專利名稱：一種新的頭孢克肟片及膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的頭孢克肟片及膠囊的制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢克肟(cefixime)為口服第三代頭孢類抗生素，由日本藤澤公司開發(fā)，并由日 本藤澤藥品工業(yè)株式會社于1987年首先在日本上市，商品名為Cefspan。頭孢克肟具有以 下幾種特點(diǎn)抗菌譜廣，對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有光譜抗菌作用；半衰期長，每日服用 1 2次即可，使用方便；交叉耐藥性較小，對各種細(xì)菌產(chǎn)生的β -內(nèi)酰胺酶極其穩(wěn)定，能有 效抑制或殺滅臨床上對其他頭孢類抗生素耐藥的沙雷氏菌、腸桿菌、變形桿菌等；劑量少， 體內(nèi)分布廣，療效高，使用成本低，市場競爭力強(qiáng)；滲透性好，組織穿透性強(qiáng)，在多種體液、粘 膜和系統(tǒng)中都存在，因此可以治療多種炎癥。頭孢克肟原料藥為白色至淡黃色結(jié)晶性粉末，無味，具輕微特異臭，易溶于甲醇、 二甲亞砜，略溶于丙酮，難溶于乙醇，幾乎不溶于水、醋酸乙酯、乙醚、己烷中。臨床上常用 的頭孢克肟口服制劑有片、膠囊、顆粒劑和干混懸劑。頭孢克肟原料藥對濕熱不穩(wěn)定，采用 普通的濕法造粒工藝制備頭孢克肟片和膠囊，均會導(dǎo)致頭孢克肟的含量和效價(jià)的下降。姬 玉娟等報(bào)道了一種粉末直接壓片來制備頭孢克肟片的方法(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，30， 170.)，周福生報(bào)道了干粉直接填充膠囊的方法(海峽藥學(xué)，2008，20，33 35.)。這些方法 避免了頭孢克肟在濕熱條件下的不穩(wěn)定，但是因干粉本身流動性不好，易造成重量差異大。 盧丹等報(bào)道了一種將輔料濕法制粒后與頭孢克肟原料藥混合直接壓片的方法(中國醫(yī)藥 工業(yè)雜志，2000，31，488 490.)。該方法提高了物料的流動性，避免了頭孢克肟在濕熱條 件下降解。但是此方法所制得的片劑溶出度不夠理想，且輔料用量較少，單獨(dú)制粒工藝較繁 瑣。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供一種新的頭孢克肟片及膠囊的制備方法。本發(fā)明將頭孢克 肟與增溶劑、水溶性輔料進(jìn)行氣流粉碎，與其余輔料混勻后進(jìn)行干法制粒。本發(fā)明所提供的頭孢克肟片及膠囊的制備方法，其藥物活性成分為頭孢克肟，藥 用輔料為填充劑、崩解劑、增溶劑、粘合劑、潤滑劑。填充劑可選用乳糖、微晶纖維素、淀粉、 葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉中的一種或多種，其中優(yōu)選乳糖、微晶纖維素。崩解劑 可選擇交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉納、交聯(lián)聚維酮、淀粉、海藻酸鈉中 的一種或多種，其中優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。增溶劑可選擇十二烷基硫酸鈉、聚維酮、聚 乙二醇、泊洛沙姆中的一種或多種，其中優(yōu)選十二烷基硫酸鈉。粘合劑可選擇羥丙甲基纖維 素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種，其中優(yōu)選羥丙甲基纖維素。潤滑劑可選擇硬 脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種或多種，其中優(yōu)選硬脂酸鎂。頭孢克肟和輔料的重量比 為1.0 0. 25 4. 0，優(yōu)選重量比為1. 0 0.5 2. 5。本發(fā)明所提供的頭孢克肟片及膠囊的制備方法按下列步驟進(jìn)行
