專利名稱：大麻素受體配位體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及大麻素受體配位體，更具體地涉及結(jié)合大麻素(CB2)受體的化合物。本發(fā)明的化合物通常顯示消炎和免疫調(diào)節(jié)活性，可用于治療以炎癥和免疫調(diào)節(jié)失調(diào)為特征的癥狀?？杀恢委煹陌Y狀的舉例包括，但不限于，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、過敏、牛皮癬、克羅恩氏病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、糖尿病、癌癥、青光眼、骨質(zhì)疏松癥、腎局部缺血、腦中風(fēng)、腦局部缺血和腎炎。本發(fā)明還涉及含有所述化合物的藥物組合物。
大麻素受體屬于G-蛋白質(zhì)偶合受體總科，它們被分類成主要的神經(jīng)元CB1受體和主要的末梢CB2受體。CB1受體的作用主要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，CB2受體則被認(rèn)為具有與支氣管收縮、免疫調(diào)節(jié)和炎癥有關(guān)的末梢作用。因此，選擇性CB2受體結(jié)合劑被預(yù)期在控制與炎癥、免疫調(diào)節(jié)和支氣管壓縮有關(guān)的疾病，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、糖尿病、骨質(zhì)疏松、腎局部缺血、腦中風(fēng)、腦局部缺血、腎炎、肺和胃腸道炎性癥狀、呼吸道疾病，例如可逆氣道阻塞、慢性哮喘和支氣管炎方面具有治療效用(參見例如R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem. 6(8)，(1999)，635)。
據(jù)報(bào)道已開發(fā)了各種的化合物，它們與CB2受體相互作用和/或尤其具有與大麻素受體有關(guān)的消炎活性。參見，例如US 5,338,753、5,462,960、5,532,237、5,925,768、5,948,777、5,990,170、6,013,648和6,017,919。
發(fā)明概述在其許多實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物
或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中n是0-4；p是0-4；q是0-5；X選自H、烷氧基、烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、雜烷基、雜芳基、-CF3、-CN、-C(O)N(R2)2、-C(O)OR2、-N(R2)2、-NHC(O)R2、-NR2C(O)OR2、-NR2C(O)N(R2)2、-NO2、-NC(＝N-CN)NHR2、-OCF2H、-OCF3、-OH和-S(O2)N(R2)2，其前提是當(dāng)n是2、3或4時(shí)，X部分可相同或不同，分別選自如上列出的基團(tuán)；Y選自H、烷氧基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、鹵素、雜烷基、雜芳基、-O-環(huán)烷基、-CF3、-CN、-C(O)OR2、-C(O)R2、-N(R2)2、-OCF3、-OCF2H和-OH，其前提是當(dāng)p是2、3或4時(shí)，Y部分可相同或不同，分別選自如上列出的基團(tuán)；或當(dāng)p是2時(shí)，Y部分可形成3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，其中1-2個(gè)可以是雜原子；Z選自H、烷氧基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵素、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、-O-環(huán)烷基、-CF3、-CN、-C(O)OR2、-C(O)R2、-N(R2)2、-OCF3、-OCF2H、-OH和-S(O2)R2，其前提是當(dāng)q是2、3、4或5時(shí)，Z部分可相同或不同，分別選自如上列出的基團(tuán)；R1選自H、烷氧基、烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基和-N(R2)2；R2選自H、烷氧基、烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基和羥基烷基；L1選自共價(jià)鍵、-C(F2)-、-(CH(OR2))-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-C(＝N-OR2)-、-C(＝NR2)-、-C(＝N-CN)-、-C(R2)2-、-N(R2)-、-N(H)C(O)-、-N(R2)S(O2)-、-O-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-和-S(O2)N(R2)-，其前提是當(dāng)L1是共價(jià)鍵時(shí)，M1直接連接于標(biāo)注A的苯基碳上；L2選自共價(jià)鍵、-C(R2)2-、-C(＝N-OR2)-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(H)C(O)-、-NHS(O2)-、-N(R2)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-和-S(O2)N(R2)-，其前提是當(dāng)L2是共價(jià)鍵時(shí)，M1直接連接于M2；M1是芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基；和M2是烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-N(R2)2或-S(O2)R2；其前提是i)當(dāng)M2是-N(R2)2時(shí)，L2是共價(jià)鍵、-CH2-、-C(O)-或-S(O2)-和Z不存在；ii)當(dāng)M2是-C(O)R2或-C(O)OR2時(shí)，L2是共價(jià)鍵、-CH2-、-NH-或-N(烷基)-和Z不存在(即q是0)；iii)當(dāng)M2是-S(O2)R2時(shí)，L2是共價(jià)鍵、-CH2-、-NH-或-N(烷基)-和Z不存在(即q是0)；和iv)-N(R2)2和-C(R2)2-的兩個(gè)R2部分是相同或不同的，是獨(dú)立選擇的，或-N(R2)2的兩個(gè)R2和與它們相連的N連接在一起形成含有3-7個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，其任選附加地含有一個(gè)或多個(gè)N或O原子(例如嗎啉、哌啶和哌嗪)，其中所述附加的N可任選被R2取代；其中在上述定義中的每個(gè)所述烷氧基、烷基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基和雜環(huán)烯基可以是未取代的或任選獨(dú)立被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)可以是相同或不同的，每個(gè)分別選自鹵素、烷氧基、-CF3、-CN、-C(O)N(R2)2、-C(O)OR2、-C(O)R2、-NC(O)R2、-NR2C(O)OR2、-NR2C(O)N(R2)2、-NC(＝N-CN)NHR2、-NO2、-N(R2)2、-OCF2H、-OCF3、-OH、-S(O2)R2和-S(O2)N(R2)2。
本發(fā)明的化合物可用作大麻素受體配位體。化合物可具有消炎活性和/或免疫調(diào)節(jié)活性，可用于治療各種醫(yī)學(xué)癥狀，包括，例如皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、青光眼、糖尿病、膿毒病、休克、肉狀瘤病、先天肺纖維癥、支氣管肺發(fā)育異常、視網(wǎng)膜疾病、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、腎局部缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、腦局部缺血、腎炎、肝炎、血管球性腎炎、隱源性纖維化aveolitis、牛皮癬、移植排異、遺傳性皮炎、脈管炎、過敏、季節(jié)性過敏性鼻炎、克羅恩氏病、炎性腸病、可逆性氣道阻塞、成人呼吸窘迫綜合癥、哮喘、慢性阻礙性肺病(COPD)或支氣管炎?？深A(yù)期本發(fā)明的化合物可用于治療上述一種或多種疾病。
詳細(xì)描述在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的結(jié)構(gòu)式I表示的大麻素受體配位體或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中各個(gè)基團(tuán)是如上所述的。
在式I化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，M1是芳基、雜芳基和雜環(huán)基；和M2是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，X選自H、烷氧基、-CF3、鹵代烷氧基、鹵素、-OCF3、-OCF2H和-OH。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，Y選自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、環(huán)烷基、鹵素、-N(R2)2、-OCF3、-O-環(huán)烷基和-OH。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，Z選自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、鹵素、雜環(huán)基、-N(R2)2、-OCF3、-O-環(huán)烷基和-OH。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R1選自H、烷氧基、烷基、環(huán)烷基和-N(R2)2。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2選自H、烷基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，L1選自-C(R2)2-、-N(R2)S(O2)-、-N(R2)-、-S(O2)-和-S(O2)N(R2)-。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，L2選自共價(jià)鍵、-C(R2)2-、-N(R2)S(O2)-、-N(R2)-、-S(O2)-和-S(O2)N(R2)-。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，M1是芳基、雜芳基和雜環(huán)基。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，M2是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，n是1。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，X是H和/或-OH。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，Y選自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、環(huán)烷基、鹵素、-N(R2)2、-OCF3和-OH。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，Z選自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、鹵素、雜環(huán)基、-N(R2)2、-OCF3、-O-環(huán)烷基和-OH。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R1選自H、烷氧基、烷基、環(huán)烷基和-N(R2)2。