專利名稱：甾族螺內(nèi)酯化的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明一般涉及制備甾族化合物的方法，更確切地涉及制備在C-17位具有螺內(nèi)酯部分的甾族化合物的方法。在某些優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及甾族化合物C-17螺內(nèi)酯化的新穎方法，和其中生成的新穎中間體，它們可用于制備甲基氫9(11)α-環(huán)氧-17α-羥基-3-氧代孕-4-烯-7α，21-二羧酸酯，γ-內(nèi)酯(也稱為eplerenone或epoxymexrenone)。
制備9(11)-環(huán)氧甾族、特別是eplerenone的方法描述在共同轉(zhuǎn)讓的美國專利申請No.10/392,833中，題為“制備eplerenone的方法”，提交于本申請同日，全文引用在此作為參考。進(jìn)而，制備C-17螺內(nèi)酯甾族化合物的方法也描述在共同轉(zhuǎn)讓的美國專利申請No.10/392,857中，提交于本申請同日，全文引用在此作為參考。
發(fā)明概述本發(fā)明在部分程度上提供甾族化合物C-17螺內(nèi)酯化的新穎方法和其中作為中間體所生成的新穎甾族組合物。
因此，在第一實施方式中，本發(fā)明涉及制備17-螺內(nèi)酯甾族化合物的方法。該方法包含使在C-17位被第一取代基和第二取代基取代的甾族底物羰基化，所述第一取代基選自由羥基和被保護(hù)的羥基組成的組，所述第二取代基選自由鏈烯基和炔基組成的組。
本發(fā)明還涵蓋制備17-螺內(nèi)酯甾族化合物的方法。該方法包含還原17-炔基-17-羥基甾族化合物或者具有封閉17-羥基的保護(hù)基團(tuán)的對應(yīng)化合物的17-炔基，生成17-鏈烯基-17-羥基甾族化合物。該方法進(jìn)一步包含使被保護(hù)的或未保護(hù)的17-鏈烯基-17-羥基甾族化合物羰基化，生成17-螺內(nèi)酯甾族化合物。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及制備17-螺內(nèi)酯甾族化合物的方法。該方法包含使羥基-保護(hù)的或未保護(hù)的17-炔基-17-羥基甾族化合物羰基化，生成包含17-lactenone甾族化合物的甾族中間體。該方法進(jìn)一步包含還原該中間體的17-lactenone甾族化合物，生成17-螺內(nèi)酯甾族化合物。
在各種實施方式中，本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備根據(jù)式1503的化合物的方法 其中R10、R12和R13是獨立地選自由氫、鹵代基、鹵代烷基、羥基、烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、氰基和芳氧基組成的組；-A-A-代表基團(tuán)-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2獨立地選自由氫、鹵代基、羥基、烷基、烷氧基、酰基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組，或者R1和R2與它們所連接的甾族骨架的碳一起構(gòu)成環(huán)烷基；-B-B-代表基團(tuán)-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基團(tuán) 其中R15和R16獨立地選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；⒘u基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；或者R15和R16與R15和R16所分別連接的甾族核的C-15和C-16碳一起構(gòu)成環(huán)亞烷基；
-D-D-代表下列基團(tuán) 或 其中R4和R5獨立地選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組，或者R4和R5與它們所連接的甾族骨架的碳一起構(gòu)成環(huán)烷基；-G-J-代表下列基團(tuán) 或 其中R9和R11獨立地選自由氫、羥基、被保護(hù)的羥基、鹵代基、烷基、烷氧基、?；⒘u基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組，或者R9和R11一起構(gòu)成環(huán)氧基；-E-E-代表基團(tuán)-CHR6-CHR7-或-CR6＝CR7-；其中R6選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；⒘u基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；R7選自由氫、羥基、被保護(hù)的羥基、鹵代基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、酰基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基、雜芳基、雜環(huán)基、乙酰硫基、呋喃基和取代的呋喃基組成的組；或者R6和R7與R6和R7所分別連接的甾族核的C-6和C-7碳一起構(gòu)成環(huán)亞烷基；或者R5和R7與甾族核的C-5、C-6和C-7碳一起構(gòu)成與甾族核稠合的五環(huán)的環(huán)，包含對應(yīng)于下列結(jié)構(gòu)的5，7-內(nèi)半縮醛、5，7-半縮醛或5，7-內(nèi)酯 優(yōu)選
其中R71包含＝CH(OH)、＝CH(OR72)或＝CH＝O。
該方法包含使式1502的17-羥基-被保護(hù)的或未保護(hù)的17-乙烯基-17-羥基甾族化合物羰基化 其中R17是氫或羥基-保護(hù)基團(tuán)，R10、R12、R13、-A-A-、-B-B-、-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上式1503所定義的。
在各種其他實施方式中，本發(fā)明涉及制備對應(yīng)于式2503的化合物的方法 其中R3是選自由氫、羥基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、二烴基氨基、二(取代的烴基)氨基和N-雜環(huán)基組成的組；-G-J-代表下列基團(tuán) 或 其中R9和R11獨立地選自由氫、羥基、被保護(hù)的羥基、鹵代基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；-Q-Q-代表下列基團(tuán) 或 其中R4選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；或者 一起代表下列基團(tuán) 其中R31和R32獨立地選自由羥基和烷氧基組成的組，或者R31、R32與它們所連接的甾族核C-3碳構(gòu)成下列基團(tuán) 其中R33是亞烷基；-T-T-代表下列基團(tuán) 或 其中R6選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；-L-M-代表下列基團(tuán) 或 其中R7選自由氫、羥基、被保護(hù)的羥基、鹵代基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基、雜芳基、雜環(huán)基、乙酰硫基、呋喃基和取代的呋喃基組成的組；R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上式1503所定義的。
該方法包含使式2502的17-羥基-被保護(hù)的或未保護(hù)的17-乙烯基-17-羥基甾族化合物羰基化
其中R17是如上式1502所定義的；R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上式1503所定義的；R3、-G-J-、-Q-Q-、-T-T-和-L-M-是如上式2503所定義的。
除非另有規(guī)定，在本文中被稱為“低級”的有機(jī)原子團(tuán)含有最多7個、優(yōu)選1至4個碳原子。
低級烷氧基羰基原子團(tuán)優(yōu)選地是從具有1至4個碳原子的烷基原子團(tuán)衍生的，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；尤其優(yōu)選地的是甲氧基羰基、乙氧基羰基和異丙氧基羰基。低級烷氧基原子團(tuán)優(yōu)選地是從上述C1-C4烷基原子團(tuán)衍生的，尤其伯C1-C4烷基原子團(tuán)；尤其優(yōu)選的是甲氧基。低級烷酰基原子團(tuán)優(yōu)選地是從具有1至7個碳原子的直鏈烷基衍生的；尤其優(yōu)選的是甲?；鸵阴；?。
15，16-位中的亞甲基橋優(yōu)選地是β-取向的。
進(jìn)而，本發(fā)明涉及新穎的式XXII、XXIV、XXV、XXVI和XXVII甾族化合物，如下文所述，這些化合物列在表1中。
表1
其它發(fā)明目標(biāo)一部分是顯而易見的，一部分在下文中指出。
優(yōu)選實施方式的詳細(xì)說明按照本發(fā)明，申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)制備在C-17位具有螺內(nèi)酯部分的甾族化合物的方法。本發(fā)明方法一般包含甾族底物的羰基化作用和選擇性氫化作用。該方法的優(yōu)點是羰基化和選擇性氫化反應(yīng)可以作為分開的步驟按任意順序進(jìn)行，或者在單一的反應(yīng)區(qū)中就地進(jìn)行。進(jìn)而，正如下文所證明的，某些優(yōu)選的發(fā)明實施方式提供制備epoxymexrenone(甲基氫9(11)α-環(huán)氧-17α-羥基-3-氧代孕-4-烯-7α，21-二羧酸酯，γ-內(nèi)酯)的新穎方法。
已經(jīng)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在合成epoxymexrenone或相似總體結(jié)構(gòu)的17-螺內(nèi)酯的方法流程中，引入螺內(nèi)酯基團(tuán)的氫化和羰基化步驟可以與其他方法步驟整合在一起，例如，3-烯醇醚-7-呋喃基化的6，7-脫氫化、從7α-呋喃基到7α-烷氧基羰基的氧化和9(11)-環(huán)氧化，關(guān)于反應(yīng)順序有很大的靈活性。通過選擇順序，有可能使這類合成法的某些步驟可能對其他步驟有影響的加工問題最小化，并且轉(zhuǎn)移較低收率的反應(yīng)至總體合成的早期階段，此時底物損失的價值是相對低的，從而減少最終產(chǎn)物的總體制造成本。
甾族底物用作本發(fā)明方法原料的甾族底物一般包含在C-17位被第一取代基和第二取代基取代的甾族化合物，所述第一取代基選自由羥基和被保護(hù)的羥基組成的組，所述第二取代基選自由鏈烯基和炔基組成的組。在優(yōu)選的實施方式中，甾族底物在C-17位被包含羥基的第一取代基和包含烯基或炔基的第二取代基取代，更優(yōu)選地第二取代基包含乙烯基或乙炔基 17-乙烯基 17-乙炔基在第一實施方式中，甾族底物包含17-羥基-17-乙炔基甾族或其17-羥基-被保護(hù)的對應(yīng)化合物，其包含式1501化合物 其中R17是如上式1502所定義的，R10、R12、R13、-A-A-、-B-B-、-G-J-、-D-D-和-E-E-是如上式1503所定義的。
在這種和其他實施方式中，適合的17-羥基-保護(hù)基團(tuán)例如包括烷基和?；〈缂谆?、乙基、丙基、丁基、苯基、乙?；?、芐基、二甲苯基等。
在另一種實施方式中，甾族底物包含17-羥基-17-乙炔基甾族或其17-羥基-被保護(hù)的對應(yīng)化合物，其包含式2501化合物
其中R17是如上式1502所定義的；R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上式1503所定義的；R3、-G-J-、-Q-Q-、-T-T-和-L-M-是如上式2503所定義的。
在另一種實施方式中，甾族底物包含17-羥基-17-乙烯基甾族或其17-羥基-被保護(hù)的對應(yīng)化合物，其包含式1502化合物 其中R10、R12、R13、R17、-A-A-、-B-B-、-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上式1501所定義的。
在另一種實施方式中，甾族底物包含17-羥基-17-乙烯基甾族或其17-羥基-被保護(hù)的對應(yīng)化合物，其包含式2502化合物 其中R17是如上式1502所定義的；R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上式1503所定義的；并且R3、-G-J-、-Q-Q-、-T-T-和-L-M-是如上式2503所定義的。
在各種優(yōu)選的實施方式中，3-酮基結(jié)構(gòu)對應(yīng)于式1501或1502，R12、R10、R13獨立地選自由氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟丁基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯丁基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、溴丁基、碘甲基、碘乙基、碘丙基、碘丁基、羥基、甲基、乙基、直鏈、支鏈或環(huán)狀丙基與丁基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羥基羰基、氰基、苯氧基、芐氧基組成的組；-A-A-代表基團(tuán)-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2獨立地選自由氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙?；?、丙?；?、丁酰基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基和芐氧基組成的組，或者R1和R2與它們所連接的甾族核碳一起構(gòu)成(飽和的)亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基或亞環(huán)庚基；-B-B-代表基團(tuán)-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基團(tuán) 其中R15和R16獨立地選自由氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙?；⒈；?、丁酰基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基和芐氧基組成的組，或者R15和R16與R15和R16所分別連接的甾族核的C-15和C-16碳一起構(gòu)成亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基；-D-D-代表下列基團(tuán) 或 其中R4和R5獨立地選自由氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙?；?、丙?；⒍□；⒘u基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基和芐氧基組成的組，或者R4和R5與它們所連接的甾族骨架碳一起構(gòu)成亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基；-G-J-代表下列基團(tuán) 或 其中R9和R11獨立地選自由氫、羥基、被保護(hù)的羥基、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙?；?、丙?；?、丁?；⒘u基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基和芐氧基組成的組，或者R9和R11一起構(gòu)成環(huán)氧基；-E-E-代表基團(tuán)-CHR6-CHR7-或CR6＝CR7-；其中R6選自由氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙?；?、丁?；?、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基和芐氧基組成的組；R7選自由氫、羥基、被保護(hù)的羥基、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙?；?、丙?；⒍□；?、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基、芐氧基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、乙酰硫基、呋喃基、取代的呋喃基、噻吩基和取代的噻吩基組成的組；或者R6和R7與R6和R7所分別連接的甾族核C-6和C-7碳一起構(gòu)成(飽和的)亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基。
在很多這類實施方式中，R12選自由氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟丁基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯丁基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、溴丁基、碘甲基、碘乙基、碘丙基、碘丁基、羥基、甲基、乙基、直鏈、支鏈或環(huán)狀丙基與丁基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基和氰基組成的組；R10和R13是甲基；-A-A-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或-CH＝CH-；-B-B-代表基團(tuán)-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基團(tuán) 其中R15和R16獨立地選自由氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙?；?、丙?；?、丁?；?、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基和氰基組成的組，或者R15和R16與R15和R16所分別連接的甾族核的C-15和C-16碳一起構(gòu)成亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基；-D-D-代表下列基團(tuán) 或 其中R4和R5獨立地選自由氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙?；?、丙?；⒍□；?、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基和氰基組成的組；-G-J-代表下列基團(tuán) 或 其中R9和R11是氫；或者R9和R11一起構(gòu)成環(huán)氧基；-E-E-代表基團(tuán)-CHR6-CHR7-或-CR6＝CR7-；其中R6選自由氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙?；?、丁?；?、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基和氰基組成的組；R7選自由氫、羥基、被保護(hù)的羥基、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙?；⒈；?、丁?；?、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、氰基、呋喃基、噻吩基、取代的呋喃基和取代的噻吩基組成的組；或者R6和R7與R6和R7所分別連接的甾族核的C-6和C-7碳一起構(gòu)成(飽和的)亞環(huán)丙基亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基；或者R5和R7與甾族核的C-5、C-6和C-7碳一起構(gòu)成與甾族核稠合的五環(huán)的環(huán)，并且包含對應(yīng)于下列結(jié)構(gòu)的5，7-內(nèi)半縮醛、5，7-半縮醛或5，7-內(nèi)酯 優(yōu)選 優(yōu)選地R71包含＝CH(OH)、＝CH(OR72)或＝CH＝O。
在各種優(yōu)選的實施方式中，R12選自由氫、鹵代基、羥基、烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、氰基和芳氧基組成的組；
R10和R13是甲基，特別是β-甲基；-A-A-代表基團(tuán)-CH2-CH2-；-B-B-代表基團(tuán)-CHR15-CHR16-；其中R15和R16是氫，或者R15和R16與它們所分別連接的甾族核的C-15和C-16碳一起構(gòu)成(飽和的)亞環(huán)烷基；-D-D-代表下列基團(tuán) 其中R4是氫；-E-E-代表基團(tuán)-CHR6-CHR7-；其中R6是氫；其中R7選自由氫、呋喃基、取代的呋喃基、噻吩基、取代的噻吩基和乙酰硫基組成的組；或者R6和R7與它們所分別連接的甾族核的C-6和C-7碳一起構(gòu)成(飽和的)亞環(huán)烷基；-J-G-代表下列基團(tuán) 其中R11是氫。
在式1501和1502化合物中，可以構(gòu)成R3的特定的示范性取代基包括氫、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羥基羰基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二丁基氨基、N，N-二烯丙基氨基、N，N-二苯基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基和N-嗎啉代基。
優(yōu)選地，R3選自由甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基組成的組。
R10、R12和R13獨立地選自由氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟丁基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯丁基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、溴丁基、碘甲基、碘乙基、碘丙基、碘丁基、羥基、甲基、乙基、直鏈、支鏈或環(huán)狀丙基與丁基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羥基羰基、氰基、苯氧基、芐氧基組成的組；-A-A-代表基團(tuán)-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2獨立地選自由氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙?；⒈；?、丁?；⒘u基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基和芐氧基組成的組，或者R1和R2與它們所連接的甾族核的碳一起構(gòu)成(飽和的)亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基或亞環(huán)庚基；-B-B-代表基團(tuán)-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基團(tuán) 其中R15和R16獨立地選自由氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙?；⒈；?、丁?；?、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基和芐氧基組成的組，或者R15和R16與R15和R16所分別連接的甾族核的C-15和C-16碳一起構(gòu)成亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基；-G-J-代表下列基團(tuán) 或 其中R9和R11獨立地選自由氫、羥基、被保護(hù)的羥基、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙?；⒈；?、丁?；⒘u基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基和芐氧基組成的組；-Q-Q-代表下列基團(tuán) 或 其中R4選自由氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙?；⒍□；?、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基和芐氧基組成的組；或者 一起代表下列基團(tuán) 其中R31和R32獨立地選自由羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基組成的組；或者R31、R32與它們所連接的甾族核的C-3碳構(gòu)成下列基團(tuán) 其中R33是取代或未取代的亞乙基、亞丙基和亞丁基；-T-T-代表下列基團(tuán) 或 其中R6選自由氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙?；?、丙酰基、丁?；⒘u基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基和芐氧基組成的組；-L-M-代表下列基團(tuán) 或 其中R7選自由氫、羥基、被保護(hù)的羥基、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁?；⒘u基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基、芐氧基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、乙酰硫基、呋喃基、取代的呋喃基、噻吩基和取代的噻吩基組成的組；或者R6和R7與它們所分別連接的甾族核的C-6和C-7碳一起構(gòu)成(飽和的)亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基或亞環(huán)己基；或者R5和R7與甾族核的C-5、C-6和C-7碳一起構(gòu)成與甾族核稠合的五環(huán)的環(huán)，包含對應(yīng)于下列結(jié)構(gòu)的5，7-內(nèi)半縮醛、5，7-半縮醛或5，7-內(nèi)酯 優(yōu)選 其中R71包含＝CH(OH)、＝CH(OR72)或＝CH＝O。
