專利名稱：唑來膦酸制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以咪唑?yàn)槠鹗荚弦徊胶铣蛇騺盱⑺岬闹苽浞椒ā?br> 背景技術(shù)：
唑來膦酸，化學(xué)名為[1-羥基-2-(1-咪唑基)乙叉]二磷酸單水化合物，是異環(huán)型第三代的雙膦酸類治療高鈣血癥藥物，該藥能降低癌癥病人骨及軟組織轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，可用于輔助治療骨轉(zhuǎn)移癌癥病人，以緩解高血鈣、骨痛和骨折的危險(xiǎn)，還可用于延緩骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生，其作用機(jī)制是抑制骨吸收而減少骨基質(zhì)生長(zhǎng)因子的釋放或抑制癌細(xì)胞粘附于骨基質(zhì)。臨床試驗(yàn)顯示本品為目前為止作用最強(qiáng)的雙膦酸鹽化合物。2000年唑來膦酸在加拿大以商品名Zometa首次獲準(zhǔn)上市。
關(guān)于唑來膦酸的合成，美國(guó)專利US4939130及GerardR.Kieczykowski，Ronaid B.Jobson.J.Org.Chem.1995，60，8310-8312.公開了其合成方法，系以咪唑乙酸鹽酸鹽作為起始原料，經(jīng)和三氯化磷與磷酸在大量甲磺酸或氯苯存在下反應(yīng)后水解合成唑來磷酸。肖濤、張孝清等.新型骨吸收抑制劑唑來膦酸的合成.合成化學(xué)，2002，10(5)428-429。報(bào)道了以咪唑?yàn)槠鹗荚希?jīng)與溴乙酸乙酯在氫氧化鈉和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下經(jīng)行N-烷基化反應(yīng)成1-咪唑乙酸乙酯，再經(jīng)水解、成鹽合成1-咪唑乙酸鹽酸鹽，最后在氯苯中與三氯化磷和磷酸反應(yīng)后水解而得唑來膦酸的方法。
上述方法中，都采用了對(duì)人體及環(huán)境危害極大的氯苯為溶劑，而肖濤、張孝清等報(bào)道的方法步驟較多、操作煩瑣、收率較低。因而上述文獻(xiàn)方法有待改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
為解決上述問題，本發(fā)明采取一種以咪唑?yàn)槠鹗荚弦徊胶铣蛇騺盱⑺岬闹苽浞椒ā?br> 本發(fā)明一種唑來膦酸的制備方法是以咪唑?yàn)槠鹗荚弦徊胶铣蛇騺盱⑺?，采用在不含活潑氫的惰性溶劑中，堿催化下與α-鹵代乙酸酯或α-鹵代乙腈反應(yīng)，在85％的磷酸中水解，再與三氯化磷或三氯氧磷反應(yīng)，最后酸性條件下水解，蒸餾水中重結(jié)晶而得唑來膦酸。
其中不含活潑氫的惰性溶劑為1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、正丁醚、二甲亞砜等，尤其以1，4-二氧六環(huán)為宜。
其中α-鹵代乙酸酯為α-氯代或溴代的乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸芐酯等。尤其以3個(gè)碳以下的醇所形成的乙酸酯最佳；α-鹵代乙腈為氯乙腈或溴乙腈。
堿催化劑為金屬鈉、氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀活潑堿金屬及其鹽。
在85％的磷酸中水解的溫度為室溫至100℃，尤以50-60℃為最佳溫度，反應(yīng)時(shí)間為3-4小時(shí)。
本發(fā)明在三氯化磷或三氯氧磷反應(yīng)，最后酸性水解條件為1.5mol/L-12mol/L的鹽酸，最佳為4mol/L-8mol/L的鹽酸，尤其是6mol/L的鹽酸。
本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，簡(jiǎn)化了操作，避免了對(duì)人體和環(huán)境危害極大的氯苯的使用，反應(yīng)過程平穩(wěn)、具有連續(xù)性且采用一步合成法，具有操作簡(jiǎn)單、安全性高、產(chǎn)品質(zhì)量好，成本低等優(yōu)勢(shì)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一將1，4-二氧六環(huán)500mL、60％的氫化鈉40g加入反應(yīng)瓶中，冰水浴中攪拌下滴加68g咪唑的150mL1，4-二氧六環(huán)溶液。滴畢，室溫?cái)嚢?0分鐘，滴加氯乙酸乙酯122.5g，滴畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)。緩慢加入85％的磷酸200mL，升溫至50℃-60℃反應(yīng)4小時(shí)，在此溫度下滴加三氯化磷200mL，控制滴加速度，約1小時(shí)滴完。升溫至回流反應(yīng)4小時(shí)，冷卻至50℃-60℃加入6mol/L的鹽酸500mL，升溫至回流反應(yīng)3小時(shí)。冷卻，攪拌下析晶，過濾收集析出固體，少量乙醇洗滌，蒸餾水中重結(jié)晶，得唑來膦酸93g，收率32.0％mp239℃(分解)。
元素分析(C5H10N2O7P2H2O)理論值(％)為C20.70，H4.17，N9.66，P21.53；實(shí)驗(yàn)值(％)為C20.90，H4.27，N9.49，P21.49。
