專利名稱：制備4－芳基－煙酰胺衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備通式I的化合物的方法 其中R1和R1’獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、氰基或烷基氨基；R2是-N(R3)2、-N(R3)(CH2)nOH、-N(R3)S(O)2-低級烷基、-N(R3)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R3)2、-N(R3)C(O)R3或式 或式 的環(huán)狀叔胺基團；R3各自彼此獨立地是氫、C3-6-環(huán)烷基、芐基或低級烷基；R4是氫、羥基、低級烷基、-(CH2)nCOO-低級烷基、-N(R3)CO-低級烷基、羥基-低級烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或任選地通過亞烷基進行連接的5-或6-元雜環(huán)基團。
式I的化合物是用于制備通式II的治療活性化合物的有價值的中間體 其中
R1和R1’獨立地是氫、低級烷基、烷氧基、鹵素、氰基或烷基氨基；R2是-N(R3)2、-N(R3)(CH2)nOH、-N(R3)S(O)2-低級烷基、-N(R3)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R3)2、-N(R3)C(O)R3或式 或式 的環(huán)狀叔胺基團；R3各自獨立地是氫、C3-6-環(huán)烷基、芐基或低級烷基；R4是氫、羥基、低級烷基、-(CH2)nCOO-低級烷基、-N(R3)CO-低級烷基、羥基-低級烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或任選地通過亞烷基進行連接的5-或6-元雜環(huán)；R5和R5’彼此獨立地是氫、低級烷基或與碳原子一起形成環(huán)烷基；R6和R6’彼此獨立地是氫、鹵素、三氟甲基、低級烷氧基或氰基；或R6和R6’可以一起是任選地被一個或兩個選自低級烷基或低級烷氧基的取代基取代的-CH＝CH-CH＝CH-；X是-C(O)N(R3)-、-(CH2)mO-、-(CH2)mN(R3)-、-N(R3)C(O)-或-N(R3)(CH2)m-；n是0-4；且m是1或2。
在EP-A-1035115中對式II的化合物進行了描述，如N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(1-氧代-1λ6-4-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，
N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-6-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基-N-甲基-N-(4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-二甲基氨基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
這些式II的化合物是神經(jīng)激肽1(NK-1，P物質(zhì))受體的拮抗劑。已經(jīng)表明哺乳動物速激肽P物質(zhì)的中樞和外周作用與包括偏頭痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘和炎性腸病在內(nèi)的許多炎性病癥以及催吐反應(yīng)的介導(dǎo)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥如帕金森氏病的調(diào)節(jié)有關(guān)。此外，這些化合物可用于治療疼痛、頭痛，尤其是偏頭痛、阿耳茨海默氏病、多發(fā)性硬化、嗎啡戒斷的減弱、心血管改變、水腫，如由于熱損傷造成的水腫、慢性炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘/支氣管高反應(yīng)性和包括過敏性鼻炎在內(nèi)的其它呼吸疾病、包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病在內(nèi)的腸的炎性疾病、眼睛損傷和眼睛炎性疾病。此外，這些化合物還可用于治療許多生理學(xué)病癥，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥如焦慮、抑郁和精神病。神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑還可用于治療暈動病、用于治療誘導(dǎo)的嘔吐和用于降低順鉑-誘導(dǎo)的嘔吐。
無論所討論的術(shù)語是單獨出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)，都使用本說明書中所用一般術(shù)語的如下定義。
這里所用的術(shù)語“低級烷基”表示包含1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異-丁基、叔-丁基等等。優(yōu)選的低級烷基是具有1-4個碳原子的基團。
術(shù)語“低級烷氧基”表示其中烷基殘基的定義如上所述并且通過一個氧原子進行連接的基團。
術(shù)語“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術(shù)語“環(huán)烷基”表示包含3-6個碳原子的飽和碳環(huán)基團。
術(shù)語“環(huán)狀叔胺”表示例如吡咯-1-基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-氧代-硫代嗎啉-4-基或1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。