在很多這類實施方式中，
R3選自由氫、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、羥基羰基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二丁基氨基、N，N-二烯丙基氨基、N，N-二苯基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基和N-嗎啉代基組成的組；R12選自由氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟丁基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯丁基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、溴丁基、碘甲基、碘乙基、碘丙基、碘丁基、羥基、甲基、乙基、直鏈、支鏈或環(huán)狀丙基與丁基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基和氰基組成的組；R10和R13是甲基；-A-A-代表基團(tuán)-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2獨立地選自由氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁?；⒘u基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基和氰基組成的組，或者R1和R2與它們所連接的甾族核的碳一起構(gòu)成(飽和的)亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基或亞環(huán)庚基；-B-B-代表基團(tuán)-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基團(tuán) 其中R15和R16獨立地選自由氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙?；?、丁?；?、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基和氰基組成的組，或者R15和R16與R15和R16所分別連接的甾族核C-15和C-16碳一起構(gòu)成亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基；-G-J-代表下列基團(tuán) 或 其中R9和R11獨立地選自由氫、羥基、被保護(hù)的羥基、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙?；⒈；⒍□；?、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基和氰基組成的組；-Q-Q-代表下列基團(tuán) 或 其中R4選自由氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙?；?、丙酰基、丁?；⒘u基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基和氰基組成的組；或者 一起代表下列基團(tuán) 其中R31和R32獨立地選自由羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基組成的組；或者R31、R32與它們所連接的甾族核的C-3碳構(gòu)成下列基團(tuán) 其中R33是取代或未取代的亞乙基、亞丙基和亞丁基；-T-T-代表下列基團(tuán) 或
其中R6選自由氫、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙?；⒈；⒍□；?、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基和氰基組成的組；-L-M-代表下列基團(tuán) 或 其中R7選自由氫、羥基、被保護(hù)的羥基、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙?；?、丙酰基、丁?；?、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、氰基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、乙酰硫基、呋喃基、取代的呋喃基、噻吩基和取代的噻吩基組成的組；或者R6和R7與它們所分別連接的甾族核的C-6和C-7碳一起構(gòu)成(飽和的)亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基或亞環(huán)己基；或者R5和R7與甾族核的C-5、C-6和C-7碳構(gòu)成與甾族核稠合的五環(huán)的環(huán)，包含對應(yīng)于下列結(jié)構(gòu)的5，7-內(nèi)半縮醛、5，7-半縮醛或5，7-內(nèi)酯 優(yōu)選 其中R71包含＝CH(OH)、＝CH(OR72)或＝CH＝O。
在各種優(yōu)選的實施方式中，R3選自由氫、羥基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、二烴基氨基、二(取代的烴基)氨基和N-雜環(huán)基組成的組；R12選自由氫、鹵代基、羥基、烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、氰基和芳氧基組成的組；
R10和R13是甲基；-A-A-代表基團(tuán)-CH2-CH2-；-G-J-代表下列基團(tuán) 其中R11是氫；-Q-Q-代表下列基團(tuán) 其中R4是氫；-T-T-代表下列基團(tuán) 或 其中R6是氫；-L-M-代表下列基團(tuán) 其中R7選自由氫、乙酰硫基、呋喃基、取代的呋喃基、噻吩基和取代的噻吩基組成的組；或者R6和R7與它們所分別連接的甾族核的C-6和C-7碳一起構(gòu)成(飽和的)亞環(huán)烷基；-B-B-代表基團(tuán)-CHR15-CHR16-；其中R15和R16是氫，或者R15和R16與它們所分別連接的甾族核C-15和C-16碳一起構(gòu)成(飽和的)亞環(huán)烷基。
如上所述，本發(fā)明方法一般包含羰基化和選擇性氫化的步驟，在甾族化合物的C-17位結(jié)合螺內(nèi)酯部分。該方法的優(yōu)點是羰基化和選擇性氫化反應(yīng)可以作為分開的步驟按任意順序進(jìn)行，或者在單一的反應(yīng)區(qū)中就地進(jìn)行，從而提供可以用于上述多種底物的靈活方法。例如，在始于17-乙炔基甾族底物的某些優(yōu)選實施方式中，該方法可以包含兩種可選的反應(yīng)順序，包括羰基化繼之以氫化，如反應(yīng)流程A所示，或者氫化繼之以羰基化，如反應(yīng)流程B所示。
反應(yīng)流程A 17-乙炔基 17-lactenone 17-螺反應(yīng)流程B 17-乙炔基 17-乙烯基 17-螺在進(jìn)一步的替代方式中，在氫化和羰基化反應(yīng)之后或者之間可以進(jìn)行其他方法步驟。突出的是在這類反應(yīng)流程中包括制造eplerenone的各種替代方法的綜合步驟。
A.羰基化在各種其實施方式中，本發(fā)明方法包含使在C-17位取代的甾族底物羰基化。例如，17-羥基-17-乙烯基底物或其17-羥基-被保護(hù)的對應(yīng)化合物可以在催化下與CO反應(yīng)，生成17-螺丁內(nèi)酯。如本文所述，17-羥基-17-乙烯基中間體可以借助17-羥基-17-乙炔基甾族底物的催化氫化作用加以制備。作為替代選擇，17-羥基-17-乙炔基底物可以直接被羰基化，得到包含17-螺內(nèi)酯的反應(yīng)物。
若羰基化底物是17-乙炔基甾族，反應(yīng)物通常包含17-螺內(nèi)酯與17-lactenone的混合物。正如本文所討論的，羰基化反應(yīng)是在還原劑的存在下進(jìn)行的，它對反應(yīng)催化劑的生成而言是有效的。不受特定理論所限，據(jù)信該還原劑在反應(yīng)條件下對從17-乙炔基到17-乙烯基的部分還原而言也是有效的，后者中間體轉(zhuǎn)化為螺內(nèi)酯，前者轉(zhuǎn)化為lactenone。正如下文所進(jìn)一步描述的，lactenone可以借助進(jìn)一步的還原作用轉(zhuǎn)化為螺內(nèi)酯，例如催化氫化。在對很多發(fā)明實施方式而言可能更加優(yōu)選的反應(yīng)順序中，在羰基化之前將17-乙炔基底物還原為17-乙烯基甾族，例如借助催化氫化作用，下文還有更詳細(xì)的描述。
一般而言，羰基化反應(yīng)包含使甾族底物與一氧化碳源和羰基化催化劑接觸。通常，羰基化催化劑包含金屬催化劑，優(yōu)選地金屬選自由Co、Ni、Fe、Pt、Pd、Ru、Rh、Ir及其混合物組成的組，Pd在某些實施方式中是優(yōu)選的。
按照本發(fā)明，進(jìn)一步公開了活性羰基化催化劑品種可以是在羰基化反應(yīng)介質(zhì)中就地生成的，通常介質(zhì)包含甾族底物的溶劑。例如，羰基化催化劑可以這樣生成，使金屬源與一氧化碳源接觸，優(yōu)選地以及另一種還原劑。在其他優(yōu)選的實施方式中，催化劑可以這樣生成，在配體和/或還原劑的存在下，使金屬源與一氧化碳接觸。
當(dāng)催化劑包含鈀時，適合的鈀源可以包含乙酸鈀、PdCl2，PdO，Pd/C或者配位催化劑，例如PdCl2(PPh3)2、Pd(dba)2或Pd2(dba)3。例如，披鈀碳已經(jīng)成功地在羰基化反應(yīng)中用作均質(zhì)催化劑品種源。不過，Pd/C的使用生成用盡的碳載體，必須在后面借助過濾從產(chǎn)物混合物中除去。因而在某些實施方式中，乙酸鈀是優(yōu)選的，因為它的穩(wěn)定性、可用性、成本、可靠性和多用性。
進(jìn)而，在其中反應(yīng)是在Pd源的存在下進(jìn)行的情況下，例如乙酸鈀、PdO、PdCl2或Pd/C，可能優(yōu)選地，使金屬與一種配體接觸，例如含有磷的配體。適合的含磷配體實例包括膦配體，優(yōu)選地膦配體選自由dppb、bdpp、dppf、DPEphos和xantphos組成的組。
適用于形成催化劑的還原劑一般可以包含本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意活性氫源，諸如氫、甲酸、硼氫化物和草酸等活性氫源在有些實施方式中是優(yōu)選的。
羰基化反應(yīng)可以在包含液體介質(zhì)的反應(yīng)系統(tǒng)中進(jìn)行，所述介質(zhì)包含用于甾族底物的溶劑。優(yōu)選的溶劑選自這些，甾族底物、通常為17β-羥基-17α-乙炔基甾族、17β-羥基-17α-乙烯基甾族或17-羥基-被保護(hù)的二者之一對應(yīng)化合物在其中具有合理的溶解度。例如，適合的溶劑通常包含這樣一種溶劑，選自由二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二甲醚、二噁烷、甲苯、二甲基甲酰胺及其混合物組成的組。甾族底物在液體反應(yīng)介質(zhì)中的濃度通常在約0.1與約60重量％之間，優(yōu)選至少約5重量％，適宜在約10與約30重量％之間。催化劑可以被溶解或分散在用于甾族底物溶劑中，通常濃度在約0.0001至約10摩爾％的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約0.01與約10摩爾％之間，這是根據(jù)貴金屬電荷相對于甾族底物電荷所測量的。
優(yōu)選地，羰基化反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，CO分壓為至少約5psia，通常在約0psig與約500psig之間，溫度在約20至170℃的范圍內(nèi)，更通常在約95與約130℃之間。為了避免在必要CO分壓下總壓力高于必要值，甾族底物溶劑優(yōu)選地選自在反應(yīng)溫度下不表現(xiàn)過量蒸汽壓的溶劑?；诳扇⌒再|(zhì)的組合，THF和二噁烷是優(yōu)選的溶劑。
不受特定理論所限，據(jù)信羰基化反應(yīng)按照下述流程C進(jìn)行，其中元素Pd被還原為氫化物，后者與所加入的配體和溶劑生成催化性配位化合物(A)。配位催化劑(A)與甾族底物接觸導(dǎo)致配合物(B)的生成，其中溶劑已被底物置換，Pd與甾族的17-乙烯基或17-乙炔基部分配位化合。反應(yīng)然后據(jù)信經(jīng)由甾族/Pd氫化物配合物(B)的羰基化作用進(jìn)行，以羰基置換氫化物，同時還原不飽和鍵。所得配合物(C)的重排在甾族的C-17生成α-羰基乙基或α-羰基乙烯基取代基，經(jīng)過重排的結(jié)構(gòu)(D)仍然經(jīng)由羰基部分與Pd配位化合。環(huán)的閉合得到17-螺內(nèi)酯(E)，其中初始底物的17-取代基是乙烯基，或者得到lactenone(沒有顯示)，其中底物的17-取代基是乙炔基。環(huán)的閉合釋放出Pd，重新生成Pd氫化物配位催化劑，供進(jìn)一步與底物反應(yīng)。
流程C 與羰基化的精確機(jī)理無關(guān)，凈效果是一氧化碳與17-乙烯基反應(yīng)，得到17-羧基，它可以與17-羥基聯(lián)合生成內(nèi)酯，或者仍然打開為羧酸鹽的形式。如流程3所述，據(jù)信催化劑和CO與17-烴基生成配合物，然后從中解離催化劑配合物，留下羧基陰離子，它可以與17-羥基聯(lián)合生成內(nèi)酯。在酸性至中性條件下，環(huán)閉合，生成內(nèi)酯。羰基化反應(yīng)因而不同于Wuts，et al.，J.Org.Chem.1989，54，5180-5182的羰基合成反應(yīng)，其中17β-羥基-17α-乙炔基甾族與一氧化碳和氫都反應(yīng)，生成17-內(nèi)半縮醛而非17-內(nèi)酯。Wuts然后利用氧化劑轉(zhuǎn)化內(nèi)半縮醛為內(nèi)酯。
在本文所描述和要求保護(hù)的羰基化作用中，氫可以充當(dāng)一種或多種角色，但是不會首先起作用，以這樣一種方式還原底物或中間體品種的功能，以主要得到內(nèi)半縮醛而非內(nèi)酯。在本文所述的羰基化反應(yīng)本身中，氫的首要角色是羰基化催化劑的穩(wěn)定化。在17-乙炔基的就地還原和17-乙烯基的羰基化的情況下，氫也起作用在羰基化之前還原乙炔基為乙烯基和/或還原lactenone副產(chǎn)物為內(nèi)酯的功能。它不會首先起作用生成內(nèi)半縮醛而非內(nèi)酯的功能。本文所述方法可能不會在所有情況下都定量地避免任意內(nèi)半縮醛的生成，但是主要得到內(nèi)酯或羧酸鹽。
B.氫化作用在各種優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明方法包含如上所定義的17-炔基甾族的選擇性氫化。在這些實施方式中，該方法包含使甾族底物與氫源接觸，更優(yōu)選地在催化劑的存在下。氫化反應(yīng)生成17-乙烯基甾族，例如17-羥基-17-乙烯基甾族，它可以充當(dāng)上述羰基化反應(yīng)制備17-螺內(nèi)酯的底物。
氫化反應(yīng)所優(yōu)選的催化劑通常包含貴金屬，例如在碳或碳酸鈣載體上的貴金屬。還可以使用其他載體，例如二氧化硅、氧化鋁和沸石。某些優(yōu)選的貴金屬催化劑的實例包含在碳酸鈣載體上的鈀，例如“林德樂”催化劑。林德樂催化劑是本領(lǐng)域已知的和商業(yè)上可獲得的，例如Johnson Matthey and Sigma Aldrich。優(yōu)選的林德樂催化劑類型是Johnson Matthey型A310050-5，包含5重量％在碳酸鈣載體上的Pd，所述載體用鉛中毒過。調(diào)節(jié)Pb的加載率，例如乙酸鉛，以減弱催化劑的活性，以便它就乙炔基還原為乙烯基而言仍然是有活性的，但是就17-乙烯基進(jìn)一步還原為乙基而言或者就任意其他可能發(fā)生的副反應(yīng)而言是相對無活性的。根據(jù)特定的底物品種組合、催化劑品種、濃度、溫度和氫分壓，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易確定適合于調(diào)節(jié)催化劑活性的Pb源濃度。
當(dāng)催化劑包含在載體上的貴金屬時，可以從氫化反應(yīng)介質(zhì)中回收催化劑，例如借助過濾。所回收的貴金屬催化劑然后可以循環(huán)再用于隨后的氫化反應(yīng)。已經(jīng)顯示，可以利用真空過濾作用通過細(xì)孔燒結(jié)玻璃濾器從產(chǎn)物混合物中回收催化劑。在商業(yè)化操作中，例如可以利用壓力過濾作用通過燒結(jié)金屬濾器進(jìn)行催化劑過濾。
氫化反應(yīng)可以進(jìn)一步在溶劑的存在下進(jìn)行。適合的溶劑的實例包括甲醇、二氯甲烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、THF、DME和DMF。溶劑的選擇可以基于溶解度、甾族穩(wěn)定性和選擇性的考慮。若底物是3-烷基烯醇醚，羥基溶劑可能是優(yōu)選的，例如水或鏈烷醇，以保護(hù)烯醇醚不在反應(yīng)介質(zhì)中降解，降解可能在一定程度上因大氣氧化作用而發(fā)生。若底物是3-甲基烯醇醚，甲醇是優(yōu)選的溶劑。
氫化反應(yīng)通常是受物質(zhì)轉(zhuǎn)移限制的，以致反應(yīng)速率趨于隨著氫分壓增加而加速。在該方法的操作中，根據(jù)需要向反應(yīng)器液上空間供應(yīng)氫或者向表面下噴霧，以維持總壓力足以提供能夠在可接受速率下進(jìn)行氫化反應(yīng)的氫分壓。根據(jù)攪拌的強(qiáng)度，可以令人滿意地進(jìn)行反應(yīng)的氫分壓在約0與約100psig之間，更通常在約25與約50psig之間。在高強(qiáng)度攪拌下，可以在低于20psig的氫分壓下達(dá)到合理的反應(yīng)速率。根據(jù)溶劑屬性和反應(yīng)溫度，溶劑蒸汽壓可能顯著地增加總壓力。但是在恰當(dāng)?shù)臄嚢柘?，反?yīng)可以在經(jīng)濟(jì)的規(guī)模上進(jìn)行，總壓力低達(dá)40psig，或者甚至20psig或以下。
作為替代選擇，可以致使甾族底物在適當(dāng)溶劑中的溶液流經(jīng)異相氫化催化劑的固定床或流化床，順流或逆流于氫的流動。例如，可以在垂直柱反應(yīng)容器所含有的固定床或流化床上端引入甾族底物溶液，致使向下流動，逆流于氫氣的向上流動。
就在給定氫分壓下最大化生產(chǎn)率而言，可以對氫化反應(yīng)物進(jìn)行劇烈攪拌。不過，反應(yīng)可以在更適當(dāng)?shù)臄嚢柘铝钊藵M意地進(jìn)行，這可能需要略微更高的氫壓或者略微延長的批量周期。過強(qiáng)的攪拌可能趨于降解異相催化劑。
氫化反應(yīng)通常在約0至約100℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選約25至約75℃的溫度。象壓力和攪拌一樣，反應(yīng)濃度和溫度也是相關(guān)的。在反應(yīng)溫度范圍的較高部分，反應(yīng)器負(fù)荷量可能因甾族底物溶解度增加而增加。優(yōu)選地，17-乙炔基底物在裝料溶液中的濃度為至少約5wt.％，更優(yōu)選至少約15wt.％，進(jìn)而更優(yōu)選至少約20wt.％?？蛇_(dá)到的負(fù)荷量也依賴于溶劑的選擇。任意上列溶劑都提供令人滿意的負(fù)荷量。
因為3-烷基烯醇醚的水解作用可以發(fā)生在痕量酸的存在下，氫化作用可以可選地在小濃度堿的存在下進(jìn)行，通常為含氮堿，例如三乙胺。本文所述其中對3-烷基烯醇醚底物進(jìn)行6，7-脫氫的合成中，氫化步驟中雜質(zhì)的生成成比例地增加脫氫步驟中的雜質(zhì)，在這些實施方式中脫氫在用于氫化步驟的溶劑介質(zhì)中進(jìn)行，無需分離由氫化作用所生成的甾族中間體。
在某些優(yōu)選的實施方式中，氫化反應(yīng)是在胺抑制劑或犧牲性還原靶的存在下進(jìn)行的，以抑制過度還原為17-乙基。例如，可以向液體溶劑氫化反應(yīng)介質(zhì)加入犧牲性還原靶，以防止甾族底物的過度還原。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，向反應(yīng)混合物加入助劑，例如烯烴或環(huán)烯烴，趨于保護(hù)甾族不過度還原，尤其甾族底物在C-9/C-11位飽和的情況。在沒有適當(dāng)抑制劑或犧牲性還原靶的存在下，可能難以實現(xiàn)基本上完全的9(11)-飽和的-17-乙炔基底物向17-乙烯基中間體(或產(chǎn)物)的轉(zhuǎn)化，沒有大部分17-乙烯基進(jìn)一步還原為17-乙基。不過，若使用這類抑制劑或靶，在所需終點一致地和可靠地終止反應(yīng)成為可行，所需終點也就是在氫化周期期間17-乙炔基被基本上耗盡、但是尚未真正進(jìn)展到17-乙烯基產(chǎn)物向17-乙基副產(chǎn)物轉(zhuǎn)化的點。若反應(yīng)混合物包括犧牲性還原靶，氫首先優(yōu)先在17-乙炔基向17-乙烯基的還原中被消耗，但是之后優(yōu)先在犧牲性靶的還原中被消耗，從而避免甾族過度還原為17-乙基品種。
適合于此目的的示范性烯烴包括α-烯烴，例如1-戊烯、1-己烯、1-辛烯等，和環(huán)烯烴，例如環(huán)戊烯和環(huán)己烯。還可以使用其他烯烴，以及乙炔或其他炔烴。優(yōu)選地，犧牲性烯烴具有足夠低的蒸汽壓，以便不會顯著降低反應(yīng)中的氫分壓，進(jìn)行反應(yīng)的總壓力例如高達(dá)100psig，但是也是足夠高的，以便如果需要的話烯烴和/或其烷烴還原產(chǎn)物可以在反應(yīng)完全后容易借助蒸餾作用和/或用惰性氣體汽提從反應(yīng)混合物中除去。將被理解的是還可以使用其他烯烴。在批量反應(yīng)中，烯烴可以存在于反應(yīng)器中，優(yōu)選的裝料濃度等同于烯烴與甾族底物摩爾比在約5％-約≥100％之間，更優(yōu)選在約10％-約60％之間。過量的烯烴除了擴(kuò)大所需反應(yīng)終產(chǎn)物檢測誤差界限以外沒有用處。在其除去時還消耗時間和能量。
若反應(yīng)是在犧牲性還原靶的存在下進(jìn)行的，通過測量氫消耗量可方便地確定反應(yīng)終點。當(dāng)氫消耗量已經(jīng)超過17-乙炔基還原為17-乙烯基所需或者17-lactenone還原為17-螺內(nèi)酯所需，這表明甾族底物的轉(zhuǎn)化是基本上完全的。為了提供誤差的界限，優(yōu)選地繼續(xù)氫的遞送，直至氫的消耗量也許達(dá)到所需還原反應(yīng)理論所需的1.1至1.5倍，就有些操作而言更優(yōu)選約1.20至約1.35倍。在這些范圍內(nèi)，所需還原反應(yīng)一般可以被視為完全的。未反應(yīng)的烯烴和烷烴還原產(chǎn)物然后可以借助蒸餾作用或者用惰性氣體汽提從反應(yīng)混合物中除去。就氫化作用隨后在至少某些α-烯烴存在下進(jìn)行的某些底物的羰基化作用(例如在炔孕酮氫化為17-乙烯基睪酮之后，在1-己烯的存在下，Pd-催化的17-乙烯基睪酮羰基化為aldona)而言，可能需要減少殘余α-烯烴至不會顯著干擾羰基化反應(yīng)速率的水平。
如上所述，也可以利用氨基抑制劑控制或防止過度還原。有用的抑制劑包括吡啶、喹啉、乙二胺和二甲基吡啶。
盡管犧牲性還原靶或胺抑制劑的使用在C-9(11)飽和的17-乙炔基甾族底物的氫化作用中經(jīng)常是優(yōu)選的，不過已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)Δ9(11)甾族底物具備固有的過度還原抗性。因而，可能不必需要嚴(yán)格的終點測定和/或使用抑制所需17-乙烯基甾族產(chǎn)物還原的助劑。相反，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在后者底物種類的情況下，氫攝取自發(fā)地停止于基本上定量的17-乙炔基向17-乙烯基的還原作用，犧牲性還原靶一般是避免產(chǎn)生向17-乙基品種轉(zhuǎn)化損失所不必要的。