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2選自H、烷基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，L1選自-C(O)-、-C(R2)2-和-S(O2)-。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，L2選自共價(jià)鍵、-C(R2)2-、-C(O)-和-S(O2)-。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，M1是芳基、雜芳基和雜環(huán)基。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，M2是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，n是1。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，X是H和/或-OH。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，Y選自H、烷氧基、烷基、-C(O)OR2、環(huán)烷基、-CF3、鹵素、-OCF3和-OH。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，Z選自H、烷氧基、烷基、-CF3、鹵素、-OCF3、-O-環(huán)烷基和-OH。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R1選自H、烷氧基、烷基、環(huán)烷基和-N(R2)2。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2選自H、烷基、芳基和環(huán)烷基。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，L1和L2是相同或不同的，分別是-C(R2)2-和-S(O2)-。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，M1是芳基或雜芳基。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，M2是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基。
化合物的優(yōu)選實(shí)施方案具有式I的結(jié)構(gòu)或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中X選自H、烷氧基、-CF3、鹵代烷氧基、鹵素、-OCF3、-OCF2H和-OH；Y選自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、環(huán)烷基、鹵素、-N(R2)2、-OCF3、-O-環(huán)烷基和-OH；Z選自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、鹵素、雜環(huán)基、-N(R2)2、-OCF3、-O-環(huán)烷基和-OH；
R1選自H、烷氧基、烷基、環(huán)烷基和-N(R2)2；R2選自H、烷基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；L1選自-C(R2)2-、-N(R2)-、-S(O2)-和-S(O2)N(R2)-；L2選自共價(jià)鍵、-C(R2)2-、-N(R2)S(O2)-、-N(R2)-、-S(O2)-和-S(O2)N(R2)-；M1是芳基、雜芳基或雜環(huán)基；M2是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基；其前提是-N(R2)2和-C(R2)2-的兩個(gè)R2部分是相同或不同的，是獨(dú)立選擇的，或其中-N(R2)2的每個(gè)R2和與它們相連的N連接在一起形成含有3-7個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)；其中在上述定義中的每個(gè)所述烷氧基、烷基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳烷基、雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的或任選獨(dú)立被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)可以是相同或不同的，每個(gè)分別選自鹵素、-CF3、-CN、-C(O)N(R2)2、-C(O)OR2、-NR2C(O)R2、-NR2C(O)OR2、-NR2C(O)N(R2)2、-NC(＝N-CN)NHR2、-NO2、-N(R2)2、-OCF2H、-OCF3、-OH、-S(O2)R2和-S(O2)N(R2)2。
化合物的另一優(yōu)選實(shí)施方案具有式I的結(jié)構(gòu)或其可藥用的或溶劑化物，其中n是1；X是-OH；Y選自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、環(huán)烷基、鹵素、-N(R2)2、-OCF3和-OH；Z選自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、鹵素、雜環(huán)基、-N(R2)2、-OCF3、-O-環(huán)烷基和-OH；R1選自H、烷氧基、烷基、環(huán)烷基和-N(R2)2；R2選自H、烷基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；L1選自-C(O)-、-C(R2)2-和-S(O2)-；L2選自共價(jià)鍵、-C(R2)2-、-C(O)-和-S(O2)-；M1是芳基、雜芳基或雜環(huán)基；和M2是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基。
化合物的另一優(yōu)選實(shí)施方案具有式I的結(jié)構(gòu)或其可藥用的或溶劑化物，其中n是1；X是-OH；Y選自H、烷氧基、烷基、-C(O)OR2、環(huán)烷基、-CF3、鹵素、-OCF3和-OH；Z選自H、烷氧基、烷基、-CF3、鹵素、-OCF3、-O-環(huán)烷基和-OH；R1選自H、烷氧基、烷基、環(huán)烷基和-N(R2)2；R2選自H、烷基、芳基和環(huán)烷基；L1和L2是相同或不同的，選自-C(R2)2-或-S(O2)-；M1是芳基或雜芳基；和M2是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基。
化合物的另一優(yōu)選實(shí)施方案具有式II的結(jié)構(gòu) 或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中Y選自H、烷氧基、烷基、-CF3、-CN、-C(O)OR2、環(huán)烷基、鹵素、-N(R2)2、-OCF3和-OH；Z選自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、鹵素、雜環(huán)基、-N(R2)2、-OCF3、-O-環(huán)烷基和-OH；R1選自H、烷氧基、烷基、環(huán)烷基和-N(R2)2；R2選自H、烷基、芳基和環(huán)烷基；L1是-C(R2)2-或-S(O2)-；M1是芳基、吲哚基或呋喃基；和M2是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基。
如上式II的另外優(yōu)選的化合物或其可藥用的鹽顯示如下，其中R1、L1、M1、M2、Y和Z是如以下表1中所示的表1





附加的優(yōu)選化合物由式III表示
或其可藥用的鹽，其中Y選自H、烷氧基、烷基、-CF3、環(huán)烷基、鹵素、-OCF3和-OH；Z選自H、烷基、-CF3、鹵素、-N(R2)2、-OCF3和-OH；和M2是芳基或雜芳基。
附加的優(yōu)選化合物由式IV表示 或其可藥用的鹽，其中Y選自H、烷氧基、烷基、環(huán)烷基和-OCF3；Z選自H、烷基、-CF3、鹵素、-N(R2)2、-OCF3和-OH；和M2是芳基或雜芳基。
附加的優(yōu)選化合物由式V表示
或其可藥用的鹽，其中Z選自H、-CF3、鹵素、-OCF3和-OH；和M2是芳基或雜芳基。
附加的優(yōu)選化合物由式VI表示 或其可藥用的鹽，其中M2是芳基或雜芳基；和Z選自H、烷基、鹵素、-CF3、-N(R2)2、-OH和-OCF3。
更加優(yōu)選的化合物由下式表示
在上文和整個(gè)說明書中使用的如下術(shù)語，除非另有說明，應(yīng)理解為具有如下含義“患者”包括人和動(dòng)物。
“哺乳動(dòng)物”包括人和其它哺乳動(dòng)物。
“烷基”是指脂族烴基，它可以是直鏈或支鏈的，在鏈中含有約1-約20個(gè)碳原子，優(yōu)選的烷基在鏈中含有約1-約12個(gè)碳原子，更優(yōu)選的烷基在鏈中含有約1-約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵高B接于線性烷基鏈的一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，例如甲基、乙基或丙基?！暗图?jí)烷基”是指在鏈中含有約1-約6個(gè)碳原子的基團(tuán)，其可以是直鏈或支鏈的。術(shù)語“取代的烷基”是指烷基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基可以是相同或不同的，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵代、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合適的烷基的非限制實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
“炔基”是指脂族烴基，它含有至少一個(gè)碳-碳叁鍵，它可以是直鏈或支鏈的，在鏈中含有約2-約15個(gè)碳原子，優(yōu)選的炔基在鏈中含有約2-約12個(gè)碳原子，更優(yōu)選的炔基在鏈中含有約2-約4個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵高B接于線性炔基鏈的一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，例如甲基、乙基或丙基?！暗图?jí)炔基”是指在鏈中含有約2-約6個(gè)碳原子的基團(tuán)，其可以是直鏈或支鏈的。合適的炔基的非限制實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。術(shù)語“取代的炔基”是指炔基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基可以是相同或不同的，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基和環(huán)烷基。
“亞烷基”是指通過由如上定義的烷基除去氫原子得到的二價(jià)基團(tuán)，亞烷基的非限制實(shí)例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。
“芳基”是指含有約6-約14個(gè)碳原子，優(yōu)選約6-約10個(gè)碳原子的芳香單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。芳基可任選被一個(gè)或多個(gè)“環(huán)系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如本文定義的。合適芳基的非限制實(shí)例包括苯基和萘基。