術(shù)語“5或6元雜環(huán)基”表示例如吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、哌嗪基或哌啶基。
式II的化合物例如可以根據(jù)EP-A-1035115來進行制備。
已知(EP-A-1035115)式I的本發(fā)明化合物可以用下面流程

圖1所述的方法來進行制備
流程圖1 這種制備通式I化合物的方法的收率很高，但是需要使用昂貴的起始材料。此外，該方法中的關(guān)鍵步驟是通過格利雅反應(yīng)用R1R1’C6H3MgCl對吡啶進行取代反應(yīng)。該反應(yīng)能否成功進行取決于芳環(huán)上的取代模式。在吸電基團降低了格利雅試劑的反應(yīng)性的情況中，必需進行Suzuki型反應(yīng)(Suzuki偶合)。
因此，本發(fā)明的根本問題是提供一種制備式I化合物的方法，該方法優(yōu)選用于格利雅反應(yīng)不能進行或進行的不好的情況中。該方法還可用于合成另外的NK1受體拮抗劑。
本發(fā)明用如流程圖2所示的制備式I化合物的方法解決了該問題
流程圖2 在流程圖2中，取代基R1、R1’和R2的定義如上所述。
通過將2-氯乙酰胺與吡啶反應(yīng)而以高收率獲得了式X的化合物。
在A.R.Katritzky，N.E.Grzeskowiak和J.Alvarez-Builla，J.C.S.Perkin I，1981，1180-1185中對該反應(yīng)進行了描述。
式XIII化合物的制備由兩步組成 步驟1)將3，3-二甲氧基丙腈(XII)和式XI化合物的溶液加入到位于醇如低級烷基醇、環(huán)烷基醇，優(yōu)選甲醇中的甲醇鈉中，同時將其內(nèi)部溫度保持在低于30℃，優(yōu)選低于20℃的溫度下。將該反應(yīng)混合物在20-30℃，優(yōu)選22-25℃的溫度下攪拌5至20小時，優(yōu)選10至12小時。
步驟2)然后，在10-30℃，優(yōu)選15-25℃的溫度下將一種酸例如乙酸、H2SO4或HCl加入到該反應(yīng)混合物中。在將所得的混合物攪拌5至180分鐘，優(yōu)選30至60分鐘后，以良好的收率得到了式XIII的化合物。
本發(fā)明制備式I化合物的方法包括的步驟有a)將式X的化合物 與式XIII的化合物進行反應(yīng)， 從而形成下式的化合物， 其中取代基的定義如上所述。
步驟a)更詳細的描述如下所述步驟a1)該反應(yīng)是在有機溶劑，如醚、酮或醇，優(yōu)選醇，更優(yōu)選甲醇中進行的。在約10至50℃，優(yōu)選20至30℃下，用有機堿如三乙胺對該反應(yīng)混合物進行處理。將該反應(yīng)混合物攪拌0.5至12小時，優(yōu)選2小時并將其真空濃縮。
步驟a2)然后，將該殘余物用有機溶劑如二氯甲烷吸收，用(氯亞甲基)二甲基氯化銨(Vilsmeiers試劑)對其進行處理并將其加熱至30至60℃，優(yōu)選45℃加熱0.5至5小時，優(yōu)選1小時。為了除去所有的揮發(fā)性物質(zhì)，將該混合物在真空下濃縮。
步驟a3)將所得的殘余物直接或通過溶解于高沸點溶劑如二甲苯、甲苯、苯醚中加熱至150至240℃，優(yōu)選170至200℃，最優(yōu)選180-190℃加熱10至60分鐘，優(yōu)選15分鐘，將其冷卻至10至30℃，優(yōu)選20-25℃并將其溶解于有機溶劑中，通過用水萃取來對其進行純化。進行層分離。在真空下蒸發(fā)掉有機相，得到下式的產(chǎn)物 b)將式XIV/XIVa化合物的OH/＝O官能團轉(zhuǎn)化成離去基團P 其中P是鹵素或-O-SO2CF3。
式XVI化合物與包含離去基團的試劑例如POCl3、PBr3、MeI或(F3CSO2)2O的反應(yīng)在有機溶劑例如二氯甲烷、三氟甲基苯或氯苯中、在約40至80℃，優(yōu)選約50℃下進行60至240分鐘，優(yōu)選80分鐘。
c)通過使用HR2而用R2取代式XVI化合物的離去基團P，從而形成其中取代基R1、R1’和R2的定義如上所述的式XVI的化合物 步驟c)優(yōu)選在有機溶劑例如DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、氯苯、甲苯或其混合物中、在約60至150℃，優(yōu)選90至120℃，最優(yōu)選112℃下進行10至240分鐘，優(yōu)選20至120分鐘，最優(yōu)選30至60分鐘。將該混合物冷卻并用酸，如硫酸、乙酸或鹽酸進行處理。
d)對式XVI的腈官能團進行水解，從而形成式I的化合物。
步驟d)在含有或不含有機溶劑的酸性介質(zhì)，例如H2SO4、HCl或乙酸中，在50至140℃，優(yōu)選60至90℃，最優(yōu)選70℃下進行1至8小時，優(yōu)選2小時。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，R1和R1’彼此獨立地是低級烷基、烷氧基、鹵素、氰基或烷基氨基；P是鹵素且R2是下式的環(huán)狀叔胺基團 其中R4如上所述。
根據(jù)本發(fā)明一個更優(yōu)選的實施方案，R1和R1’彼此獨立地是氫、低級烷基、烷氧基、鹵素、氰基或烷基氨基；P是氯且R2是嗎啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基或1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基。