在氫化反應(yīng)之后，可以過濾反應(yīng)物，除去異相催化劑。通過在真空下除去溶劑，可以可選地從濾液中回收17-乙烯基產(chǎn)物。若17-乙烯基產(chǎn)物充當(dāng)隨后羰基化的中間體，反應(yīng)溶液可以直接用于羰基化反應(yīng)，需要或無需過濾除去氫化催化劑。在有些情形中，氫化催化劑可能有效促進(jìn)羰基化作用。經(jīng)常不會、但是為加工方便計可以推遲過濾除去氫化催化劑直至羰基化步驟之后，如果需要的話。若已過濾或未過濾的氫化反應(yīng)溶液直接用于羰基化反應(yīng)，需要控制其中含氮堿的濃度，因為含氮堿的存在能夠抑制羰基化反應(yīng)。因此在這類發(fā)明實施方式中，氫化作用中堿的濃度對羰基化作用產(chǎn)生不利影響。例如，可以控制三乙胺或其他含氮堿在氫化反應(yīng)介質(zhì)中的濃度在約0.01與約100摩爾％之間的水平，優(yōu)選小于約20摩爾％，更優(yōu)選小于約10摩爾％。當(dāng)殘余含氮堿含量足以在實質(zhì)上危害羰基化作用，加入酸性還原劑可以克服抑制效應(yīng)，例如甲酸，用量足以中和堿和使羰基化催化劑適應(yīng)后者反應(yīng)。胺的甲酸鹽也發(fā)揮有效還原劑的功能，促進(jìn)羰基化催化劑的生成。
在還原步驟的替代實施方式中，17-炔基可以借助催化轉(zhuǎn)移還原作用還原為17-烯基，例如Johnstone et al.，″Metal-AssistedReactions-Part 10；Rapid，Stereoselective and SpecificCatalytic Transfer Reduction of Alkynes tocis-Alkenes，″Tetrahedron，Vol.37，No.21，pp.3667-3670(1981)的一般性描述。在這種方法中，使包含甾族底物的有機(jī)介質(zhì)與氫供體和反應(yīng)催化劑接觸。供體通?？梢允菤湓矗绛h(huán)己烯、肼、甲酸、甲酸鹽、次膦酸、次膦酸鹽、亞磷酸、亞磷酸鹽、醇或胺。催化劑可以是上述類型的異相催化劑，例如用Pb或Hg處理過的Pd/C，使催化劑部分中毒，以抑制烯烴進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為烷烴。有利地，這種方法可以在相轉(zhuǎn)移系統(tǒng)中進(jìn)行，其中在水性介質(zhì)中含有氫源，相轉(zhuǎn)移催化劑、通常為季銨鹽、例如芐基三烷基鹵化銨，轉(zhuǎn)運氫供體至相界面，在那里異相催化劑趨于聚集。
在優(yōu)選的發(fā)明實施方式中，17-乙炔基甾族、例如17-羥基-17-乙炔基甾族首先按照上述氫化工藝還原為對應(yīng)的17-乙烯基甾族，然后17-乙烯基化合物羰基化。在17-羥基-17-乙烯基中間體的情況下，所得甾族產(chǎn)物包含17-螺內(nèi)酯，具體為17-螺丁內(nèi)酯基團(tuán)。每一反應(yīng)是基本上如上所述進(jìn)行的。
盡管上述說明涉及17-乙炔基和/或17-乙烯基甾族羰基化生成17-螺丁內(nèi)酯，不過將被理解的是可以從17-位的高級α-烯基或高級α-炔基取代基生成高級螺內(nèi)酯，例如α-丙烯基、α-丙炔基、α-正丁烯基或α-正丁炔基。取代的17-螺內(nèi)酯可以從進(jìn)一步取代的17-烯基或17-炔基取代基生成，或者從內(nèi)部而非末端不飽和的烯基或炔基生成。
C.就地羰基化和氫化作用如前文所述，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)上述羰基化和氫化反應(yīng)可以按任意順序進(jìn)行或者在單一反應(yīng)器中進(jìn)行，作為就地羰基化/氫化作用，生成C-17螺內(nèi)酯甾族化合物。
在本發(fā)明的替代實施方式中，選擇用于氫化作用的溶劑就羰基化反應(yīng)而言也是有效的，在此情況下由氫化反應(yīng)所形成的反應(yīng)溶液可以直接用于羰基化，無需先回收17-乙烯基中間體。
在另一替代實施方式中，本發(fā)明方法包含同時使甾族底物與氫源、一氧化碳源和催化劑系統(tǒng)接觸，有效還原17-乙炔基和羰基化所得衍生物，就地轉(zhuǎn)化該衍生物為17-螺丁內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。
D.lactenone向螺內(nèi)酯的還原作用若由上述17-乙炔基底物的直接羰基化作用生成17-螺內(nèi)酯與17-lactenone的混合物，lactenone向螺內(nèi)酯的氫化作用可以按照下述方式進(jìn)行Bull et al.，Tetrahedron 1990，46，5389；Bull etal.，Tetrahedron Lett.1989，30，6907；Alonso et al.，J.Org.Chem.1991，56，5567；Cella et al.，J.Org.Chem.1959，24，743；和Kamata et al.，J.Med.Chem.1985，28，428。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)在沒有CO的存在下高效進(jìn)行。因而優(yōu)選地，在氫化之前從羰基化反應(yīng)區(qū)除去甾族混合物，以使lactenone向螺內(nèi)酯的更有效轉(zhuǎn)化。
總體過程如上所述和反應(yīng)流程I至VI所示，本發(fā)明某些有利的實施方式涉及制備式XXXII化合物的新穎方法
其中R10、R12和R13獨立地選自由氫、鹵代基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、氰基和芳氧基組成的組；-A-A-代表基團(tuán)-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2獨立地選自由氫、鹵代基、羥基、烷基、烷氧基、酰基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、氰基和芳氧基組成的組，或者R1和R2與它們所連接的甾族骨架的碳一起構(gòu)成環(huán)烷基；-B-B-代表基團(tuán)-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基團(tuán) 其中R15和R16獨立地選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；⒘u基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組，或者R15和R16與它們所連接的甾族核的C-15和C-16碳一起構(gòu)成亞環(huán)烷基；R17e和R17f獨立地選自由氫、羥基、鹵代基、低級烷氧基、?；⒘u基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組，或者R17e和R17f一起包含碳環(huán)或雜環(huán)結(jié)構(gòu)，或者R17e或R17f與R15或R16一起包含與五環(huán)D環(huán)稠合的碳環(huán)或雜環(huán)結(jié)構(gòu)。
在特別優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明方法用來制備甲基氫9(11)α-環(huán)氧-17α-羥基-3-氧代孕-4-烯-7α，21-二羧酸酯，γ-內(nèi)酯(即eplerenone或epoxymexrenone)。每一這些方法流程涉及本發(fā)明的羰基化反應(yīng)，大多數(shù)也涉及17-乙炔基向17-乙烯基的氫化作用。很多這些反應(yīng)開始于式XX底物
其中R3選自由氫、羥基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、二(烴基)氨基、二(取代的烴基)氨基和N-雜環(huán)基組成的組；R10、R12和R13獨立地選自由氫、鹵代基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、氰基和芳氧基組成的組；-A-A-代表基團(tuán)-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2獨立地選自由氫、鹵代基、羥基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、氰基和芳氧基組成的組，或者R1和R2與它們所連接的甾族骨架的碳一起構(gòu)成環(huán)烷基；-B-B-代表基團(tuán)-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基團(tuán) 其中R15和R16獨立地選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；⒘u基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組，或者R15和R16與它們所連接的甾族核的C-15和C-16碳一起構(gòu)成亞環(huán)烷基，例如亞環(huán)丙基；-G-J-代表下列基團(tuán) 或 其中R9和R11獨立地選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組，或者R9和R11與它們所連接的甾族核的C-9和C-11碳一起構(gòu)成環(huán)氧基；-Q-Q-代表下列基團(tuán)
或者 一起代表下列基團(tuán) 其中R31和R32獨立地選自由羥基和烷氧基組成的組，或者R31、R32與它們所連接的甾族核的C-3碳一起代表下列基團(tuán) 其中R33是亞烷基；-T-T-代表下列基團(tuán) 或 其中R6選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、酰基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；-L-M-代表下列基團(tuán) 其中R7選自由氫、鹵代基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基、硫代乙?；⑦秽腿〈倪秽M成的組；或者R5和R6與它們所連接的甾族核的C-5和C-6碳一起構(gòu)成亞環(huán)烷基。
在各種優(yōu)選的實施方式中，式XX化合物是式XXA化合物
其中-A-A-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或-CH＝CH-；R3是低級烷氧基；-B-B-代表基團(tuán)-CH2-CH2-、下列亞環(huán)丙基 或者α-或β-取向的基團(tuán) 特別優(yōu)選的起始性底物對應(yīng)于下式 本文稱之為“2DM”，它尤其適合作為制備epoxymexrenone的原料。2DM底物的有利之處在于包含3-甲基烯醇醚，可用于后面6，7-不飽和度的引入，繼而最終能夠生成epoxymexrenone的7α-甲氧羰基部分。
本文描述各種采用本發(fā)明羰基化和/或氫化步驟的替代方法，從2DM開始制備epoxymexrenone，生成大量不同的從2DM衍生的中間體。不過將被理解的是所述方法可用于其他底物和中間體，包含本文關(guān)于式1502、1503、2502和2503所述定義的一般范圍內(nèi)的替代取代基。
采用2DM的方法開始于其17-乙炔基化。為此，可以在強(qiáng)堿的存在下使2DM與乙炔接觸。例如，可以在堿金屬醇化物的存在下，例如叔丁醇鉀，使2DM或相似底物與乙炔氣體接觸，或者與乙炔鹽反應(yīng)，例如Sondheimer et al.美國專利2,888,471；Velluz et al.，J.Am.Chem.Soc.1958，80，2726，Teutsh et al.美國專利4,168,306和Van Rheenen et al.J.Org.Chem.，1979，44，1582所述。
更確切地，乙炔基化可以按照Colton et al.，J.Am.Chem.Soc.，Vol.59(1959)，pp.1123-1127所述方法進(jìn)行，其中乙炔基化介質(zhì)是這樣制備的，使緩慢的乙炔氣流穿過攪拌著的堿金屬醇化物在對應(yīng)醇中、例如叔戊醇鉀在叔戊醇中、和另一種有機(jī)溶劑、例如二烷基醚中的溶液，優(yōu)選冷卻，例如-10至10℃。適宜地，該介質(zhì)可以包含大約等體積的醇和二烷基醚，并且含有2至75gpl、更通常為10至40gpl堿金屬。在介質(zhì)已經(jīng)用乙炔氣體飽和后，加入甾族底物，優(yōu)選有限的比例，以便維持堿金屬醇化物的化學(xué)計算過量。優(yōu)選地，乙炔的加入在冷卻下持續(xù)一段時間，例如2至6小時，然后反應(yīng)混合物可以適中升溫，例如至室溫，以完成反應(yīng)。反應(yīng)可以歷時12至24小時。作為替代選擇，乙炔基化可以按照Marshall et al.，J.Biol.Chem.，1957，pp.340-350所述方式進(jìn)行，其中向甾族底物的稀溶液引入緩慢的乙炔氣流，例如5至20gpl底物，溶劑例如3∶2苯-無水醚。然后，在攪拌下迅速向該溶劑介質(zhì)加入堿金屬的醇溶液，例如1至5gpl鉀的叔戊醇溶液。乙炔的加入持續(xù)2-10小時。在反應(yīng)階段結(jié)束時，將反應(yīng)溶液用氮沖洗，用溶劑稀釋，通常增加體積50％至200％，然后使經(jīng)過稀釋的反應(yīng)溶液與弱酸接觸，以猝滅堿。例如，可以加入漸增比例的飽和氯化銨溶液，最終體積大致等于所稀釋的反應(yīng)溶液。水相可以用有機(jī)溶劑萃取，例如苯/醚，以從中回收殘余的乙炔基甾族產(chǎn)物。
由于環(huán)狀和開鏈形式、分別也就是內(nèi)酯和17β-羥基-21-羧酸及其鹽彼此如此密切相關(guān)，以致后者可以僅被視為前者的水合形式，在上文和下文中認(rèn)為，除非另有具體規(guī)定，在式XXXII終產(chǎn)物和原料與類似結(jié)構(gòu)中間體中在每種情況下都涵蓋所有提到的形式。
因而，羰基化產(chǎn)物可以對應(yīng)于下式
其中Y1和Y2一起代表氧橋-O-，或者Y1代表羥基，Y2代表羥基烷氧基或O-M(+)，是一價陽離子或者多價陽離子與另一陰離子的組合。將被理解的是該另一陰離子可以具有與式1503甾族殘基相同的構(gòu)造，或者可以包含不同的陰離子，例如Cl-、SO4、H2PO4、HPO4、H2PO4-3、其他無機(jī)陰離子或其他有機(jī)陰離子。
反應(yīng)流程I開始于如上所定義的式XX化合物。式XX化合物被炔基化，生成式XXI化合物 其中R3選自由氫、羥基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、二烴基氨基、二(取代的烴基)氨基和N-雜環(huán)基組成的組；R10、R12和R13獨立地選自由氫、鹵代基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、氰基和芳氧基組成的組；R17a和R17b獨立地選自由羥基、被保護(hù)的羥基和炔基組成的組；-A-A-代表基團(tuán)-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2獨立地選自由氫、鹵代基、羥基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、氰基和芳氧基組成的組，或者R1和R2與它們所連接的甾族骨架的碳一起構(gòu)成環(huán)烷基；-B-B-代表基團(tuán)-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基團(tuán) 其中R15和R16獨立地選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組，或者R15和R16與它們所連接的甾族核的C-15和C-16碳一起構(gòu)成亞環(huán)烷基(例如亞環(huán)丙基)；
-G-J-代表下列基團(tuán) 其中R11選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、酰基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；-Q-Q-代表下列基團(tuán) 其中R4選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；⒘u基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；-T-T-代表下列基團(tuán) 其中R6選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、酰基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；-L-M-代表下列基團(tuán) 其中R7選自由氫、鹵代基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、?；⒘u基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基、乙酰硫基、呋喃基和取代的呋喃基組成的組；或者R6和R7與它們所連接的甾族核的C-6和C-7碳構(gòu)成亞環(huán)烷基(例如亞環(huán)丙基)。
在流程I第一步的一種優(yōu)選實施方式中，式XX化合物是式XXA化合物
其中-A-A-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或-CH＝CH-；R3是低級烷氧基；-B-B-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或者α-或β-取向的基團(tuán) 式XXI化合物是式XXIA化合物 其中-A-A-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或-CH＝CH-；R3是低級烷氧基；-B-B-代表基團(tuán)-CH2-CH2-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基團(tuán) R17a是羥基或被保護(hù)的羥基；并且R17b是炔基。
在流程I第二步的特別優(yōu)選實施方式中，式XX化合物是2DM
式XXI化合物是乙炔基2DM 乙炔基2DM在流程I的第二步中，式XXI化合物被半氫化，優(yōu)選地按照本文所述氫化方法與氫源接觸，生成式XXII化合物 其中R3、R10、R12、R13、-A-A-、-B-B-、-G-J-、-Q-Q-、-T-T-和-L-M-是如上關(guān)于式XXI所定義的；R17c和R17d獨立地選自由羥基、被保護(hù)的羥基和鏈烯基組成的組。
在流程I第二步的一種優(yōu)選實施方式中，式XXI化合物是如上所示的式XXIA化合物，式XXII化合物是式XXIIA化合物 其中-A-A-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或-CH＝CH-；R3是低級烷氧基；-B-B-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或者α-或β-取向的基團(tuán)
R17a是羥基或被保護(hù)的羥基；R17b是鏈烯基。
在流程I第二步的特別優(yōu)選實施方式中，式XXI化合物是如上所示的乙炔基2DM，式XXII化合物是如上表1所示的式A化合物，本文也稱為“乙烯基2DM”。
在流程I的第三步中，式XXII化合物如本文所述被羰基化，生成式XXIII化合物 其中R3、R10、R12、R13、-A-A、-B-B-、-G-J-、-Q-Q-、-T-T-和-L-M-是如上關(guān)于式XXI所定義的；R17e和R17f獨立地選自由羥基、羥基羰基烷基和烷氧基羰基烷基組成的組，或者R17e和R17f與它們所連接的碳一起構(gòu)成雜環(huán)結(jié)構(gòu)。
在流程I第三步的一種優(yōu)選實施方式中，式XXII化合物是如上所示的式XXIIA化合物，式XXIII化合物是式XXIIIA化合物 其中-A-A-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或-CH＝CH-；R3是低級烷氧基；-B-B-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或者α-或β-取向的基團(tuán) 和R17e是羥基，R17f是羥基羰基烷基，或者R17e和R17f與它們所連接的碳一起構(gòu)成內(nèi)酯環(huán)。
在流程I第三步的特別優(yōu)選實施方式中，式XXII化合物是如上所示的乙烯基2DM，式XXIII化合物是(17α)-孕-3，5，9(11)-三烯-21-羧酸，γ-內(nèi)酯 也稱為“螺2DM”。
在流程I的第四步中，式XXIII化合物被氧化(即脫氫化)，優(yōu)選地在水的存在下與氧化劑接觸，例如DDQ或氯醌(chloranil)，生成式XXVIII化合物 其中R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上關(guān)于式XXI所定義的；R17e和R17f是如上關(guān)于式XXIII所定義的；-D-D-代表下列基團(tuán) 其中R4選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組，或者R4和R5與它們所連接的甾族骨架的碳一起構(gòu)成環(huán)烷基；-G-J-代表下列基團(tuán)
其中R11選自由氫、羥基、被保護(hù)的羥基、鹵代基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組，或者R9和R11一起構(gòu)成環(huán)氧基；-E-E-代表基團(tuán)-CR6＝CR7-；其中R6選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；R7選自由氫、鹵代基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、?；⒘u基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基、乙酰硫基、呋喃基和取代的呋喃基組成的組。
在流程I第四步的一種優(yōu)選實施方式中，式XXIII化合物是如上所示的式XXIIIA化合物，式XXVIII化合物是式XXVIIIA化合物 其中-A-A-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或-CH＝CH-；-B-B-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或者α-或β-取向的基團(tuán) R7選自由氫、呋喃基和烷基呋喃基組成的組；R17e是羥基，R17f是羥基羰基烷基，或者R17e和R17f與它們所連接的碳一起構(gòu)成內(nèi)酯環(huán)。
在流程I第四步的特別優(yōu)選實施方式中，式XXIII化合物是如上所示的螺2DM，式XXVIII化合物是Δ9(11)-坎利酮(canrenone) Δ9(11)-坎利酮在流程I的第五步中，在路易斯酸、pKa小于約5的質(zhì)子酸或下式仲胺的鹽的存在下使式XXVIII化合物與烷基呋喃接觸 其中RS-2是-H、C1-C4烷基、苯基和芐基；RS-3是-H、C1-C4烷基；RS-4是-H、C1-C4烷基、苯基；RS-5是-H、C1-C4烷基、苯基；和 其中RS-2是-H、C1-C4烷基、苯基和芐基；RS-4是-H、C1-C4烷基、苯基；RS-5是-H、C1-C4烷基、苯基；優(yōu)選酸的pKa小于約2，生成式XXIX化合物
其中R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上關(guān)于式XXI所定義的；R17e和R17f是如上關(guān)于式XXIII所定義的；-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上關(guān)于式XXVIII所定義的。
優(yōu)選地，在路易斯酸的存在下使式XXVIII化合物與烷基呋喃接觸。路易斯酸必須是足夠親電性的，以與式XXVIIIΔ4，6-3-酮基甾族復(fù)合(complex)，但是親電性不會使其與親核性烷基呋喃復(fù)合，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。進(jìn)而優(yōu)選地，在醇的存在下使用路易斯酸，該醇選自由C1-C3醇、乙二醇、1，2-或1，3-丙二醇、2，2-二甲基-或2，2-二甲基-1，3-丙二醇和苯酚組成的組。更優(yōu)選地，該醇是C1-C3醇或其混合物。有用的路易斯酸包括這些，選自由BX3、AlX3、SnX2、SnX4、SiX4、MgX2、ZnX2、TiX4、Rh(acac)(CH2CH2)2(2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘)、Rh(CH3-CN)2(環(huán)辛二烯)(BF4)、Rh(acac)(CH2CH2)2(dppb)、LiClO4、K10蒙脫石粘土、Yb(OTf)3、LiCo(B9C2H11)2、PdX2、CrX3、FeX3、CoX3、NiX2、SbX5、InX3、Sc(OTf)3、(苯基)3C+X-、R3SiX、Pd(CH3O-CO-O-)2、BF3-二乙醚復(fù)合物、BF3-乙酸復(fù)合物、BF3-甲基-叔丁基醚復(fù)合物、BF3-二-正丁醚復(fù)合物、BF3-二甲醚復(fù)合物、BF3-二甲基硫復(fù)合物、BF3-苯酚復(fù)合物、BF3-磷酸復(fù)合物和BF3-四氫呋喃復(fù)合物組成的組，其中R是C1-C4烷基或苯基，X選自由F-、Cl-、Br-、I-、-O-SO2CF3-、PF6-、BF4-和ClO4-組成的組。