“雜芳基”是指含有約5-約14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5-約10個(gè)環(huán)原子的芳香單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是除碳以外的元素，例如氮、氧或硫，是單獨(dú)地或組合的。“雜芳基”可任選被一個(gè)或多個(gè)“環(huán)系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如本文定義的。在雜芳基根名稱前的前輟氮雜、氧雜或硫雜表示至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。合適的雜芳基的非限制實(shí)例包括吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、呋喃基、苯硫基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“雜芳基”還包括互變異構(gòu)體，例如 和 “芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基，其中芳基和烷基是如上所述的。優(yōu)選的芳烷基包括低級(jí)烷基，合適的芳烷基的非限制實(shí)例包括芐基、2-苯乙基和萘基甲基，連接母體部分的鍵是烷基。
“烷芳基”是指烷基-芳基，其中烷基和芳基是如上所述的。優(yōu)選的烷芳基包括低級(jí)烷基，合適的烷芳基的非限制實(shí)例是甲苯基，連接母體部分的鍵是芳基。
“環(huán)烷基”是指含有約3-約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5-約10個(gè)碳原子的非芳香單-或多環(huán)環(huán)系，優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5-約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)“環(huán)系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如上定義的。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限制實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限制實(shí)例包括1-十氫萘基、降莰烷基、金剛烷基等。“環(huán)烯基”是指含有約3-約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5-約10個(gè)碳原子的，含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的非芳香單-或多環(huán)環(huán)系。環(huán)烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)“環(huán)系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如上定義的。
“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴，更優(yōu)選氟和氯。
“環(huán)系取代基”是指連接于芳香或非芳香環(huán)系，置換環(huán)系中的可獲得氫的取代基。環(huán)系取代基可以是相同或不同的，每個(gè)分別選自芳基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、鹵代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；⑼榛鶃喠蝓；?、芳基亞硫酰基、雜芳基亞硫?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳基烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N- 烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以是相同或不同的，分別選自氫、烷基、芳基和芳烷基。“環(huán)系取代基”還表示3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，其1-2個(gè)環(huán)原子可以是通過在所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)上同時(shí)取代兩個(gè)環(huán)氫原子，連接于芳基、雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)的雜原子。非限制實(shí)例包括 等。
“雜環(huán)烯基”是指含有約3-約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5-約10個(gè)環(huán)原子的非芳香單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系中的一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是除碳以外的元素，例如氮、氧或硫，是單獨(dú)地或組合的，其含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。在環(huán)系中不存在相鄰氧和/或硫原子，優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)含有約5-約6個(gè)環(huán)原子。在雜環(huán)烯基根名稱前的前輟氮雜、氧雜或硫雜表示至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜環(huán)烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中“環(huán)系取代基”是如上定義的。雜環(huán)烯基的氮或硫原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)氮雜環(huán)烯基的非限制實(shí)例包括1，2，3，4-四氫吡啶、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶、1，4，5，6-四氫嘧啶、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。合適氧雜環(huán)烯基的非限制實(shí)例包括3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基等。合適多環(huán)氧雜環(huán)烯基的非限制實(shí)例是7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基。合適單環(huán)硫雜環(huán)烯基環(huán)的非限制實(shí)例包括二氫硫苯基、二氫硫代吡喃基等。
“雜環(huán)基”(或“雜環(huán)”)是指含有約3-約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5-約10個(gè)環(huán)原子的非芳香飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系中的一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是除碳以外的元素，例如氮、氧或硫，是單獨(dú)地或組合的。在環(huán)系中不存在相鄰氧和/或硫原子，優(yōu)選的雜環(huán)含有約5-約6個(gè)環(huán)原子。在雜環(huán)基根名稱前的前輟氮雜、氧雜或硫雜表示至少一個(gè)氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜環(huán)基可任選被一個(gè)或多個(gè)“環(huán)系取代基”取代，其是相同或不同的，是如上定義的。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)氮雜環(huán)基的非限制實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫硫苯基等。
“雜芳烷基”是指雜芳基-烷基，其中雜芳基和烷基是如上所述的，優(yōu)選的雜芳烷基含有低級(jí)烷基。合適的芳烷基的非限制實(shí)例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基，連接于母體的鍵是烷基。
“羥基烷基”是指HO-烷基-，其中烷基是如上定義的，優(yōu)選的羥基烷基含有低級(jí)烷基。合適的羥基烷基的非限制實(shí)例包括羥基甲基和2-羥基乙基。
“?；笔侵窰-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-，其中各種基團(tuán)是如上所述的，連接母體的鍵是羰基。優(yōu)選的?；械图?jí)烷基，合適?；姆窍拗茖?shí)例包括甲?；?、乙酰基和丙?；?。
“芳?；笔侵阜蓟?C(O)-，其中芳基是如上所述的，連接母體的鍵是羰基。優(yōu)選的?；械图?jí)烷基，合適基團(tuán)的非限制實(shí)例包括苯甲?；?-萘甲?；?。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基是如上所述的，合適烷氧基的非限制實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。連接母體的鍵是醚氧。
“芳氧基”是指芳基-O-，其中芳基是如上所述的，合適芳氧基的非限制實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。連接母體的鍵是醚氧。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-，其中芳烷基是如上所述的，合適芳烷氧基的非限制實(shí)例包括苯甲氧基和1-或2-萘基甲氧基。連接母體的鍵是醚氧。
“烷硫基”是指烷基-S-，其中烷基是如上所述的，合適烷硫基的非限制實(shí)例包括甲硫基和乙硫基。連接母體的鍵是硫。
“芳硫基”是指芳基-S-，其中芳基是如上所述的，合適芳硫基的非限制實(shí)例包括苯硫基和萘硫基。連接母體的鍵是硫。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-，其中芳烷基是如上所述的，合適芳烷硫基的非限制實(shí)例包括苯甲硫基。連接母體的鍵是硫。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-，合適烷氧基羰基的非限制實(shí)例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。連接母體的鍵是羰基。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-CO-，合適芳氧基羰基的非限制實(shí)例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。連接母體的鍵是羰基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-CO-，合適芳烷氧基羰基的非限制實(shí)例包括苯甲氧基羰基。連接母體的鍵是羰基。
“烷基磺?；笔侵竿榛?S(O2)-，優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基是低級(jí)烷基的基團(tuán)，連接母體的鍵是磺?；?。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-，連接母體的鍵是磺酰基。
“鹵化烷基”或“鹵代烷基”是指具有一個(gè)或多個(gè)鹵素原子的烷基。
“雜烷基”是指直鏈或支鏈烷基，由1-12個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)分別選自N、O和S的雜原子組成。
術(shù)語“取代的”是指在指定的原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被選自所示基團(tuán)的基團(tuán)替換，其前提是不超過所指定的原子在現(xiàn)在環(huán)境下的正常化合價(jià)和取代形成穩(wěn)定的化合物。取代基和/或變量的組合在該組合形成穩(wěn)定化合物時(shí)是允許的。“穩(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”是指化合物足夠穩(wěn)定的，在由反應(yīng)混合物分離至有用的純度和配制入有效治療藥物中時(shí)是存在的。
術(shù)語“任選取代的”是指用特定的基團(tuán)、殘基或部分任選取代。
還應(yīng)注意在本文正文、方案、實(shí)施例和表格中任何未飽和化合價(jià)的雜原子被假定帶有氫原子以滿足化合價(jià)。