根據(jù)本發(fā)明另一個更優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的方法被用于制備6-羥基-4-鄰-甲苯基-煙腈、6-氧代-4-對-甲苯基-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(2-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(3-氰基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(4-氰基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(4-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(3-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(4-二甲基氨基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、6-氧代-4-苯基-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、N-(6-氧代-4-苯基-1，6-二氫-吡啶-3-基)-乙酰胺、6-氯-4-鄰-甲苯基-煙腈、6-嗎啉-4-基-4-甲苯基-煙腈、6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙腈、6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代嗎啉-4-基)-甲苯基-煙腈、6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺、6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙酰胺和6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代嗎啉-4-基)-甲苯基-煙酰胺。
用下面的實施例1至14對本發(fā)明的優(yōu)選實施方案進行更詳細的描述。
實施例16-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺a)氯化1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓將50.00g(524.01mmol)2-氯乙酰胺混懸于100ml乙腈中。向其中加入41.45g(524.01mmol)吡啶并將該混懸液在90℃下加熱10小時。將該混懸液冷卻至22℃，抽濾并用100ml己烷對其進行洗滌。在用乙醇重結(jié)晶后，得到無色晶體形式的產(chǎn)物氯化1-氨基甲?；谆?吡啶鎓(79.10g)，m.p205.2℃。
H1NMR(400MHz，CDCl3，ppm).5.50(s，2H)，7.72(s，1H)，8.17-8.20(m，2H)，8.32(s，1H)，8.64-8.68(m，1H)，9.04(d，2H)。
b)2-甲?；?3-鄰-甲苯基-丙烯腈將13.19g(110.00mmol)3，3-二甲氧基丙腈和12.39g(100.00mmol)鄰-甲基苯甲醛的溶液加入到23.40g(130.00mmol)位于22.0ml甲醇中的甲醇鈉中并將其內(nèi)部溫度保持在低于20℃的溫度下。將該反應(yīng)混合物在22-25℃下攪拌一整夜并將其真空濃縮(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，40℃和20mbar)。在15-25℃下向其中加入100.00ml HCl(25％)并將所得的混合物攪拌60分鐘。將沉淀抽濾出，用30ml甲醇(被預(yù)冷卻至-20℃)洗滌并將其真空干燥，得到16.14g淡黃色晶體形式的2-甲酰基-3-鄰-甲苯基-丙烯腈，m.p.81.5℃。
H1NMR(300MHz，DMSO，ppm).2.51(s，1H)，7.41-7.58(m，3H)，8.06(d，1H)，8.76(s，1H)，9.74(s，1H)。MS(EI)m/e＝171([M]30)，156(100)，143(23)，115(46)。
c)6-羥基-4-鄰-甲苯基-煙腈將1.726g(10.0mmol)氯化1-氨基甲?；谆?吡啶鎓和1.712g(10.0mmol)2-甲?；?3-鄰-甲苯基-丙烯腈在24.8ml甲醇中的溶液用1.05g(10.4mmol)三乙胺在20-30℃下進行處理。將該反應(yīng)混合物攪拌2小時并將其真空濃縮(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，40℃和20mbar)。將殘余物用50ml二氯甲烷吸收，用2.56g(20.0mmol)(氯亞甲基)二甲基氯化銨(Vilsmeiers試劑)處理并將其在45℃下加熱1小時。為了除去所有揮發(fā)性組分，將該混合物在真空下濃縮(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，40℃和20mbar)。將殘余物加熱至180-190℃加熱15分鐘，冷卻至20-25℃并將其在80.0ml二氯甲烷和80.0ml水之間進行分配。進行層分離。將有機相真空蒸發(fā)，得到1.37g無定型狀產(chǎn)物6-羥基-4-鄰-甲苯基-煙腈。
H1NMR(400MHz，CDCl3，ppm).2.30(s，3H)，6.54(s，1H)，7.18(d，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.92(s，1H)。NH？MS(ISP)211([M+H+]100)。
d)6-氯-4-鄰-甲苯基-煙腈將2.5g(11.89mmol)6-羥基-4-鄰-甲苯基-煙腈、3.64g(23.78mmol)磷酰氯在10.0ml二氯甲烷中的混合物在50℃下加熱80分鐘。將該混合物冷卻至20-25℃，傾倒到水中，同時將其內(nèi)部溫度維持在20-30℃，通過加入80.0ml二氯甲烷對其進行萃取。在真空下蒸發(fā)掉有機溶劑，得到2.9g 6-氯-4-鄰-甲苯基-煙腈粗品，用硅膠色譜對其進行純化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)，得到2.4g產(chǎn)物，m.p.112.4℃。
H1NMR(400MHz，CDCl3，ppm).2.24(s，3H)，7.16(s，1H)，7.30-7.41(m，4H)，8.74(s，1H)。MS(ISP)229([M+H+]100)。