優(yōu)選地，路易斯酸選自由BF3、BF3-二乙醚復(fù)合物、BF3-乙酸復(fù)合物、BF3-甲基-叔丁基醚復(fù)合物、BF3-二-正丁醚復(fù)合物、BF3-二甲醚復(fù)合物、BF3-二甲基硫復(fù)合物、BF3-苯酚復(fù)合物、BF3-磷酸復(fù)合物和BF3-四氫呋喃復(fù)合物組成的組。更優(yōu)選地，路易斯酸是BF3-二乙醚合物。進(jìn)而更優(yōu)選地，在C1-C3醇的存在下使用BF3-二乙醚合物，進(jìn)而更優(yōu)選地，在C2醇的存在下使用BF3-二乙醚合物。
有用的pKa小于約5的酸選自由甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、氫氟酸、氟硼酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸、高氯酸、三氟乙酸和三氯乙酸組成的組。優(yōu)選地，pKa小于約5的酸是乙酸。
在進(jìn)行式XXVIII化合物向式XXIX化合物的轉(zhuǎn)化時，應(yīng)當(dāng)使用至少一當(dāng)量的烷基呋喃；優(yōu)選地使用一至二當(dāng)量。使用額外的試劑不是問題，只要不浪費化合物。
反應(yīng)可以在多種溶劑中進(jìn)行，例如溶劑/溶劑混合物，選自由C1-C6醇、C1-C6醇的溶劑混合物和這樣一種溶劑組成的組，選自由乙腈、硝基甲烷、甲苯、二氯甲烷和乙酸組成的組。在選擇路易斯酸和溶劑時一種需要考慮的因素是式XXIX 7α-取代的甾族的酸敏感性。反應(yīng)必須用這樣一種路易斯酸和在這樣一種溶劑中進(jìn)行，其中產(chǎn)物是穩(wěn)定的，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。優(yōu)選地，溶劑是質(zhì)子溶劑，pKa小于約19。
反應(yīng)可以在約-78至約60℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行；優(yōu)選約-40至約-15℃的溫度范圍。更優(yōu)選地在約-20℃下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在正常情況下將歷時幾小時至一天，這依賴于所用當(dāng)量數(shù)和反應(yīng)溫度。
并非式XXIX 7α-取代的甾族中間體就地進(jìn)入下一步，優(yōu)選地在進(jìn)行下一步之前分離和純化7α-取代的甾族中間體。優(yōu)選的純化7α-取代的甾族中間體的方法是結(jié)晶。純化7α-取代的甾族中間體的方法包含使7α-取代的甾族中間體從溶劑中結(jié)晶，它含有大于5％的7β-異構(gòu)體，所述溶劑選自由乙酸乙酯、乙酸正丙酯和乙酸丁酯組成的組。優(yōu)選地得到異構(gòu)體純度大于99.8％的7α-取代的甾族中間體，優(yōu)選地，結(jié)晶溶劑是乙酸正丙酯?？梢允褂媒Y(jié)晶助溶劑。
在流程I第五步的一種優(yōu)選實施方式中，式XXVIII化合物是如上所示的式XXVIIIA化合物，式XXIX化合物是式XXIXA化合物 其中-A-A-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或-CH＝CH-；
-B-B-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或者α-或β-取向的基團(tuán) R7選自由氫、呋喃基和烷基呋喃基組成的組；或者-B-B-構(gòu)成 R17e是羥基，R17f是羥基羰基烷基，或者R17e和R17f與它們所連接的碳一起構(gòu)成內(nèi)酯環(huán)。
在流程I第五步的特別優(yōu)選實施方式中，式XXVIII化合物是如上所示的Δ9(11)-坎利酮，式XXIX化合物是 在流程I的第六步中，如上所示的式XXIX 7α-呋喃基中間體化合物被轉(zhuǎn)化為式XXX 7α-羥基羰基中間體化合物 其中R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上關(guān)于式XXI所定義的；R17e和R17f是如上關(guān)于式XXIII所定義的；-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上關(guān)于式XXVIII所定義的。
式XXIX 7α-呋喃基中間體化合物向式XXX 7α-羥基羰基中間體化合物的轉(zhuǎn)化是借助氧化過程進(jìn)行的，它包含使式XXIX化合物與選自下組的試劑接觸鹵化劑，在水和這樣一種堿的存在下，所述堿的共軛酸具有大于約8的pKa；供氧劑；電化學(xué)氧化作用；醌，在水的存在下；或者非醌氧化劑，生成式XXIX-1-cis順式-烯二酮中間體化合物 XXIX-1-順式其中R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上關(guān)于式XXI所定義的；R17e和R17f是如上關(guān)于式XXIII所定義的；-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上關(guān)于式XXVIII所定義的；并且Rb、Rc和Rd獨立地選自由氫和烷基組成的組。
順式-烯二酮可以轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的式XXIX-1-反式-烯二酮 XXIX-1-反式其中R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上關(guān)于式XXI所定義的；R17e和R17f是如上關(guān)于式XXIII所定義的；-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上關(guān)于式XXVIII所定義的；Rb、Rc和Rd是如上關(guān)于式XXIX-1-順式所定義的。
優(yōu)選地，該試劑是鹵化劑。優(yōu)選的鹵化劑包括這些，選自由二溴二甲基乙內(nèi)酰脲、二氯二甲基乙內(nèi)酰脲、二碘二甲基乙內(nèi)酰脲、N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺、N-碘琥珀酰亞胺、三氯異氰尿酸、次氯酸叔丁酯和3-溴-1-氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲組成的組；優(yōu)選地，鹵化劑是二溴二甲基乙內(nèi)酰脲。在使用鹵化劑時，用量應(yīng)當(dāng)是至少一當(dāng)量鹵化劑；優(yōu)選地使用約1.0至約1.05當(dāng)量的鹵化劑。更優(yōu)選地，鹵化劑的量為約1.01當(dāng)量。原因是需要一當(dāng)量完成反應(yīng)，但是任意過量需要被猝滅。適合的猝滅劑包括亞硫酸氫鹽、異丁基乙烯基醚、2-甲基呋喃和次磷酸。有用的供氧劑包括選自下組的那些過酸；單態(tài)氧，繼之以亞磷酸鹽或硫脲；三態(tài)氧；過氧化氫與選自下組的酮Q4-CO-Q5，其中Q4和Q5是相同或不同的，是C1-C4烷基，可選地被1至9個-Cl或-F取代，其中Q4和Q5與所連接的碳原子一起構(gòu)成5至7元環(huán)狀酮，和下式的酮 和 過氧化氫與甲基三氧代錸的組合；三氯乙腈/過氧化氫；三氯乙酰胺/過氧化氫；DDQ/水；對-氯醌/水；苯基-C(CH3)2-O-OH；或者烷基過氧化氫與含金屬活化劑的組合，其中烷基來自C4-C10烷基，含金屬活化劑選自由Ti(異丙醇化物)4、過氧鎢磷酸(peroxotungstophosphate)、VO(乙酰丙酮化物)2和MO六羰基組成的組。優(yōu)選地，供氧劑是過酸。有用的過酸包括選自下組的那些(a)過苯甲酸，可選地被1或2個-Cl或-NO2取代，(b)式Cn2(Q6)2n2+1-CO3H過羧酸，其中n2是1至4，Q6是-H、-Cl或-F，(c)過鄰苯二甲酸，和(d)過氧鄰苯二甲酸鎂。過量存在的供氧劑也必須被猝滅，如同對于鹵化劑。需要堿中和在式XXIX-1-順式中間體化合物生成期間所生成的酸。有用的堿包括這些，選自由乙酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、二堿價磷酸鹽和硼酸鹽組成的組；更優(yōu)選地，堿是乙酸鹽。例如，當(dāng)鹵化劑是二溴二甲基乙內(nèi)酰脲時，生成氫溴酸。因此，每當(dāng)量所生成的酸需要一當(dāng)量堿。在實踐中，使用略微過量，約1.5當(dāng)量。適合于該反應(yīng)的溶劑是這樣的，它們是水可混溶性的，既溶解7α-取代的甾族(II)，也溶解鹵化劑或供氧劑。丙酮和THF是優(yōu)選的溶劑。反應(yīng)是在室溫下進(jìn)行的，約20至約25℃。反應(yīng)歷時幾小時，這依賴于供氧劑或鹵化劑的反應(yīng)性。在生成后，式XXIX-1-順式化合物不必分離和純化，而是可以“原樣”或就地用于隨后的轉(zhuǎn)化。其他可用于7α-取代的甾族向順式-烯二酮轉(zhuǎn)化的氧化劑包括醌類。使7α-取代的甾族與至少化學(xué)計算量的醌和至少化學(xué)計算量的水在水可混溶性有機(jī)溶劑中接觸。接觸優(yōu)選地是在室溫附近進(jìn)行的。另外，氧化作用可以借助電化學(xué)完成。電化學(xué)氧化作用是這樣完成的，利用標(biāo)準(zhǔn)的電化學(xué)技術(shù)，例如美國專利No.4,270,994所述，使7α-取代的甾族與亞化學(xué)計算量的醌(優(yōu)選DDQ)和至少化學(xué)計算量的水在電化學(xué)池中接觸。最后，氧化作用可以用非醌試劑完成，它們包括乙酸錳、高錳酸鉀、硝酸鈰銨、亞碘酰苯、碘苯二乙酸鹽、碘苯雙三氟乙酸鹽、鉻酸(“瓊斯試劑”)和四乙酸鉛。這些反應(yīng)通常在含水丙酮作為溶劑中、在室溫附近(20-25℃)進(jìn)行，不過可以使用很多水可混溶性有機(jī)助溶劑代替丙酮。其他實現(xiàn)這種轉(zhuǎn)化的氧化劑包括過氧化氫或有機(jī)氫過氧化物(另處列舉)與金屬催化劑的組合，例如甲基三氧代錸、乙酸鈀、三氯化釕或四氧化釕。這些反應(yīng)可以在任意可溶解7α-取代的甾族的溶劑中進(jìn)行，例如二氯甲烷、丙酮等。涉及釕催化的反應(yīng)優(yōu)選地是在含水乙腈中進(jìn)行的。
順式-烯二酮可以轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的反式-烯二酮(式XXIX-1-反式)或者可以轉(zhuǎn)化為過氧化合物(式XXIX-1-OOH) XXIX-1-OOH其中R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上關(guān)于式XXI所定義的；R17e和R17f是如上關(guān)于式XXIII所定義的；-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上關(guān)于式XXVIII所定義的；Rb是如上關(guān)于XXIX-1-順式所定義的；R7-2是氫或者可選被一個或兩個羥基取代的C1-C4烷基；
羥基化合物(式XXIX-1-OH) XXIX-1-OH其中R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上關(guān)于式XXI所定義的；R17e和R17f是如上關(guān)于式XXIII所定義的；-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上關(guān)于式XXVIII所定義的；Rb是如上關(guān)于XXIX-1-順式所定義的；R7-2是氫或者可選被一個或兩個羥基取代的C1-C4烷基；雙羰基化合物(式XXIX-2) XXIX-2其中R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上關(guān)于式XXI所定義的；R17e和R17f是如上關(guān)于式XXIII所定義的；-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上關(guān)于式XXVIII所定義的；Rb是如上關(guān)于XXIX-1-順式所定義的；R7-2是氫或者可選被一個或兩個羥基取代的C1-C4烷基；或者羧酸化合物(式XXX)或其混合物。當(dāng)使用術(shù)語羧酸(XXX)時，它表示和包括其藥學(xué)上可接受的鹽。這些將包括鈉、鉀、鋰、鎂、四丁基銨的鹽和羧酸與DBU、tetramethylquanidien、三乙胺的鹽和其他。特定陽離子的特性并不重要，因為最終它在生成酸時失去，所述的酸最終轉(zhuǎn)化為甲基酯(XXXI)和在7α-位需要甲基酯的eplerenone(XXXII)。優(yōu)選地轉(zhuǎn)化順式-烯二酮為對應(yīng)的反式-烯二酮而非轉(zhuǎn)化順式-烯二酮為過氧、羥基與雙羰基化合物的混合物。
在順式-烯二酮轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的反式-烯二酮時，使順式-烯二酮與異構(gòu)化催化劑接觸，所述催化劑可以是化學(xué)試劑，包括(a)pKa小于約2的強(qiáng)酸；(b)叔胺，其共軛酸具有大于約8的pKa；(c)叔胺的鹽，其共軛酸具有大于約8的pKa；(d)I2；(e)(C1-C4)3P；(f)(苯基)3P；或者物理因素，例如(g)加熱至約80℃。
優(yōu)選地，異構(gòu)化催化劑是pKa小于約2的強(qiáng)酸。當(dāng)異構(gòu)化催化劑是pKa小于約2的強(qiáng)酸時，有用的pKa小于約2的強(qiáng)酸包括這些，選自由鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、三氯乙酸和三氟乙酸組成的組，優(yōu)選地，pKa小于約2的強(qiáng)酸是鹽酸。當(dāng)異構(gòu)化催化劑是pKa小于約2的強(qiáng)酸時，優(yōu)選地，使用無定形形式，或者如果使用含水混合物，反應(yīng)分兩相系統(tǒng)進(jìn)行，水相是分開的。當(dāng)異構(gòu)化催化劑是叔胺、其共軛酸具有大于約8的pKa時，有用的叔胺、其共軛酸具有大于約8的pKa包括這些，選自由(Q3)3N(其中Q3是C1-C3烷基)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、吡啶、對-二甲氨基吡啶和吡咯烷基吡啶組成的組。當(dāng)異構(gòu)化催化劑是其共軛酸具有大于約8的pKa的叔胺的鹽時，優(yōu)選地，其共軛酸具有大于約8的pKa的叔胺的鹽是鹽酸吡啶。與使用哪種化學(xué)試劑無關(guān)，僅需催化量即可。例如，在順式-烯二酮的生成之后，僅僅加入含有通常鹽酸雜質(zhì)的商用氯仿即可足以實現(xiàn)向?qū)?yīng)反式-烯二酮的轉(zhuǎn)化。順式-烯二酮對應(yīng)反式-烯二酮的異構(gòu)化可以在20-25℃(室溫)下進(jìn)行。在室溫下，反應(yīng)通常歷時幾小時。有必要借助標(biāo)準(zhǔn)方法監(jiān)測反應(yīng)的過程，例如LC或TLC，以確保反應(yīng)時間不會太長。如果反應(yīng)時間太長，反應(yīng)重新生成具有Δ6-雙鍵的7α-取代的甾族(II)。一旦反應(yīng)已經(jīng)進(jìn)行完全，需要終止反應(yīng)，可以如下終止反應(yīng)。當(dāng)異構(gòu)化催化劑是酸或其共軛酸具有大于8的pKa的叔胺的鹽，通過用水洗滌可以終止反應(yīng)。如果使用含水酸作為異構(gòu)化催化劑，最好分離各相，然后用水洗滌非水相。如果異構(gòu)化催化劑是其共軛酸具有大于8的pKa的叔胺，那么用含水酸、繼之以水洗滌反應(yīng)混合物。可以分離和純化反式-烯二酮，不過優(yōu)選地不分離和純化它，而是就地繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)。
下一步是順式-烯二酮或反式-烯二酮或者其混合物轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的氫過氧化合物、羥基化合物、雙羰基化合物和/或羧酸或其混合物。順式-烯二酮或反式-烯二酮或者其混合物是這樣轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的羥基化合物、過氧化合物、雙羰基化合物或羧酸的，在式R7-2-OH醇的存在下，其中R7-2是-H或者可選被一個或兩個-OH取代的C1-C4烷基，使順式-烯二酮或反式-烯二酮或者其混合物與臭氧接觸。所述醇包括水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、甘油等。優(yōu)選地，R7-2是-H、C1或異-C3；更優(yōu)選地，R7-2是-H、C1與異-C3的混合物。這意味著水、甲醇與異丙醇的混合物是優(yōu)選的R7-2-OH。甾族原料必須是溶液，所用溶劑將在進(jìn)行該反應(yīng)所優(yōu)選的低溫下溶解它們。二氯甲烷是優(yōu)選的溶劑。反應(yīng)溫度可以低達(dá)-100℃，高達(dá)約40℃。優(yōu)選地，溫度是約-78至約-20℃；更優(yōu)選地，溫度是約-50℃。溫度越低，選擇性越高；溫度越高，選擇性越低。因此，實際所用溫度將依賴于所用特定反應(yīng)劑和所需選擇性程度。允許反應(yīng)進(jìn)行直至原料減少到少量。當(dāng)原料被消耗時必須停止臭氧供應(yīng)，否則臭氧將破壞產(chǎn)物，與可能存在的Δ4-和/或Δ9(11)-雙鍵反應(yīng)。使用大為過量的醇R7-2-OH，以高效捕獲所生成的羰基氧化物中間體。進(jìn)而，反應(yīng)溫度、允許進(jìn)行反應(yīng)的時間和特定醇R7-2-OH的屬性決定了產(chǎn)物的特性，或者如果生成一種以上產(chǎn)物，則決定了產(chǎn)物的比例。如果醇R7-2-OH具有位阻性R7-2基團(tuán)，那么產(chǎn)物很可能是雙羰基化合物，在其他條件都相同的情況下。類似地，如果醇R7-2-OH沒有位阻性R7-2基團(tuán)，例如甲基，那么產(chǎn)物很可能是羥基化合物，在其他條件都相同的情況下。由氧化過程所生成的優(yōu)選產(chǎn)物是羧酸。
氫過氧化合物可以這樣轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的羥基化合物，使氫過氧化合物與氫過氧-脫氧劑接觸。優(yōu)選地使用溫和的氫過氧-脫氧劑，它既脫氧，又不加成到甾族分子中。有用的氫過氧-脫氧劑包括這些，選自由Q1Q2S(其中Q1和Q2是相同或不同的，是C1-C4烷基或苯基)、亞硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽、四氫噻吩、氫亞硫酸鹽、硫脲、丁基乙烯基醚、(C1-C4烷基)3膦、三苯膦和四甲基乙烯組成的組。優(yōu)選地，氫過氧-脫氧劑是二甲基硫化物。當(dāng)氫過氧-脫氧劑是亞硫酸氫鹽和亞硫酸鹽時，鈉和鉀是優(yōu)選的陽離子。需要一當(dāng)量的氫過氧-脫氧劑，但是在正常情況下使用一當(dāng)量以上，例如約兩當(dāng)量，以確保所有氫過氧化合物都被還原。反應(yīng)是在20-25℃下進(jìn)行的，通常在約1小時內(nèi)進(jìn)行完全。如果需要的話可以分離和純化羥基化合物，不過優(yōu)選地?zé)o需分離或純化就地繼續(xù)反應(yīng)。
氫過氧化合物可以這樣轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的羧酸，使氫過氧化合物與選自下組的羧酸形成因素(carboxylic acid forming agent)接觸(a)加熱，(b)堿，其共軛酸具有約5或以上的pKa，(c)酸，其具有小于約3的pKa，(d)?；瘎?。當(dāng)羧酸生成劑是(a)加熱時，反應(yīng)混合物應(yīng)當(dāng)被加熱至約30至約120℃的范圍；優(yōu)選約80至約90℃。當(dāng)羧酸生成劑是(b)堿、其共軛酸具有約5或以上的pKa時，有用的堿包括無機(jī)堿，選自由氫氧化物、碳酸氫鹽和碳酸鹽組成的組，和有機(jī)堿，選自由(Q3)3N(其中Q3是C1-C3烷基)、DBU、DBN、DABCO、吡啶和對-二甲氨基吡啶組成的組。優(yōu)選地，堿是碳酸氫鹽。足量的堿是中和所生成的甾族酸和額外酸副產(chǎn)物所必要的。當(dāng)羧酸生成劑是(c)酸、其具有小于約3的pKa時，有用的酸包括這些，選自由鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸和式R酸-1-COOH組成的組，其中R酸-1是-H和可選被1至3個-Cl和-F取代的C1-C3烷基；優(yōu)選的是甲酸和三氟乙酸。盡管催化量的酸已足夠，不過若干當(dāng)量是優(yōu)選的。當(dāng)羧酸生成劑是(d)?；瘎r，有用的?；瘎┻x自由R酸-2-CO-O-CO-組成的組，其中R酸-2是-H、可選被1至3個-Cl和-F取代的C1-C3烷基和-苯基。優(yōu)選地，?；瘎┦且宜狒蛉宜狒Ｐ枰划?dāng)量的?；瘎．?dāng)使用?；瘎r，優(yōu)選地使用它和?；呋瘎?yōu)選的?；呋瘎┦沁拎ず蛯?二甲氨基吡啶(DMAP)。關(guān)于溶劑，重要的是在均相反應(yīng)條件下進(jìn)行該過程，以避免氫過氧化合物的分解。這意味著使用一相條件。因此，溶劑的選擇將依賴于所使用的羧酸形成因素。如果羧酸形成因素需要水來溶解試劑，例如當(dāng)羧酸形成因素是碳酸氫鹽時，那么需要水可混溶性有機(jī)溶劑，例如丙酮、甲醇、DMF或異丙醇。如果羧酸形成因素是吡啶，那么有機(jī)溶劑可以是水不混溶性有機(jī)溶劑，例如乙腈、二氯甲烷或乙酸乙酯。因此，溶劑的選擇依賴于所用羧酸形成因素的屬性，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。除了羧酸形成因素(a)加熱以外，其他酸形成因素(b)、(c)和(d)都可以在20-25℃下反應(yīng)。反應(yīng)是相當(dāng)快的，通常小于一小時。
羥基化合物和雙羰基化合物都按照相同的方式轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的羧酸。該過程涉及使羥基化合物或雙羰基化合物或者其混合物與氧化性裂解劑接觸。有用的氧化性裂解劑選自下組(1)過氧化氫與選自下組的羧酸形成因素(a)加熱，(b)堿，其共軛酸具有約5或以上的pKa，(c)酸，其具有小于約3的pKa，(d)酰化劑和?；呋瘎?；(2)KSSO5；(3)過氧化氫與選自下組的酮Q4-CO-Q5，其中Q4和Q5是相同或不同的，是可選被1至9個-Cl或-F取代的C1-C4烷基，其中Q4和Q5與所連接的碳原子一起構(gòu)成5至7元環(huán)狀酮，和下式酮 和 (4)過氧化氫與甲基三氧代錸的組合；(5)苯基-C(CH3)2-O-OH或烷基氫過氧化物與含金屬活化劑的組合，其中烷基來自C4-C10烷基，含金屬活化劑選自由Ti(異丙醇化物)4、過氧鎢磷酸、VO(乙酰丙酮化物)2和Mo六羰基組成的組；(6)選自下組的過酸(a)過苯甲酸，可選地被1或2個-Cl或-NO2取代，(b)式Cn2(Q6)2n2+1-CO3H過羧酸，其中n2是1至4，Q6是-H、-Cl或-F，(c)過鄰苯二甲酸，和(d)過氧鄰苯二甲酸鎂。優(yōu)選地，氧化性裂解劑是過氧化劑與羧酸形成因素。當(dāng)羧酸形成因素是(a)加熱，(b)堿，其共軛酸具有約5或以上的pKa，(c)酸，其具有小于約3的pKa，或者(d)?；瘎┖王；呋瘎r，應(yīng)當(dāng)按照與上文關(guān)于氫過氧化合物向?qū)?yīng)羧酸轉(zhuǎn)化所討論相同的方式使用它們。如上所述，需要一當(dāng)量的氧化性裂解劑。在正常情況下使用兩當(dāng)量，并且監(jiān)測反應(yīng)，以便當(dāng)反應(yīng)接近完全時停止或猝滅它，經(jīng)過處理后，氧化性裂解劑攻擊Δ4-和/或Δ9(11)-甾族雙鍵。過氧化氫和碳酸氫鹽是優(yōu)選的氧化性裂解劑。關(guān)于溶劑，重要的是在均相反應(yīng)條件下進(jìn)行該過程，意味著一相條件。因此，溶劑的選擇將依賴于所使用的氧化性裂解劑。如果羧酸生成劑需要水來溶解試劑，例如當(dāng)羧酸形成因素是碳酸氫鹽時，那么需要水可混溶性有機(jī)溶劑，例如丙酮、DMF、甲醇或異丙醇。如果羧酸形成因素是吡啶，那么有機(jī)溶劑可以是水不混溶性有機(jī)溶劑，例如乙腈、二氯甲烷或乙酸乙酯。因此，溶劑的選擇依賴于所用羧酸生成劑的屬性，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。除了羧酸形成因素(a)加熱以外，其他酸生成劑(b)、(c)和(d)都可以在20-25℃下反應(yīng)。反應(yīng)是相當(dāng)快的，通常小于一小時。如果反應(yīng)混合物含有一些氫過氧化合物，那么有用的是首先用氫過氧-脫氧劑處理反應(yīng)混合物。優(yōu)選地，氫過氧-脫氧劑是二甲基硫化物。
在流程I第六步的一種優(yōu)選實施方式中，式XXIX化合物是如上所示的式XXIXA化合物，式XXX化合物是式XXXA化合物 其中-A-A-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或-CH＝CH-；-B-B-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或者α-或β-取向的基團(tuán)
R7選自由氫、羥基羰基和烷氧基羰基組成的組；R17e是羥基，R17f是羥基羰基烷基，或者R17e和R17f與它們所連接的碳一起構(gòu)成內(nèi)酯環(huán)。
在流程I第六步的特別優(yōu)選實施方式中，式XXIX化合物是 式XXX化合物是 在流程I的第七步，式XXX化合物如下所述被烷基化，生成式XXXI化合物 其中R3、R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上關(guān)于XXI所定義的；R17e和R17f是如上關(guān)于式XXIII所定義的；R7是烷氧基羰基。
