專(zhuān)利名稱(chēng)：(1R,5R,6S)－2－[5－(2－吡啶基)－1,3,4－噻二唑－2－硫]－6－[(1R)－1－羥乙基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種(1R，5R，6S)-2-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-β甲基碳青霉烯-3-羧酸或其鹽的制備方法，具體地說(shuō)，是以2-吡啶氨基腙和二硫化碳為合成原料，在醇溶劑中反應(yīng)制備目標(biāo)化合物的合成工藝。
背景技術(shù)：
碳青霉烯類(lèi)化合物是上世紀(jì)七十年代發(fā)展起來(lái)的β-內(nèi)酰胺類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是青霉烯母核1位的硫被碳取代，而且在2位具有雙鍵。該結(jié)構(gòu)復(fù)合了青霉素的五元環(huán)和頭孢菌素的共軛雙鍵活化β-內(nèi)酰胺環(huán)的作用，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上兼有最佳取代基和立體化學(xué)特征，與通常碳青霉烯順式構(gòu)象顯著不同，而且抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，所以在抗菌領(lǐng)域十分引人注目。
對(duì)碳青霉烯衍生物的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，1-β位引入甲基，可增強(qiáng)碳青霉烯的化學(xué)穩(wěn)定性、抗菌活性和對(duì)DHP-I的穩(wěn)定性，由此引發(fā)了對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素的構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)理的深入研究，特別是在1-β位引入甲基和C-2位引入側(cè)鏈的研究。其中已開(kāi)發(fā)的美羅培南(Meropenem)，(Sunagawa M，Matsumura H，Inoue Tetal.JAntibiot 1990，43519-32)，是超廣譜的碳青霉烯類(lèi)抗生素，其在C-1位有甲基，可增加對(duì)DHP-I的穩(wěn)定性，因而不存在腎毒性，可單劑給藥。雖然臨床評(píng)價(jià)認(rèn)為是高效、安全的抗生素，但該藥物對(duì)最常見(jiàn)的院內(nèi)感染病原菌金黃色葡萄球菌(Methicillin-Resistant Straphylococcus Aureus，MRSA)缺乏更有效的抗菌活性。
從1961年第一次發(fā)現(xiàn)MRSA以來(lái)，MRSA現(xiàn)已成為全世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的院內(nèi)感染病原菌。由于該菌不僅對(duì)各類(lèi)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素具有內(nèi)在的耐藥性，而且通過(guò)獲得其它耐藥基因而呈現(xiàn)出對(duì)其它類(lèi)抗生素的多重耐藥性，給臨床治療帶來(lái)了嚴(yán)重問(wèn)題。目前，萬(wàn)古霉素(Vancomycin)作為臨床上治療MRSA感染的一線用藥，但因其具有副作用，限制了它在臨床上的應(yīng)用。而且，隨著萬(wàn)古霉素在臨床上的廣泛應(yīng)用，萬(wàn)古霉素耐藥的MRSA和腸球菌的出現(xiàn)，已成為臨床上更為棘手的問(wèn)題。所以，如何提高碳青霉烯單劑的抗MRSA活性，已成為近年來(lái)碳青霉烯研究者關(guān)注的焦點(diǎn)。
碳青霉烯對(duì)MRSA缺少有效活性，推測(cè)可能與大多數(shù)青霉素和頭孢菌素一樣，不能很好地與MRSA特有的青霉素結(jié)合蛋白PBP2a(或PBP2’)相結(jié)合。近年來(lái)，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，參見(jiàn)ZL-00132656.2，具有下述結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)取代的1，3，4-噻二唑碳青霉烯類(lèi)化合物除了具備上述超廣譜的碳青霉烯類(lèi)抗生素的抗菌活性外，還對(duì)MRSA具有確實(shí)有效的抗菌作用。