e)6-嗎啉-4-基-4-甲苯基-煙腈將500mg(2.1865mmol)6-氯-4-鄰-甲苯基-煙腈溶解于10.0ml甲苯中并將其加熱至112℃。在該溫度下，向其中加入762mg(8.746mmol)嗎啉并將該混合物再攪拌30分鐘。將該混合物冷卻至20-25℃并用900mg硫酸(95％)對其進行處理。將有機相用5ml水進行洗滌(水相的pH為7-7.5)。在真空下蒸發(fā)，得到530mg白色泡沫形式的6-嗎啉-4-基-4-甲苯基-煙腈。
H1NMR(300MHz，CDCl3，ppm).2.24(s，3H)，3.65-3.68(m，4H)，3.77-3.82(m，4H)，6.47(s，1H)，7.15-7.35(m，4H)，8.48(s，1H)。MS(ISP)280([M+H+]100)。
f)6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺將500mg(1.79mmol)6-嗎啉-4-基-4-甲苯基-煙腈粗品、0.5ml甲苯和475mg硫酸(95％)的混合物在70℃下加熱2小時。將該混懸液冷卻至20-25℃并用5ml水終止反應(yīng)。向其中加入5ml乙酸乙酯，然后向其中加入710mg氫氧化鈉在2ml水中的溶液。將有機相真空蒸發(fā)，得到700mg無色的固體。在用硅膠色譜純化(乙酸乙酯/己烷1∶2)后，得到490mg無色晶體形式的6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，m.p.144-145℃。
H1NMR(300MHz，CDCl3，ppm).2.15(s，3H)，3.62-3.64(m，4H)，3.80-3.82(m，4H)，5.0-5.3(br，2H)，6.30(s，1H)，7.2-7.37(m，4H)，8.94(s，1H)。MS(EI)m/e＝297([M]64)，266([M-CH2OH]100)。
實施例26-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙酰胺a)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙腈將500mg(2.1865mmol)6-氯-4-鄰-甲苯基-煙腈溶解于10.0ml甲苯中并將其加熱至112℃。在該溫度下，向其中加入2.19g(21.865mmol)1-甲基哌嗪并將該反應(yīng)混合物再攪拌60分鐘。將該混合物冷卻至50℃并將其在減壓下濃縮。在20-25℃下向所得的殘余物中加入5ml甲苯，然后向其中加入900mg硫酸(95％)。將有機相用5ml水進行洗滌。真空蒸發(fā)，得到520mg米色泡沫形式的6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙腈。
H1NMR(300MHz，CDCl3，ppm).2.25(s，3H)，2.35(s，3H)，2.46-2.52(m，4H)，3.70-3.73(m，4H)，6.48(s，1H)，7.15-7.37(m，4H)，8.46(s，1H)。MS(ISP)293([M+H+]100)。
b)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙酰胺將480mg(1.642mmol)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙腈用3.8ml硫酸(90％)進行處理并將其在80℃下加熱1小時。將該混合物冷卻至20-25℃并用20ml乙酸乙酯對其進行處理。向其中加入2.0g氫氧化鈉溶液(28％)并將有機相用6ml水進行洗滌。真空蒸發(fā)，得到380mg淡黃色晶體泡沫形式的6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙酰胺。
H1NMR(400MHz，CDCl3，ppm).2.15(s，3H)，2.34(s，3H)，2.45-2.52(m，4H)，3.67-3.73(m，4H)，5.01-5.28(b，2H)，6.31(s，1H)，7.20-7.36(m，4H)，8.93(s，1H)。MS(ISP)332([M+H+]100)。
實施例36-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代嗎啉-4-基)-甲苯基-煙酰胺a)6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代嗎啉-4-基)-甲苯基-煙腈將500mg(2.1865mmol)6-氯-4-鄰-甲苯基-煙腈、1.478g(10.9325mmol)硫代嗎啉1，1-二氧化物和5ml乙酸乙酯的混合物在80℃下加熱12小時。將該混合物冷卻至20-25℃并用7.5ml乙酸乙酯，然后用5.0ml水對其進行處理。將有機相用5.0ml水進行洗滌并將其在減壓下濃縮。用二氯甲烷/己烷1∶2結(jié)晶，得到450mg米色晶體形式的6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代嗎啉-4-基)-甲苯基-煙腈，m.p.182.7℃。
H1NMR(300MHz CDCl3，ppm).2.24(s，3H)，3.07-3.11(m，4H)，4.24-4.28(m，4H)，6.63(s，1H)，7.14-7.41(m，4H)，8.52(s，1H)。MS(ISP)328([M+H+]100)。
b)6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代嗎啉-4-基)-甲苯基-煙酰胺將400mg(1.222mmol)6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代嗎啉-4-基)-甲苯基-煙腈用400mg硫酸(95％)稀釋并將其在70℃下加熱2小時。將該混合物冷卻至20-25℃，用5ml乙酸乙酯，然后用600mg氫氧化鈉的2ml水溶液進行處理。將有機相用2ml水洗滌兩次，減壓濃縮，得到360mg白色晶體形式的6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代嗎啉-4-基)-甲苯基-煙酰胺，m.p.239.7℃。