生成式XXXI 7-烷氧基羰基甾族的反應(yīng)經(jīng)由式XXX-1的5，7-內(nèi)酯中間體進(jìn)行
其中R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上關(guān)于XXI所定義的；R4、R17e和R17f是如上關(guān)于式XXIII所定義的；-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上關(guān)于式XXVIII所定義的。
式XXX-1的5，7-內(nèi)酯中間體可以這樣生成，使式XXX化合物與pH小于約5的反應(yīng)介質(zhì)接觸。7-羧酸向?qū)?yīng)5，7-內(nèi)酯中間體的轉(zhuǎn)化是平衡反應(yīng)。用于反應(yīng)介質(zhì)的pH越低，平衡越向5，7-內(nèi)酯移動，因此需要保持pH小于5，優(yōu)選在1至5的范圍內(nèi)。優(yōu)選地在無水條件下進(jìn)行反應(yīng)；在無水條件下優(yōu)選的酸是pKa小于約2的強(qiáng)酸。有用的強(qiáng)酸包括這些，選自由氟磺酸、氯磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、鹽酸、硫酸、磷酸和硝酸組成的組；優(yōu)選地，酸是苯磺酸、對-甲苯磺酸或甲磺酸。作為替代選擇，可以使用含水酸作為催化劑進(jìn)行該過程。在這些條件下優(yōu)選地在兩相系統(tǒng)中進(jìn)行該過程。所用酸的量不是非常重要，可以從催化量到過量。堿也可用于催化羧酸向?qū)?yīng)5，7-內(nèi)酯的反應(yīng)，只要使用催化量即可。有用的堿包括這些，選自由氫氧化物、碳酸氫鹽、碳酸鹽、DBU、DBN、DABCO、吡啶、對-二甲氨基吡啶、Q7-COO-(其中Q7是氫、C1-C3烷基或苯基)和(Q3)3N(其中Q3是C1-C3烷基)組成的組；優(yōu)選的是氫氧化物、碳酸氫鹽、碳酸鹽、三乙胺或吡啶。用于羧酸向?qū)?yīng)5，7-內(nèi)酯轉(zhuǎn)化的溶劑有助于實現(xiàn)反應(yīng)的平衡。優(yōu)選地使用這樣一種溶劑，在其中起始性羧酸是可溶的，5，7-內(nèi)酯不是可溶的。5，7-內(nèi)酯隨著生成而沉淀出來這一方式推動平衡向所需5，7-內(nèi)酯移動。優(yōu)選的溶劑是丙酮。該反應(yīng)是在約0至約25℃下進(jìn)行的，在幾小時內(nèi)完全。依賴于反應(yīng)介質(zhì)的pH和所用的溶劑，得到比例小于95/5的羧酸/5，7-內(nèi)酯。由于這一過程步驟是平衡反應(yīng)，反應(yīng)介質(zhì)的pH有助于控制平衡的最終位置，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
作為替代選擇，式XXX-1的5，7-內(nèi)酯中間體可以這樣生成，在無水條件下使式XXX羧酸與pH小于約5的無水反應(yīng)介質(zhì)接觸。優(yōu)選地，反應(yīng)介質(zhì)含有pKa小于約4的酸。有用的pKa小于約4的酸包括這些，選自由氟磺酸、氯磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、鹽酸、硫酸、磷酸和硝酸組成的組。優(yōu)選地，酸是苯磺酸、對-甲苯磺酸或甲磺酸。也優(yōu)選地，使羧酸與酸在兩相系統(tǒng)中反應(yīng)。該過程也包括使羧酸與催化量的堿反應(yīng)。有用的堿包括這些，選自由氫氧化物、碳酸氫鹽、碳酸鹽、DBU、DBN、DABCO、吡啶、對-二甲氨基吡啶、Q7-COO-(其中Q7是氫、C1-C3烷基或苯基)和(Q3)3N(其中Q3是C1-C3烷基)組成的。
式XXX-1的5，7-內(nèi)酯中間體然后這樣轉(zhuǎn)化為式XXXI 7α-烷氧基羰基，使5，7-內(nèi)酯與堿接觸，生成反應(yīng)混合物，使該反應(yīng)混合物與烷基化劑接觸。堿需要是足夠強(qiáng)以打開5，7-內(nèi)酯，但是將不與烷基化劑反應(yīng)，后者是弱的親核試劑。有用的堿包括這些，選自由碳酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化物和C1-C4醇化物組成的組。優(yōu)選地，堿是碳酸氫鹽。所需堿的量為約1至約1.5當(dāng)量。有用的烷基化劑包括這些，選自由硫酸二甲酯、甲基碘、甲基溴、磷酸三甲酯、碳酸二甲酯和氯甲酸甲酯組成的組；優(yōu)選的是硫酸二甲酯。所用烷基化劑的量應(yīng)當(dāng)與所用堿的當(dāng)量數(shù)相同或者非常輕微地過量之。該過程所優(yōu)選的方法是使其按照先后方式在兩步反應(yīng)中先與堿反應(yīng)，再與烷基化劑反應(yīng)。如果反應(yīng)都在一步中進(jìn)行，堿可能與烷基化劑反應(yīng)，需要更多的堿和更多的烷基化劑。更有效的方式是首先使5，7-內(nèi)酯與至少一當(dāng)量的堿反應(yīng)，優(yōu)選約1至約1.5當(dāng)量，然后使所生成的羧酸鹽與烷基化劑反應(yīng)。所用溶劑將依賴于所用堿的屬性。如果它是水溶性的，例如碳酸氫鹽或氫氧化物，那么水與水可混溶性有機(jī)溶劑的混合物是優(yōu)選的。這些水可混溶性有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、THF和DMF。如果堿是水溶性的，溶劑是水與水可混溶性溶劑的混合物，那么使用相轉(zhuǎn)移催化劑，例如四丁基硫酸氫銨或三丁基甲基氯化銨。如果堿可溶于水可混溶性有機(jī)溶劑，它也將溶解5，7-內(nèi)酯，那么水不混溶性有機(jī)溶劑是適合的。反應(yīng)溫度依賴于烷基化劑的反應(yīng)性。如果使用碳酸二烷基酯等試劑，反應(yīng)將緩慢進(jìn)行，加熱至約150℃可能是必要的。另一方面，如果使用更大反應(yīng)性的試劑，例如硫酸二烷基酯，反應(yīng)在40℃下進(jìn)行約1小時。盡管在理論上，一當(dāng)量堿和一當(dāng)量烷基化劑應(yīng)當(dāng)是足夠的，不過在實踐中需要一當(dāng)量以上，以優(yōu)化反應(yīng)條件。
在流程I第七步的一種優(yōu)選實施方式中，式XXX化合物是如上所示的式XXXA化合物，式XXXI化合物是式XXXIA化合物 其中-A-A-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或-CH＝CH-；R3是低級烷氧基；-B-B-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或者α-或β-取向的基團(tuán) 和R17e是羥基，R17f是羥基羰基烷基，或者R17e和R17f與它們所連接的碳一起構(gòu)成內(nèi)酯環(huán)。
在流程I第七步的特別優(yōu)選實施方式中，式XXX化合物是 式XXXI化合物是
在流程I的第八步中，式XXXI化合物借助本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的手段環(huán)氧化，生成如上所示的式XXXII化合物。
在流程I第八步的一種優(yōu)選實施方式中，式XXXI化合物是如上所示的式XXXIA化合物，式XXXII化合物是式XXXIIA化合物 其中-A-A-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或-CH＝CH-；R3是低級烷氧基；-B-B-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或者α-或β-取向的基團(tuán) 和R17e是羥基，R17f是羥基羰基烷基，或者R17e和R17f與它們所連接的碳一起構(gòu)成內(nèi)酯環(huán)。
在流程I第八步的特別優(yōu)選實施方式中，式XXXI化合物是
并且式XXXII化合物是eplerenone 下面描述9(11)-不飽和的3-甲基烯醇醚甾族的6，7-脫氫化方法。轉(zhuǎn)化式XXIX甾族化合物為eplerenone的方法更充分地描述于共同轉(zhuǎn)讓的美國專利申請No.10/392,833(題為“制備eplerenone的方法”，提交于2003年3月21日，全文引用在此作為參考)和等價的共同轉(zhuǎn)讓的PCT公報No.03/082895(題為“制備eplerenone的方法”，全文引用在此作為參考；特別參見圖A和50頁13行至85頁23行的隨附文本)。進(jìn)而，氧化烯醇醚底物的方法更充分地描述于共同轉(zhuǎn)讓的美國專利申請No.10/392,857(題為“甾族的C-17螺內(nèi)酯化和6，7-氧化”，提交于本申請同日，全文引用在此作為參考)。
一般而言，本發(fā)明的環(huán)氧化過程是按照US 4,559,332所述工藝進(jìn)行的，更確切地描述于US 5,981,74440欄38行至45欄15行和實施例26-38與42-51。另見US 6,610,844。4,559,332、5,981,744和6,610,844專利文獻(xiàn)明確引用在此作為參考。
在這些參考文獻(xiàn)所述的環(huán)氧化過程中，在活化劑的存在下，例如三氯乙腈或者優(yōu)選三氯乙酰胺，使Δ9，11底物在適合溶劑中的溶液與含水過氧化氫組合物接觸。以保證底物完全轉(zhuǎn)化為9，11-環(huán)氧化物為目的，上述參考文獻(xiàn)所述的環(huán)氧化反應(yīng)通常是按照如下摩爾裝料比例進(jìn)行的，每摩爾甾族底物10摩爾過氧化氫。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧化反應(yīng)可以按照顯著低于US 4,559,332、US5,981,744或US 6,610,844所教導(dǎo)或示范的過氧化氫與Δ9，11底物之比進(jìn)行。在較低過氧化物與底物之比下操作提供達(dá)到任意若干潛在優(yōu)點的選項，正如下文所討論的。
在進(jìn)行反應(yīng)時，優(yōu)選地首先將底物以及活化劑和緩沖劑的溶液裝入到包含環(huán)氧化反應(yīng)區(qū)的反應(yīng)容器中，向其中加入過氧化氫水溶液。優(yōu)選地，選擇甾族底物的這樣一種溶劑，甾族底物和環(huán)氧化甾族產(chǎn)物在其中的溶解度是合理地高的，優(yōu)選至少約10wt.％，更優(yōu)選至少約20wt.％，但是水在其中的溶解度是低的，優(yōu)選小于約1wt.％，更優(yōu)選小于約0.5wt.％。在這類實施方式中，環(huán)氧化反應(yīng)區(qū)包含兩相液體反應(yīng)介質(zhì)，它是在反應(yīng)容器內(nèi)建立的，底物在有機(jī)相中，過氧化氫在水相中。底物在兩相介質(zhì)中的環(huán)氧化作用生成基本上在溶劑相內(nèi)含有環(huán)氧化甾族反應(yīng)產(chǎn)物的反應(yīng)物。不受特定理論所限，據(jù)信反應(yīng)發(fā)生在有機(jī)相中或者兩相之間的界面處，并且有機(jī)相中多于非常少量的水分有效地延遲反應(yīng)。
向反應(yīng)器中引入甾族溶液后，可以在開始反應(yīng)之前歷經(jīng)短暫時間加入全部過氧化物溶液，例如在2至30分鐘內(nèi)，更通常為5至20分鐘。若向反應(yīng)器供應(yīng)的過氧化物強(qiáng)度大于在反應(yīng)之初時所建立的濃度，可以在加入過氧化物之前裝入水與有機(jī)相混合，加入水的體積然后稀釋過氧化物濃度至在反應(yīng)之初時所需的水平。在其中在反應(yīng)周期開始時引入過氧化氫的那些實施方式中，隨著過氧化物的引入，溶劑相和所加入的過氧化物水溶液優(yōu)選地維持在較低溫度，更優(yōu)選低于約25℃，通常低于約20℃，更通常在約-5至約15℃的范圍內(nèi)。
然后在攪拌下進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選地，反應(yīng)是在惰性氣氛下進(jìn)行的，優(yōu)選地借助氮吹掃反應(yīng)器液上空間。
一般而言，過氧化物活化劑可以對應(yīng)于下式R°C(O)NH2其中R°是吸電子強(qiáng)度(由σ常數(shù)測量)至少象一氯甲基一樣高的基團(tuán)。優(yōu)選地，啟動劑包含三氯乙腈、三氯乙酰胺或者對應(yīng)于下式的相關(guān)化合物
其中X1、X2和X3獨立地選自鹵代基、氫、烷基、鹵代烷基、氰基和氰基烷基，Rp選自亞芳基和-(CX4X5)n-，其中n是0或1，至少一個X1、X2、X3、X4和X5是鹵代基或全鹵烷基。若任意X1、X2、X3、X4或X5不是鹵代基，它優(yōu)選地是鹵代烷基，最優(yōu)選全鹵烷基。特別優(yōu)選的活化劑包括這些，其中n是0，至少兩個X1、X2和X3是鹵代基；或者其中所有X1、X2、X3、X4和X5是鹵代基或全鹵烷基。每一X1、X2、X3、X4和X5優(yōu)選地是Cl或F，最優(yōu)選Cl，不過混合的鹵化物也可能是適合的，全氯烷基或全溴烷基及其組合也是如此。
其他適合的啟動劑包括六氟丙酮二環(huán)己基碳二亞胺。
緩沖劑使反應(yīng)物的pH穩(wěn)定。不受特定理論所限，緩沖劑進(jìn)一步據(jù)信發(fā)揮質(zhì)子轉(zhuǎn)移劑的功能，以與Δ9，11底物反應(yīng)生成9，11-環(huán)氧化物的形式結(jié)合過氧化物陰離子與啟動劑。一般需要在pH約5-8、優(yōu)選約6-7下進(jìn)行反應(yīng)?？梢约劝l(fā)揮緩沖劑又發(fā)揮質(zhì)子轉(zhuǎn)移劑功能的適合化合物包括二元堿金屬磷酸鹽，和二堿價有機(jī)酸的堿金屬鹽，例如檸檬酸鈉或酒石酸鉀。
利用這樣一種緩沖劑會得到尤其可取的結(jié)果，它包含磷酸氫二鉀，和/或包含磷酸氫二鉀與磷酸二氫鉀的組合，其相對比例在約1∶4與約2∶1之間，最優(yōu)選在約2∶3的范圍內(nèi)。也可以使用硼酸鹽緩沖劑，但是轉(zhuǎn)化作用一般比磷酸二鉀或KH2PO4或K2HPO4/KH2PO4混合物更慢。無論緩沖劑的構(gòu)成如何，它都應(yīng)當(dāng)提供在如上所示范圍內(nèi)的pH。除了緩沖劑的總體組成或者它可能賦予的精確pH以外，已經(jīng)觀察到如果至少一部分緩沖劑由二堿價磷酸氫根離子構(gòu)成，反應(yīng)的進(jìn)行會更有效得多。據(jù)信這種離子可能在本質(zhì)上作為均相催化劑參與包含啟動劑與氫過氧化物離子的加合物或配合物的生成，它的生成可能繼而是總體環(huán)氧化反應(yīng)機(jī)理所必需的。因而，對二堿價磷酸氫鹽(優(yōu)選來自K2HPO4)的量化要求可能僅僅是小的催化濃度。一般而言優(yōu)選地，二堿價磷酸氫鹽存在的比例為每當(dāng)量底物至少約0.1當(dāng)量，例如在約0.1與約0.3當(dāng)量之間。
在過氧化物溶液的加入基本上完全之后，可以升高溫度，例如到15至50℃的范圍，更通常為20至40℃，以提高反應(yīng)速率合底物向環(huán)氧化物的轉(zhuǎn)化?？蛇x地，可以在反應(yīng)過程中逐漸加入過氧化物溶液，在這種情況下，隨著反應(yīng)的進(jìn)展，反應(yīng)物的溫度優(yōu)選地維持在約15至約50℃的范圍，更優(yōu)選在約20與約40℃之間。在兩者情況下，兩相反應(yīng)介質(zhì)中的反應(yīng)速率一般是受物質(zhì)轉(zhuǎn)移限制的，要求適中至劇烈的攪拌，以維持令人滿意的反應(yīng)速率。在批量反應(yīng)器中，反應(yīng)的完成可能需要3至24小時，這依賴于溫度和攪拌的強(qiáng)度。
過氧化氫的分解是一種放熱反應(yīng)。在平常的反應(yīng)溫度下，分解的速率小至可忽略，通過在溫度控制下冷卻反應(yīng)物容易除去所產(chǎn)生的熱量。不過，如果反應(yīng)冷卻系統(tǒng)或溫度控制系統(tǒng)失靈，例如失去攪拌，所致反應(yīng)物溫度增加可以加速分解的速率，這可以繼而加速自主反應(yīng)產(chǎn)熱的速率。若過氧化物與甾族底物的初始摩爾比在US 4,559,332、US 5,981,744或US 6,610,844所述范圍內(nèi)，也就是在10∶1或更高的范圍，作為沒有冷卻結(jié)果的自主產(chǎn)熱可以達(dá)到這樣一種溫度，在該溫度下分解變?yōu)樽詣哟呋缘模蚨欠浅Ｑ杆俸褪Э氐?，?dǎo)致反應(yīng)物的潛在噴發(fā)。如果溫度足夠高，甾族底物的破壞性氧化可能產(chǎn)生額外的反應(yīng)熱，進(jìn)一步加速溫度增加的速率和所致噴發(fā)的嚴(yán)重性。失去攪拌以外的事件也可以潛在地使過氧化物去穩(wěn)定化，導(dǎo)致放熱，引起失控的分解。例如，污染物、例如灰塵或者過氧化物或底物中的其他過渡金屬源可能催化氧從水相中迅速或失控的釋放。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧化反應(yīng)可以在顯著低于US 4,559,332、US5,981,744或US 6,610,844所教導(dǎo)或示范的過氧化物與Δ9，11-底物之比下進(jìn)行，由此降低失控的過氧化物分解的危險。更確切地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)反應(yīng)可以在每摩爾Δ9，11-底物約2與約7摩爾過氧化氫之間的裝料比下進(jìn)行，優(yōu)選在約2與約6摩爾之間，更優(yōu)選在約3與約5摩爾之間。在這樣較低的過氧化物與底物比例下操作減少反應(yīng)物因過氧化物的自主分解而受熱的程度。優(yōu)選地，過氧化物與底物之比是足夠低的，以便由自主產(chǎn)熱可達(dá)到的最大溫度低于自動催化分解的閾溫度，這可以完全排除過氧化物的分解達(dá)到可能導(dǎo)致反應(yīng)物噴發(fā)的階段。在上述裝料比例下操作使這一點可行。
若環(huán)氧化反應(yīng)是在相對適中的溫度下進(jìn)行的，低于過氧化物初起分解的溫度，或者若分解的速率是相對緩慢的，對失控的反應(yīng)提供進(jìn)一步的防護(hù)作用。因而，萬一過程混亂，導(dǎo)致未反應(yīng)過氧化氫的蓄積，至少在最初很少發(fā)生自主產(chǎn)熱，以便即使在失去攪拌之后，反應(yīng)器冷卻能力仍然足以在自然循環(huán)下維持反應(yīng)物的溫度在安全的范圍內(nèi)，或者過程操作者在達(dá)到失控的自動催化分解條件之前有充足時間采取糾正措施。為此優(yōu)選地，環(huán)氧化反應(yīng)是在約0至50℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行的，更優(yōu)選在約20至約40℃的范圍內(nèi)。
通過在液體反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)，對失控的反應(yīng)提供更進(jìn)一步的防護(hù)作用，所述介質(zhì)包含這樣一種溶劑，其在反應(yīng)壓力下所具有的沸點大大低于過氧化物的自動催化分解溫度，并且優(yōu)選地僅略高于反應(yīng)溫度。優(yōu)選地，反應(yīng)混合物有機(jī)相的沸點不大于約60℃，優(yōu)選不大于約50℃。優(yōu)選地，所選擇的溶劑在反應(yīng)溫度下不會從反應(yīng)物中沸騰，但是如果溫度以適中增量從約10攝氏度增加至約50攝氏度就迅速汽化，由此汽化熱充當(dāng)散熱(heat sink)的角色，排除反應(yīng)物的大量產(chǎn)熱，直至溶劑應(yīng)當(dāng)已經(jīng)從反應(yīng)區(qū)中被基本上驅(qū)除。若反應(yīng)是在大氣壓下、在上述范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行的，多種滿足這些標(biāo)準(zhǔn)的溶劑是可用的，也適合于環(huán)氧化反應(yīng)。它們包括二氯甲烷(大氣壓b.p.＝39.75℃)、二氯乙烷(大氣壓b.p.＝83℃)和甲基叔丁基醚(b.p.＝55℃)。
反應(yīng)物的水分也充當(dāng)實質(zhì)性可感知散熱的角色。若反應(yīng)是在大氣壓下、接近或低于大氣壓下進(jìn)行的，過氧化氫水溶液的水分充當(dāng)潛在更大的散熱的角色，不過一般優(yōu)選地避免大量蒸汽產(chǎn)生發(fā)生的條件，因為這也可能導(dǎo)致反應(yīng)物的噴發(fā)，盡管激烈程度大大低于過氧化物自動催化分解所致。
因而在一方面，本發(fā)明包含在相對適中的初始環(huán)氧化反應(yīng)溫度下，在液體反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)，所述介質(zhì)優(yōu)選地包含這樣一種甾族溶劑，它含有一定絕對與相對比例的甾族底物和過氧化物，以便反應(yīng)物中化學(xué)計算過量于底物裝料的過氧化物成分的分解不會、優(yōu)選地不能產(chǎn)生有效引發(fā)過氧化氫自動催化分解的放熱，或者至少不會導(dǎo)致自動催化分解進(jìn)行至失控的速率。為了防護(hù)在環(huán)氧化周期期間任意時間的失控的分解，進(jìn)一步優(yōu)選地，上述條件的組合是這樣的，以便反應(yīng)物全部過氧化物成分在反應(yīng)過程期間任意時間的分解不能產(chǎn)生有效引發(fā)過氧化氫自動催化分解的放熱，或者至少不會導(dǎo)致其自動催化分解以失控的速率進(jìn)行。最理想地，底物濃度、過氧化物濃度和初始溫度的組合是這樣的，以便化學(xué)計算過量或全部過氧化物裝料的分解不能產(chǎn)生足以引發(fā)自動催化分解的放熱，或者至少不會導(dǎo)致失控的自動催化分解，即使在絕熱條件下，也就是在充分隔離的反應(yīng)器中在失去攪拌后。
在環(huán)氧化反應(yīng)之初時所建立的水相過氧化物含量優(yōu)選地在約25與約50重量％之間，更優(yōu)選在約25與約35重量％之間，Δ9，11-甾族底物在有機(jī)相中的初始濃度在約3與約25重量％之間，更優(yōu)選在約7與約15重量％之間。優(yōu)選地，在加入含水過氧化物之前，向含有甾族溶液的反應(yīng)器裝入有效促進(jìn)環(huán)氧化反應(yīng)的組分，例如三氯乙腈或三氯乙酰胺，以及磷酸鹽，例如二堿價堿磷酸氫鹽。過氧化物與磷酸鹽的摩爾比優(yōu)選地維持在約10∶1與約100∶1的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約20∶1與約40∶1之間。初始三氯乙酰胺或三氯乙腈在有機(jī)相中的濃度優(yōu)選地維持在約2與約5wt.％之間，更優(yōu)選在約3與約4wt.％之間；或者與甾族底物的摩爾比在約1.1與約2.5之間，更優(yōu)選在約1.2與約1.6之間。最終向反應(yīng)器中引入的水相與有機(jī)相的體積比優(yōu)選地在約10∶1與約0.5∶1之間，更優(yōu)選在約7∶1與約4∶1之間。如上所述，并且仍然不受特定理論所限，據(jù)信環(huán)氧化反應(yīng)發(fā)生在有機(jī)相中或者在兩相之間的界面處。高速率的物質(zhì)轉(zhuǎn)移既是促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)展所需的，從而縮短批量反應(yīng)周期和提高生產(chǎn)率，又是以任意給定速率向反應(yīng)物加入過氧化物水溶液最小化過氧化物在反應(yīng)容器中留存所需的。因而，在各種優(yōu)選的發(fā)明實施方式中，攪拌強(qiáng)度為至少約10hp/1000gal.(約2瓦/升)，通常約15至約25hp/1000gal.(約3至約5瓦/升)。環(huán)氧化反應(yīng)器也帶有冷卻盤管、冷卻夾套或者外部熱交換器，反應(yīng)物在其中循環(huán)，供除去環(huán)氧化反應(yīng)的熱量，加上任意進(jìn)一步的由過氧化物分解所致熱量增加。
環(huán)氧化反應(yīng)完成之后，水相中未反應(yīng)的過氧化氫優(yōu)選地在受控條件下分解，在此條件下分子氧的釋放被最小化或完全避免了。就促進(jìn)分解而言還原劑是有效的，例如堿金屬亞硫酸鹽或堿金屬硫代硫酸鹽。優(yōu)選地，分離包含未反應(yīng)過氧化物的最終反應(yīng)物水相和包含9，11-環(huán)氧化甾族產(chǎn)物在反應(yīng)溶劑中的溶液的有機(jī)相。然后使其中所含有的過氧化物與還原劑接觸，可以使水相“猝滅”。
若過氧化物與甾族底物的摩爾裝料比在例如3至5的范圍內(nèi)，過氧化物在水相中的初始濃度在約7至約9摩爾濃度的范圍內(nèi)(也就是25至30重量％，在過氧化氫的情況下)，在反應(yīng)結(jié)束時用過的過氧化物水溶液含有約4-6摩爾濃度％過氧化物(在約15與約21重量％之間，就過氧化氫而言)。在相分離之前，水相可以用水稀釋，以降低過氧化物濃度，由此降低在相分離和/或水相轉(zhuǎn)移期間任意由分解所致放熱的可能性與程度，所述水相轉(zhuǎn)移例如轉(zhuǎn)移至另一容器，供還原劑猝滅。例如，可以加入足量的水，以降低過氧化氫在用過的水相中的濃度至約2與約10重量％之間，更優(yōu)選在約2與約5重量％之間。
猝滅可以這樣進(jìn)行，向含有還原劑水溶液的容器加入用過的過氧化物水溶液或其稀釋液，或者反之亦然。按照一種替代方式，可以在與水相分離之后將有機(jī)相轉(zhuǎn)移至分離容器，允許水相留在反應(yīng)容器。然后可以向反應(yīng)容器中的經(jīng)過稀釋或未稀釋的水相加入還原劑，以進(jìn)行殘余過氧化物的還原。作為替代選擇，可以向容器歷經(jīng)一段時間加入經(jīng)過稀釋或未稀釋的過氧化物溶液，該容器最初已經(jīng)裝入適當(dāng)體積的還原劑溶液。若還原劑是堿金屬亞硫酸鹽，亞硫酸根離子與過氧化物反應(yīng)，生成硫酸根離子和水。
