧美拉唑等質(zhì)子泵抑制劑相比穩(wěn)定性和安全性更好、長期治療無副作用，且能顯著地抑制胃酸的分泌，同時(shí)對(duì)幽門螺旋桿菌也有抑制作用。但是，其生產(chǎn)過程中的中間體MIPT生產(chǎn)的廠家非常少，國內(nèi)幾乎沒有，國外也大都處在實(shí)驗(yàn)室水平，其工藝特點(diǎn)無法滿足工業(yè)化生產(chǎn)。日本專利曾有相關(guān)合成報(bào)道，但是其工藝中用到大量金屬鈉，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，而提供一種2-巰基-5-甲氧基咪唑[4，5-b]并吡啶的合成工藝，該工藝方法溫和、環(huán)保并且經(jīng)濟(jì)的、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的技術(shù)方案是一種2-巰基-5-甲氧基咪唑[4，5-b]并吡啶的合成工藝，其特征在于依照下列步驟完成①由2，6-二氯-3-硝基吡啶制備2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶；將2，6-二氯-3-硝基吡啶放入乙醇中并通氨氣，得到2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶，然后用無水乙醇重結(jié)晶得到含量大于99％的產(chǎn)品；②由2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶制備2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶；在容器中先加入無水甲醇，然后再加入克氫氧化鈉反應(yīng)放熱，同時(shí)攪拌冷卻；再加入步驟①的產(chǎn)品，在攪拌下回流后冷卻，析出黃色固體，過濾水洗至中性，用丙酮重結(jié)晶得到含量＞99％的產(chǎn)品；③2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶-----2，3-二氨基-6-甲氧基吡啶-----MIPT；將步驟②所得產(chǎn)品、硫化鈉、水以及聚乙二醇催化劑混合，回流攪拌后冷卻，然后加入二硫化碳，在冷卻溫度下，攪拌反應(yīng)1-2小時(shí)；用醋酸酸化至中性，析出大量的固體，濾出，用水洗，烘干，用95％的乙醇重結(jié)晶，活性炭脫色，冷卻由固體析出，過濾，濾液放置后又有固體析出，在過濾，合并固體得到最終產(chǎn)物。
上述2，6-二氯-3-硝基吡啶放80％乙醇中并通氨氣，其中，2，6-二氯-3-硝基吡啶和乙醇的重量配比為1∶3-1∶10。
上述步驟②中加入無水甲醇的重量為200-400ml，加入氫氧化鈉的重量為30-50克，攪拌回流的時(shí)間為4-6小時(shí)。
上述步驟③中所用硫化鈉的重量為300-600G、所用水的重量為300-400ml、所用聚乙二醇催化劑的重量為15-25ml，回流攪拌時(shí)間為2-3小時(shí)、冷卻溫度在30-35度之間；加入的二氧化碳量為70-100ml。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是1.本發(fā)明用氨氣和乙醇為溶劑極大地縮小了反應(yīng)體積、加快了反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)效率，并且所有溶劑均可以回收利用，節(jié)約了成本并且非常環(huán)保。2.甲氧基化用氫氧化鈉和甲醇取代金屬鈉和甲醇體系，在反應(yīng)過程中降低了風(fēng)險(xiǎn)，使工業(yè)化生產(chǎn)變成可能。3.本發(fā)明用聚乙二醇作催化劑，在硫化鈉溶液中和二硫化碳反應(yīng)，使得還原和環(huán)化同時(shí)完成。大大簡化了反應(yīng)進(jìn)程，節(jié)約了反應(yīng)成本，并且避免了使用高壓反應(yīng)和昂貴的鈀碳催化劑。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的工藝路線為2，6-二氯-3-硝基吡啶------2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶--------2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶-----2，3二氨基-6-甲氧基吡啶-----MIPT。
具體工藝過程為①100G2，6-二氯-3-硝基吡啶在500ML80％乙醇中通氨氣，HPLC檢測反映進(jìn)程，直到反應(yīng)轉(zhuǎn)化率達(dá)到98％以上，得到2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶。
無水乙醇重結(jié)晶得到含量大于99％，得到85G產(chǎn)品。