H1NMR(300MHz，DMSO，ppm).2.11(s，1H)，3.07-3.18(m，4H)，4.06-4.17(m，4H)，6.77(s，1H)，7.06-7.26(m，6H)，8.40(s，1H)。MS(ISP)346([M+H+]100)。
實施例46-氧代-4-對-甲苯基-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈與實施例1c相似地用氯化1-氨基甲?；谆?吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲?；?3-對-甲苯基進行合成，從而得到6-氧代-4-對-甲苯基-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈(無定型)。
H1NMR(400MHz，DMSO，ppm).2.37(s，3H)，6.40(s，1H)，7.33(d，2H)，7.45(d，2H)，8.35(s，1H)，12.71(s，1H)。MS(EI)m/e＝210([M]15)，86(100)，58(30)。
2-丙烯腈，2-甲?；?3-對-甲苯基按照與實施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和對-甲基苯甲醛來進行合成。
實施例54-(2-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈與實施例1c相似地用氯化1-氨基甲?；谆?吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲?；?3-(2-氯-苯基)進行合成，從而得到4-(2-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈(無定型)。
H1NMR(400MHz，CDCl3，ppm).6.59(s，1H)，7.26-7.55(m，5H)，7.92(s，1H)。MS(ISP)231([M+H+]100)。
2-丙烯腈，2-甲?；?3-(2-氯-苯基)按照與實施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和鄰-氯-苯甲醛來進行合成。
實施例64-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈與實施例1c相似地用氯化1-氨基甲?；谆?吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲?；?3-(4-氯-苯基)來進行合成，從而得到4-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈。
H1NMR(400MHz，DMSO，ppm).6.46(s，1H)，7.59(s，4H)，8.38(s，1H)，12.81(s，1H)。MS(ISP)231([M+H+]100)。
2-丙烯腈，2-甲酰基-3-(4-氯-苯基)按照與實施例1b相似的方式用3，3二甲氧基丙腈和鄰-氯-苯甲醛來進行合成。
實施例74-(3-氰基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈與實施例1c相似地用氯化1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲?；?3-(3-氰基-苯基)來進行合成，從而得到4-(3-氰基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈(無定型)。
H1NMR(400MHz，DMSO，ppm).6.55(s，1H)，7.74(t，1H)，7.91(d，1H)，7.99(d，1H)，8.06(s，1H)，8.42(s，1H)，12.72(s，1H)。MS(ISN)220([M-H]100)。
2-丙烯腈，2-甲?；?3-(3-氰基-苯基)按照與實施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和間-氰基-苯甲醛來進行合成。
實施例84-(4-氰基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈與實施例1c相似地用氯化1-氨基甲?；谆?吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲?；?3-(4-氰基-苯基)來進行制備，從而得到4-(4-氰基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈(無定型)。
H1NMR(400MHz，DMSO，ppm).6.52(s，1H)，7.76(d，2H)，8.01(d，2H)，8.42(s，1H)，12.87(s，1H)。MS(ISN)220([M-H]100)。
2-丙烯腈，2-甲?；?3-(4-氰基-苯基)按照與實施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和對-氰基-苯甲醛來進行合成。
實施例94-(4-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈與實施例1c相似地用氯化1-氨基甲?；谆?吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲?；?3-(4-甲氧基-苯基)來進行合成，從而得到4-(4-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈(無定型)。