分解反應(yīng)是非常放熱的。分解優(yōu)選地是在控制在約20℃與約50℃之間范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行的，借助從進(jìn)行分解的含水物質(zhì)中轉(zhuǎn)移熱量來控制溫度。為此，猝滅反應(yīng)器可以帶有冷卻盤管、冷卻夾套或者外部熱交換器，猝滅反應(yīng)物可以在其中循環(huán)，供分解反應(yīng)熱轉(zhuǎn)移至冷卻流體。猝滅物質(zhì)優(yōu)選地受到適中的攪拌，以維持還原劑的均勻分布、均勻的溫度分布和迅速的熱量轉(zhuǎn)移。
若向用過的過氧化物溶液加入還原劑，優(yōu)選地控制加入的速率，以維持猝滅反應(yīng)物的溫度在上述范圍內(nèi)，由此進(jìn)行過氧化物的受控分解。
替代過程、也就是其中向還原劑溶液加入過氧化物溶液的過程避免了過氧化物的大量留存，否則可能由向其中加入分解劑而激發(fā)自動催化分解。不過，這種替代方式要求轉(zhuǎn)移用過的過氧化物溶液，而相反的替代方式允許過氧化物溶液留在環(huán)氧化反應(yīng)器中，只有反應(yīng)物的有機(jī)相和還原劑溶液需要轉(zhuǎn)移。與遵照何種替代方式無關(guān)，猝滅反應(yīng)優(yōu)選地是在上示溫度范圍內(nèi)進(jìn)行的。
出于猝滅反應(yīng)的目的，裝入猝滅反應(yīng)區(qū)的猝滅水溶液優(yōu)選地含有約12wt％與約24wt％之間、更優(yōu)選約15wt％與約20wt％之間的還原劑，例如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等。猝滅溶液的體積優(yōu)選地是充足的，以便其中所含有的還原劑關(guān)于所要猝滅的水相過氧化物成分而言是化學(xué)計算過量的。在用過的過氧化物水溶液的初步水稀釋之后，猝滅溶液與過氧化物溶液混合的體積比可以通常從約1.2至約2.8不等，更通常為約1.4至約1.9。
通常，殘余有機(jī)溶劑可能在初始相分離之后已經(jīng)留在反應(yīng)器中，并且在猝滅反應(yīng)期間已經(jīng)裹入水相中。而且，當(dāng)使用三氯乙酰胺作為啟動劑時，經(jīng)過猝滅的水相可能含有作為環(huán)氧化反應(yīng)副產(chǎn)物生成的三氯乙酸鹽。在處置經(jīng)過猝滅的水相之前，優(yōu)選地從中除去所裹入的反應(yīng)溶劑，例如借助溶劑汽提。如果在猝滅反應(yīng)混合物中裹入溶劑，例如二氯甲烷，并且其水相含有三氯乙酸鹽，那么優(yōu)選地在溶劑汽提之前加熱水相，目的是使三氯乙酸鹽脫羧基化。通過加熱至例如70℃或更高的溫度，可以實現(xiàn)三氯乙酸鹽的脫羧基化。如果沒有除去三氯乙酸鹽，它能夠在溶劑汽提期間分解，生成氯仿和二氧化碳。
從反應(yīng)物的水相分離后，優(yōu)選地將有機(jī)相用水洗滌，以除去未反應(yīng)的過氧化物和任意無機(jī)污染物。就殘余過氧化物的消除而言，洗滌用水含有還原劑可能是有用的。例如，可以使有機(jī)相與洗滌水溶液接觸，其具有4至10的pH范圍，通常含有0.1至5摩爾％還原劑，優(yōu)選約0.2至約0.6摩爾％還原劑(例如6至18％亞硫酸鈉的水溶液)，適宜的洗滌溶液與有機(jī)相的體積比在約0.05∶1至約0.3∶1之間。分離用過的還原劑洗液與有機(jī)相后，優(yōu)選地將有機(jī)相先后用稀苛性堿溶液(例如0.2至6重量％NaOH，與有機(jī)相的體積比在約0.1至約0.3之間)繼之以洗滌用水或稀酸溶液(例如0.5至2wt.％HCl，與有機(jī)相的體積比在約0.1與約0.4之間)洗滌。還可以進(jìn)行最后用另外的亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫鈉或亞硫酸鈉溶液洗滌。
如果在稀苛性堿洗液中裹入溶劑，例如二氯甲烷，其水相含有由殘余三氯乙酰胺堿性水解所生成的三氯乙酸鈉，優(yōu)選地在溶劑汽提之前加熱水相，目的是使三氯乙酸鈉脫羧基化。通過加熱至例如70℃或更高的溫度，可以實現(xiàn)三氯乙酸鈉的脫羧基化。出于脫羧基化和殘余溶劑汽提的目的，苛性堿洗液可以與經(jīng)過猝滅的反應(yīng)混合物水相合并。
借助溶劑的蒸發(fā)，例如大氣蒸餾，濃縮經(jīng)過洗滌的有機(jī)相，導(dǎo)致甾族的沉淀，形成相對濃稠的漿液，含有約40至約75重量％的甾族。若來自重結(jié)晶步驟的母液被再循環(huán)，如下所述，該母液可以與甾族漿液混合，真空除去母液的溶劑組分，再次形成濃稠的漿液，其所具有的固體濃度通常在與通過除去反應(yīng)溶劑所得漿液相同的范圍內(nèi)。將甾族產(chǎn)物在其中的溶解度較低的溶劑、例如極性溶劑、例如乙醇加入到除去反應(yīng)溶劑所得漿液或者除去重結(jié)晶母液溶劑所得第二漿液中?？晒┨娲x擇的溶劑包括甲苯、丙酮、乙腈和乙腈/水。在該步驟中，雜質(zhì)被消化到溶劑相中，從而精制固相甾族產(chǎn)物，以增加其可實驗性。若消化溶劑是一種醇，例如乙醇，可以加入一定體積比的乙醇，以含有6與20之間的甾族。借助蒸餾從所得混合物中除去一部分乙醇和殘余有機(jī)溶劑，得到漿液，通常含有約10wt.％與約20wt.％之間的甾族產(chǎn)物，其中雜質(zhì)和副產(chǎn)物被基本上保留在溶劑相中。若溶劑是乙醇，蒸餾優(yōu)選地是在大氣壓或略高于大氣壓的壓力下進(jìn)行的。
消化溶劑的蒸餾之后，例如借助過濾分離甾族產(chǎn)物固體與殘余漿液。優(yōu)選地將固體產(chǎn)物用消化溶劑洗滌，可以干燥，得到基本上包含9，11-環(huán)氧甾族的固體產(chǎn)物。干燥可以有利地這樣進(jìn)行，借助壓力或真空，利用惰性載氣，溫度在約35至約90℃的范圍內(nèi)。
可以將經(jīng)過干燥的固體、經(jīng)過過濾的濕潤固體或者蒸發(fā)消化溶劑后所得殘余漿液溶于一種溶劑，在其中環(huán)氧甾族產(chǎn)物是適中可溶的，例如2-丁酮(甲乙酮)、甲醇、異丙醇-水或丙酮-水。所得溶液可以通常含有約3與約20重量％之間、更通常在約5與約10重量％的甾族。如果需要的話，可以將所得溶液過濾，然后蒸發(fā)除去極性溶劑，使9，11-環(huán)氧甾族重結(jié)晶。若溶劑是2-丁酮，蒸發(fā)適宜地是在大氣壓下進(jìn)行的，但是可以采用其他壓力條件。緩慢冷卻所得漿液，使另外的甾族結(jié)晶。例如，可以將漿液從蒸餾溫度(約80℃，在2-丁酮的情況下，在大氣壓下)冷卻至甾族產(chǎn)物的收率被視為令人滿意的溫度。適合晶體大小的高純9，11-環(huán)氧甾族產(chǎn)物可以這樣生產(chǎn)，分階段冷卻，在兩個冷卻階段之間保持溫度達(dá)一段時間。示范性冷卻方案包含在第一階段冷卻至溫度在60至70℃的范圍內(nèi)，在第二階段冷卻至溫度在約45至約55℃的范圍內(nèi)，在第三階段冷卻至溫度在約30與約40℃之間，在最后階段冷卻至溫度在約10與約20℃之間，在兩個冷卻階段之間保持基本上恒定的溫度達(dá)30至120分鐘。
然后可以借助過濾回收重結(jié)晶產(chǎn)物，干燥。干燥可以有效地在接近環(huán)境溫度下進(jìn)行。經(jīng)過干燥的產(chǎn)物可能仍然是被早期用于產(chǎn)物回收的極性溶劑所溶劑化的，通常為乙醇。干燥和去溶劑化可以在高溫、壓力或真空下完成，例如75至95℃。
來自重結(jié)晶步驟的母液可以被再循環(huán)用于精制蒸發(fā)除去環(huán)氧化反應(yīng)溶劑所得甾族產(chǎn)物漿液，如上文所述。
在Δ9，11-前體向eplerenone的氧化中，在每摩爾底物7摩爾過氧化物的裝料比例下，過氧化物的分解僅釋放約280升分子氧每kgeplerenone。在每摩爾底物4摩爾過氧化物的裝料比例下，氧的釋放僅為約160升/kg eplerenone。這與在10摩爾過氧化物每摩爾底物的裝料比例下釋放400升/kg eplerenone形成反差。進(jìn)一步舉例來說，在每摩爾底物4摩爾過氧化物的裝料比例下，底物在二氯甲烷溶劑中的濃度為12％，過氧化物在水相中的濃度為30％，初始反應(yīng)溫度為30℃，基本上在大氣壓下，在惰性氣體凈化下，反應(yīng)器液上空間體積比例為15％，在全部過氧化物裝料的放熱分解后在環(huán)氧化反應(yīng)器中所能產(chǎn)生的最大內(nèi)部壓力為約682psig。而且，即使在這種情形中，初始放熱是足夠適中的，具有合理經(jīng)驗的操作者應(yīng)當(dāng)有充足時間安全地處理失去攪拌或者其他可能潛在引起失控反應(yīng)的混亂過程。
在本文所述較低的過氧化物與底物之比下，顯著更少的潛在氧放出可以確保在過氧化物/底物之比為10或以上的比例下能夠達(dá)到相同的反應(yīng)器負(fù)荷；或者在相同的氧釋放體積下可以達(dá)到更高的反應(yīng)器負(fù)荷。在環(huán)氧化反應(yīng)器中恒定的工作體積下，能夠?qū)崿F(xiàn)負(fù)荷的增加和氧釋放的減少。
下述反應(yīng)流程II按照與反應(yīng)流程I相同的方式進(jìn)行，制備式XXII化合物。然后不進(jìn)行羰基化，該方法使式XXII化合物與氧化劑接觸，例如DDQ或氯醌，進(jìn)行6，7-脫氫化，生成式XXV 3-酮基甾族化合物 其中R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上關(guān)于式XXI所定義的；R17c和R17d是如上關(guān)于式XXII所定義的；-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上關(guān)于式XXVIII所定義的。
優(yōu)選地，式XXII化合物是如上流程I所示的式XXIIA化合物，式XXV化合物是式XXVA化合物
其中-A-A-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或-CH＝CH-；-B-B-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或者α-或β-取向的基團(tuán) 和R17c是羥基或被保護(hù)的羥基；和R17d是鏈烯基。
在特別優(yōu)選的實施方式中，式XXII化合物是如上所示的乙烯基2DM，式XXV化合物是如上表1所示的式B化合物。
式XXV化合物然后被羰基化，得到如上流程I所示的式XXVIII化合物。優(yōu)選地，式XXV化合物是如上所示的式XXVA化合物，式XXVIII化合物是如上流程I所示的式XXVIIIA化合物。在特別優(yōu)選的實施方式中，式XXV化合物是如上表1所示的式B化合物，式XXVIII化合物是Δ9，11-坎利酮。
然后按照與反應(yīng)流程I相同的順序進(jìn)行呋喃基化、呋喃基中間體向7α-羧酸的氧化、7α-甲基酯的酯化和向epoxymexrenone的環(huán)氧化。反應(yīng)流程II的有利之處在于避免乙烯基2DM結(jié)構(gòu)的羰基化，它可能伴有一些所不希望的3-甲基烯醇醚的轉(zhuǎn)化，生成Δ9，11-aldona。優(yōu)選地存在還原劑，例如氫，以促進(jìn)羰基化?？蛇x地，可以存在酸性還原劑，例如甲酸、草酸或次膦酸。因為3-甲基烯醇醚可以在酸的存在下降解，尤其也有水的存在，這是使用甲酸或其他質(zhì)子酸所常見的情況，氫一般是優(yōu)選的還原劑。不過，在流程II的方法中，通過顛倒6，7-脫氫化和羰基化的順序，避免了3-烷基烯醇醚的水解，由此有利于酸性還原劑的使用，如果如此需要的話。在羰基化作用中消除對酸性的限制允許該步驟在沒有氫的存在下進(jìn)行。
3-酮基三烯經(jīng)由反應(yīng)流程II的羰基化作用可以導(dǎo)致在先步驟期間所生成的6，7-雙鍵的一定還原。用于在先6，7-脫氫化或隨后呋喃基化的溶劑都可以用在反應(yīng)流程II的羰基化步驟中。在廣泛的適合選擇范圍內(nèi)有二噁烷或四氫呋喃等溶劑。DEPhos優(yōu)選地用作催化劑配體。DEPhos或其他配體與Pd(OAc)2的摩爾比優(yōu)選地維持在約1∶1與約3∶1之間或略高的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在2∶1的附近，溫度優(yōu)選地維持在至少約90℃，更優(yōu)選至少約100℃。在這類條件下操作已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在15％至20％的甾族濃度下提供基本上100％的轉(zhuǎn)化，基于3-酮基三烯裝料而言，生成少于2％的Δ9，11-aldona。
下述反應(yīng)流程III不同于反應(yīng)流程II之處在于顛倒羰基化和呋喃基化的順序。因而，6，7-脫氫化和呋喃基化插入在炔基氫化與乙烯基羰基化步驟之間。
在流程III中，式XXV化合物被呋喃基化，生成式XXVII化合物 其中R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上關(guān)于式XXI所定義的；R17c和R17d是如上關(guān)于式XXII所定義的；-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上關(guān)于式XXVIII所定義的。
優(yōu)選地，式XXV化合物是如上所示的式XXVA化合物，式XXVII化合物是式XXVIIA化合物 其中-A-A-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或-CH＝CH-；-B-B-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或者α-或β-取向的基團(tuán)
R7選自由氫、呋喃基和烷基呋喃基組成的組；R17c是羥基或被保護(hù)的羥基；R17d是鏈烯基。
進(jìn)而更優(yōu)選地，式XXV化合物是式B化合物，式XXVII化合物是式E化合物；式B和E結(jié)構(gòu)是如上表1所示的。
式XXVII化合物然后被羰基化，生成如上所示的式XXIX化合物。
優(yōu)選地，式XXVII化合物是如上所示的式XXVIIA化合物，式XXIX化合物是如上所示的式XXIXA化合物。
進(jìn)而更優(yōu)選地，式XXVII化合物是如上所示的式E化合物，式XXIX化合物是 因而，流程III避免三烯的羰基化，排除了在羰基化期間6，7-還原的任何問題。7α-呋喃基甾族按照與流程I和II相同的方式轉(zhuǎn)化為epoxymexrenone。
三烯的羰基化作用也在進(jìn)一步如下所述的反應(yīng)流程IV中被避免了。流程IV不同于流程I至III之處在于開始于6，7-脫氫化，繼之以半氫化，以轉(zhuǎn)化17-炔基為17-烯基、7-呋喃基化和羰基化，生成螺內(nèi)酯環(huán)。
因而在流程IV中，式XXI化合物用氧化劑脫氫化，例如DDQ或氯醌，生成式XXIV化合物
其中R10、R12、R13、R17a、R17b、-A-A-和-B-B-是如上關(guān)于式XXI所定義的；-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上關(guān)于式XXVIII所定義的。
優(yōu)選地，式XXI化合物是如上所示的式XXIA化合物，式XXIV化合物是式XXIVA化合物 其中-A-A-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或-CH＝CH-；-B-B-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或者α-或β-取向的基團(tuán) 和R17a是羥基或被保護(hù)的羥基；和R17b是炔基。
進(jìn)而更優(yōu)選地，式XXI化合物是如上所示的乙炔基2DM，式XXIV化合物是如上表1所示的式C化合物。
式XXIV 6，7-不飽和甾族然后被半氫化，生成式XXV中間體。優(yōu)選地，式XXIV化合物是式XXIVA化合物，式XXV化合物是式XXVA化合物。進(jìn)而更優(yōu)選地，式XXIV化合物是式C化合物，式XXV化合物是式B化合物。
流程IV的合成法然后按照與流程III相同的途徑進(jìn)行到epoxymexrenone。
反應(yīng)流程V也如下所述，開始于17-炔基中間體的6，7-脫氫化，但是然后以即時的順序進(jìn)行氫化和羰基化，在這一點上與流程I相似。流程V與流程IV相同，制備式XXV化合物。按照流程V，這種中間體然后被羰基化，得到如上流程I所示的式XXVIII化合物。這種中間體然后可以按照與流程I相同的方式轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物。
反應(yīng)流程VI進(jìn)一步如下所述，與流程IV和V相同，制備式XXIV中間體。在流程VI中，這種中間體然后被呋喃基化，生成式XXVI化合物 其中R10、R12、R13、R17a、R17b、-A-A-和-B-B-是如上關(guān)于式XXI所定義的；-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上關(guān)于式XXVIII所定義的。
在反應(yīng)流程VII中，2DM首先受到6，7-脫氫化作用而非乙炔基化作用，由此生成Δ-4(5)，6(7)，9(11)-雄烯-3，17-二酮，稱為化合物XXXIII?；衔颴XIII的呋喃基化作用生成7α-呋喃基衍生物，即化合物XXXIV。化合物XXXIV的乙炔基化作用得到17β-羥基-17α-乙炔基衍生物(化合物XXVI)，然后被半氫化為17β-羥基-17α-乙烯基中間體(化合物XXVII)。羰基化得到化合物XXIX，然后按照與上文流程I至VI相同的方式轉(zhuǎn)化為eplerenone。用于6，7-氫化、7-呋喃基化、乙炔基化、氫化、羰基化和7α-呋喃基中間體(化合物XXIX)向eplerenone的轉(zhuǎn)化的條件基本上是如上所述的。
流程VII是潛在有利的，其在于移動可能為較低收率的步驟、即呋喃基化至該方法早期的位置，從而最小化在該步驟下游所生成的較昂貴中間體的消耗。
優(yōu)選地，式XXIV化合物是如上所示的式XXIVA化合物，式XXVI化合物是式XXVIA化合物
其中-A-A-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或-CH＝CH-；-B-B-代表基團(tuán)-CH2-CH2-或者下列α-或β-取向的基團(tuán) R7選自由氫、呋喃基和烷基呋喃基組成的組；R17a是羥基或被保護(hù)的羥基；R17b是炔基。
進(jìn)而更優(yōu)選地，式XXIV化合物是如上所示的式C化合物，式XXVI化合物是如上表1所示的式D化合物。
式XXVI中間體然后被半氫化，得到式如上流程III所示的式XXVII化合物，該流程如流程III所示進(jìn)行。因為流程VI要求呋喃基化先于乙炔基氫化和羰基化步驟進(jìn)行，該流程同樣避免在羰基化期間可能的6，7-還原。
在流程I、II和III中所生成的式A17-羥基-17-乙烯基-3-烷基烯醇醚中間體，在流程II、III、IV和VI中所生成的式B17-羥基-17-乙烯基-3-酮基中間體，在流程IV和VI中所生成的式C17-羥基-17-乙炔基-3-酮基中間體，在流程V和VI中所生成的式D17-羥基-17-乙炔基-3-酮基-7α-甲基呋喃基中間體，和在流程IV、V和VI中所生成的式E17-羥基-17-乙烯基-3-酮基-7α-甲基呋喃基中間體，都是新穎的化合物，每種化合物在epoxymexrenone的制備中都是非常有用的。
而且，其他具有對應(yīng)于式A、B、C、D和E的結(jié)構(gòu)的化合物也是新穎的，可用于相同的目的。因而，本發(fā)明的新穎化合物包含對應(yīng)于式XXII、XXIV、XXV、XXVI和XXVII的化合物，正如上文和附加權(quán)利要求書所定義的。各種本發(fā)明化合物的新穎品種列在下面表I 化合物-QR3-Q- R17cR17dR722-1 OH 乙烯基 H22-1a -OH -乙烯基H22-2 OH 乙烯基 H
22-2a -OH -乙烯基 H22-3 OH 乙烯基 H22-3a -OH -乙烯基 H22-4 OH 乙烯基H22-4a -OH -乙烯基 H22-5 OH 乙烯基H
22-5a -OH -乙烯基 H22-6 OH 乙烯基 22-6a -OH-乙烯基 22-6b OH 乙烯基22-7 OH 乙烯基H22-7a -OH-乙烯基 H
22-8OH 乙烯基 H22-8a -OH -乙烯基 H22-9OH 乙烯基 H22-9a -OH -乙烯基 H22-10 OH 乙烯基 H22-10a -OH -乙烯基 H
22-11 OH乙烯基 H22-11a -OH -乙烯基 H
表II 化合物OR3 R17cR17d22000 OH乙烯基22000a-OH -乙烯基22001 OH乙烯基22001a-OH -乙烯基
22002 OH 乙烯基22002a -OH-乙烯基22003OH乙烯基22003a -OH-乙烯基22004OH乙烯基22004a -OH-乙烯基
22005 OH 乙烯基22005a-OH -乙烯基22006 OH 乙烯基22006a-OH -乙烯基22006b OH 乙烯基22007 OH 乙烯基22007a -OH -乙烯基
22008 OH 乙烯基22008a-OH -乙烯基22009 OH 乙烯基22009a-OH  -乙烯基表III 化合物-E-E- -B-B- R17cR17d25-1-CH2-CH2- OH 乙烯基25-1a -CH2-CH2- -OH -乙烯基25-2 OH乙烯基25-2a -OH -乙烯基25-4 -CH2-CH2-OH 乙烯基
25-4a -CH2-CH2--OH -乙烯基25-5 OH 乙烯基25-6a -OH -乙烯基24-1 -CH2-CH2- OH 乙炔基24-1a -CH2-CH2- -OH -乙炔基24-2OH 乙炔基24-2a -OH -乙炔基24-4 -CH2-CH2- OH -乙炔基
24-4a -CH2-CH2--OH -乙炔基24-5 OH乙炔基24-5a-OH -乙炔基26-1 -CH2-CH2- OH乙炔基
26-1a-CH2-CH2- -OH-乙炔基27-1-CH2-CH2- OH 乙烯基27-1a -CH2-CH2- -OH  -乙烯基反應(yīng)流程I
反應(yīng)流程II
反應(yīng)流程III
反應(yīng)流程IV
反應(yīng)流程V
反應(yīng)流程VI

本發(fā)明的羰基化方法也可以用于制備drospirenone及其類似物。例如對應(yīng)于式D101的3，5-β-二羥基-6，7-β-15，16β-二亞甲基-17-酮基甾族 可以如本文所述被乙炔基化，例如與乙炔和堿反應(yīng)，生成對應(yīng)的3，5-β-二羥基-6，7-β-15，16β-二亞甲基-17-β-羥基-17-α-乙炔基中間體D102 然后可以如本文所述引入17-螺內(nèi)酯基團(tuán)，借助依次半氫化為17β-羥基-17-α-乙烯基中間體D103
本發(fā)明的羰基化方法也可以用于制備drospirenone及其類似物。例如對應(yīng)于式D101的3，5-β-二羥基-6，7-β-15，16β-二亞甲基-17-酮基甾族 可以如本文所述被乙炔基化，例如與乙炔和堿反應(yīng)，生成對應(yīng)的3，5-β-二羥基-6，7-β-15，16β-二亞甲基-17-β-羥基-17-α-乙炔基中間體D102 然后可以如本文所述引入17-螺內(nèi)酯基團(tuán)，借助依次半氫化為17β-羥基-17-α-乙烯基中間體D103
后者可以借助HCl脫水作用轉(zhuǎn)化為drospirenone，進(jìn)一步如EP1149840所述 將被理解的是，上述合成法涵蓋drospirenone的衍生物及其中間體，其中甾族結(jié)構(gòu)可以具有其他結(jié)構(gòu)或者C-1、C-2取代基(關(guān)于-A-A-所定義的)、C-9、C-11與C-12取代基(分別關(guān)于R9、R11與R12所定義的)。
實施例下列實施例僅供進(jìn)一步闡述和解釋本發(fā)明。本發(fā)明因此不應(yīng)限于任意這些實施例的細(xì)節(jié)。
實施例1從2DM制備乙炔基2DM 2DM 乙炔基2DM向經(jīng)過氮吹掃的5000ml燒瓶裝入2DM(300g)和約1800ml經(jīng)過BHT穩(wěn)定的THF。將漿液冷卻至-13℃，加入1410g 20重量％叔丁醇鉀的THF溶液(1550ml)。將均勻溶液在-10至-15℃下攪拌，同時引入乙炔氣體至表面下，速率約5立方英尺每小時，直至根據(jù)TLC反應(yīng)基本完全(約3小時)。加入經(jīng)過氮噴霧的水(120ml)小心地猝滅反應(yīng)，在此期間有氣體放出，混合物的溫度上升至0℃。將混合物冷卻至-5℃，加入冰乙酸(143.4g)和甲醇(50ml)。然后加入水(約60ml)，以溶解固體鹽，導(dǎo)致兩個液體相的生成。除去下部水相，棄去。在真空下蒸餾剩余的上部相，同時分批引入甲醇(6×500ml)，直至除去大多數(shù)THF，混合物的最終體積為1200ml。在蒸餾過程期間有晶體開始生成，將所得混合物冷卻至0℃。然后過濾收集晶體，用冷甲醇(500ml)洗滌，在25℃氮氣流下干燥，得到287.1g(88.0％)乙炔基2DM，根據(jù)HPLC是99.4％純的。