當(dāng)化合物中的官能團(tuán)被稱為“被保護(hù)”時(shí)，這表示基團(tuán)是改性形式以便在化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)在保護(hù)的位置排除不需要的副反應(yīng)。合適的保護(hù)基團(tuán)對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是已知的以及通過參考標(biāo)準(zhǔn)工具書，例如T.W.Greene 等，Protective Groups in OrganicSynthesis(1991)，Wiley，New York知道，該文獻(xiàn)列為本文參考文獻(xiàn)。
當(dāng)任何變量(例如芳基、雜環(huán)、R2等)在任何組成或式I、II、III、IV、V或VI中出現(xiàn)超過一次時(shí)，在每次出現(xiàn)時(shí)其定義獨(dú)立于在每次其他出現(xiàn)時(shí)的定義。
如本申請(qǐng)所附的所有表格以及描述、實(shí)施例和方案中一般注解的那樣，在本文化學(xué)結(jié)構(gòu)式中未滿足化合價(jià)的所有開放端的氮原子稱為NH，或在末端氮的情況下，稱為-NH2。同樣，在本文化學(xué)結(jié)構(gòu)式中未滿足化合價(jià)的任何開放端的氧原子稱為-OH，任何未滿足化合價(jià)的開放端碳原子適當(dāng)?shù)赜?H滿足。
用于本文的術(shù)語“組合物”用來包含產(chǎn)物，其以特定數(shù)量含有特定成分，以及任何產(chǎn)物，它由特定成分以特定數(shù)量組合直接或間接形成。
本發(fā)明化合物的前藥和溶劑化物也包括在本文中。用于本文的術(shù)語“前藥”是指化合物，它是藥物前體，在向患者給藥時(shí)，它通過代謝或化學(xué)過程進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生式I、II、III、IV、V或VI化合物或其鹽和/或溶劑化物。前藥的討論在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series和在Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press中提供，均列為本文參考文獻(xiàn)。
“溶劑化物”是指本發(fā)明的化合物與一種或多種溶劑分子的物理結(jié)合，該物理結(jié)合包含各種程度的離子和共價(jià)鍵，包括氫鍵。在某些情況下，溶劑化物能夠離析，例如在一種或多種溶劑分子結(jié)合入結(jié)晶固體的晶格時(shí)?！叭軇┗铩蓖瑫r(shí)包含溶液相和可離析溶劑化物。合適溶劑化物的非限制實(shí)例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中溶劑分子是水的溶劑化物。
“有效量”或“治療有效量”用來描述本發(fā)明的化合物或組合物在抑制CDK，從而產(chǎn)生所需治療、減輕、抑制或預(yù)防效果中有效的數(shù)量。
式I、II、III、IV、V或VI化合物可形成鹽，它們也在本發(fā)明的范圍中。除非另有說明，本文提及式I、II、III、IV、V或VI化合物應(yīng)理解為包括其鹽。用于本文的術(shù)語“鹽”表示與無機(jī)和/或有機(jī)酸形成的酸性鹽以及與無機(jī)和/或有機(jī)堿形成的堿性鹽。此外，當(dāng)式I、II、III、IV、V或VI化合物同時(shí)含有堿性部分，例如，但不限于，吡啶或咪唑和酸性部分，例如但不限于，羧酸時(shí)，可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，包括在本文使用的術(shù)語“鹽”中?？伤幱玫?即無毒、生理學(xué)上可接受的)鹽是優(yōu)選的，雖然也可使用其它鹽。式I、II、III、IV、V或VI化合物的鹽可例如通過使式I、II、III、IV、V或VI化合物與一定數(shù)量，例如當(dāng)量的酸或堿在介質(zhì)中反應(yīng)形成，介質(zhì)是鹽形成沉淀的介質(zhì)或在含水介質(zhì)中然后凍干。
舉例性的酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱為tosylate)等。此外，通常被認(rèn)為適合于由堿性藥物化合物形成可藥用的鹽的酸在例如S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York和在The Orange Book(Food &Drug Administration，Washington，D.C.網(wǎng)頁)中討論。這些公開物列為本文參考文獻(xiàn)。
舉例性的堿性鹽包括銨鹽、堿金屬鹽，例如鈉、鋰和鉀鹽、堿土金屬鹽，例如鈣和鎂鹽、與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)，例如二環(huán)己基胺、叔丁基胺的鹽和與氨基酸，例如精氨酸、賴氨酸等的鹽。堿性含氮基團(tuán)可用試劑，例如低級(jí)烷基鹵(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯)、長(zhǎng)鏈鹵化物(例如癸基、月桂基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基和苯基乙基溴化物)等季銨化。
所有酸性鹽和堿性鹽稱為本發(fā)明范圍內(nèi)的可藥用的鹽，所有酸性和堿性鹽被認(rèn)為等價(jià)于相應(yīng)化合物的游離形式用于本發(fā)明中。
式I、II、III、IV、V或VI化合物和其鹽、溶劑化物和前藥可存在互變形式(例如作為酰胺或亞氨基醚)。所有該互變形式作為本發(fā)明的部分包含在本文中。
本發(fā)明化合物(包括化合物的鹽、溶劑化物和前藥以及前藥的鹽和溶劑化物)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體等)，例如由于在各種取代基上的不對(duì)稱碳而存在的異構(gòu)體，包括對(duì)映體形式(它甚至可在不存在不對(duì)稱碳的情況下存在)、幾何異構(gòu)形式、阿托異構(gòu)體(atropisomer)和非對(duì)映體形式，包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，如位置異構(gòu)體(例如4-吡啶基和3-吡啶基)那樣。本發(fā)明的化合物的單個(gè)立體異構(gòu)體可基本上沒有其它異構(gòu)體，或可以是混合的，例如作為外消旋體或與所有其它的，或其它選擇的立體異構(gòu)體。本發(fā)明的手性中心可具有如IUPAC 1974 Recommendations定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語“鹽”、“溶劑化物”、“前藥”等的使用同樣適用于本發(fā)明化合物的對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑化物和前藥。
本發(fā)明的化合物可用作大麻素受體配位體?；衔锟删哂邢谆钚院?或免疫調(diào)節(jié)活性，可用于治療各種醫(yī)學(xué)癥狀，包括，例如皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、青光眼、糖尿病、膿毒病、休克、肉狀瘤病、先天肺纖維癥、支氣管肺發(fā)育異常、視網(wǎng)膜疾病、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、腎局部缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、腦局部缺血、腎炎、肝炎、血管球性腎炎、隱源性纖維化aveolitis、牛皮癬、移植排異、遺傳性皮炎、脈管炎、過敏、季節(jié)性過敏性鼻炎、克羅恩氏病、炎性腸病、可逆性氣道阻塞、成人呼吸窘迫綜合癥、哮喘、慢性阻礙性肺病(COPD)或支氣管炎?？深A(yù)期本發(fā)明的化合物可用于治療上述一種或多種疾病。
此外，本發(fā)明的化合物可與疾病改善治療風(fēng)濕病藥物(DMARDS)，例如甲氨喋呤、咪唑硫嘌呤、來氟米特、pencillinamine、金鹽、麥考酚酸鹽mofetil、環(huán)磷酰胺和其它類似藥物共同給藥或結(jié)合使用。它們還可與NSAIDS，例如吡羅昔康、萘普生、茚甲新、布洛芬等；COX-2選擇抑制劑，例如Vioxx和Celebrex；免疫抑制劑，例如類固醇、環(huán)孢素、他克莫司、雷怕霉素等；生物學(xué)響應(yīng)改善劑(BRM)，例如Enbrel、Remicade、IL-1拮抗劑、抗-CD40、抗-CD28、IL-10、抗粘連分子等；和其它消炎藥，例如p38激酶抑制劑、PDE4抑制劑、TACE抑制劑、化學(xué)激活受體拮抗劑、沙利度胺和其它前炎性細(xì)胞素產(chǎn)生的小分子抑制劑共同給藥或結(jié)合使用。
此外，本發(fā)明的一種或多種化合物可與至少一種用于治療季節(jié)過敏性鼻炎和/或哮喘的H1拮抗劑共同給藥或結(jié)合使用。合適的H1拮抗劑可以是，例如Claritin、Clarinex、Allegra或Zyrtec。
另一方面，本發(fā)明提供治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的方法，其包括給藥與至少一種選自如下種類的化合物結(jié)合的至少一種式I、II、III、IV、V或VI化合物，所述種類由COX-2抑制劑，例如Celebrex或Vioxx；COX-1抑制劑，例如Feldene；免疫抑制劑，例如甲氨喋呤或環(huán)孢素；類固醇，例如β-美沙酮；和抗-TNF-α化合物，例如Enbrel或Remicade；PDE IV抑制劑或其它種類的顯示用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的化合物組成。
另一方面，本發(fā)明提供治療多發(fā)性硬化的方法，其包括給藥與至少一種選自Avonex、重組干擾素β-1b、Copaxone或其它顯示用于治療多發(fā)性硬化的化合物結(jié)合的至少一種式I、II、III、IV、V或VI化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其含有在至少一種可藥用的載體中的治療有效量的至少一種式I、II、III、IV、V或VI化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其含有與至少一種選自COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、類固醇、抗-TNF-α化合物或顯示用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的其它種類化合物的化合物結(jié)合的治療有效量的至少一種式I、II、III、IV、V或VI化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及用于治療多發(fā)性硬化的組合物，其含有與至少一種選自Avonex、重組干擾素β-1b、Copaxone或顯示用于治療多發(fā)性硬化的其它化合物結(jié)合的治療有效量的至少一種式I、II、III、IV、V或VI化合物。
本發(fā)明的化合物顯示消炎和/或免疫調(diào)節(jié)活性，可用于治療各種醫(yī)學(xué)癥狀，包括例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、青光眼、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、腎局部缺血、腦中風(fēng)、腦局部缺血、腎炎、牛皮癬、過敏、肺和胃腸道的炎性疾病，例如克羅恩氏病、呼吸道疾病，例如可逆性氣道阻塞、哮喘、慢性阻礙性肺病(COPD)和支氣管炎。該應(yīng)用由如下試驗(yàn)中的活性所示證明。