H1NMR(400MHz，DMSO，ppm).3.82(s，3H)，6.33(s，1H)，7.06(d，2H)，7.51(d，2H)，8.31(s，1H)，12.54(s，1H)。MS(ISN)m/e＝226(32)，225(M-H，100)。
2-丙烯腈，2-甲?；?3-(4-甲氧基-苯基)按照與實施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和對-甲氧基-苯甲醛來進行合成。
實施例104-(3-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈與實施例1c相似地用氯化1-氨基甲?；谆?吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲酰基-3-(3-甲氧基-苯基)來進行合成，從而得到4-(3-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈(無定型)。
H1NMR(400MHz，CDCl3，ppm).3.87(s，3H)，6.66(s，1H)，7.04-7.07(m，2H)，7.12-7.41(m，3H)，7.94(s，1H)。MS(ISP)227([M+H+]100)。
2-丙烯腈，2-甲酰基-3-(3-甲氧基-苯基)按照與實施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和間-甲氧基-苯甲醛來合成。
實施例114-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈與實施例1c相似地用氯化1-氨基甲?；谆?吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲?；?3-(2-甲氧基-苯基)來進行合成，從而得到4-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈(無定型)。
H1NMR(400MHz，CDCl3，ppm).3.89(s，3H)，6.59(s，1H)，7.02-7.46(m，4H)，7.84(s，1H)，12.91(s，1H)。MS(ISP)227([M+H+]100)。
2-丙烯腈，2-甲?；?3-(2-甲氧基-苯基)按照與實施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和鄰-甲氧基-苯甲醛來進行合成。
實施例124-(4-二甲基氨基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈與實施例1c相似地用氯化1-氨基甲?；谆?吡啶鎓和2-丙烯腈，2-甲?；?3-(4-二甲基氨基-苯基)來進行合成，從而得到4-(4-二甲基氨基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈(無定型)。
H1NMR(400MHz，DMSO，ppm).2.97(s，6H)，6.26(s，1H)，6.79(d，2H)，7.43(d，2H)，8.25(s，1H)，9.18(s，1H)。MS(ISP)240([M+H+]100)，262([M+Na+]，10)。
2-丙烯腈，2-甲?；?3-(4-二甲基氨基-苯基)按照與實施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和對-二甲基氨基-苯甲醛來進行合成。
實施例136-氧代-4-苯基-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈與實施例1c相似地用氯化1-氨基甲酰基甲基-吡啶鎓和2-氰基-肉桂醛來進行合成，從而得到6-氧代-4-苯基-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈(無定型)。
H1NMR(300MHz，DMSO，ppm).6.44(s，1H)，7.51-7.58(m，5H)，8.39(s，1H)，12.60(s，1H)。MS(ISN)195([M-H]100)。
2-氰基-肉桂醛按照與實施例1b相似的方式用3，3-二甲氧基丙腈和苯甲醛來進行合成。
實施例14N-(6-氧代-4-苯基-1，6-二氫-吡啶-3-基)-乙酰胺與實施例1c相似地用氯化1-氨基甲?；谆?吡啶鎓和2-乙酰氨基-肉桂醛來進行合成。在該情況中，不需要用Vilsmeiers試劑進行處理。在Michael加成反應(yīng)后，將所得的殘余物直接在190℃下加熱30分鐘，從而制得N-(6-氧代-4-苯基-1，6-二氫-吡啶-3-基)-乙酰胺(無定型)。
H1NMR(400MHz，DMSO，ppm).1.78(s，3H)，6.27(s，1H)，7.35-7.43(m，6H)，9.01(s，1H)，11.5(s，1H)。MS(ISP)229([M+H+]100)，187(15)。
2-乙酰氨基-肉桂醛按照與文獻中所述的方法(K.Eiter，E.Sackl，Monatshefte für Chemie 1952，123-136)相似的方法來進行合成。
權(quán)利要求
1.制備通式I的化合物的方法， 其中R1和R1’獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、氰基或烷基氨基；R2是-N(R3)2、-N(R3)(CH2)nOH、-N(R3)S(O)2-低級烷基、-N(R3)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R3)2、-N(R3)C(O)R3或式 或式 的環(huán)狀叔胺基團；R3各自獨立地是氫、C3-6-環(huán)烷基、芐基或低級烷基；R4是氫、羥基、低級烷基、-(CH2)nCOO-低級烷基、-N(R3)CO-低級烷基、羥基-低級烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或任選地通過亞烷基進行連接的5-或6-元雜環(huán)基團；其特征在于包括如下步驟a)將式X的化合物 與式XIII的化合物進行反應(yīng)， 其中R1和R1’具有以上給出的含義，從而得到其中的取代基如上所述的下式的化合物； b)用選自POCl3、PBr3、MeI或(F3CSO2)2O的包含離去基團的試劑將式XIV/XIVa化合物的OH/＝O官能團轉(zhuǎn)化成離去基團P，從而形成式XV的化合物 其中P是鹵素或三氟甲磺酸酯且R1和R1’具有以上給出的含義；c)通過使用HR2而用R2取代離去基團P，從而得到式XVI的化合物， 其中R1和R1’以及R2具有以上給出的含義，d)在包含H2SO4、HCl或乙酸的酸性介質(zhì)中將腈官能團水解，從而得到式I的化合物， 其中取代基的定義如上所述。