實施例2流程I步驟2乙炔基2DM至乙烯基2DM的選擇性氫化 乙炔基2DM乙烯基2DM將乙炔基2DM(25.0g)、甲醇(100ml)、三乙胺(0.1g)和林德樂催化劑(0.0689g，Johnson Matthey)裝入配有標(biāo)準(zhǔn)四槳軸向葉輪的300ml不銹鋼Parr高壓反應(yīng)釜中。將反應(yīng)器密封，用氮繼之以氫吹掃，然后用氫加壓至40psig。將混合物攪拌(700rpm)，加熱至50℃。根據(jù)需要從高壓貯罐送入已知體積的氫，以維持反應(yīng)器的總體壓力在40psig。根據(jù)氫貯罐中的壓力下降監(jiān)測氫的攝取。1.1小時后，氫的攝取停止。使反應(yīng)器放氣，用氮吹掃容器。將反應(yīng)器內(nèi)容物通過微細(xì)燒結(jié)玻璃濾器真空過濾，使用甲醇洗滌，形成濾液(129g)，不含乙炔基2DM原料，乙烯基2DM與乙基2DM之比為97.1比2.9。
實施例2A17-乙炔基睪酮至17-乙烯基睪酮的還原 在氫(25psig)下，將炔孕酮(50.0g)、林德樂催化劑(JohnsonMatthey，5％Pd，0.50g)、甲醇(100g)與1-己烯(28.5g)的混合物在300ml攪拌著的高壓反應(yīng)釜中在40℃下加熱4.5小時，繼之以在60℃下另外1小時。冷卻后，根據(jù)HPLC發(fā)現(xiàn)經(jīng)過過濾的粗產(chǎn)物混合物含有98.3％17-乙烯基睪酮和1.1％17-乙基睪酮。分批加入水(2倍體積)，干燥后得到48.84g 17-乙烯基睪酮，化學(xué)收率96.7％，為灰白色晶體。
實施例3流程IV步驟33-酮基-Δ-4(5)，6(7)，9(11)-炔孕酮至3-酮基-Δ-4(5)，6(7)，9(11)-17-乙烯基睪酮的選擇性氫化
向50ml不銹鋼高壓反應(yīng)釜裝入3-酮基-17-乙炔基底物(5.00g)、二氯甲烷(20ml)、三乙胺(3滴)和林德樂催化劑(Johnson Matthey，310050-5型，0.0199g)。將容器密封，先用氮吹掃，再用氫吹掃，用氫加壓至20psig。然后在400rpm下攪拌，根據(jù)需要從高壓貯罐向反應(yīng)器送入已知體積的氫。約6.4小時后，氣體消耗基本停止，小心地使反應(yīng)器放氣，用氮吹掃。
實施例4流程VI步驟4Δ4-(5)，9(11)，17-乙炔基-7α-甲基呋喃基底物的選擇性氫化 將17-乙炔基-7α-甲基呋喃基甾族(24.65g)、林德樂催化劑(Johnson Matthey A310050-5，0.0871g)和乙腈(100ml)裝入300ml高壓反應(yīng)釜。將容器用氮繼之以氫吹掃，然后用H2加壓至25psig。將混合物加熱至50℃的溫度，同時用H2維持壓力在25psig。當(dāng)氫的攝取平息后，增加反應(yīng)器壓力至40psig，增加反應(yīng)溫度至60℃。約8小時后需要加入林德樂催化劑(總催化劑含量至0.4526g)，以達(dá)到理論氫消耗。然后將反應(yīng)混合物通過燒結(jié)玻璃濾器(微細(xì)孔隙率)真空過濾，加入少量乙腈洗滌容器和催化劑。過濾，得到118g乙腈溶液。HPLC分析顯示轉(zhuǎn)化率為約98.8％(1.2％原料)，選擇性為99.1％(0.9面積％17-乙基，為過度還原的結(jié)果)。
實施例5流程I步驟3乙烯基2DM的羰基化 工藝(notebook refs.12502-121 & 12878-163)向300ml SS攪拌著的高壓反應(yīng)釜裝入乙炔基2DM(25.00g，77.1mmol)、二氯甲烷(150ml，197g)和5％Pd林德樂催化劑(Aldrich lot 03418LI，0.2494g)。將容器密封，用H2吹掃，用H2加壓至20psig。將混合物在室溫(22℃)下攪拌4.0小時，根據(jù)需要供應(yīng)H2以維持20psig的總體壓力。將混合物通過微細(xì)燒結(jié)玻璃濾器過濾，回收催化劑，用約10ml二氯甲烷洗滌。HPLC分析顯示有94.3面積％的17-乙烯基2DM和4.5面積％的17-乙基2DM(面積未校正，254nm)。
將濾液置于300ml SS攪拌著的高壓反應(yīng)釜中，加入三乙胺(0.387g，3.82mmol)、dppb(Strem，0.327g，0.767mmol)和Pd(dpa)2(Alfa，0.22g，0.38mmol)。將密封的容器用氮、再用合成氣(1∶1CO/H2，3×200psig)吹掃。然后將反應(yīng)器用合成氣加壓至300psig，加熱至100℃，同時攪拌。當(dāng)溫度達(dá)到100℃時，用合成氣增加總壓力至400psig。根據(jù)需要供應(yīng)1∶1 CO/H2混合物，以維持400psig的總體壓力，同時維持溫度在100℃達(dá)18小時。
冷卻至25℃，小心地排放反應(yīng)器的壓力，將混合物經(jīng)過短C鹽床過濾，用另外的二氯甲烷洗滌。這種粗混合物的HPLC分析顯示有7.3％Δ9，11-aldona、0.4％Δ9，11-17-乙基睪酮、88.9％螺2DM和3.4％17-乙基2DM(面積未校正，254nm)。
將混合物蒸發(fā)至干，用含有1ml三乙胺的300ml甲醇研制，同時冷卻至-25℃。過濾，用冷甲醇洗滌，在50℃真空中干燥過夜，得到22.59g產(chǎn)物，根據(jù)HPLC有95.8％純的螺2DM、3.1％17-乙基2DM和1.1％Δ9，11-17-乙基睪酮(面積未校正，254nm)。假定原料純度為100％，從乙炔基2DM分離的總體收率為80％。終產(chǎn)物濾液含有另外的螺2DM和Δ9，11-aldona，可能已被回收。
實施例5AΔ9(11)-17-乙烯基睪酮的羰基化 將Δ9(11)-17-乙烯基睪酮(25.0g)、10％Pd/C(0.473g，包含0.56mol％Pd)、甲酸(7.3g)、1，4-雙(二苯膦基)丁烷(0.949g)、PPh3(0.296g)和1，2-二甲氧基乙烷(163ml)裝入300ml高壓反應(yīng)釜，將混合物在100℃一氧化碳?xì)夥?100psig)下加熱18小時。然后將反應(yīng)器冷卻，放氣，然后將粗反應(yīng)產(chǎn)物混合物通過硅膠墊過濾。然后將產(chǎn)物混合物用CH2Cl2洗滌兩次，用丙酮洗滌兩次。合并濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到濃稠的油。然后加入Et2O(150ml)繼之以己烷(300ml)，得到白色固體，隨后干燥。產(chǎn)物的分析顯示aldona的收率為98.6重量％。
實施例6 XXVΔ9(11)-坎利酮在氬氣下，將乙酸鈀(0.078g)、DPEphos(0.374g)和甾族底物(如實施例3所制備的粗溶液，21.57g)裝入300ml不銹鋼反應(yīng)器，同時攪拌，以及加入甲酸(96％，1.6g)和無水THF(經(jīng)過抑制，98ml)。將容器密封，用100％CO吹掃，用CO加壓至約70psig。在25℃下攪拌20分鐘后，將混合物加熱至105℃，用CO增加壓力至100psig。根據(jù)需要從高壓貯罐向反應(yīng)器送入一氧化碳，以維持100psig的總壓力，在105℃下保持18小時。冷卻和小心放氣后，將產(chǎn)物混合物通過硅膠塞(10g)過濾，以除去一些鈀，蒸發(fā)至干。將殘余物溶于回流中的甲醇(70ml)，滴加水(70ml)，同時攪拌。使混合物冷卻至25℃，然后置于-10℃冰箱中。過濾分離沉淀，用冷的1∶1甲醇/水洗滌(2×80ml)，在70℃真空中干燥過夜，得到22.13g(理論質(zhì)量的94.1％)98.1wt％純的Δ9，11-坎利酮。蒸發(fā)濾液和洗液，在真空中干燥，得到另外1.55g(理論質(zhì)量的6.59％)41.1wt％Δ9，11-坎利酮。
實施例7流程VI步驟5羰基化 借助乙腈(10ml)，將如上實施例4所制備的甾族底物(118g溶液，含有大約23.15g底物)從過濾燒瓶轉(zhuǎn)移至300ml不銹鋼高壓反應(yīng)釜。然后加入乙酸鈀(II)(0.068g)、96％甲酸(1.39g)和1，4-雙(二苯膦基)丁烷(0.257g)，將容器先用氮(3×100psig)繼之以一氧化碳(3×100psig)吹掃。將反應(yīng)器用CO加壓至70psig，在室溫下攪拌20分鐘，然后加熱至100℃。隨著反應(yīng)器達(dá)到100℃，用CO向上調(diào)節(jié)并維持系統(tǒng)壓力在100psig。在100℃下18小時后，將反應(yīng)器冷卻至室溫，小心地放氣。將產(chǎn)物混合物通過硅膠墊(10g)過濾，繼之以濃縮濾液和乙腈洗液，得到粗產(chǎn)物，從熱乙腈(75ml)中結(jié)晶。過濾后，用冷乙腈洗滌，在真空中干燥，得到16.18g(理論值的65.2％)甾族產(chǎn)物，為白色結(jié)晶性固體。借助連續(xù)蒸發(fā)和濾液結(jié)晶，分別從乙酸乙酯和甲醇中得到另外兩批4.61g和1.23g產(chǎn)物。全部三批的總收率為22.02g(理論值的88.8％，實驗未經(jīng)校正)，從最后濾液的蒸發(fā)又得到另外1.68g(理論值的～6.8％)產(chǎn)物。余量產(chǎn)物(1.1g，4.4％)據(jù)信在非優(yōu)化的分離操作期間丟失。
實施例8A流程I步驟4(17α)-17-羥基-3-氧代-孕-4，6，9(11)-三烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯(即Δ9，11-坎利酮)的制備 螺2DM Δ9(11)-坎利酮將烯醇醚底物(100.0g)和氯醌(72.2g)裝入1000ml反應(yīng)器，繼之以預(yù)混合的二氯甲烷(200ml)、甲醇(120ml)與水(40ml)的溶液，同時攪拌。將懸液加熱至回流(42℃)達(dá)2小時，在此期間混合物從黃色懸液變?yōu)槌燃t色均勻溶液。利用LC檢查反應(yīng)是否完全。反應(yīng)完全后，將溶液冷卻至室溫，加入20％偏硫酸氫鈉(sodium metabisulfate)(30ml)。將所得混合物攪拌30分鐘。加入水(490ml)，將所得兩相攪拌30分鐘。二氫醌副產(chǎn)物沉淀在有機(jī)相中。過濾全部兩相，以分離所沉淀的二氫醌副產(chǎn)物，濾餅用二氯甲烷洗滌兩次(每次70ml)。從濾液中除去殘余水相，將有機(jī)相轉(zhuǎn)移回到反應(yīng)器，供除去剩余二氫醌副產(chǎn)物。剩余副產(chǎn)物是這樣除去的，使殘余有機(jī)相與懸浮在二氯甲烷(70ml)中的粉碎KOH(6.6g)接觸，同時攪拌。將懸液攪拌1小時，過濾除去二氫醌鹽副產(chǎn)物。副產(chǎn)物濾餅用二氯甲烷洗滌兩次(每次66ml)。然后如下所述分離存在于濾液中的甾族產(chǎn)物。在結(jié)晶之前，經(jīng)過上述處理的有機(jī)相用水洗滌兩次(每次300ml)。然后在大氣壓下蒸餾混合物，以除去二氯甲烷。然后加入甲醇(379ml)，繼續(xù)蒸餾，直至罐溫達(dá)到65至75℃。加入另外的甲醇(35ml)，將混合物冷卻至40℃。歷經(jīng)1小時加入水(500ml)。然后將懸液冷卻在3℃至15℃的范圍內(nèi)，保持30分鐘。將固體過濾，用甲醇/水溶液(1∶1v/v，250ml)洗滌。在70℃帶有氮泄放孔的真空烘箱中干燥固體，直至得到恒重。分離到88.0g產(chǎn)物(92.1％摩爾收率，實驗未經(jīng)調(diào)節(jié))。
實施例8B流程I步驟4(17α)-17-羥基-3-氧代-孕-4，6，9(11)-三烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯(即Δ9，11-坎利酮)的制備 螺2DM Δ9(11)-坎利酮將烯醇醚底物(50.1g)、丙酮(200ml)和水(50ml)裝入配有磁攪拌器的1000ml 3頸圓底燒瓶。將所得混合物冷卻至-4℃，一次性加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(22.1g)，同時維持溫度低于10℃。用LC檢查反應(yīng)是否完全。完全后，用乙基乙烯基醚(2.5ml)猝滅反應(yīng)。將反應(yīng)倒在NaHCO3(100ml 1/2飽和水溶液)上，加入乙酸乙酯(150ml)。分離兩相，水層用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并有機(jī)相，用水洗滌兩次(每次200ml)。濃縮溶液至大約100g。加入DMF(25ml)，將所得溶液裝入500ml 3頸圓底燒瓶，其中含有加熱至70℃的DABCO(19.4g)的DMF(50ml)溶液。加入后，將殘余物用另外的DMF(75ml)沖洗到反應(yīng)燒瓶中。將反應(yīng)加熱至70℃達(dá)2小時，然后冷卻至室溫，倒在水(200ml)上。加入二氯甲烷(200ml)，分離兩相。水相用CH2Cl2(100ml)萃取。合并有機(jī)層，用5％H2SO4(200ml)、再用水(200ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到橙色的油。向該油加入甲醇(75ml)，加熱混合物，以溶解所有固體和油。產(chǎn)物結(jié)晶出來，在5℃下過濾分離，得到37.2g黃色固體(75％實驗調(diào)節(jié)過的摩爾收率)。
實施例8C流程I步驟4(17α)-17-羥基-3-氧代-孕-4，6，9(11)-三烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯(即Δ9，11-坎利酮)的制備 螺2DM Δ9(11)-坎利酮將烯醇醚底物(5.0g)、丙酮(20ml)和水(5ml)裝入配有磁攪拌器的50ml 3頸圓底燒瓶。將所得混合物冷卻至-4℃，一次性加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(2.2g)，同時維持溫度低于10℃。借助LC檢測反應(yīng)是否完全。完全后，用乙基乙烯基醚(0.25ml)猝滅反應(yīng)。將反應(yīng)倒在NaHCO3(10ml 1/2飽和水溶液)上，加入乙酸乙酯(15ml)。分離兩相，水層用乙酸乙酯(10ml)萃取。合并有機(jī)相，用水洗滌兩次(每次20ml)。濃縮溶液至大約10g。加入DMF(2ml)，將所得溶液裝入50ml3頸圓底燒瓶，其中含有加熱至70℃的Li2CO3/LiBr(各1.3g)的DMF(5ml)溶液。加入后，將殘余物用另外的DMF(8ml)沖洗到反應(yīng)燒瓶中。將反應(yīng)加熱至70℃達(dá)2小時，然后冷卻至室溫，倒在水(25ml)上。加入二氯甲烷(25ml)，分離兩相。水相用CH2Cl2(10ml)萃取。合并有機(jī)層，用水洗滌三次(每次25ml)。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到黃色的油。向該油加入甲醇(75ml)，加熱混合物，以溶解所有固體和油。產(chǎn)物結(jié)晶出來，在5℃下過濾分離，得到4.0g黃色固體(83％摩爾收率，實驗未經(jīng)調(diào)節(jié))。
實施例9流程IV步驟2乙炔基2DM的氧化
乙炔基2DM將17-乙炔基2DM(30.00g)溶于丙酮(309ml)和水(17.1ml)，冷卻至-15℃，同時在氮下攪拌。加入DDQ(22.42g)，同時維持溫度低于-10℃。加入完全后將混合物攪拌15分鐘。然后緩慢加入飽和NaHSO3(32.2ml)并攪拌30分鐘，猝滅反應(yīng)，然后濃縮產(chǎn)物混合物。將產(chǎn)物混合物用二氯甲烷(350ml)過濾，以回收固體產(chǎn)物，進(jìn)一步用二氯甲烷洗滌。然后合并濾液與洗液，用水(150ml，pH 8，Na2CO3)萃取三次，繼之以鹽水(150ml)萃取。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，經(jīng)色譜柱級酸式硅酸鎂(30g)過濾。濃縮后，得到27.55g(理論值的96.6％)淡黃色晶體產(chǎn)物。
實施例10流程II步驟3乙烯基2DM的6，7-氧化 乙烯基2DM向氯醌(19.9g)加入乙烯基2DM(25.0g)、水(10ml)與甲醇(200ml)的溶液。將溶液在42℃氮下攪拌1小時。冷卻混合物至室溫后，以緩慢速率加入10％含水Na2S2O5(7.3ml)，攪拌另外20分鐘。蒸發(fā)得到包含粗產(chǎn)物的固體。向粗產(chǎn)物加入二氯甲烷(80ml)，將混合物冷卻至-10℃，然后過濾。經(jīng)過過濾的固體用二氯甲烷洗滌兩次(每次20ml)。濃縮濾液，洗至25ml，加入粉碎的KOH(1.65g)。在室溫下攪拌1.5小時，過濾，濾餅用二氯甲烷(20ml)洗滌兩次。萃取濾液，用水洗滌三次，用鹽水洗滌一次。濃縮有機(jī)相，得到淡黃色結(jié)晶性產(chǎn)物(22.1g，92.4％)。
實施例11(17α)-17-羥基-3-氧代孕-4，6，9(11)-三烯-21-羧酸γ-內(nèi)酯(即Δ9，11-坎利酮)的呋喃基化 實施例12流程VI步驟3呋喃基化 在-9℃的溫度下，將三氟化硼醚合物(15.0ml)歷經(jīng)30分鐘加入到3-酮基-17-乙炔基底物(24.43g)、乙醇(6.24g)、2-甲基呋喃(14.82g)與無水乙腈(140ml)的混合物中。將懸液在-10℃的溫度下攪拌16.5小時。加入三乙胺(21ml)猝滅所得紅橙色均勻溶液，借助旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮至56g。使殘余物在含水NaOH(約7％，150ml)與甲苯(150ml)之間分配。水相用甲苯(50ml)反萃取，合并有機(jī)相，用3N HCl(100ml)和鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。濃縮至約50g，繼之以加入MTBE(50ml)和己烷(50ml，分批)，過濾后得到23.33g淺黃色晶體，用2∶1己烷/MTBE洗滌，在60℃真空中干燥過夜。IR NMR和HPLC(面積未校正)分析純度是一致的，約95.5wt％(共約4.5wt％的甲苯和MTBE)。濃縮濾液至橙色的油，加入二乙醚，在60℃真空下干燥后得到另外1.41g產(chǎn)物，為白色結(jié)晶性粉末，含有約4wt％Et2O。得到23.6g(理論值的76.4％)產(chǎn)物。
實施例13呋喃基化 將三氟化硼醚合物(0.59ml，4.7mmol)加入到-10℃的3-酮基-17-乙烯基底物(1.00g)、2-甲基呋喃(0.535g)與乙醇(0.245g)的乙腈(10ml)溶液中。在-10℃下攪拌19小時后，加入三乙胺(0.59g，5.8mmol)猝滅紅色反應(yīng)溶液。使混合物在約75ml二氯甲烷與7ml水之間分配。分離各相，有機(jī)相用飽和NaCl水溶液洗滌。所得有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)。向所得殘余物加入乙酸丙酯，得到白色沉淀。將產(chǎn)物混合物過濾，蒸發(fā)，加入二乙醚，得到0.38g黃色結(jié)晶性產(chǎn)物。
實施例14向反應(yīng)器裝入粗化合物XXXI(1628g)和二氯甲烷(6890ml)。攪拌混合物以溶解固體，然后通過艙口裝入磷酸氫二鉀(111.5g)和三氯乙酰胺(1039g)。分別調(diào)節(jié)溫度和攪拌至25℃和320RPM。將混合物攪拌90分鐘；然后歷經(jīng)10-15分鐘加入30％過氧化氫(1452g)。繼續(xù)在29-31℃下攪拌，直至根據(jù)定期HPLC評價測定化合物XXXI的初始裝料不到4％。這需要約8小時。在反應(yīng)結(jié)束時，加入水(2400ml)，分離二氯甲烷部分。二氯甲烷層用硫酸鈉(72.6g)的水(1140ml)溶液洗滌。用碘化鉀試紙測試過氧化物為陰性后，將二氯甲烷部分與從50％氫氧化鈉(256g)稀釋在水(2570ml)中所制備的苛性堿溶液攪拌約45分鐘，目的是除去未反應(yīng)的三氯乙酰胺。二氯甲烷部分先后用水(2700ml)、亞硫酸氫鈉(190g)的水(3060ml)溶液洗滌。
在大氣壓下蒸餾eplerenone的二氯甲烷溶液至最終體積大約2500ml。裝入甲乙酮(5000ml)。將混合物置于真空蒸餾下，除去溶劑至最終體積大約2500ml。裝入乙醇(18.0L)，經(jīng)由大氣壓蒸餾除去大約3500ml。將混合物歷經(jīng)3小時冷卻至20℃，然后攪拌4小時。在濾器上收集固體，用乙醇洗滌兩次，每次1170ml。在氮下，在濾器上干燥固體達(dá)至少30分鐘。最后，在75℃真空烘箱中干燥固體至＜5.0％LOD。從而得到1100g半純的eplerenone。
半純的eplerenone從8倍體積甲乙酮(基于所含有的)中重結(jié)晶，得到純的eplerenone，回收率約82％。
實施例15合并式XXXI化合物(160g粗品)與三氯乙酰胺(96.1g)、磷酸氫二鉀(6.9g)和二氯甲烷(1004ml或6.4ml/g)。
向二氯甲烷混合物加入水(25.6ml)。調(diào)節(jié)數(shù)量，以適應(yīng)在下列操作中引入的過氧化氫濃度。在這種情況下，水足以稀釋隨后加入的含水過氧化氫(35wt.％)至所需30wt.％的水平。
將水、甾族底物、三氯乙酰胺與磷酸氫二鉀的混合物在400RPM下攪拌，利用與溫度控制器連接的加熱臺歷經(jīng)30至45分鐘調(diào)節(jié)至25℃。
然后，在不到5分鐘內(nèi)加入35wt.％過氧化氫(138.4ml)。盡管本例采用35％過氧化氫，不過可以使用更高的濃度，例如50wt.％。正如所提醒的，引入強(qiáng)度大于反應(yīng)所需的含水過氧化氫使加入水成為必需，通常在前一步中，目的是維持反應(yīng)開始所需的濃度。
在反應(yīng)始終維持溫度在28至31℃。
反應(yīng)物的有機(jī)部分定期取樣，目的是在240nm下經(jīng)由HPLC評價監(jiān)測轉(zhuǎn)化?；衔颴XXI消失速率對時間作圖，得到直線趨勢，R2＝0.996。該趨勢預(yù)計在712分鐘處轉(zhuǎn)化率為98％。反應(yīng)以95至98％轉(zhuǎn)化為目標(biāo)。盡管在240nm下監(jiān)測反應(yīng)，不過在該波長下觀察不到所有雜質(zhì)。為了獲得真正的反應(yīng)和雜質(zhì)行為，在210nm下重新進(jìn)行實驗。
660分鐘后(97.7％轉(zhuǎn)化)向混合物加入水(392ml)。在本例的制備中，選擇水的總量以等于操作后期的其他水裝入體積。水的加入降低過氧化物的強(qiáng)度，消除針對甾族組分的反應(yīng)性。不過，生成低水平氧的可能性仍然存在。使各層分離，除去下部二氯甲烷層(水層pH＝6.5-7.0)。通常，過氧化氫經(jīng)實驗為約5至6重量％。這種水平的濃度與1.5摩爾過氧化物每摩爾所轉(zhuǎn)化的化合物XXXI和30％起始濃度有相互關(guān)系。
在優(yōu)選的操作模式中，經(jīng)由亞硫酸鹽猝滅處置廢棄的過氧化物溶液。這種操作是非常放熱的，優(yōu)選地緩慢地受控地合并各組分(可以使用向前或相反的猝滅模式)，目的是控制放熱。在這種工藝期間，過氧化氫被還原為水，而亞硫酸鹽被氧化為硫酸鹽。在亞硫酸鹽猝滅之后，經(jīng)過猝滅的水相受到蒸汽汽提操作，目的是除去所裹入的二氯甲烷。在蒸汽汽提之前，加熱水相，使在環(huán)氧化反應(yīng)過程期間作為副產(chǎn)物從三氯乙酰胺轉(zhuǎn)化生成的三氯乙酸鹽脫羧基化。蒸汽汽提之前的脫羧基化防止在汽提操作期間三氯乙酸鹽與二氯甲烷反應(yīng)，否則可能導(dǎo)致氯仿的生成。脫羧基化例如可以這樣進(jìn)行，將水相在100℃下加熱足夠長的時間，以基本上消除三氯乙酸鹽。
在25℃下，將包含eplerenone的二氯甲烷溶液的反應(yīng)混合物有機(jī)相用含有Na2SO3(7.4g)與水(122.4ml)的水溶液(pH 7-8)洗滌約15分鐘。在攪拌階段結(jié)束時在有機(jī)相中觀察到陰性淀粉碘測試結(jié)果(用KI試紙沒有紫色)。如果觀察到陽性測試結(jié)果，將重復(fù)該處理。
用從顆粒(7.88g)和水(392ml)制備的稀氫氧化鈉水溶液洗滌二氯甲烷部分。將混合物在25℃下攪拌35分鐘，然后分離各層(水層pH＝13)。在這么短的接觸時間里，三氯乙酰胺沒有完全水解，但是作為鹽被除去。在這一點上，通常需要至少2小時水解三氯乙酰胺為對應(yīng)的酸鹽，并有氨的釋放。
進(jìn)一步用水(392ml)洗滌二氯甲烷部分。萬一錯失堿性界面，這是一種備份洗滌。由于在30分鐘接觸時間里三氯乙酰胺沒有完全水解，有可能一旦調(diào)節(jié)pH(水層pH＝10)即分配回到有機(jī)相中。
將二氯甲烷部分用濃鹽酸(4.1ml)的水(352ml)溶液(pH 1)洗滌約45分鐘。在這段時間結(jié)束時，加入從亞硫酸鈉(12.4g)和水(40ml)制備的溶液，調(diào)節(jié)pH至中性(pH 6-7)。
經(jīng)由大氣壓蒸餾濃縮二氯甲烷溶液至大約容器最小攪拌體積(～240ml)。收集約1024ml二氯甲烷蒸餾物。因為本實施例的制備是“空白運行”，也就是說沒有重結(jié)晶母液可用于再循環(huán)，向eplerenone的二氯甲烷溶液加入新鮮的MEK(1000ml)，其比例打算模擬母液的再循環(huán)(在這種情況下為1546ml)。再次經(jīng)由大氣壓蒸餾除去溶劑至大約最小攪拌體積(～240ml)。作為替代選擇，這些蒸餾可以在真空下進(jìn)行。
向殘余物加入乙醇(2440ml)。乙醇裝入量相當(dāng)于15ml/g估計含有的eplerenone，就與典型體積MEK重結(jié)晶母液合并的粗產(chǎn)物而言(162.7g)。就空白批次而言沒有區(qū)別(144.8g)。所以，空白運行的體積比略高于含有MEK ML的情況，供回收。
在大氣壓下從漿液(在本次處理中沒有得到均勻溶液)中蒸餾乙醇，直至除去488ml。所除去的乙醇量調(diào)節(jié)分離比至12倍體積(沒有計入約1.5ml/g的最小攪拌體積)于據(jù)估計的化合物eplerenone在粗產(chǎn)物中的含量。由于就空白運行而言沒有區(qū)別，本次運行的分離體積略為夸大。使最終混合物維持大氣壓回流達(dá)約1小時。
將蒸餾罐中混合物的溫度降至15℃，在該溫度下攪拌4小時后，過濾固體。利用乙醇沖洗完成轉(zhuǎn)移。一般而言，在生產(chǎn)運行中采用1-2倍體積量，基于所含有的eplerenone而言(155至310ml)。