篩選潛在的大麻素受體配位體確定與[3H]CP-55，940競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合大麻素受體的能力。試驗(yàn)化合物在由貯備液在100％DMSO中制備的稀釋緩沖液(50mM Tris pH7.1，1mM EDTA，3mMMgCl2，0.1％BSA，10％DMSO，0.36％甲基纖維素(Sigma M-6385))中系列稀釋，將等分液(10μL)轉(zhuǎn)移至96孔板微滴板中。將重組人大麻素CB2受體(Receptor Biology#RB-HCB2)或重組人大麻素CB1受體(Receptor Biology#RB-HCB1)的膜制劑在結(jié)合緩沖液(50mM Tris pH7.2，1mM EDTA，3mMMgCl2，0.1％BSA)中稀釋至0.3mg/mL，在微滴板的每個(gè)孔中加入等分液(50μL)。結(jié)合反應(yīng)通過在微滴板的每個(gè)孔中加入[3H]CP-55，940(New EnglandNuclear #NET 1051；比活＝180Ci/mmol)引發(fā)。每100μl反應(yīng)混合物含有在含有1％DMSO和0.036％甲基纖維素的結(jié)合緩沖液中的0.48nM[3H]CP-55，940，15μg膜蛋白質(zhì)。在室溫培養(yǎng)2小時(shí)，將反應(yīng)通過帶有TomTec Mark 3U Harvester(Hamden，CT)的0.5％聚乙烯亞胺涂覆的GF/C過濾板(UniFilter-96，Packard)過濾。過濾板用結(jié)合緩沖液洗滌5次，旋轉(zhuǎn)180度，重新用結(jié)合緩沖液洗滌5次。結(jié)合放射性通過加入30μl的Packard Microscint 20閃爍劑在Packard TopCountNXT微板閃爍計(jì)數(shù)器中定量。用Prism 2.0b(GraphPad，San Diego，CA)分析得到的數(shù)據(jù)的非線性衰退。
如Ki值(nM)所示，本發(fā)明的化合物顯示有效的對(duì)CB2受體的親合力，本發(fā)明的化合物的活性(效力)通過測(cè)量其Ki值確定。Ki越小，化合物在調(diào)節(jié)CB2受體時(shí)更加具有活性。本發(fā)明的化合物顯示寬范圍的活性，式I、II、III、IV、V或VI化合物的CB2平均Ki值通常在＞0nM(例如0.1nM)-約1000nM，優(yōu)選約0.1nM-約1000nM，更優(yōu)選約0.1nM-約100nM，更優(yōu)選約0.1-約20nM，最優(yōu)選低于約20nM。顯示杰出CB2抑制活性(Ki值小于約20nM)的本發(fā)明的代表性化合物如下表1的化合物C、F、G、K、S、AG、AH、A1、AJ、AK、AL、AO和AQ。
與調(diào)節(jié)CB1受體相比，本發(fā)明的化合物還對(duì)調(diào)節(jié)CB2受體是高選擇性的?！斑x擇性調(diào)節(jié)劑”是指化合物CB1受體的Ki對(duì)CB2受體的Ki的選擇比大于約100，優(yōu)選大于約500，更優(yōu)選大于約1000，最優(yōu)選大于約3000。
本發(fā)明的化合物被發(fā)現(xiàn)顯示在0.1-1000nM范圍的CB2受體結(jié)合活性。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其含有一種或多種本發(fā)明的式I、II、III、IV、V或VI化合物和一種或多種可藥用的載體。式I、II、III、IV、V或VI化合物可以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何常規(guī)劑量給藥。含有式I、II、III、IV、V或VI化合物的藥物組合物可用常規(guī)可藥用的賦形劑和添加劑和常規(guī)技術(shù)制備。該可藥用的賦形劑和添加劑包括無毒可相容填料、粘合劑、崩解劑、緩沖液、防腐劑、抗氧化劑、潤(rùn)滑劑、香料、增稠劑、著色劑、乳化劑等。預(yù)期所有的給藥途徑，包括，但不限于，腸胃外、經(jīng)皮膚的、皮下、肌內(nèi)、舌下、吸入、直腸和局部。
因此，合適的給藥劑量形式包括口服形式，例如片劑、膠囊、粉末、扁膠囊、顆粒和溶液或懸浮液、舌下和頰給藥形式、氣溶膠、輸液、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、皮下或直腸給藥形式。
當(dāng)固體組合物以片劑形式制備時(shí)，潤(rùn)濕劑，例如月桂基硫酸鈉可加入以微粉化或非微粉化的式I、II、III、IV、V或VI化合物，與可藥用的賦形劑，例如氧化硅、凝膠淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠等混合。片劑可用蔗糖、各種聚合物或其它合適物質(zhì)涂覆。可處理片劑使其具有延長(zhǎng)或延遲的活性，持續(xù)地或以預(yù)定間隔釋放預(yù)定量的活性成分，例如通過使用離子樹脂等。
明膠膠囊形式的制劑可例如通過混合活性成分和稀釋劑，例如乙二醇或甘油酯，將得到的混合物加入軟或硬明膠膠囊制備。
糖漿或酏劑形式的制劑可含有活性成分和，例如增甜劑、用作防腐劑的對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、香料和合適色素。
水可分散粉末或顆?？珊信c例如分散劑、潤(rùn)濕劑或懸浮劑，例如聚乙烯基吡咯烷酮以及增甜劑和/或其它香料混合的活性成分。
直腸給藥可通過使用栓劑提供，栓劑可例如使用在直腸溫度下熔融的粘合劑，例如可可脂或聚乙二醇制備。
腸胃外、鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥可通過使用例如藥理學(xué)相容的分散劑和/或增溶劑，例如丙二醇或聚乙二醇的含水懸浮液、等滲鹽溶液或無菌注射溶液提供。
因此，為制備用于靜脈內(nèi)注射的水溶液，可使用助溶劑，例如醇，如乙醇或二醇，如聚乙二醇或丙二醇和親水表面活性劑，例如Tween80。肌內(nèi)注射的油溶液可例如通過用甘油三酸酯或甘油酯增溶活性成分制備。
局部給藥可通過使用例如乳膏、軟膏或凝膠提供。
經(jīng)皮給藥可通過使用多層形式的斑點(diǎn)或含有活性成分和合適溶劑的貯存器提供。
吸入給藥可通過使用，例如含有脫水山梨糖醇三油酸酯或油酸，例如與三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或任何生理學(xué)相容的推進(jìn)氣體的氣溶膠提供，還可使用含有粉末形式的活性成分本身或與賦形劑一起的體系。
活性成分還可配制成微膠囊或微球，例如脂質(zhì)體，任選含有一種或多種載體或添加劑。
輸液是延長(zhǎng)釋放形式之一，它可以在慢性治療的情況下使用。它們可以含油懸浮液的形式或在等滲介質(zhì)中的微球懸浮液形式制備。
用于治療上述疾病或癥狀的式I、II、III、IV、V或VI化合物的日劑量是每天約0.001-約100mg/kg體重，優(yōu)選約0.001-約10mg/kg。對(duì)于平均70kg的體重，劑量范圍為每天約0.1-約700mg藥物，以單獨(dú)的劑量或2-4次分開的劑量給藥。然而，確切劑量由主治臨床醫(yī)生確定，這取決于所給藥的化合物的效力、患者的年齡、體重、癥狀和響應(yīng)。
本發(fā)明的化合物可與如上所述的疾病改善治療風(fēng)濕病藥物結(jié)合使用，該藥物的給藥和劑量參照被認(rèn)可的藥物在Physicians DeskReference(PDR)中的產(chǎn)品信息頁中列出的目錄以及本領(lǐng)域已知的治療記錄。
本發(fā)明的化合物可與如上所述的H1拮抗劑結(jié)合使用，該藥物的給藥和劑量參照被認(rèn)可的藥物在Physicians Desk Reference(PDR)中的產(chǎn)品信息頁中列出的目錄以及本領(lǐng)域已知的治療記錄。
本發(fā)明的化合物可與如上所述的用于治療多發(fā)性硬化的化合物結(jié)合使用，該藥物的給藥和劑量參照被認(rèn)可的藥物在Physicians DeskReference(PDR)中的產(chǎn)品信息頁中列出的目錄以及本領(lǐng)域已知的治療記錄。
本發(fā)明的化合物可與如上所述的用于治療牛皮癬的化合物結(jié)合使用，該藥物的給藥和劑量參照被認(rèn)可的藥物在Physicians DeskReference(PDR)中的產(chǎn)品信息頁中列出的目錄以及本領(lǐng)域已知的治療記錄。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的是，與本發(fā)明化合物結(jié)合使用的藥物的給藥可根據(jù)所治療的疾病、藥物對(duì)疾病的已知效果變化。同樣，根據(jù)熟練臨床醫(yī)生的知識(shí)，治療記錄(例如劑量和給藥時(shí)間)可根據(jù)給藥藥物對(duì)患者所觀察的效果和疾病對(duì)所給藥藥物所觀察的響應(yīng)變化。
本發(fā)明的化合物一般用本領(lǐng)域已知的方法，例如如下所述的方法制備。
如下縮寫用于方法和方案含水(aq.)、無水(anhyd)、正丁基(n-Bu)、正丁基鋰(n-BuLi)、叔丁基鋰(t-BuLi)、丁基鋰(BuLi)、叔丁醇鈉(NaOBut)、濃(conc.)、乙醚(Et2O)、天(d)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCl)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇(EtOH)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、小時(shí)(h)、離去基團(tuán)(LG)、羥基苯并三唑(HOBT)、間氯過氧苯甲酸(mCPBA)、二異丙基酰胺化鋰(LDA)、甲磺?；?MsCl)、甲醇(MeOH)、二(二亞芐基丙酮)合鈀(Pd(dba)2)、分鐘(min)、甲基(Me)、甲基鋰(MeLi)、摩爾(每升摩爾，M)、N-氯琥珀酰亞胺(NCS)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、正(N)、每平方英寸磅(psi)、制備性薄層色譜法(PTLC)、薄層色譜法(TLC)、室溫(rt)、飽和氯化鈉溶液(鹽水)、毫升(mL)、毫摩爾(即0.001mole；mmol)、毫克(mg)、硅膠色譜法(sgc)、2-(叔丁氧基羰基氧基亞氨基)-2-苯基乙腈(BOC-ON)、叔丁氧基羰基(BOC)、三氟乙酸酐(TFAA)、三氟乙酸(TFA)、三氟甲磺酸酐(Tf2O)和四氫呋喃(THF)。在典型加工方法中，反應(yīng)混合物用合適溶劑，例如EtOAc、Et2O或CH2Cl2稀釋，依次用合適的酸性、堿性或中性水溶液洗滌。分離有機(jī)溶液，用合適的干燥劑，例如MgSO4或Na2SO4干燥，蒸發(fā)除去溶劑。
一般方法描述式I化合物可優(yōu)選如如下反應(yīng)方案所示制備，它們優(yōu)選如如下反應(yīng)方案中所示制備。在反應(yīng)方案中，變量是如上定義的。
一般方案1用于其中L1＝-CH2-、-C(O)-、-C＝NOR2-和L2＝-S(O2)-、-CH2-、-C(O)-的化合物 其中L1是-CH2-、-C(O)-、-C＝NOR2-之一和L2是-S(O2)-、-CH2-、-C(O)-之一的化合物可如方案1中所示制備。
一般方案1在步驟1中，式1的醛用堿，例如LDA在N，N，N’三甲基乙二胺存在下在惰性有機(jī)溶劑，例如THF或DME中處理產(chǎn)生鄰位陰離子，和式2的親電子試劑，其中FG是官能團(tuán)，例如磺?；?、二硫化物、酰氯、烷基溴或醛之一。優(yōu)選反應(yīng)溫度為-70℃-0℃，產(chǎn)物用硅膠色譜法純化。在步驟2中，式4的芳基溴與堿，例如n-BuLi或t-BuLi在惰性溶劑，例如THF或醚中在-78℃至-40℃的低溫下進(jìn)行鹵素金屬交換，用醛3處理得到式5的中間體化合物。在步驟3中，中間體5用三乙基硅烷在三氟乙酸存在下還原得到式6的目標(biāo)化合物。此外，中間體5可被氧化，例如用在二氯甲烷中的PCC得到通式7的另一目標(biāo)化合物。7用O-烷基化羥基胺在(過量)吡啶中處理得到肟產(chǎn)物8。
一般方案2用于其中L1＝-S(O)2-和L2＝-CH2-、-C(O)-、-S(O2)-的化合物 其中L1是-S(O)2-和L2是-S(O2)-、-CH2-或-C(O)-之一的化合物可如方案2中所示制備。
一般方案2在步驟1中，芳基鹵化物9用烷基鋰，例如正丁基鋰或叔丁基鋰在惰性有機(jī)溶劑，例如THF或DME中在-78℃處理，得到的芳基鋰隨后用磺酰基氟(i)處理以得到砜產(chǎn)物11。或者，芳基鋰如步驟1a中所示用二硫化物(ii)處理以得到硫化物10，它隨后用試劑，例如mCPBA(步驟1b)氧化得到產(chǎn)物11。在步驟2中，產(chǎn)物11用烷基鋰，例如n-BuLi或t-BuLi處理，得到的11的鄰位陰離子用磺酰氯驟冷(iii)得到目標(biāo)分子12。化合物12還可通過用如步驟2a中所示用二硫化物(iv)處理11的鄰位陰離子，隨后用mCPBA氧化得到的硫化物13制備。此外，鄰位陰離子可用醛驟冷以得到醇16(步驟3)。在步驟4中，醇16可氧化為目標(biāo)14。醇16的還原形式，化合物15可如步驟5中所示通過在強(qiáng)酸，例如三氟乙酸存在下使用還原劑，例如三乙基硅烷得到。