隨著上式化合物族的研制開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，本領(lǐng)域技術(shù)人員發(fā)現(xiàn)，公開(kāi)技術(shù)(例如ZL-00132656.2)所披露的該類(lèi)化合物的制備方法中由于合成反應(yīng)是在低溫、無(wú)水的條件下進(jìn)行，因此需要昂貴的低溫設(shè)備來(lái)保證產(chǎn)品合成，而且反應(yīng)過(guò)程需要繁多的試劑，這些苛刻的反應(yīng)條件無(wú)疑增大了工業(yè)成本，因此如何高效率低成本地合成該類(lèi)化合物成為本領(lǐng)域的又一熱點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者經(jīng)過(guò)悉心研究，終于開(kāi)發(fā)了一種吡啶取代-1，3，4-噻二唑碳青霉烯-3-羧酸或其鹽的制備方法。
本發(fā)明的目的在于提供一種(1R，5R，6S)-2-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-β甲基碳青霉烯-3-羧酸或其鹽的制備方法，該方法反應(yīng)試劑簡(jiǎn)單，條件溫和，無(wú)需特殊設(shè)備，生產(chǎn)的產(chǎn)品可以達(dá)到藥用級(jí)的純度，降低了生產(chǎn)成本，收率也得到了提高。
本發(fā)明提供了(1R，5R，6S)-2-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-β甲基碳青霉烯-3-羧酸或其鹽的制備方法，其中包括將式I化合物與式II化合物反應(yīng)生成具有式III化合物，再將式III化合物脫除保護(hù)基R；所述的羧酸或其鹽為羧酸、羧酸鉀、羧酸鈉、羧酸鋰、羧酸鈣或羧酸鎂，R為芐基或?qū)ο趸S基(PNB)。
上述的式I和II化合物的比例優(yōu)選(摩爾比為1∶1-2)。其中，所述制備方法包括，在0～30℃溫度下，式II結(jié)構(gòu)化合物與二異丙基乙基胺及LiOH·H2O反應(yīng)，優(yōu)選在室溫下攪拌，與式I結(jié)構(gòu)化合物反應(yīng)直至反應(yīng)完全，即溶液中不再有式II化合物。
上述指標(biāo)可以通過(guò)常規(guī)檢測(cè)，例如TLC層析，分析測(cè)得。
上述式II結(jié)構(gòu)的化合物為5-吡啶基-2-巰基-1，3，4-噻二唑；式III結(jié)構(gòu)的化合物為(1R，5R，6S)-2-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-β-甲基碳青霉烯-2-烯-3-羧酸/羧酸酯。
上述反應(yīng)完全后減壓蒸去四氫呋喃，加入乙酸乙酯溶解后，用飽和氯化鈉溶液洗至少一次，蒸干乙酸乙酯至析出固體，得到式III化合物；也可以選擇反應(yīng)完全后過(guò)濾，濾渣用少量水洗，合并，蒸去THF，加入乙酸乙酯稀釋?zhuān)弥辽?/4體積飽和氯化鈉溶液洗，無(wú)水硫酸鎂干燥以去除水份，過(guò)濾，減壓濃縮，冷凍析晶，過(guò)濾，用乙酸乙酯洗，得棕色固體A，濾液蒸干得固體B，兩次固體A和B合并，得到式III化合物。
將式III化合物與5-10％的鈀碳在四氫呋喃和磷酸緩沖液中進(jìn)行混和攪拌，在氫氣存在的條件下進(jìn)行脫保護(hù)基的反應(yīng)，其比例為1g∶0.2-0.4g∶20-50ml∶30-80ml；所述的鈀碳優(yōu)選為10％的鈀碳(即，在固體催化劑中含有10％鈀碳)；優(yōu)選脫保護(hù)基的反應(yīng)之后，過(guò)濾去除鈀碳，濾液用乙酸乙酯至少洗3次，目的是去除反應(yīng)液中的有機(jī)雜質(zhì)，乙酸乙酯液用水反提，使溶于乙酸乙酯中的產(chǎn)物重新溶解于水中，合并水溶液，除去殘余的乙酸乙酯，之后上大孔樹(shù)脂柱，用20-60％(優(yōu)選40％)的丙酮水溶液洗脫，收集洗脫液，冷凍干燥，得到淡黃色固體，即為最終產(chǎn)物。
由于I、II化合物為固體結(jié)晶，溶入四氫呋喃后有利于實(shí)現(xiàn)該合成反應(yīng)，而且本發(fā)明的合成過(guò)程中增加了二異丙基乙基胺，其為催化劑，主要作用是促進(jìn)反應(yīng)物離子化，易于縮合反應(yīng)的進(jìn)行；而式I化合物的芐基或者對(duì)硝基芐基保護(hù)基也較現(xiàn)有技術(shù)的丙稀基作為保護(hù)基更容易氫化，促使最后脫保護(hù)基反應(yīng)的順利進(jìn)行。其中式I化合物∶式II化合物∶二異丙基乙基胺∶LiOH·H2O的摩爾比例優(yōu)選為1∶1-2∶2-4∶1-2，更優(yōu)選為1∶1∶2∶1。
