專(zhuān)利名稱(chēng)：一種頭孢克肟的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及頭孢菌素的合成，更具體的說(shuō)，是第三代口服頭孢菌素頭孢克肟的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢克肟(II)，化學(xué)名(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三水合物是半合成第三代口服頭孢菌素，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌都有較強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。
根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，頭孢克肟一般通過(guò)如下的合成方法制得。
其中R1為氫或羧基保護(hù)基對(duì)甲氧芐基、二苯甲基等，R2為羧基保護(hù)基甲基、特丁基等低級(jí)脂肪烴基，Z為氯或巰基苯并噻唑等。
化合物(III)通過(guò)在堿性或酸性條件下脫保護(hù)基轉(zhuǎn)變成頭孢克肟(II)。由于頭孢菌素對(duì)堿不穩(wěn)定，在堿性條件下脫保護(hù)基，收率低、質(zhì)量差(DE19846449)。另外，在酸性條件進(jìn)行脫保護(hù)基反應(yīng)，如用三氯化鋁/苯甲醚的方法[Tetrahedron Lett.，2793(1979)]、用三氟乙酸/苯甲醚的方法(EP030630)、以99％甲酸為脫保護(hù)劑和溶劑的方法(WO98/31685)、用酚類(lèi)的方法[J.0rg.Chem.，56，3633(1991)]等等，這些酸性條件脫保護(hù)基的方法，由于大量的質(zhì)子酸或強(qiáng)路易斯酸的存在，易發(fā)生順?lè)串悩?gòu)化等副反應(yīng)，且反應(yīng)操作繁瑣、收率低、成本高。再有WO98/31685中公開(kāi)，脫保護(hù)基反應(yīng)(99％甲酸)時(shí)，加入大量的濃硫酸形成頭孢克肟硫酸鹽析出，由于副產(chǎn)物也與硫酸成鹽析出，所得硫酸鹽純度差、收率低、難過(guò)濾、易吸潮、難干燥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)與不足，提供一種頭孢克肟的制備方法。
本發(fā)明是通過(guò)下述技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)它包括由結(jié)構(gòu)式(III)化合物在有機(jī)溶劑中，與高鹵酸和有機(jī)質(zhì)子酸反應(yīng)，制得頭孢克肟高鹵酸鹽(I)的脫保護(hù)基反應(yīng)；結(jié)構(gòu)式(I)化合物再游離得到頭孢克肟(II)。

其中R1表示氫、對(duì)甲氧芐基、二苯甲基等，R2表示甲基、特丁基等低級(jí)脂肪烴基。
本發(fā)明所述的由結(jié)構(gòu)式(III)化合物生成結(jié)構(gòu)式(I)的脫保護(hù)基反應(yīng)是在0-100℃溫度條件下進(jìn)行的，優(yōu)選5-50℃。
本發(fā)明所述的結(jié)構(gòu)式(I)化合物再游離可采用無(wú)機(jī)堿例如氫氧化鈉、氨水、碳酸鈉飽和溶液、碳酸氫鈉飽和溶液等等進(jìn)行游離，制得頭孢克肟(II)。
本發(fā)明所述的高鹵酸是高氯酸、高溴酸、高碘酸；其用量相對(duì)于化合物(III)為0.5-5倍當(dāng)量。優(yōu)選1-2倍當(dāng)量。
本發(fā)明中使用的有機(jī)質(zhì)子酸，優(yōu)選pKa＝3-5的弱酸，如甲酸、乙酸、氯乙酸、三氟乙酸等取代或未取代的低級(jí)烷基羧酸，苯甲酸、苯乙酸等取代或未取代的芳香羧酸等。有機(jī)質(zhì)子酸的用量，相對(duì)于化合物(III)為1-20倍當(dāng)量，優(yōu)選3-10倍當(dāng)量。
本發(fā)明所述的有機(jī)溶劑為酯類(lèi)、腈類(lèi)、芳烴類(lèi)、酮類(lèi)、鹵代烴類(lèi)。例如乙腈、丙腈、丁腈等腈類(lèi)，苯、甲苯等芳烴，甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯類(lèi)，丙酮、甲基丁基酮等酮類(lèi)，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳等鹵代烴類(lèi)，優(yōu)選溶劑為苯、甲苯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷。有機(jī)溶劑的用量，相對(duì)于化合物(III)1g通常為2-100ml，優(yōu)選5-50ml。
本發(fā)明頭孢克肟的制備方法的具體合成路線(xiàn)如下
其中R1表示氫、對(duì)甲氧芐基、二苯甲基等，R2表示甲基、特丁基等低級(jí)脂肪烴基。
本發(fā)明頭孢克肟的制備方法與現(xiàn)有的制備方法相比具有如下顯著的積極效果帶保護(hù)基的化合物(III)在有機(jī)溶劑中，用高鹵酸和有機(jī)質(zhì)子酸脫去保護(hù)基，形成高純度的頭孢克肟高鹵酸鹽(I)析出，頭孢克肟高鹵酸鹽(I)再用少量的堿游離得到頭孢克肟(II)。該方法得到的頭孢克肟純度高、外觀顏色淺，收率高，且避免了直接用大量堿提取頭孢克肟帶來(lái)的不便。是一廉價(jià)、高效的制備頭孢克肟的方法，特別適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但下列給出的具體實(shí)施例操作并不局限本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
實(shí)施例1.
