專利名稱：用于人的睪酮酯制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通過將適量睪酮引入人體內(nèi)而治療雄激素不足相關疾病的領域。本發(fā)明特別涉及一種治療方法，其中將所期望水平的睪酮通過給藥引入，或者涉及在這種治療中所用藥物的制備，其中所述藥物是用于注射的油狀溶液形式的藥物制劑，其含有溶于可藥用油狀介質中的睪酮癸酸酯。
背景技術：
自從20世紀30年代以來，已知睪酮癸酸酯作為在動物試驗中施用的潛在治療化合物。由此，在GB 465,331(1937年公布)中，與幾種其它睪酮酯一起公開了睪酮發(fā)酸(癸酸)酯。其它有關涉及睪酮癸酸酯的動物試驗的出版物是Verheul等(1986)和gmo等(1996)。
Verheul，H.A.M.等，Effects of sex，gonadectomy and severalsteroids on the development of insulin-dependent diabetesmellitus in the BB rat(性別、性腺切除術和幾種類固醇對BB大鼠中發(fā)生胰島素依賴性糖尿病的影響)，Clin.Exp.Immunol(1986)63，656-662描述了一項針對幾種性別和類固醇相關因素如用幾種包括睪酮癸酸酯在內(nèi)的類固醇處理是否在BB大鼠(quod non)中引起糖尿病發(fā)生這一問題的研究。gmo，A.等，Dopamine and sexual behaViorin the male rabbit(多巴胺和雄兔中的性行為)，PharmacologyBiochemi stry&Behavior，Vol.55，No.2，289-295頁(1996)描述了施用睪酮癸酸酯作為幾種不同的方法之一來制備某種兔以作為合適的實驗動物用于研究多巴胺對性行為的影響。具體地說，用睪酮癸酸酯處理提供了保持低而穩(wěn)定水平性行為的實驗動物。
盡管在科學領域長期使用，該化合物本身從未在實踐中達到人體治療應用階段。而且Kamischke等近來的一篇論文概括總結了關于睪酮酯類的現(xiàn)有技術狀況，提出睪酮十一酸酯和睪酮buciclate在實踐中適用于男性避孕，但對睪酮癸酸酯保持沉默(Axel Kamischke等，Clinical Endocrinology(2000)，53，43-52，參見43頁)。其它關于男性避孕的背景文獻包括M.Cristina Meriggiola等的論文(Fertility and Sterility Vol.68，No.5(1997)，844-850頁和Human Reproduction vol.13，no.5，1225-1229頁，1998)，其涉及通過用抗雄激素的孕激素環(huán)丙孕酮乙酸酯和睪酮十一酸酯或睪酮庚酸酯治療而進行男性避孕。在關于孕激素去氧孕烯的研究中也已知睪酮庚酸酯作為雄激素成分(特別是在Frederick C.W.Wu等，Journalof Clinical Endocrinology and Metabolism 84(1)，112-122頁)。這些論文都未涉及使用睪酮癸酸酯。一篇最近的關于睪酮癸酸酯的參考文獻是WO 97/41865，其中該化合物被總地包括在寬范圍總括的睪酮酯中。在自70年代以來的部分專利文件中(BE 855163，US 4,220,599(DE 2508615)，US 4,071,623)，公開了鏈長通常包括癸酸酯的睪酮酯用于口服。沒有提供對胃腸外給藥的教導。從這些內(nèi)容，無論如何會認為十一酸酯更適于口服。實際上，睪酮十一酸酯而不是癸酸酯已作為口服用制劑可以得到(在幾個國家中特別以商品名Andri0l上市)。