將固體在45℃真空烘箱中干燥，得到半純產(chǎn)物(150.8g)，實驗收率89.2％，為空白運行的產(chǎn)量(預(yù)計包括MEK重結(jié)晶母液回收的運行產(chǎn)量為154.6g)。一般而言，在這種第一階段粗產(chǎn)物改良之后回收到94-95％可用的eplerenone。所指定的干燥水平允許分離到半純的eplerenone，為乙醇溶劑化物。在這一點上，溶劑化物不容易釋放乙醇，直至溫度達(dá)到約90℃。溶劑化物是進(jìn)一步加工所優(yōu)選的，因為去溶劑化產(chǎn)物在下一操作中與MEK混合后趨于結(jié)塊。
將固體與2-丁酮(MEK)(2164ml)合并。這種數(shù)量的MEK對應(yīng)于14ml/g估計含有的eplerenone(包括MEK母液部分)的體積比。
優(yōu)選地在重結(jié)晶之前進(jìn)行eplerenone的MEK溶液的趁熱過濾，但是在實驗室運行中不采用。在正常情況下過濾之后是沖洗，用量相當(dāng)于2倍體積的MEK，基于所含有的eplerenone而言，例如310ml。這得到總MEK體積為2474ml，相當(dāng)于16ml/g。趁熱過濾不應(yīng)在低于12ml/g的比例下操作，因為這是所估計的eplerenone的MEK溶液在80℃下的飽和水平。
在大氣壓下從溶液中蒸餾MEK，直至除去1237ml。這相當(dāng)于8倍體積，調(diào)節(jié)了結(jié)晶體積比至8ml/g估計在半純產(chǎn)物中所含有的eplerenone量。剩余在反應(yīng)器中的實際體積為8ml/g加估計為1-1.5倍體積的固體空白，就總的分離目標(biāo)體積為9-9.5ml/g而言。
按照下列方案冷卻溶液(此時混合物是過飽和的，在開始冷卻之前可能發(fā)生成核作用)。這種逐步策略連貫地生成多晶型II。
冷卻至65℃，保持1小時。
冷卻至50℃，保持1.5小時。
冷卻至35℃，保持1小時。
冷卻至15℃，保持1小時。
然后將固體過濾，用MEK(310ml)沖洗。
首先將固體在25℃濾器上干燥過夜。在80-90℃真空烘箱中完成干燥和去溶劑化，大約4小時。預(yù)計干燥固體重量，對于空白運行為119.7g，對于包括MEK母液運行為134.5g。最終產(chǎn)物的LOD應(yīng)當(dāng)＜0.1％。濾液(1546ml)含有約17.9g eplerenone。這相當(dāng)于11.5wt.％經(jīng)過調(diào)節(jié)的化合物XXI投入。保存母液，供經(jīng)由與隨后的乙醇處理合并回收。數(shù)據(jù)表明，產(chǎn)物eplerenone在40℃ MEK中穩(wěn)定長達(dá)63天。
總體實驗調(diào)節(jié)重量收率為76.9％。這種總體收率由就反應(yīng)、乙醇改良和MEK重結(jié)晶而言分別為93、95和87實驗調(diào)節(jié)重量％收率構(gòu)成。有可能失去1至2％收率，涉及NaOH處理和有關(guān)水洗。在隨后的運行中，就經(jīng)過調(diào)節(jié)的86.4％總收率而言，包括MEK母液預(yù)計增加總體收率達(dá)9.5％(11.5×0.95×0.87)。
MEK母液可以與來自下一環(huán)氧化反應(yīng)的二氯甲烷溶液合并，再如上所述重復(fù)該工藝。
鑒于上述，將會看到若干發(fā)明目的得以實現(xiàn)，其他有利結(jié)果也得以達(dá)到。由于在上述方法和組合物中能夠進(jìn)行各種變化而不背離發(fā)明的范圍，在上述說明中所含有的所有實體都應(yīng)當(dāng)被解釋為說明性的而非限制性的。
權(quán)利要求
1.制備17-螺內(nèi)酯甾族化合物或其對應(yīng)的開放內(nèi)酯鹽的方法，該方法包含使甾族底物羰基化，其中該底物在C-17位被第一取代基和第二取代基取代，所述第一取代基選自由羥基和被保護(hù)的羥基組成的組，所述第二取代基選自由鏈烯基和炔基組成的組。
2.制備對應(yīng)于式1503的化合物或者其對應(yīng)的17-開放內(nèi)酯或開放內(nèi)酯鹽的方法 其中R10、R12和R13獨立地選自由氫、鹵代基、鹵代烷基、羥基、烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、氰基和芳氧基組成的組；-A-A-代表基團(tuán)-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2獨立地選自由氫、鹵代基、羥基、烷基、烷氧基、?；⒘u基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組，或者R1和R2與它們所連接的甾族核的碳一起構(gòu)成(飽和的)亞環(huán)烷基；-B-B-代表基團(tuán)-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基團(tuán) 其中R15和R16獨立地選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；⒘u基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；-D-D-代表下列基團(tuán) 或 其中R4和R5獨立地選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；⒘u基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組，或者R4和R5與它們所連接的甾族骨架的碳一起構(gòu)成環(huán)烷基；-G-J-代表下列基團(tuán) 或 其中R9和R11獨立地選自由氫、羥基、被保護(hù)的羥基、鹵代基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組，或者R9和R11一起構(gòu)成環(huán)氧基；-E-E-代表基團(tuán)-CHR6-CHR7-或-CR6＝CR7-；其中R6選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；并且R7選自由氫、羥基、被保護(hù)的羥基、鹵代基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、?；⒘u基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基、雜芳基、雜環(huán)基、乙酰硫基、呋喃基和取代的呋喃基組成的組；該方法包含使式1502的17-乙烯基-17-羥基甾族化合物羰基化 其中R10、R12、R13、-A-A-、-B-B-、-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上所定義的。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中該方法進(jìn)一步包含通過還原式1501化合物的17-乙炔基為17-乙烯基，制備式1502化合物，其中式1501化合物具有下式 其中取代基R10、R12、R13、-A-A-、-B-B-、-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上式1503所定義的。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中在氫化反應(yīng)區(qū)中使所述式1501化合物與氫源接觸，由此還原17-乙炔基，得到包含對應(yīng)于式1502的17-乙烯基化合物的中間體；在羰基化反應(yīng)區(qū)中使式1502衍生物與一氧化碳源和羰基化催化劑接觸，得到式1503產(chǎn)物。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中使所述式1501化合物同時與氫源、一氧化碳源和催化劑系統(tǒng)接觸，所述催化劑系統(tǒng)有效還原式1501化合物的17-乙炔基為17-乙烯基，和使所得式1502衍生物就地羰基化，以轉(zhuǎn)化其17-羥基-17-乙烯基結(jié)構(gòu)為17-螺丁內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。
6.如權(quán)利要求3所述的方法，包含在包含溶劑的液體反應(yīng)介質(zhì)中使所述式1501化合物與氫源和氫化催化劑接觸，由此生成包含氫化反應(yīng)溶液的氫化反應(yīng)混合物，所述氫化反應(yīng)溶液在所述溶劑中包含所述式1502中間體；將所述氫化反應(yīng)溶液或其濃縮物與水混合，生成液體結(jié)晶介質(zhì)，所述式1502化合物在該液體結(jié)晶介質(zhì)中的溶解度低于其單獨在所述溶劑中的溶解度；使所述式1502化合物結(jié)晶。
7.制備對應(yīng)于式2503的化合物或者其對應(yīng)的17-開放內(nèi)酯或開放內(nèi)酯鹽的方法 其中R3選自由氫、羥基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基和羥基羰基組成的組；R10、R12和R13獨立地選自由氫、鹵代基、羥基、烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、氰基和芳氧基組成的組；-A-A-代表基團(tuán)-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2獨立地選自由氫、鹵代基、羥基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組，或者R1和R2與它們所連接的甾族核的碳一起構(gòu)成(飽和的)亞環(huán)烷基；-B-B-代表基團(tuán)-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基團(tuán) 其中R15和R16獨立地選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；-G-J-代表下列基團(tuán) 或 其中R9和R11獨立地選自由氫、羥基、被保護(hù)的羥基、鹵代基、烷基、烷氧基、酰基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；-Q-Q-代表下列基團(tuán) 或 其中R4選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、酰基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；-T-T-代表下列基團(tuán) 或 其中R6選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；⒘u基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；-L-M-代表下列基團(tuán) 或 其中R7選自由氫、鹵代基、羥基、被保護(hù)的羥基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基、雜芳基、雜環(huán)基、乙酰硫基、呋喃基和取代的呋喃基組成的組；該方法包含使式2502的17-乙烯基-17-羥基甾族化合物羰基化 其中取代基R3、R10、R12、R13、-A-A-、-B-B-、-G-J-、-Q-Q-、-T-T-和-L-M-是如式2503所定義的。
8.下式化合物 其中R3選自由氫、羥基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基和羥基羰基組成的組；R10、R12和R13獨立地選自由氫、鹵代基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、氰基和芳氧基組成的組；R17c選自由羥基和被保護(hù)的羥基組成的組；R17d是鏈烯基；-A-A-代表基團(tuán)-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2獨立地選自由氫、鹵代基、羥基、烷基、烷氧基、?；⒘u基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、氰基和芳氧基組成的組，或者R1和R2與它們所連接的甾族骨架的碳一起構(gòu)成環(huán)烷基；-B-B-代表基團(tuán)-CHR15-CHR16-或者α-或β-取向的基團(tuán) 其中R15和R16獨立地選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；-G-J-代表下列基團(tuán) 其中R11選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；-Q-Q-代表下列基團(tuán) 其中R4選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；和-T-T-代表下列基團(tuán) 其中R6選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、酰基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；和-L-M-代表下列基團(tuán) 其中R7選自由氫、鹵代基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基、乙酰硫基、呋喃基和取代的呋喃基組成的組。
9.下式化合物 其中R10、R12和R13獨立地選自由氫、鹵代基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、氰基和芳氧基組成的組；-A-A-代表基團(tuán)-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2獨立地選自由氫、鹵代基、羥基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、氰基和芳氧基組成的組，或者R1和R2與它們所連接的甾族骨架的碳一起構(gòu)成環(huán)烷基；-B-B-代表基團(tuán)-CHR15-CHR16-或者α-或β-取向的基團(tuán) 其中R15和R16獨立地選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；R17x選自由羥基和被保護(hù)的羥基組成的組；R17y是鏈烯基或炔基；-D-D-代表下列基團(tuán) 或 其中R4選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組，或者R4和R5與它們所連接的甾族骨架的碳一起構(gòu)成環(huán)烷基；-G-J-代表下列基團(tuán) 其中R11選自由氫、羥基、被保護(hù)的羥基、鹵代基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；-E-E-代表基團(tuán)-CR6＝CR7-或-CHR6-CHR7-；其中R6選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；和R7選自由氫、鹵代基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基、乙酰硫基、呋喃基和取代的呋喃基組成的組。
10.制備式XXIIZ化合物的方法 其中R3選自由氫、羥基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、二烴基氨基、二(取代的烴基)氨基和N-雜環(huán)基組成的組；R10、R12和R13獨立地選自由氫、鹵代基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、氰基和芳氧基組成的組；R17c選自由羥基和被保護(hù)的羥基組成的組；R17d是鏈烯基；-A-A-代表基團(tuán)-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2獨立地選自由氫、鹵代基、羥基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、氰基和芳氧基組成的組，或者R1和R2與它們所連接的甾族核的碳一起構(gòu)成(飽和的)亞環(huán)烷基；-B-B-代表基團(tuán)-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基團(tuán) 其中R15和R16獨立地選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；⒘u基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組，或者R15和R16與它們所連接的甾族核的C-15和C-16碳一起構(gòu)成(飽和的)亞環(huán)烷基；-G-J-代表下列基團(tuán) 其中R11選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；⒘u基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；-Q-Q-代表下列基團(tuán) 其中R4選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；⒘u基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；或者 一起代表下列基團(tuán) 其中R31和R32獨立地選自由羥基和烷氧基組成的組，或者R31、R32與它們所連接的甾族核的C-3碳一起代表下列基團(tuán) 其中R33是亞烷基；-T-T-代表下列基團(tuán) 其中R6選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；⒘u基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；和-L-M-代表下列基團(tuán) 其中R7選自由氫、鹵代基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、酰基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基、乙酰硫基、呋喃基和取代的呋喃基組成的組；或者R6和R7與它們所連接的甾族核的C-6和C-7碳一起構(gòu)成(飽和的)亞環(huán)烷基；該方法包含還原式XXIZ化合物的17-炔基，所述式XXIZ化合物具有下列結(jié)構(gòu) 其中R3、R10、R12、R13、-A-A-、-B-B-、-G-J-、-Q-Q-、-T-T-和-L-M-是如上所定義的；R17a選自由羥基和被保護(hù)的羥基組成的組；R17b是炔基。
11.制備式XXVZ化合物的方法 其中R10、R12和R13獨立地選自由氫、鹵代基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、氰基和芳氧基組成的組；-A-A-代表基團(tuán)-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2獨立地選自由氫、鹵代基、羥基、烷基、烷氧基、酰基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、氰基和芳氧基組成的組，或者R1和R2與它們所連接的甾族核的碳一起構(gòu)成(飽和的)亞環(huán)烷基；-B-B-代表基團(tuán)-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基團(tuán) 其中R15和R16獨立地選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組，或者R15和R16與它們所連接的甾族核的C-15和C-16碳一起構(gòu)成(飽和的)亞環(huán)烷基；R17c選自由羥基和被保護(hù)的羥基組成的組；和R17d是鏈烯基；-D-D-代表下列基團(tuán) 或 其中R4選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；⒘u基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組，或者R4和R5與它們所連接的甾族骨架的碳一起構(gòu)成環(huán)烷基；-G-J-代表下列基團(tuán) 或 其中R11選自由氫、羥基、被保護(hù)的羥基、鹵代基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；-E-E-代表基團(tuán)-CR6＝CR7-或-CHR6-CHR7-；其中R6選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；⒘u基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組；和R7選自由氫、鹵代基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基、乙酰硫基、呋喃基和取代的呋喃基組成的組；或者R6和R7與它們所連接的甾族核的C-6和C-7碳一起構(gòu)成(飽和的)亞環(huán)烷基；該方法包含用氫源還原式XXIVZ化合物的17-炔基，所述式XXIVZ化合物具有下列結(jié)構(gòu) 其中R10、R12、R13、-A-A-、-B-B-、-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上所定義的；R17a選自由羥基和被保護(hù)的羥基組成的組；R17b是炔基。
12.對應(yīng)于下式的化合物 其中R10、R12和R13獨立地選自由氫、鹵代基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、氰基和芳氧基組成的組；-A-A-代表基團(tuán)-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2獨立地選自由氫、鹵代基、羥基、烷基、烷氧基、酰基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、氰基和芳氧基組成的組，或者R1和R2與它們所連接的甾族核的碳一起構(gòu)成(飽和的)亞環(huán)烷基；-B-B-代表基團(tuán)-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基團(tuán) 其中R15和R16獨立地選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組，或者R15和R16與它們所分別連接的甾族核的C-15和C-16碳一起構(gòu)成亞環(huán)烷基；-D-D-代表下列基團(tuán) 或 其中R4選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組，或者R4和R5與它們所連接的甾族骨架的碳一起構(gòu)成環(huán)烷基；R10、R12和R13獨立地選自由氫、鹵代基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、氰基和芳氧基組成的組；R17x是羥基或被保護(hù)的羥基；R17y是鏈烯基或炔基；-A-A-代表基團(tuán)-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2獨立地選自由氫、鹵代基、羥基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、氰基和芳氧基組成的組，或者R1和R2與它們所連接的甾族核的碳一起構(gòu)成(飽和的)亞環(huán)烷基；-B-B-代表基團(tuán)-CHR15-CHR16、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基團(tuán) 其中R15和R16獨立地選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、?；?、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組，或者R15和R16與它們所分別連接的甾族核的C-15和C-16碳一起構(gòu)成(飽和的)亞環(huán)烷基；-D-D-代表下列基團(tuán) 或 其中R4選自由氫、鹵代基、烷基、烷氧基、酰基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基組成的組，或者R4和R5與它們所連接的碳一起。
全文摘要
包含17－螺內(nèi)酯或?qū)?yīng)開放內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的甾族是借助17－鏈烯基或17－炔基底物的羰基化作用得到的。17－烯基中間體可以借助17－炔基的半氫化作用制備。公開了多種制備3－酮基－9，11－環(huán)氧－17－螺內(nèi)酯甾族、例如eplerenone的反應(yīng)流程。還公開了新穎的中間體，以及借助半氫化、羰基化、6，7－脫氫化、呋喃基化或其他轉(zhuǎn)化作用或其組合形成這類新穎中間體或者轉(zhuǎn)化它們?yōu)槠渌虚g體或產(chǎn)物的步驟。
文檔編號C07J71/00GK1839145SQ200480013522
公開日2006年9月27日 申請日期2004年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月21日
發(fā)明者T·S·弗蘭齊亞克二世, G·M·瓦格納, B·A·珀爾曼, A·G·帕迪利亞, J·L·海文斯, S·S·麥基, H·吳 申請人:法瑪西雅公司