在500ml的反應(yīng)瓶中，加入7-[[(2-氨基-4-噻唑)-[(特丁基氧乙酰)肟]乙酰]氨基]-3-乙烯基-8-氧-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸[III]15g，二氯甲烷150ml，甲酸21ml，高氯酸12ml，升溫至30℃保溫?cái)嚢?小時(shí)。降溫至5℃以下，析出固體，過(guò)濾，干燥得淺黃色7-[[(2-氨基-4-噻唑)-[(羧甲基)肟]乙酰]氨基]-3-乙烯基-8-氧-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸高氯酸鹽[I]16.5g，收率91.7％，HPLC 98％。1H-NMR(DMSO)3.6，3.8(ABq，2H)，4.69(s，2H)，5.20(d，1H)，5.31(d，1H)，5.59(d，1H)，5.79(dd，1H)，6.92(dd，1H)，6.99(s，1H)，9.71(d，1H)。
實(shí)施例2在500ml的反應(yīng)瓶中，加入7-[[(2-氨基-4-噻唑)-[(特丁基氧乙酰)肟]乙酰]氨基]-3-乙烯基-8-氧-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸[III]5g，乙酸乙酯100ml，甲酸3ml，高氯酸2ml，升溫至40℃保溫?cái)嚢?小時(shí)。降溫至5℃以下，析出固體，過(guò)濾，干燥得淺黃色7-[[(2-氨基-4-噻唑)-[(羧甲基)肟]乙酰]氨基]-3-乙烯基-8-氧-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸高氯酸鹽[I]5.2g，收率87％，HPLC 98.2％。1H-NMR(DMSO)3.6，3.8(ABq，2H)，4.69(s，2H)，5.20(d，1H)，5.31(d，1H)，5.59(d，1H)，5.79(dd，1H)，6.92(dd，1H)，6.99(s，1H)，9.71(d，1H)。
實(shí)施例3在500ml的反應(yīng)瓶中，將7-[[(2-氨基-4-噻唑)-[(羧甲基)肟]乙酰]氨基]-3-乙烯基-8-氧-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸高氯酸鹽[I]16g懸浮在150ml的水中，降溫至5℃以下，滴加碳酸鈉飽和溶液，固體攪拌溶解后，加碳脫色1小時(shí)。過(guò)濾，濾液用4N的鹽酸調(diào)至pH2.5，5℃攪拌0.5小時(shí)，濾出固體，干燥得7-[[(2-氨基-4-噻唑)-[(羧甲基)肟]乙酰]氨基]-3-乙烯基-8-氧-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(II，頭孢克肟)12g。HPLC 98.3％1H-NMR(DMSO-D6)3.54，3.8(ABq，2H)，4.58(s，2H)，5.20(d，1H)，5.31(d，1H)，5.59(d，1H)，5.80(dd，1H)，6.80(s，2H)，6.86(dd，2H)，7.24(s，2H)，9.54(d，1H)。
IR3536cm-1，3297cm-1，2948cm-1，3300-2500cm-1，1771cm-1，1668cm-1，1096cm-1。
權(quán)利要求
1.一種頭孢克肟的制備方法，其特征在于，包括由結(jié)構(gòu)式(III)化合物在有機(jī)溶劑中，與高鹵酸和有機(jī)質(zhì)子酸反應(yīng)，制得頭孢克肟高鹵酸鹽(I)的脫保護(hù)基反應(yīng)；結(jié)構(gòu)式(I)化合物再游離得到頭孢克肟(II)； 其中R1表示氫、對(duì)甲氧芐基、二苯甲基等，R2表示甲基、特丁基等低級(jí)脂肪烴基。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的由結(jié)構(gòu)式(III)化合物生成結(jié)構(gòu)式(I)的脫保護(hù)基反應(yīng)是在0-100℃溫度條件下進(jìn)行的。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的結(jié)構(gòu)式(I)化合物再游離采用無(wú)機(jī)堿游離制得頭孢克肟(II)。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的高鹵酸是高氯酸、高溴酸、高碘酸；其用量相對(duì)于化合物(III)為0.5-5倍當(dāng)量。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)質(zhì)子酸是甲酸、乙酸、氯乙酸、三氟乙酸或苯甲酸、苯乙酸；其用量相對(duì)于化合物(III)為1-20倍當(dāng)量。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為酯類(lèi)、腈類(lèi)、芳烴類(lèi)、酮類(lèi)、鹵代烴類(lèi)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種通過(guò)高鹵酸鹽制備頭孢克肟的方法，它包括由結(jié)構(gòu)式(III)化合物在有機(jī)溶劑中，與高鹵酸和有機(jī)質(zhì)子酸反應(yīng)，制得頭孢克肟高鹵酸鹽(I)的脫保護(hù)基反應(yīng)；以及結(jié)構(gòu)式(I)化合物再游離得到頭孢克肟(II)的制備方法。采用本發(fā)明方法制得的頭孢克肟，純度高、外觀顏色淺，收率高，且避免了直接用大量堿提取頭孢克肟帶來(lái)的不便。是一廉價(jià)、高效的頭孢克肟制備方法，特別適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D501/00GK1696134SQ20051001353
公開(kāi)日2005年11月16日 申請(qǐng)日期2005年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月20日
發(fā)明者周永健, 孟紅, 趙平, 邊穎, 蔡毅, 李玉荃 申請(qǐng)人:天津市醫(yī)藥集團(tuán)技術(shù)發(fā)展有限公司