ESI-MS(m/z)273.0[M+1]+為去水分子離子峰。
1HNMR(溶劑D2O/NaOH；內(nèi)標(biāo)TMS)δ4.43(t，2H)，δ6.84(s，1H)，δ7.21(s，1H)，δ7.70(s，1H)。
實(shí)施例二將68g咪唑、120g碳酸鉀、1，4-二氧六環(huán)700mL、76g氯乙腈加入反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)，過濾除去不溶物，濾液中加入200mL85％磷酸，攪拌升溫至50℃-60℃反應(yīng)4小時(shí)，在此溫度下滴加三氯化磷200mL，控制滴加速度，約1小時(shí)滴完。升溫至回流反應(yīng)4小時(shí)，冷卻至50℃-60℃加入6mol/L的鹽酸500mL，升溫至回流反應(yīng)3小時(shí)。冷卻，攪拌下析晶，過濾收集析出固體，少量乙醇洗滌，蒸餾水中重結(jié)晶，得唑來膦酸87g，收率29.9％mp239℃(分解)。
元素分析(C5H10N2O7P2H2O)理論值(％)為C20.70，H4.17，N9.66，P21.53；實(shí)驗(yàn)值(％)為C20.80，H4.20，N9.50，P21.56。
ESI-MS(m/z)273.0[M+1]+為去水分子離子峰。
1HNMR(溶劑D2O/NaOH；內(nèi)標(biāo)TMS)δ4.42(t，2H)，δ6.78(s，1H)，δ7.26(s，1H)，δ7.77(s，1H)。
權(quán)利要求
1.唑來膦酸制備方法，以咪唑?yàn)槠鹗荚弦徊胶铣蛇騺盱⑺?；采用在不含活潑氫的惰性溶劑中，堿催化下與α-鹵代乙酸酯或α-鹵代乙腈反應(yīng)，在85％的磷酸中水解，再與三氯化磷或三氯氧磷反應(yīng)，最后酸性條件下水解，蒸餾水中重結(jié)晶而得唑來膦酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述唑來膦酸制備方法，其特征在于不含活潑氫的惰性溶劑為1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、正丁醚、二甲亞砜。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述唑來膦酸制備方法，其特征在于堿催化劑為金屬鈉、氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀活潑堿金屬及其鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述唑來膦酸制備方法，其特征在于在85％的磷酸中水解的溫度為室溫至100℃，反應(yīng)時(shí)間為3-4小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述唑來膦酸制備方法，其特征在于在85％的磷酸中水解的溫度為50-60℃。
6.據(jù)權(quán)利要求1所述唑來膦酸制備方法，其特征在于α-鹵代乙酸酯為α-氯代或溴代的乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸芐酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述唑來膦酸制備方法，其特征在于α-鹵代乙腈為氯乙腈或溴乙腈。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述唑來膦酸制備方法，其特征在于酸性水解條件為1.5mol/L-12mol/L的鹽酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述唑來膦酸制備方法，其特征在于酸性水解條件為4mol/L-8mol/L的鹽酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種以咪唑?yàn)槠鹗荚弦徊胶铣傻倪騺盱⑺嶂苽浞椒ā１景l(fā)明是以咪唑?yàn)槠鹗荚弦徊胶铣蛇騺盱⑺?。采用在不含活潑氫的惰性溶劑中，堿催化下與α－鹵代乙酸酯或α－鹵代乙腈反應(yīng)，在85％的磷酸中水解，再與三氯化磷或三氯氧磷反應(yīng)，最后酸性條件下水解，蒸餾水中重結(jié)晶而得唑來膦酸。本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，簡(jiǎn)化了操作，避免了對(duì)人體和環(huán)境危害極大的氯苯的使用，反應(yīng)過程平穩(wěn)、具有連續(xù)性且采用一步合成法，具有操作簡(jiǎn)單、安全性高、產(chǎn)品質(zhì)量好，成本低等優(yōu)勢(shì)。
文檔編號(hào)C07F9/00GK1693308SQ20051003887
公開日2005年11月9日 申請(qǐng)日期2005年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月15日
發(fā)明者蔡偉, 張玉斌, 曹燕鋒, 劉江華, 戚蘇明, 王喜習(xí), 尹必喜 申請(qǐng)人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司