②在四口燒瓶中加入300ml無水甲醇，再加入40克的氫氧化鈉，反應(yīng)放熱，攪拌注意冷卻，然后加入80克以上原料。攪拌下回流5小時(shí)，冷卻，析出黃色固體，過濾水洗至中性，丙酮重結(jié)晶得到含量＞99％產(chǎn)品78克。
③將步驟②所得原料與300G硫化鈉、300毫升水以及15毫升聚乙二醇催化劑混合，回流攪拌2.5小時(shí)，冷卻到30-35度加入100ml二硫化碳，在30-35度條件下，攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。用醋酸酸化至中性，析出大量的固體，濾出，用水洗，烘干，用95％的乙醇重結(jié)晶，活性炭脫色，冷卻由固體析出，過濾，濾液放置后又有固體析出，在過濾，合并固體得到約130g產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.一種2-巰基-5-甲氧基咪唑[4，5-b]并吡啶的合成工藝，其特征在于依照下列步驟完成依照下列步驟完成①由2，6-二氯-3-硝基吡啶制備2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶；將2，6-二氯-3-硝基吡啶放入乙醇中并通氨氣，得到2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶，然后用無水乙醇重結(jié)晶得到含量大于99％的產(chǎn)品；②由2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶制備2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶；在容器中先加入無水甲醇，然后再加入克氫氧化鈉反應(yīng)放熱，同時(shí)攪拌冷卻；再加入步驟①的產(chǎn)品，在攪拌下回流后冷卻，析出黃色固體，過濾水洗至中性，用丙酮重結(jié)晶得到含量＞99％的產(chǎn)品；③2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶-----2，3-二氨基-6-甲氧基吡啶-----MIPT；將步驟②所得產(chǎn)品、硫化鈉、水以及聚乙二醇催化劑混合，回流攪拌后冷卻，然后加入二硫化碳，在冷卻溫度下，攪拌反應(yīng)1-2小時(shí)；用醋酸酸化至中性，析出大量的固體，濾出，用水洗，烘干，用95％的乙醇重結(jié)晶，活性炭脫色，冷卻由固體析出，過濾，濾液放置后又有固體析出，在過濾，合并固體得到最終產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-巰基-5-甲氧基咪唑[4，5-b]并吡啶的合成工藝，其特征在于上述2，6-二氯-3-硝基吡啶放80％乙醇中并通氨氣，其中，2，6-二氯-3-硝基吡啶和乙醇的重量配比為1∶3-----1∶10。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-巰基-5-甲氧基咪唑[4，5-b]并吡啶的合成工藝，其特征在于上述步驟②中加入無水甲醇的重量為200-400ml，加入氫氧化鈉的重量為30-50克，攪拌回流的時(shí)間為4-6小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-巰基-5-甲氧基咪唑[4，5-b]并吡啶的合成工藝，其特征在于上述步驟③中所用硫化鈉的重量為300-600G、所用水的重量為300-400ml、所用聚乙二醇催化劑的重量為15-25ml，回流攪拌時(shí)間為2-3小時(shí)、冷卻溫度在30-35度之間；加入的二氧化碳量為70-100ml。
全文摘要
一種2－巰基－5－甲氧基咪唑[4，5－b]并吡啶的合成工藝，依照下列步驟完成①由2，6－二氯－3－硝基吡啶制備2－氨基－3－硝基－6－氯吡啶；②由2－氨基－3－硝基－6－氯吡啶制備2－氨基－3－硝基－6－甲氧基吡啶；③2－氨基－3－硝基－6－甲氧基吡啶－2，3－二氨基－6－甲氧基吡啶－MIPT；本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是1.縮小了反應(yīng)體積、加快了反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)效率，并且所有溶劑均可以回收利用，節(jié)約了成本并且非常環(huán)保。2.在反應(yīng)過程中降低了風(fēng)險(xiǎn)，使工業(yè)化生產(chǎn)變成可能。3.大大簡化了反應(yīng)進(jìn)程，節(jié)約了反應(yīng)成本，并且避免了使用高壓反應(yīng)和昂貴的鈀碳催化劑。
文檔編號(hào)C07D471/00GK1982311SQ20051012230
公開日2007年6月20日 申請(qǐng)日期2005年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月13日
發(fā)明者賈棟 申請(qǐng)人:天津維智精細(xì)化工有限公司