其中L1是-S(O)2-和L2是-S(O2)-的化合物可如方案3中所示制備。
一般方案3用于其中L1和L2是-S(O2)-的化合物 一般方案3在步驟1中原料17用堿，例如BuLi、NaH或CsCO3，隨后用化合物18處理，其中LG是離去基團(tuán)，優(yōu)選氟。產(chǎn)物19用烷基鋰，例如nBuLi或t-BuLi在低溫，例如-100℃至-78℃下在惰性溶劑，例如THF或DME中處理，用磺酰氟20驟冷得到目標(biāo)化合物21?；蛘撸蚧?4用于驟冷陰離子從而得到化合物25。化合物25隨后用氧化劑，例如mCPBA氧化成目標(biāo)21。獲得目標(biāo)21的另一途徑包括用SO2驟冷19的陰離子，用氯化試劑，例如N-氯琥珀酰亞胺處理得到的磺酸鋰鹽，從而形成磺酰氯，它被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氟化物22?；衔?2隨后與通過使23與烷基鋰在-78℃反應(yīng)形成的芳基鋰試劑反應(yīng)得到目標(biāo)21。
一般方案4 二氫呋喃的制備一般方案4在步驟1中，將2，4-二溴苯酚26和二溴乙烷溶解在合成溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯中，含水NaOH用作堿。反應(yīng)混合物在相轉(zhuǎn)移催化劑(例如四丁基硫酸氫銨、甲基-正丁基氯化銨或芐基三乙烷氫氧化銨)存在下在0℃-100℃攪拌0.5-48h。產(chǎn)物可用硅膠色譜法或結(jié)晶純化。
在步驟2中，將步驟1的產(chǎn)物(27)溶解在THF或醚中，用堿，例如n-BuLi在-100℃下處理。在攪拌后，反應(yīng)混合物用另外部分的n-BuLi在-78℃下處理。得到的陰離子用一般方案1中的制備的磺酰基氟化合物28捕獲，產(chǎn)物可以用色譜法或結(jié)晶純化。
在步驟3中，將步驟2的產(chǎn)物(29)溶解在THF中，用堿，例如n-BuLi在-78℃下處理形成二陰離子，它用合適的親電試劑(例如iii/iv)捕獲。反應(yīng)混合物用合適的質(zhì)子源，例如含水氯化銨或磷酸鹽緩沖液驟冷，隨后用EtOAc提取。產(chǎn)物30可經(jīng)硅膠色譜法或結(jié)晶純化。
一般方案5 一般方案5在步驟1中，將1，1，2三氯乙烷31、取代的硫代苯酚32、1N NaOH和相轉(zhuǎn)移催化劑(例如Aliquat 336、四丁基硫酸氫銨)的混合物攪拌4天。混合物隨后用氧化劑(例如H2O2或mCPBA)和催化量的鉬酸銨處理。反應(yīng)隨后用有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯、二氯甲烷或醚稀釋，有機(jī)相用水和鹽水洗滌并干燥。產(chǎn)物33用硅膠色譜法分離。
在步驟2中，將產(chǎn)物33在0℃-15℃的溫度下溶解在二氯甲烷中，用堿，例如三乙胺、二異丙基胺或DBU處理。在攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)用水和鹽水洗滌。產(chǎn)物34用硅膠色譜法分離。
在步驟3中，將硫醇35溶解在溶劑，例如THF或醚中，冷卻到0℃，用堿，例如氫化鈉處理。在攪拌10-30分鐘后，將化合物34作為THF或醚溶液加入，得到的混合物溫?zé)岬绞覝兀磻?yīng)攪拌10小時(shí)。反應(yīng)用水驟冷并加工。產(chǎn)物用硅膠色譜法分離得到產(chǎn)物36。
在步驟4中，將產(chǎn)物36溶解在冰醋酸中，用氧化劑，例如過氧化氫在40-60℃下處理，攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，用有機(jī)溶劑，例如乙酸乙酯、二氯甲烷或醚稀釋并加工。產(chǎn)物37由醚重結(jié)晶為白色固體。
在步驟5中，將產(chǎn)物37重新溶解在氯仿中，用偶極或二烯烴處理分別得到環(huán)加合產(chǎn)物38和39。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯然的是可用式I的其它化合物進(jìn)行與上述方案中描述的類似反應(yīng)。用于上述方法的原料是商業(yè)獲得的、本領(lǐng)域已知的或通過本領(lǐng)域已知的方法制備。如下實(shí)施例說明本發(fā)明的某些化合物的制備方法，不構(gòu)成對(duì)本文公開的發(fā)明的限制。其它的機(jī)理途徑和類似結(jié)構(gòu)將對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯然的。
舉例實(shí)施例化合物6B的合成 步驟1)將n-BuLi(0.66mL，2.5M己烷溶液)在-78℃加入4-溴異丙基苯4A(0.3g，16mmol)在無水THF(3mL)中的溶液?；旌衔飻嚢?0分鐘，隨后加入醛3A(0.5g，1.6mmol)的THF溶液，同時(shí)保持溫度為-78℃。得到的混合物攪拌2小時(shí)，反應(yīng)用水驟冷，使其溫?zé)岬?℃。產(chǎn)物用50mL乙酸乙酯提取，有機(jī)相用2×25mL水和1×25mL鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。除去溶劑，粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠制備板色譜法，用20％乙酸乙酯/己烷作洗脫溶劑得到0.5g純產(chǎn)物5A(醇)。
步驟1A)醛3A用如下方法制備在-20℃向N，N，N’-三甲基乙二胺(1.2mL，8.6mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加。15分鐘后，滴加n-BuLi(1.6m，5.4mL，8.6mmol)。15分鐘后，加入在THF(8mL)中的4-三氟甲氧基苯甲醛(1A)(1.5g，7.8mmol)?；旌衔飻嚢?5分鐘，加入更多n-BuLi(1.6M，14.6mL，23mmol)。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌1小時(shí)，隨后在-20℃放置在冰箱中20小時(shí)。第二天，將混合物冷卻到-40℃，隨后加入o-氟苯二硫化物(2A)(4.0g，15.7mmol)在30mL THF中的溶液，在-40℃至-35℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)傾入0.5N HCl中，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，隨后硫酸鈉干燥，過濾和濃縮得到黃色油。油用硅膠柱色譜法(3％乙酸乙酯/己烷)純化得到淺黃色固體3A，得到1.55g(62％)。
步驟2)將在50mL二氯甲烷中的步驟1的產(chǎn)物5A(0.5g，0.001mol)用三乙烷硅烷(1.83mL，0.01mol)處理，隨后在室溫下滴加三氟乙酸(0.097mL，0.0011mol)。混合物攪拌10小時(shí)，得到的粗產(chǎn)物進(jìn)行制備板硅膠色譜法，用乙酸乙酯∶己烷(1∶10)作展開溶劑得到0.43g純產(chǎn)物6A。
步驟3)在20mL二氯甲烷中的步驟2的產(chǎn)物6A(0.4g，0.00095mol)用間氯過氧苯甲酸(0.87g，77％，0.0035mol)處理。混合物攪拌20小時(shí)，依次用5％含水亞硫酸氫鈉(20mL)、含水碳酸氫鈉(2×20mL)和鹽水(2×20mL)洗滌。有機(jī)相干燥，減壓濃縮得到粗產(chǎn)物，其隨后用制備板硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶6)作為展開溶劑得到0.41g純產(chǎn)物6B。
化合物6D和6E的合成
步驟1在20mL乙腈中的化合物6B(0.3g；0.00067)用N-Boc哌嗪(0.6g；0.0033mol)處理，回流24小時(shí)。加入附加的N-Boc哌嗪(0.6g；0.0033mol)，持續(xù)回流24小時(shí)，將反應(yīng)冷卻，減壓除去溶劑。產(chǎn)物用制備硅膠色譜法分離，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)，得到0.32g純產(chǎn)物6C。
步驟2在20mL二氯甲烷中的步驟1的產(chǎn)物6C(0.129g，0.0002mol)用三氟乙酸(0.05mL，0.0006mol)處理，混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)用20mL二氯甲烷稀釋，用5mL含水碳酸氫鈉洗滌。干燥有機(jī)相，濃縮得到純產(chǎn)物6D(0.08g)。
6E的合成將溶解在10mL乙腈中的產(chǎn)物6B(0.07g，0.000155mol)用乙醇胺(0.4mL)處理，加熱到80℃，攪拌24小時(shí)。減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物重新溶解在30ml二氯甲烷中，用水(1×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌。將有機(jī)物干燥(硫酸鈉)，過濾和濃縮。得到的粗產(chǎn)物用制備性板硅膠純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)，得到0.04g純產(chǎn)物6E。
化合物12A、12B和12C的合成 步驟1在-78℃下將叔丁基鋰(2.64mL，2.24M己烷溶液，0.006mol)滴加到溴異丙基苯4A(1g，0.005mol)的無水THF溶液(10mL)中。將混合物攪拌0.5h，隨后加入三氟甲氧基苯磺酰氯(1.34g，0.0055mol)THF溶液(10mL)，期間保持溫度在-70℃。持續(xù)攪拌2小時(shí)，反應(yīng)用水(5mL)驟冷，用乙酸乙酯(100mL)提供。有機(jī)相用水(2×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮得到粗產(chǎn)物，其用硅膠柱色譜法分離，用10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫溶劑，得到0.45g產(chǎn)物11A。
步驟2a將步驟1的產(chǎn)物11A(0.1g，0.00029mol)溶解在無水THF(10mL)中，冷卻到-70℃，用n-BuLi(0.116mL，2.5M己烷溶液，0.00029mol)處理。混合物攪拌0.5h，用氟苯基二硫化物(0.08g，0.003mol，5mL THF)的THF溶液處理。得到的混合物攪拌2.5h，使反應(yīng)溫?zé)岬?50℃，隨后用水(5ml)驟冷。反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，?0mL乙酸乙酯提取。有機(jī)相用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠制備性色譜法得到0.11g純產(chǎn)物13A。
步驟3a將步驟2a的產(chǎn)物13A(0.066g，0.00014mol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，用間氯過氧苯甲酸(0.12g，77％，0.0007mol)的二氯甲烷(2mL)溶液處理?；旌衔飻嚢?天，反應(yīng)用aq.NaHCO3(2×20mL)、水(1×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用硅膠制備性色譜法純化，使用10％乙酸乙酯/己烷作展開劑，得到0.039g純產(chǎn)物12C。
步驟2b將步驟1的產(chǎn)物11A(0.1g，0.00029mol)溶解在無水THF(10mL)中，冷卻到-70℃，用處理n-BuLi(0.07mL，2.5M己烷溶液，0.00016mol)。混合物攪拌0.5h，用吡啶基二硫化物(0.035g，0.00016mol，5mL THF)的THF溶液處理。得到的混合物攪拌2小時(shí)，使反應(yīng)溫?zé)岬?℃，隨后用水(5mL)驟冷。反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝兀?0mL乙酸乙酯提取。有機(jī)相用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠制備色譜法，用1∶4乙酸乙酯∶己烷作展開劑，得到0.073g純產(chǎn)物。