具有結(jié)構(gòu)式I的1-β甲基碳青霉烯雙環(huán)母核的合成可以參照公開(kāi)記載的文獻(xiàn)完成(例如Kondo K，Seki M，Kuroda T et al.J Org Chem 1995，60，1096-97)。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的方案，化合物I可以參照Z(yǔ)L-00132656.2中披露的方法，由中間體化合物(IV)通過(guò)分子內(nèi)Dieckmann環(huán)合反應(yīng)制備，其中，R4、R5是保護(hù)基。
式II結(jié)構(gòu)化合物與縮合劑二異丙基乙基胺、LiOH、H2O的摩爾比為1∶1∶1。式I結(jié)構(gòu)化合物而中間體化合物(IV)可以通過(guò)參考文獻(xiàn)的方法(Kondo K，Seki M，KurodaT.et.al.J.Org.Chem.1995；60(5)1069)合成。
具有式II結(jié)構(gòu)的化合物的合成可以參照公開(kāi)記載的文獻(xiàn)-KatedryZ.OgalnejC.et.al.Acta Plon Pharm 1988 219-24完成；也可采用ZL-00132656.2中披露的方法，即，先合成取代的氨基腙或硫代酰肼，再與二硫化碳反應(yīng)；或，肼與二硫化碳反應(yīng)先生成二硫羰酰肼，再與相應(yīng)的脒或酰亞胺醚反應(yīng)制備。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，為了使溶液混合更充分，作為結(jié)構(gòu)式I、II化合物的溶解試劑，四氫呋喃可以分為兩部分參與反應(yīng)，一部分(約為四氫呋喃總量1/3～1/2)溶解式I化合物，其余量的另一部分用來(lái)溶解式II化合物，將式I化合物的四氫呋喃溶液加入至二異丙基乙基胺、LiOH·H2O和四氫呋喃及含有式II化合物的混合溶液，該溶液優(yōu)選在0℃左右混合，然后升溫至室溫后反應(yīng)。同時(shí)，更優(yōu)選將式I化合物的四氫呋喃溶液滴入至該混合溶液中，可以使反應(yīng)更完全(合成路線如下)。
通過(guò)上述步驟，可以在常溫常壓下，得到具有式III結(jié)構(gòu)的化合物(例如R是對(duì)硝基芐酯)，即帶有保護(hù)基的(1R，5R，6S)-2-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉烯-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯。
在合成反應(yīng)完全后，減壓蒸去四氫呋喃(或者部分四氫呋喃)得糊狀物，加入乙酸乙酯至溶解，用至少1/4體積飽和氯化鈉溶液洗一次或者多次，濃縮后析出固體即可得到式III化合物。
由式III化合物脫保護(hù)基可以得到目標(biāo)產(chǎn)物，因此，上述制備方法還包括，式III化合物與Pd/C、四氫呋喃和磷酸/磷酸鹽緩沖液，其中鈀碳(Pd/C)是加氫催化劑、四氫呋喃為溶劑，式III化合物∶Pd/C∶四氫呋喃∶磷酸鉀緩沖液為1g∶0.2-0.4g∶20ml∶30ml，混和攪拌，氫氣存在的條件下，進(jìn)行反應(yīng)，其中磷酸/磷酸鹽緩沖液也可以是磷酸緩沖液或者其他磷酸鹽緩沖液(例如磷酸鈉、磷酸鎂等)，合成路線如下
為了純化和精制合成所得到的產(chǎn)品，上述反應(yīng)后過(guò)濾，濾液用乙酸乙酯至少洗三次，優(yōu)選每次用乙酸乙酯的體積(ml)是式II化合物重量(g)的25-50倍(例如，投2g式III化合物，經(jīng)過(guò)上述反應(yīng)后過(guò)濾，濾液用乙酸乙酯至少洗50ml×3次)，乙酸乙酯液用水反提，合并水溶液，除去殘余的乙酸乙酯，增加產(chǎn)品收率，其中，過(guò)濾后的濾渣優(yōu)選用水洗，水溶液合并至用水反提后的水溶液中；因?yàn)槟繕?biāo)產(chǎn)物不穩(wěn)定，所以含有產(chǎn)物的水溶液需要上大孔樹(shù)脂柱分離，用20-60％(優(yōu)選40％)的丙酮溶液洗脫，收集洗脫液，該洗脫液含有目標(biāo)產(chǎn)物。
可以采用TLC觀察收集產(chǎn)物，TLC展開(kāi)劑為環(huán)己烷∶乙酸乙酯∶丙酮＝4∶2∶1(反應(yīng)用)；乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1(大孔柱用)(1ml加2滴冰醋酸)；Rf值0.4；顯色劑4％磷鉬酸/乙醇。凍干得淡黃色產(chǎn)物，即為固體的(1R，5R，6S)-2-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-β甲基碳青霉烯-3-羧酸或其鹽化合物。