然而，所述化合物睪酮癸酸酯仍未完全喪失實際用途，因為上述類型的制劑，即包含溶于可藥用油狀介質中的睪酮癸酸酯的注射用油狀溶液形式的制劑，是已知的，并且在全世界多個國家可以購得，許多情況下其商品名為Sustanon250。Sustanon250是一種包含睪酮的4種酯的油狀溶液，即睪酮丙酸酯、睪酮苯丙酸酯、睪酮異己酸酯和睪酮癸酸酯。每種酯具有不同的藥代動力學特征，認為它們對于獲得迅速的起始作用(較小的酯)和持續(xù)長時間的作用(癸酸酯)均是必不可少的。
作為
背景技術：
，除了Sustanon250以外，可提及H.M.M.Behre和E.Nieschlag已在Testosterone中發(fā)表了關于睪酮酯的比較藥代動力學的一個章節(jié)，第11章，329-348頁(1998)。即使在這本關于睪酮酯的標準教科書中，也沒有給出獨立使用睪酮癸酸酯的信息。
發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，并且令人驚奇，與僅將睪酮癸酸酯包括在酯類的明智混合物中的實踐相反，單獨的睪酮癸酸酯提供至少可與所述混合物相比的起始作用和作用持續(xù)時間。本發(fā)明由此產(chǎn)生，其與已知的混合物相比省去了4種酯中的3種，從而提供了上述類型的制劑，其特征在于睪酮癸酸酯是存在于油狀介質中的唯一睪酮酯。
發(fā)明詳述睪酮癸酸酯是一種實際上有效施用男性激素睪酮的化合物，本發(fā)明的制劑可用于治療雄激素不足相關疾病。在本發(fā)明的上下文中，術語雄激素不足”理解為關于男性或女性睪酮水平過低的所有類型的疾病、障礙和癥狀，如在性腺機能減退的男性中。具體地說，待用本發(fā)明的制劑治療的雄激素不足是睪酮水平的降低，這是男性隨年齡增長所致(則本發(fā)明的制劑用于男性激素替代治療)，或當他接受男性避孕時發(fā)生的。在男性避孕中，本發(fā)明的制劑特別用于中和男性激素避孕方案的效應，在所述避孕方案中規(guī)律(如每天)施用不育劑如孕激素或LHRH(促黃體激素釋放激素)，或它用作唯一的男性避孕物質。
本發(fā)明的制劑可通過以下方法制備將睪酮溶于適量的油狀介質中，如花生油、油酸、蓖麻油等，包括油類的混合物?？扇芙獾牟G酮的量隨所選介質而不同，但通常在100-400mg/ml的范圍之內(nèi)。優(yōu)選的油是蓖麻油。這不僅產(chǎn)生良好的整體穩(wěn)定性(無結晶或極少結晶并且無睪酮的再酯化)，它還特別具有出乎意料好的釋放曲線，濃度的突然增加處于治療窗內(nèi)。而且它表現(xiàn)出睪酮癸酸酯的良好溶解性，其濃度優(yōu)選高至200mg/ml。
如果需要可將注射液常用的添加劑加入溶液中。合適的添加劑是本領域技術人員已知的。可能的添加劑包括作用于降低制劑粘性的液體，例如芐醇、苯甲酸芐酯或丙酸芐酯。由于給藥方式是通過注射，優(yōu)選在溶液中包含盡可能少的添加劑。這在制備注射液領域中是常規(guī)的作法，在此無需說明。
本發(fā)明還涉及睪酮癸酸酯用于制備治療雄激素不足疾病的藥物的用途，其中睪酮癸酸酯是唯一的雄激素。具體地說，已發(fā)現(xiàn)睪酮癸酸酯作為唯一的雄激素可有利地用于男性避孕。這在采用孕激素依托孕烯造成精子缺乏的避孕方案中特別如此，睪酮癸酸酯用于提供所需的雄激素補充。孕激素與雄激素的這種組合使精子缺乏效應相對迅速地發(fā)生，并提供穩(wěn)定的睪酮水平。在本發(fā)明中，如果90％或以上接受治療的男性表現(xiàn)出精子缺乏，則認為發(fā)現(xiàn)了精子缺乏。