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(1)取處方量的頭孢克肟、增溶劑和水溶性輔料，進(jìn)行氣流粉碎，備用；(2)取處方量的除硬脂酸鎂外的其余輔料，粉碎后過80目篩，備用；(3)將上述氣流粉碎物料和過篩后的物料混合均勻，干法制粒機(jī)制粒；(4)加入硬脂酸鎂混勻后填充膠囊，得頭孢克肟膠囊；或者加入硬脂酸鎂混勻后 壓片，得頭孢克肟片。將根據(jù)本發(fā)明提供的方法所制備的樣品與市售品進(jìn)行溶出曲線對比研究，結(jié)果顯 示根據(jù)本發(fā)明提供的方法所制備的樣品達(dá)峰時(shí)間明顯小于市售品。本發(fā)明提供的制備方法解決了現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，提高了頭孢克肟片和膠囊 的穩(wěn)定性，避免其在濕熱條件下的含量的下降和有關(guān)物質(zhì)升高。本發(fā)明將主藥與增溶劑、水 溶性輔料進(jìn)行氣流粉碎，提高了主藥的溶出速率，患者口服后可迅速吸收，血漿達(dá)峰時(shí)間縮 短，使血藥濃度快速的穩(wěn)定在較高水平，從而提高療效。


圖1為按實(shí)施例2制備的頭孢克肟膠囊樣品與市售頭孢克肟膠囊溶出度對比研究 的曲線。圖2為按實(shí)施例4制備的頭孢克肟片樣品與市售頭孢克肟片溶出度對比研究的曲 線。
具體實(shí)施例方式以下典型實(shí)施側(cè)用來舉例說明本發(fā)明，在本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員對本發(fā)明所做的簡 單替換或改進(jìn)等均屬于本發(fā)明所保護(hù)的技術(shù)方案之內(nèi)。實(shí)施例1 頭孢克肟膠囊的制備本發(fā)明制劑處方按重量由以下組份組成頭孢克肟50g十二烷基硫酸鈉 4g乳糖60g微晶纖維素30g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15g硬脂酸鎂Ig_制成1000 粒制備工藝按上述處方分別稱取頭孢克肟、十二烷基硫酸鈉和乳糖，進(jìn)行氣流粉 碎。按處方量稱取微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，粉碎后過80目篩網(wǎng)，與上述氣流粉碎 物料混合均勻，干法制粒機(jī)制粒，加入硬脂酸鎂混勻后填充膠囊。實(shí)施例2 頭孢克肟膠囊的制備本發(fā)明制劑處方按重量由以下組份組成頭孢克肟IOOg十二烷基硫酸鈉 4g乳糖30g
預(yù)膠化淀粉20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15g硬脂酸鎂Ig_制成1000 粒制備工藝按上述處方分別稱取頭孢克肟、十二烷基硫酸鈉和乳糖，進(jìn)行氣流粉碎。按處方量 稱取預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，粉碎后過80目篩網(wǎng)，與上述氣流粉碎物料混合均 勻，干法制粒機(jī)制粒，加入硬脂酸鎂混勻后填充膠囊。實(shí)施例3 頭孢克肟片的制備本發(fā)明制劑處方按重量由以下組份組成頭孢克肟50g十二烷基硫酸鈉 4g乳糖60g微晶纖維素30g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g硬脂酸鎂Ig_制成1000 片制備工藝按上述處方分別稱取頭孢克肟、十二烷基硫酸鈉和乳糖，進(jìn)行氣流粉碎。按處方量 稱取微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，粉碎后過80目篩網(wǎng)，與上述氣流粉碎物料混合均 勻，干法制粒機(jī)制粒，加入硬脂酸鎂混勻后壓片。實(shí)施例4 頭孢克肟片的制備本發(fā)明制劑處方按重量由以下組份組成頭孢克肟IOOg十二烷基硫酸鈉4g乳糖30g預(yù)膠化淀粉20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g硬脂酸鎂Ig_制成1000 片制備工藝按上述處方分別稱取頭孢克肟、十二烷基硫酸鈉和乳糖，進(jìn)行氣流粉碎。