步驟3b將步驟2b的產(chǎn)物(0.035g，0.000077mol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，用間氯過氧苯甲酸(0.076g，77％，0.0003mol)的二氯甲烷溶液(2mL)處理?；旌衔飻嚢?天，反應(yīng)用aq.NaHCO3(2×20mL)、水(1×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用硅膠制備色譜法純化，用10％乙酸乙酯/己烷作展開劑，得到0.006g純產(chǎn)物12B和0.01g過氧化產(chǎn)物，吡啶N-氧化物。
步驟2c將步驟1的產(chǎn)物11A(0.083g，0.00024mol)溶解在無水THF(10mL)中，冷卻到-70℃，用n-BuLi(0.106mL，2.5M己烷溶液0.00026mol)處理?；旌衔飻嚢?.5h，用甲基呋喃基二硫化物(0.065g，0.0028mol，5mL THF)的THF溶液處理。得到的混合物攪拌2.5h，使反應(yīng)溫?zé)岬?20℃，用水(5mL)驟冷。反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝兀?0mL乙酸乙酯提取。有機(jī)相用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，純產(chǎn)物進(jìn)行硅膠制備色譜法，使用10％乙酸乙酯/己烷作溶劑，得到0.09g純產(chǎn)物。
步驟3c將步驟2c的產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中，用間氯過氧苯甲酸二氯甲烷溶液處理。混合物攪拌4天，反應(yīng)用aq.NaHCO3(2×20mL)、水(1×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用硅膠制備性色譜法純化，使用25％乙酸乙酯/己烷作展開劑，得到0.017g純產(chǎn)物12A。
化合物12F的合成 步驟1將上述方案步驟3a的產(chǎn)物12C(0.4g，0.00079mol)溶解在50mL CH3OH中，向溶液中加入1M aq.NaOH(1.8mL)。得到混合物在60℃加熱16小時(shí)。TLC分析顯示未完全反應(yīng)。加入附加的1Maq.NaOH(0.9mL)，持續(xù)回流6小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，減壓除去溶劑。殘余物溶解在CH2Cl2(100mL)中，用水(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮得到粗產(chǎn)物。用硅膠制備板色譜法分離產(chǎn)物，用在己烷中的30％乙酸乙酯，得到0.3g純產(chǎn)物12D。
步驟2將溶解在二氯甲烷(10mL)中的步驟1的產(chǎn)物12D(0.16g，0.00035mol)冷卻到-10℃，滴加三溴化硼的1M溶液(1.32mL)處理。使混合物溫?zé)岬绞覝?，攪?6小時(shí)。TLC分析顯示未完全反應(yīng)。加入附加的三溴化硼(1.32mL)，持續(xù)攪拌16小時(shí)。反應(yīng)用水5mL驟冷，用50mL二氯甲烷稀釋。有機(jī)相用水(1×50mL)、aq.NaHCO3(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮得到粗產(chǎn)物。用硅膠制備板色譜法分離產(chǎn)物12E，用30％乙酸乙酯/己烷。收率0.11g。
步驟3將在DMF(5mL)中的步驟2的產(chǎn)物12E(0.039g，0.0000898mol)用K2CO3(0.015g，0.00011mol)，隨后用甲氧基溴甲烷(0.0085mL，0.000094mol)處理。將混合物在50℃加熱24小時(shí)，反應(yīng)用乙酸乙酯(50mL)稀釋，有機(jī)相用水(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮得到粗產(chǎn)物(化合物12F)，它用制備板色譜法純化，用30％乙酸乙酯/己烷作溶劑，收率0.009g。
化合物12G和12H的合成 步驟1將二溴苯(5g，0.021mol)溶解在100mL無水THF中，冷卻到-70℃，加入n-BuLi(6.8mL，0.0168mol，2.5M)，攪拌1小時(shí)，隨后加入異丙基苯磺酰基氟(4.3g，0.021mol)的THF(10mL)溶液，攪拌3小時(shí)，使溫度上升到-30℃。反應(yīng)用水驟冷，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，有機(jī)相用水(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮得到粗產(chǎn)物。產(chǎn)物用硅膠快速色譜法分離，用10％乙酸乙酯/己烷作洗脫溶劑得到2.1g純產(chǎn)物11B。
步驟2將步驟1的產(chǎn)物11B溶解在甲苯中，加入NaOBut(0.11g，0.00114mol)、嗎啉(0.092mL，0.001mol)、Pd(dba)2(0.024g，0.000026mol)和P(o-tolyl)3(0.016g，0.00005mol)，得到的混合物加熱到100℃24小時(shí)。使反應(yīng)冷卻到室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水和鹽水洗滌。有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮得到棕色油。粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠制備板色譜法得到0.24g純產(chǎn)物11C。
步驟3將步驟2的產(chǎn)物11C(0.24g，0.00069mol)溶解在10mL無水THF中，冷卻到-70℃，用nBuLi(2.5M，0.225mL，0.00055mol)處理?；旌衔飻嚢?0分鐘，隨后加入吡啶二硫化物的無水THF溶液，得到的混合物攪拌2小時(shí)，溫?zé)岬?℃。反應(yīng)用含水氯化銨驟冷，用50mL乙酸乙酯稀釋。有機(jī)相用水、鹽水(1×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮得到粗產(chǎn)物，它用快速色譜法純化，用5-20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫溶劑。得到兩個(gè)區(qū)域異構(gòu)產(chǎn)物。第一餾分得到0.09g產(chǎn)物13B，第二餾分得到區(qū)域異構(gòu)產(chǎn)物13C0.1g。
步驟4將步驟3的產(chǎn)物13B(0.066g，0.000145mol)溶解在10mLCH2Cl2中，用mCPBA(70％，0.095g，0.00036mol)處理。反應(yīng)攪拌15小時(shí)，反應(yīng)用50mL CH2Cl2稀釋，用aq.NaHSO3(1×25mL)、aq.NaHCO3(1×25mL)和鹽水(1×25mL)洗滌。有機(jī)相干燥，過濾和濃縮得到粗產(chǎn)物，它用硅膠制備板純化，使用乙酸乙酯作展開溶劑得到0.03g 12G。
同樣，產(chǎn)物13C用mCPBA氧化得到相應(yīng)的砜12H。
化合物6F和7A的合成 步驟1將NaOH(50g)溶解在水(50mL)中，加入甲苯(100mL)，隨后加入吲哚(I)(20g，0.17mol)。得到的混合物在室溫下攪拌10分鐘，加入2-氟苯基磺酰氯(33g，0.17mol)和四丁基硫酸氫銨(催化量)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，除去水層，有機(jī)層用鹽水(3×100mL)洗滌。得到的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮至干。粗產(chǎn)物用EtOAc(20mL)和己烷(70mL)重結(jié)晶得到純化合物3B，40.5g(86％)白色結(jié)晶。
步驟2將步驟1的產(chǎn)物3B(0.462g，0.0017mol)溶解在THF(10mL)中，冷卻到-78℃，用nBuLi(1.1eq.)處理。得到的混合物攪拌1.5h，隨后加入異丙基苯甲醛4B(5mL THF溶液)，再攪拌0.5h。反應(yīng)用含水氯化銨(10mL)驟冷，使其溫?zé)岬绞覝兀a(chǎn)物用乙酸乙酯(100mL)分離。有機(jī)物干燥和濃縮得到粗產(chǎn)物，它用硅膠色譜法純化，用9∶1己烷∶乙酸乙酯作洗脫溶劑，得到0.486g純產(chǎn)物5B。
步驟3將在CH2Cl2(20mL)中的步驟2的產(chǎn)物5B(0.1g，0.0002mol)依次用三乙基硅烷(0.38mL，10eq.)和BF3.OEt處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，隨后用aq.NaHCO3(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有機(jī)物干燥和濃縮得到粗產(chǎn)物，它用硅膠制備板色譜法純化得到0.025g純產(chǎn)物6F。
步驟4將在CH2Cl2(30mL)中的步驟2的產(chǎn)物5B(0.1g，0.0002mol)用C鹽(1g)和吡啶鎓氯鉻酸鹽(PCC)(0.2g，0.0008mol)處理，混合物攪拌過夜。將反應(yīng)過濾，濾液用aq.NaHCO3(1×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)，濃縮得到粗產(chǎn)物，它用制備板色譜法純化，使用3∶7乙酸乙酯∶己烷，得到0.026g純產(chǎn)物7A。
化合物12I的合成
步驟1將吲哚(I)(10g，0.085mol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，加入DMAP(cat.)和丁氧基羰基酐(18.7g，0.085mol)，反應(yīng)在室溫下攪拌10小時(shí)。反應(yīng)混合物用含水氯化鈉溶液(100mL)洗滌，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮至干。粗產(chǎn)物用硅膠色譜法(25％EtOAc/己烷)純化得到18.6g(100％)化合物淺黃色油。
步驟2在無水THF(15mL)中的步驟1的產(chǎn)物(1g，0.0046mol)在-78℃下用n-BuLi(1.1eq.)處理，攪拌45分鐘。向該溶液中加入異丙基苯磺?；?1g，0.05mol)的THF(5mL)溶液。得到的混合物攪拌4小時(shí)，使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?。反?yīng)用含水氯化鈉驟冷，有機(jī)相干燥和濃縮得到粗產(chǎn)物，它用硅膠柱色譜法純化，用5∶1己烷∶乙酸乙酯作洗脫溶劑。收集餾分，濃縮得到純產(chǎn)物11D(0.466g)。
步驟3將在CH2Cl2(5mL)中的步驟2的產(chǎn)物11D(0.143g，0.00048mol)用NaOH(1N，5mL)和催化量的四丁基硫酸氫銨處理。向混合物加入吡啶基磺酰氯(0.1g，0.0006mol)。反應(yīng)用CH2Cl2(50mL)稀釋，用水(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌。有機(jī)相干燥和濃縮得到粗產(chǎn)物，它用色譜法純化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯作溶劑，得到0.089g純產(chǎn)物12I。
化合物12J、12K和13D的合成 步驟1將NaH(0.22g，95％無水，8.6mmol)溶解在DMF(20mL)中，加入吲哚(I)(1g，8.5mmol)，混合物在室溫下攪拌10分鐘。作為DMF溶液加入雙-2-吡啶二硫化物(II)(2.17g，8.5mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10小時(shí)。反應(yīng)混合物在EtOAc和水之間分配，水層用附加的EtOAc提取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮至干。粗產(chǎn)物用硅膠色譜法(20％EtOAc/己烷)純化得到1.16g純產(chǎn)物白色固體(III)。