肌內(nèi)給藥之后，睪酮水平會迅速升高至高正常水平，峰值(大約20-30nmol/L)出現(xiàn)在最初幾天。鑒于從Sustanon250獲知的結果，即睪酮癸酸酯用于獲得延長的作用持續(xù)時間，而3種較短鏈的酯類使作用起始移向更早的時間點，這是令人驚訝的。在本發(fā)明的產(chǎn)品中，在最初數(shù)天后，取決于劑量，睪酮水平會在4或8周后逐漸下降至低生理水平(大約12nmol/L)。
本發(fā)明還涉及治療雄激素不足疾病的方法，包括給需要治療的人，特別是男性，施用有效量的雄激素，其中所施用的唯一雄激素是睪酮癸酸酯。如上所述，該方法特別適于治療由故意用孕激素誘導精子缺乏(男性避孕)所導致的雄激素不足，尤其是當所用孕激素是依托孕烯時。
優(yōu)選的男性避孕方案由試劑盒(一種藥物送遞體系)提供，其包含上述的睪酮癸酸酯制劑，和每日口服片劑形式的依托孕烯，所述片劑含150-600μg依托孕烯，優(yōu)選150-300μg?；蛘?，依托孕烯通過一個或多個皮下埋植物的方式施用，每天釋放40-200μg依托孕烯，優(yōu)選120-180μg。類似的埋植物由女性避孕可知，例如商品名為Implanon。關于這種埋植物的生產(chǎn)，參考EP 303 306。關于優(yōu)選的避孕方案，對于口服依托孕烯的情況，男性的劑量分別高達女性OCs(口服避孕藥)Cerazette(75μg去氧孕烯)和Marvelon(150μg去氧孕烯)中去氧孕烯的大約4倍和2倍。對于依托孕烯埋植物而言，與女性給藥量相比，優(yōu)選使用3倍孕激素釋放，即3個Implanon4cm埋植物。更優(yōu)選使用2個埋植物，各具有1.5倍Implanon的長度，或者更有限長度(如4-5cm)的單一埋植物提供更高的釋放。所述埋植物旨在每年應用和去除，盡管并不排除更長的作用。根據(jù)本發(fā)明的方案的雄激素組分優(yōu)選是300-700mg的注射劑，并且優(yōu)選每4周至8周給予400-600mg睪酮癸酸酯一次，優(yōu)選每6周一次。最優(yōu)選每6周給予600mg一次，或每4周給予400mg。如果需要，可以提供含有添加劑的制劑以使睪酮的水平降低并且更為延長(如每12周800-1000mg，使用如相當量的添加劑，如50重量％的苯甲酸芐酯)。這是本領域技術人員熟知的配制操作。根據(jù)本發(fā)明的藥物送遞體系優(yōu)選包含適當?shù)氖褂谜f明，關于在所提供的治療方法中使用的給藥方案。
該睪酮治療的意想不到的優(yōu)點是相對快的作用起始，如達到治療水平的短暫時間所表現(xiàn)出的，比起在Sustanon250常識基礎上可以預期的要快得多。
在基于依托孕烯與TD組合的避孕方案中，在24周之內(nèi)足可以實現(xiàn)精子缺乏，或甚至在可與輸精管切除術相比的時間內(nèi)實現(xiàn)，其通常為12-16周。
本發(fā)明將參考以下實施例作進一步闡述。
實施例1(溶液的制備)通過將1000g睪酮癸酸酯溶于大約3.5L 50℃的溶劑中而制備200mg/ml睪酮癸酸酯的蓖麻油溶液。之后，將溶劑加至5L。得到澄清的溶液，無肉眼可見的不溶物質顆粒。過濾后溶液待用。
實施例2(在性腺機能減退男性中的測試)向8名性腺機能減退男性肌內(nèi)注射在2ml花生油中的500mg睪酮癸酸酯。以規(guī)律的時間間隔測量睪酮水平，持續(xù)50天。結果顯示作用迅速發(fā)生，在1.5天(平均值)之內(nèi)達到睪酮的平均治療水平25nmol/l，在5天之內(nèi)達到峰值水平，并且觀察到超過10nmol/l的治療水平長達30天。