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1和R1’彼此獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、氰基或烷基氨基；P是鹵素且R2是下式的環(huán)狀叔胺基團 其中R4如權(quán)利要求1所述。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中R1和R1’彼此獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、氰基或烷基氨基；P是氯且R2是嗎啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基和1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其用于制備6-氧代-4-對-甲苯基-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(2-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(3-氰基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(4-氰基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(4-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(3-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、4-(4-二甲基氨基-苯基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、6-氧代-4-苯基-1，6-二氫-吡啶-3-甲腈、N-(6-氧代-4-苯基-1，6-二氫-吡啶-3-基)-乙酰胺、6-氯-4-鄰-甲苯基-煙腈、6-嗎啉-4-基-4-甲苯基-煙腈、6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙腈、6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代嗎啉-4-基)-甲苯基-煙腈、6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺、6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙酰胺和6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代嗎啉-4-基)-甲苯基-煙酰胺。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的式XIII的化合物是通過將3，3-二甲氧基丙腈(XII)與式XI的化合物進行反應(yīng)的步驟1)和將步驟1)的反應(yīng)混合物酸化的步驟2)來進行制備的。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所說的步驟1)在醇，如烷基醇、環(huán)烷基醇中在20至30℃的溫度下進行5至20小時。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的反應(yīng)在甲醇中在22至25℃下進行10至12小時。
8.如權(quán)利要求5所述的方法，其中在步驟2)中，將步驟1)的反應(yīng)混合物用酸例如乙酸、H2SO4或HCl在10-30℃下進行酸化并將所得的混合物攪拌5至180分鐘。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所說的酸是鹽酸，所說的溫度為15至25℃并且將所得的混合物攪拌30至60分鐘。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟a)包括步驟a1)將式X和XII的化合物在有機溶劑中進行反應(yīng)并用有機堿對其進行處理，步驟a2)將步驟a1)所得的反應(yīng)混合物吸收到有機溶劑中并用Vilsmeiers試劑對其進行處理，和步驟a3)將步驟a2)所得的殘余物直接或溶解于高沸點溶劑中進行加熱。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中步驟a1)是在有機溶劑如醚、酮或醇中進行的并且將該反應(yīng)混合物用三乙胺在約10至50℃下進行處理并將其攪拌0.5至12小時。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中該反應(yīng)是在甲醇中在約20至30℃下進行的并且將其攪拌2小時。
13.如權(quán)利要求10所述的方法，其中在步驟a2)中，所說的有機溶劑是二氯甲烷，所說的Vilsmeiers試劑是(氯亞甲基)二甲基氯化銨，反應(yīng)溫度為30至60℃并且反應(yīng)時間為0.5至5小時。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所說的溫度為約45℃且所說的時間為1小時。