本發(fā)明提供的合成方法，所需要的試劑簡(jiǎn)單易得，反應(yīng)條件寬松，基本上溫度約為0～20℃即可實(shí)現(xiàn)反應(yīng)，而且反應(yīng)過(guò)程中反應(yīng)體系是否有水存在，對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物及其產(chǎn)率幾乎沒(méi)有影響，這樣極大地簡(jiǎn)化和方便了該合成反應(yīng)的進(jìn)行，達(dá)到了高效率低成本的目的。
本發(fā)明還提供了一種化合物，即(1R，5R，6S)-2-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-β甲基碳青霉烯-2-烯-3-羧酸/羧酸鹽化合物，其為采用上述制備方法合成制得。
本發(fā)明還提供一種化合物，該化合物為(1R，5R，6S)-2-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-β甲基碳青霉烯-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯的化合物，具有式III結(jié)構(gòu)，其中R為芐基或者對(duì)硝基芐基，優(yōu)選對(duì)硝基芐基。該化合物為本發(fā)明上述制備方法的中間產(chǎn)物。
本發(fā)明制備方法得到的化合物的定性檢測(cè)，以鉀鹽為例，結(jié)構(gòu)式

ESI-MSm/z443[M++H](M＝H)元素組成C17H16N4O4S2K(M＝K)表1核磁共振1H譜和1H-1H相關(guān)譜(1H-NMR和1H-1H cosy(D2O))

表2核磁共振13C譜、13C-1H相關(guān)譜和無(wú)畸變極化轉(zhuǎn)移譜(13C-NMR和13C-1H cosy和DEPT(D20))

本發(fā)明得到的化合物的純度測(cè)定為T(mén)LC法、無(wú)雜質(zhì)點(diǎn)，收率49.0％與ZL-00132656.2收率的29.0％相比有很大提高，本發(fā)明的方法與現(xiàn)有技術(shù)相比極大簡(jiǎn)化反應(yīng)的步驟，減少能耗。
本發(fā)明還提供了上述化合物在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。
實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明得到的化合物經(jīng)結(jié)構(gòu)確證與ZL-00132656.2的相關(guān)化合物為同一物質(zhì)，因此也具備相同的抗菌活性。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但并不僅限制實(shí)施范圍。
實(shí)施例1(1R，5R，6S)-2-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-β甲基碳青霉烯-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯的合成 在裝有電動(dòng)攪拌的500ml反應(yīng)瓶，加入側(cè)鏈513.9克(0.02摩爾)，二異丙基乙基胺2.58克(0.02摩爾)，氫氧化鋰一水合物0.84克(0.02摩爾)，四氫呋喃120ml。室溫?cái)嚢?小時(shí)后。加入PNB雙環(huán)11.88克(0.02摩爾)及80mlTHF，此反應(yīng)液室溫?cái)嚢璺磻?yīng)48小時(shí)，側(cè)鏈原料消失，停止反應(yīng)。過(guò)濾，濾渣用少量THF洗，合并濾液，蒸除THF得糊狀物，用乙酸乙酯溶解，用飽和NaCl液洗100ml×3，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，冷凍析晶，過(guò)濾，得棕色結(jié)晶10.1克，收率93.7％(重量)。
ESI-MSm/z 540[M++H]。
1H-NMR(CDCl3)ε1.14(3H，d)，1.33(3H，d)，3.35(1H，m)，3.83(1H，m)，4.14(1H，m)，4.81(1H，d)，5.20-5.38(2H，m)，7.33-7.68(4H，m)，7.86-7.90(2H，m)，8.12-8.6(2H，m)。
實(shí)施例2(1R，5R，6S)-2-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-β甲基碳青霉烯-3-羧酸鉀的合成 在250ml反應(yīng)瓶加入2.0克原料PNB-51-505，10％Pd/C0.8克，THF40ml，磷酸緩沖液(0.1M)60ml，于20℃通入氫氣，常壓氫化反應(yīng)8h。過(guò)濾，濾渣用少量水洗，濾液用乙酸乙酯洗滌50ml×3，合并乙酸乙酯液，用水反提一次，水液合并，減壓除去水液中殘余乙酸乙酯，上大孔樹(shù)脂柱(大孔樹(shù)脂型號(hào)Sigma.Amberlite XAD-2或國(guó)產(chǎn)X5『天津南開(kāi)大學(xué)樹(shù)脂廠生產(chǎn)』)，40％丙酮水液沖柱，冷干得淡黃色產(chǎn)物0.87g，收率53.0％。