實施例3(在性腺機能減退男性中的測試)向8名性腺機能減退男性肌內(nèi)注射在2ml蓖麻油中的400mg睪酮癸酸酯。以規(guī)律的時間間隔測量睪酮水平，持續(xù)50天。結果顯示作用迅速發(fā)生，在2天之內(nèi)達到睪酮的平均治療水平25nmol/l，在8天之內(nèi)達到峰值水平，并且觀察到超過10nmol/l的治療水平長達42天(所有值均為平均值)。
在

圖1中，以曲線圖呈現(xiàn)實施例2和3的結果。在X軸上標出了給藥后的天數(shù)，在Y軸上則標出了所測定的睪酮在血液中的濃度水平。
比較將在以上實施例中獲得的結果與以下結果相比較(A)Sustanon250，250mg在1ml花生油中(J.A.Cantrill等，Clin.Endocrinol.1984；21；97-107，p102)，以及睪酮十一酸酯，1000mg在(B)4ml蓖麻油中和(C)2倍的4ml茶子油中(H.M.M.Behre等，European Journal of Endocrinology(1999)140，414-419)。結果如下表所示。本發(fā)明的制劑出乎意料地提供了可與Sustanon250相比的作用起始，并且比睪酮十一酸酯更迅速。
表

權利要求
1.睪酮酯用于制備在人類中誘導適當水平睪酮的藥物的用途，其中所述藥物是包含溶于可藥用油狀介質中的睪酮癸酸酯的注射用油狀溶液形式的藥物制劑，其特征在于睪酮癸酸酯是存在于油狀介質中的唯一睪酮酯。
2.權利要求1中所涉及的藥物制劑，其特征在于濃度為100-400mg/ml。
3.根據(jù)權利要求2的藥物制劑，其特征在于所述油狀介質是蓖麻油。
4.睪酮癸酸酯用于制備治療雄激素不足疾病的藥物的用途，其中睪酮癸酸酯是唯一的雄激素。
5.根據(jù)權利要求4的用途，其中睪酮癸酸酯的形式為每4-8周給予300-700mg一次的注射用制劑。
6.根據(jù)權利要求5的用途，其中按每4周400mg一次或每6周600mg一次給予睪酮癸酸酯。
7.治療雄激素不足疾病的方法，包括給需要治療的人施用有效量的雄激素，其中所施用的唯一雄激素是睪酮癸酸酯。
8.用于男性避孕的藥物送遞體系，包含用于施用孕激素的載體和用于施用雄激素的載體，其中所述孕激素是依托孕烯而所述雄激素是睪酮癸酸酯。
9.根據(jù)權利要求8的藥物送遞體系，其中用于依托孕烯的載體是皮下埋植物，而用于睪酮癸酸酯的載體是皮下注射液。
10.根據(jù)權利要求9的藥物送遞體系，其中所述埋植物的類型是每天釋放40-200μg依托孕烯，優(yōu)選120-180μg。
11.根據(jù)權利要求9或10的藥物送遞體系，其中所述注射液是根據(jù)權利要求2的藥物制劑。
12.根據(jù)權利要求8-11之任一項的藥物送遞體系，提供施用睪酮癸酸酯的使用說明，其方案為每4-8周施用300-700mg一次，優(yōu)選每4周施用400mg一次或每6周施用600mg一次。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療人類的睪酮癸酸酯制劑。與含有睪酮癸酸酯的已知制劑相比，發(fā)現(xiàn)通常與睪酮癸酸酯一起存在的任何其它睪酮酯都可以省去，由此所述制劑含有睪酮癸酸酯作為唯一的睪酮酯。
文檔編號A61K31/573GK1443078SQ01813054
公開日2003年9月17日 申請日期2001年8月17日 優(yōu)先權日2000年8月23日
發(fā)明者H·德尼杰斯, W·M·克塞梅克斯, S·C·舒特, J·G·C·范布魯根 申請人:阿克佐諾貝爾公司