15.如權(quán)利要求10所述的方法，其中在步驟a3)中，所說的溶劑是二甲苯、甲苯或二苯醚，所說的溫度是150至240℃并且反應(yīng)時間為10至60分鐘。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所說的溶劑是甲苯，所說的溫度為約180-190℃并且反應(yīng)時間為15分鐘。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟b)是在有機溶劑如二氯甲烷、三氟甲基苯或氯苯中，在約40至80℃的溫度下進行的，并且反應(yīng)時間為60至240分鐘。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所說的有機溶劑是二氯甲烷，反應(yīng)溫度為約50℃并且反應(yīng)時間為約80分鐘。
19.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟c)是在DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、氯苯、甲苯或其混合物中進行的，并且在約60至150℃下進行10至240分鐘。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所說的溶劑是甲苯，反應(yīng)溫度為約112℃并且反應(yīng)時間為30至60分鐘。
21.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟d)是在含有或不含有機溶劑的酸性介質(zhì)中在50至140℃的溫度下進行的，反應(yīng)時間為1至8小時。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所說的溫度為60至80℃并且反應(yīng)時間為2小時。
23.一種制備通式II的化合物的方法， 其中R1和R1’獨立地是氫、低級烷基、烷氧基、鹵素、氰基或烷基氨基；R2是-N(R3)2、-N(R3)(CH2)nOH、-N(R3)S(O)2-低級烷基、-N(R3)S(O)2-苯基、-N＝CH-N(R3)2、-N(R3)C(O)R3或式 或式 的環(huán)狀叔胺基團；R3各自獨立地是氫、C3-6-環(huán)烷基、芐基或低級烷基；R4是氫、羥基、低級烷基、-(CH2)nCOO-低級烷基、-N(R3)CO-低級烷基、羥基-低級烷基、氰基、-(CH2)nO(CH2)nOH、-CHO或任選地通過亞烷基進行連接的5-或6-元雜環(huán)；R5和R5’彼此獨立地是氫、低級烷基或與碳原子一起形成環(huán)烷基；R6和R6’彼此獨立地是氫、鹵素、三氟甲基、低級烷氧基或氰基；或R6和R6’可以一起是任選地被一個或兩個選自低級烷基或低級烷氧基的取代基取代的一CH＝CH-CH＝CH-；X是-C(O)N(R3)-、-(CH2)mO-、-(CH2)mN(R3)-、-N(R3)C(O)-或-N(R3)(CH2)m-；n是0-4；且m是1或2，其特征在于式I的中間體化合物是用下面的步驟獲得的a)將式X的化合物 與式XIII的化合物進行反應(yīng)， 其中R1和R1’具有以上給出的含義，得到其中的取代基如上所述的下式化合物， b)用選自POCl3、PBr3、MeI或(F3CSO2)2O的包含離去基團的試劑將式XIV/XIVa化合物的OH/＝O官能團轉(zhuǎn)化成離去基團P，從而形成式XV的化合物， 其中P是鹵素或三氟甲磺酸酯且R1和R1’具有以上給出的含義，c)通過使用HR2而用R2取代離去基團P，從而得到式XVI的化合物， 其中R1和R1’以及R2具有以上給出的含義，d)在包含H2SO4、HCl或乙酸的酸性介質(zhì)中對腈官能團進行水解，從而得到式I的化合物， 其中取代基的定義如上所述。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所制備的式II的化合物是N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-硫代嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(1-氧代-1λ6-4-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-6-硫代嗎啉-4-基)-N-甲基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-6-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-4-鄰-甲苯基-煙酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基-N-甲基-N-(4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-二甲基氨基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺，和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
25.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備其中的取代基如權(quán)利要求1所述的通式I化合物的方法，其特征在于包含如下步驟a)將式X的化合物與式XIII的化合物進行反應(yīng)，得到式XIV、XIVa的化合物，b)用選自POCl
文檔編號C07D213/85GK1835922SQ200480023284
公開日2006年9月20日 申請日期2004年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月15日
發(fā)明者W·格林, P·J·哈林頓, L·M·霍奇斯, D·A·約翰斯頓, G·瑞姆勒 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司