采用TLC收集產(chǎn)物，TLC展開(kāi)劑為環(huán)己烷∶乙酸乙酯∶丙酮＝4∶2∶1(反應(yīng)用)；乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1(大孔柱用)(1ml加2滴冰醋酸)；Rf值0.4；顯色劑4％磷鉬酸/乙醇，證明得到的產(chǎn)物即為(1R，5R，6S)-2-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-β甲基碳青霉烯-3-羧酸鉀。
權(quán)利要求
1.(1R，5R，6S)-2-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-β甲基碳青霉烯-3-羧酸或其鹽的制備方法，其中包括將式I化合物與式II化合物反應(yīng)生成具有式III結(jié)構(gòu)的化合物，再將式III化合物脫除保護(hù)基R；其中，所述的鹽為K、Na、Li、Ca或者M(jìn)g鹽，保護(hù)基R為芐基或者對(duì)硝基芐基。
2.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的式I和II化合物的摩爾比例為1∶1-2。
3.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中包括，式I化合物、式II化合物與二異丙基乙基胺、LiOH·H2O在溶劑四氫呋喃中混合，在0～30℃進(jìn)行反應(yīng)直至反應(yīng)完全，溶液中不再有式II化合物，其摩爾比為1∶1-2∶2-4∶1-2，R為對(duì)硝基芐基。
4.權(quán)利要求3所述的制備方法，其中，反應(yīng)完全后蒸去四氫呋喃，加入乙酸乙酯溶解后，用飽和氯化鈉溶液洗至少一次，蒸干乙酸乙酯至析出固體。
5.權(quán)利要求4所述的制備方法，其中還包括，反應(yīng)完全后過(guò)濾，濾渣用少量水洗，合并，蒸去四氫呋喃，加入乙酸乙酯稀釋?zhuān)弥辽?/4體積飽和氯化鈉溶液洗，無(wú)水硫酸鎂干燥以去除水份，過(guò)濾，濃縮，冷凍析晶，過(guò)濾，用乙酸乙酯洗，得棕色固體，濾液蒸干得固體，兩次固體合并，得到式III化合物。
6.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中包括，將式III化合物與5-10％的鈀碳在四氫呋喃和磷酸緩沖液中進(jìn)行混和攪拌，在氫氣存在的條件下進(jìn)行脫保護(hù)基的反應(yīng)，其比例為1g∶0.2-0.4g∶20-50ml∶30-80ml。
7.權(quán)利要求6所述的制備方法，其中包括，脫保護(hù)基的反應(yīng)之后，過(guò)濾去除鈀碳，濾液用乙酸乙酯至少洗3次，乙酸乙酯液用水反提，合并水溶液，除去殘余的乙酸乙酯，之后上大孔樹(shù)脂柱，用20-60％的丙酮溶液洗脫，收集洗脫液，冷凍干燥。
8.權(quán)利要求7所述的制備方法，其中還包括，過(guò)濾后的濾渣用水洗，水溶液合并至用水反提后的水溶液中。
9.(1R，5R，6S)-2-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-β甲基碳青霉烯-3-羧酸或其鹽，其為采用權(quán)利要求1所述的制備方法合成制得。
10.一種具有式III結(jié)構(gòu)的化合物，其中R為對(duì)硝基芐基，其為(1R，5R，6S)-2-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-β甲基碳青霉烯-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種(1R，5R，6S)－2－[5－(2－吡啶基)－1，3，4－噻二唑－2－硫]－6－[(1R)－1－羥乙基]－1－β甲基碳青霉烯－3－羧酸或其鹽的制備方法，其中包括將式I化合物與式II化合物反應(yīng)生成具有式III化合物，再將式III化合物脫除保護(hù)基R；其中，所述的鹽為K、Na、Li、Ca或者M(jìn)g鹽，R為芐基或者對(duì)硝基芐基；該方法所需要的試劑簡(jiǎn)單易得，合成條件溫和，產(chǎn)品的純度和收率均得到了較大提高。
文檔編號(hào)C07D477/20GK1958586SQ20051011573
公開(kāi)日2007年5月9日 申請(qǐng)日期2005年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月4日
發(fā)明者劉浚, 闕文彬, 金潔, 武燕彬 申請(qǐng)人:四川貝力克生物技術(shù)有限責(zé)任公司