按處方量 稱取預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，粉碎后過80目篩網(wǎng)，與上述氣流粉碎物料混合均 勻，干法制粒機(jī)制粒，加入硬脂酸鎂混勻后壓片。實(shí)施例5 溶出度試驗(yàn)取按實(shí)施例1和3所制備的樣品，照溶出度測定法(中國藥典2005版二部附錄XC第一法)，以900ml 0. 05mol/L的磷酸鹽緩沖溶液(pH = 7. 2)為溶劑，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分 鐘，依法操作。分別于3min、5min、15min、30min、45min時(shí)，取溶液IOml同時(shí)補(bǔ)0. 05mol/L 的磷酸鹽緩沖溶液(pH = 7. 2) IOml，濾過，精密量取續(xù)濾液Iml置IOml量瓶中加0. 05mol/ L的磷酸鹽緩沖溶液(pH = 7. 2)稀釋至刻度，作為供試品溶液；另取頭孢克肟對照品適量， 精密稱定，用上述溶液配成0. 01mg/ml的溶液，作為對照品溶液，照分光光度法，在288nm的 波長處分別測定吸收度，計(jì)算溶出量。以時(shí)間對六?；蚱钠骄艹隽?％ )作曲線，即得 到各批樣品的溶出曲線。結(jié)果見附圖。 按實(shí)施例2制備的頭孢克肟膠囊樣品與市售頭孢克肟膠囊溶出度對比研究的曲 線見圖1。按實(shí)施例4制備的頭孢克肟片樣品與市售頭孢克肟片溶出度對比研究的曲線見 圖2。
權(quán)利要求
一種頭孢克肟片及膠囊的制備方法，其特征在于藥物活性成分為頭孢克肟。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢克肟片及膠囊的制備方法，其特征在于所述的頭孢克肟 片及膠囊含頭孢克肟50mg或lOOmg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的頭孢克肟片及膠囊的制備方法，其特征在于所述的頭孢 克肟片及膠囊的處方含藥學(xué)上可接受的填充劑、崩解劑、增溶劑、粘合劑和潤滑劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3所述的頭孢克肟片及膠囊的制備方法，其特征在于所述的制備 方法包括將頭孢克肟、增溶劑和水溶性輔料進(jìn)行氣流粉碎，再與其余輔料混勻后進(jìn)行干法 制粒，粒徑范圍為2 25 μ m，粒度分布為10 15μπι。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4所述的頭孢克肟片及膠囊的制備方法，其特征在于所述的制備 方法按下列步驟進(jìn)行(1)取處方量的頭孢克肟、表明活性劑和水溶性輔料，進(jìn)行氣流粉碎，備用；(2)取處方量的除硬脂酸鎂外的其余輔料，粉碎后過80目篩，備用；(3)將與上述氣流粉碎物料和過篩后的物料混合均勻，干法制粒機(jī)制粒；(4)加入硬脂酸鎂混勻后填充膠囊，得頭孢克肟膠囊；或者加入硬脂酸鎂混勻后壓片， 得頭孢克肟片。
全文摘要
一種新的頭孢克肟片及膠囊的制備方法。本發(fā)明通過將頭孢克肟、增溶劑和水溶性輔料微粉化，再與其余輔料混合后干法制粒的方法，提高了頭孢克肟片及膠囊的穩(wěn)定性，提高了頭孢克肟的溶出速率。患者口服后可迅速吸收，血漿達(dá)峰時(shí)間縮短，使血藥濃度快速的穩(wěn)定在較高水平，從而提高療效。
文檔編號A61P31/04GK101889987SQ20091021268
公開日2010年11月24日 申請日期2009年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月16日
發(fā)明者毛白楊, 蓋海濤, 葛育紅, 謝瑞麗, 趙曉紅, 陳再新 申請人:江蘇亞邦強(qiáng)生藥業(yè)有限公司;江蘇亞邦生緣藥業(yè)有限公司;江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司