步驟2將步驟1的產(chǎn)物(0.76g，3.3mmol)和Boc2O(0.88g，4mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入DMAP(cat.)，反應(yīng)在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物用含水氯化鈉溶液(100mL)洗滌，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮得到1.1g(100％)產(chǎn)物，淺黃色固體3C。
步驟3在火焰干燥的燒瓶中在氮?dú)飧采w下，將步驟2的產(chǎn)物3C(0.4g，1.2mmol)溶解在無水THF(20mL)中，冷卻到-78℃。加入正丁基鋰溶液(1.9M己烷溶液，0.75mL，1.4mmol)，反應(yīng)混合物攪拌45分鐘。加入在THF(1.5mmol)中的異丙基苯二硫化物(0.45g，1.0mmol)，反應(yīng)混合物在-78℃攪拌幾小時(shí)后，緩慢溫?zé)岬绞覝?。反?yīng)混合物隨后用飽和含水NH4Cl(20mL)驟冷，加入乙酸乙酯(30mL)，分層。有機(jī)層用鹽水洗滌，隨后用硫酸鈉干燥，濃縮至干。粗產(chǎn)物用硅膠色譜法(11％EtOAc/己烷)純化得到0.135g(30％)純產(chǎn)物13D無色固體。
步驟4將步驟3的產(chǎn)物13D(115mg，0.3mmol)溶解在CH2Cl2(15mL)中，在冰浴中冷卻到0℃。加入mCPBA(410mg，ca.1.7mmol)，移去冰浴，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入含水NaHCO3(200mL)和CH2Cl2，分層。有機(jī)層用aqNaHSO3、NaHCO3、H2O和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)物用硅膠色譜法(33％EtOAc/己烷)純化得到產(chǎn)物12J，白色固體。
步驟5將NaH(50mg，95％無水，2mmol)在0℃溶解在DMF(10mL)中，隨后加入步驟4的產(chǎn)物12J(35mg，0.08mmol)?；旌衔镌?℃攪拌10分鐘，加入CH3I(過量，1mL)。將混合物緩慢溫?zé)岬绞覝?，攪?小時(shí)。反應(yīng)混合物在EtOAc和水間分配，水層用附加的EtOAc(1×50mL)提取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(33％EtOAc/己烷)得到0.34g(94％)純產(chǎn)物12K，白色固體。
化合物12M的合成 步驟1在火焰干燥的燒瓶中在氮?dú)飧采w下，將3-溴呋喃(1.3g，9.0mmol)溶解在無水THF(50mL)中，冷卻到-78℃。加入正丁基鋰溶液(1.6M己烷溶液，5.6mL，9.0mmol)，反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。在-78℃向反應(yīng)混合物中加入在THF(3mL)中的異丙基苯磺?；?i)(0.90g，3.0mmol)，攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)岬绞覝?，用飽和含水NH4Cl(20mL)驟冷，加入乙酸乙酯(100mL)，分層。有機(jī)層用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)制備性TLC(50％EtOAc/己烷)得到0.44g(42％)純產(chǎn)物11E白色固體。
步驟2在火焰干燥燒瓶中在氮?dú)飧采w下，將化合物11E(0.44g，1.3mmol)溶解在無水THF(20mL)中，冷卻到-78℃。加入正丁基鋰溶液(1.5M己烷溶液，1.7mL，2.5mmol)，反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。加入在THF(5mL)中的2-氟苯基二硫化物(0.32g，1.3mmol)，反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，隨后緩慢溫?zé)岬?℃。反應(yīng)混合物用飽和含水NH4Cl(50mL)驟冷，加入乙酸乙酯(100mL)，分層。有機(jī)層用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，濃縮至干。無需進(jìn)一步純化，使用粗產(chǎn)物13E。
步驟3將化合物13E(270mg，0.57mmol)溶解在CH2Cl2(15mL)中，加入mCPBA(210mg，57-86％，0.69mmol)，溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用CH2Cl2(50mL)稀釋，用NaHSO3(40mL)和NaHCO3(50mL)洗滌。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(50％EtOAC/己烷)純化得到120mg(43％)化合物12L淺黃色油。
步驟4將化合物12L(70mg，0.14mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中，加入mCPBA(30mg，57-86％，0.10mmol)，溶液在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用CH2Cl2(50mL)稀釋，用NaHSO3(40mL)和NaHCO3(50mL)洗滌。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(50％EtOAC/己烷)純化得到0.59g(82％)化合物12M，白色固體。
化合物12N的合成 步驟1將2，4-二溴苯基1(5g，0.02mol)、1，2二溴乙烷(37mL，0.4mol)、aq.NaOH(14mL，3N)Bu4N+HSO4-(0.34g，1mmol)在70℃劇烈攪拌10小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，加入CH2Cl2(100mL)。有機(jī)層分別用NaOH(1N)、HCI(1N)、水和鹽水洗滌，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮至干。粗產(chǎn)物由醚己烷重結(jié)晶得到3.2g(45％)純化合物II白色固體。
步驟2在火焰干燥的燒瓶中在氮?dú)飧采w下，將化合物II(1g，0.003mol)溶解在無水THF(40mL)中，冷卻到-100℃。加入正丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液，1.32mL)，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物溫?zé)岬?78℃，加入附加當(dāng)量的n-BuLi(2.5M己烷溶液，1.32mL)，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，隨后加入MeLi(1.4M，5.6mL，7.8mmol)。向得到的混合物中加入在THF(5mL)中的異丙基苯磺?；?0.72g，0.0036mol)，反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，隨后用aqNH4Cl驟冷。反應(yīng)用EtOAc稀釋，分別用水(100mL)和鹽水(50mL)提取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)制備性薄層色譜法(40％EtOAc/己烷)純化得到0.98g(38％)化合物11F白色固體。
步驟3在火焰干燥的燒瓶中在氮?dú)飧采w下，將化合物11F(0.3g，0.001mol)溶解在無水THF(20mL)中，冷卻到-78℃。加入正丁基鋰溶液(1.7M己烷溶液，0.476mL)，反應(yīng)混合物攪拌45分鐘。加入在THF(5mL)中的吡啶二硫化物(0.248g，1.25mmol)，反應(yīng)混合物在-78℃攪拌2小時(shí)，隨后緩慢溫?zé)岬绞覝?。反?yīng)混合物用飽和含水NH4Cl(50mL)驟冷，加入乙酸乙酯(100mL)，分離水層和有機(jī)層。有機(jī)層用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(25％EtOAc/己烷)純化得到0.28g(48％)化合物13F白色粉末。
步驟4將化合物13F(0.28g，0.7mmol)溶解在CH2Cl2(50mL)與三氟乙酸(0.2mL)中，加入mCPBA(0.358g，57-86％)，溶液在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物溶解在CH2Cl2中，用NaHSO3(40mL)和NaHCO3(50mL)洗滌。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(50％EtOAC/己烷)純化得到0.09g(42％)化合物12N，白色泡沫。
38A的合成 步驟11，2，3三氯乙烷31(10mL)、異丙基硫代苯酚(2.19g，0.014mol)、1N NaOH(16mL，0.016mol)和(三辛?；谆然@；0.01g，催化量)的混合物攪拌4天。反應(yīng)用50mL CH3OH稀釋，冷卻到0℃，隨后滴加H2O2(14mL，30％)和鉬酸銨(0.1g，催化量)?；旌衔飫×覕嚢?4小時(shí)，TLC分析顯示形成兩種產(chǎn)物。反應(yīng)用100mL乙酸乙酯稀釋，用2×50mL水和1×50mL鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥，濃縮得到粗產(chǎn)物，進(jìn)行快速柱色譜法，用10％乙酸乙酯∶己烷作洗脫溶劑。收集合適餾分，濃縮得到1.1g(4mmol)半氧化的亞砜產(chǎn)物，將其在0℃溶解在50mL二氯甲烷中，用間氯過氧苯甲酸(0.776g，4.5mmol)處理，攪拌2天。TLC分析顯示完全轉(zhuǎn)化為所需的砜33A。減壓除去溶劑，產(chǎn)物重新溶解在乙酸乙酯(100mL)中。有機(jī)相用aq.NaHCO3(4×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，濃縮得到純產(chǎn)物33A。
步驟2將在50mL CH2Cl2中的步驟1產(chǎn)物33A(1.1g，4mmol)冷卻到0℃，用三乙胺(0.6mL，4.4mmol)處理。混合物攪拌1小時(shí)，除去溶劑，粗產(chǎn)物重新溶解在乙酸乙酯中，用水(2×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，干燥，濃縮得到純34A。
步驟3在0℃下，在無水THF(25mL)中的2-氟苯硫醇(0.57g，4.4mmol)用NaH(0.17g，60％油分散液，4.4.mmol)處理?；旌衔飻嚢?0分鐘，隨后加入氯乙烯基砜34A(0.9g，3.7mmol)的5mL THF溶液。使混合物溫?zé)岬绞覝?，攪拌持續(xù)10小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到0℃，用水(5mL)驟冷。得到的混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，有機(jī)物用水(2×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌。將有機(jī)物干燥，濃縮得到粗產(chǎn)物，它進(jìn)行硅膠色譜法，用10％乙酸乙酯/己烷作洗脫溶劑。收集餾分，濃縮得到純產(chǎn)物36A。
步驟4將步驟3的產(chǎn)物36A(0.28g，0.8mmol)溶解在冰醋酸(10mL)中，冷卻到0℃，用H2O2(3mL，30％water)和濃H2SO4(2mL)處理。使混合物溫?zé)岬绞覝?，加熱?0℃3小時(shí)。將反應(yīng)冷卻到室溫，用50mL乙酸乙酯稀釋。有機(jī)相用水(3×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，將有機(jī)相干燥，濃縮得到固體產(chǎn)物，它由醚重結(jié)晶為白色固體37A。
步驟5將步驟4的產(chǎn)物37A(0.15g，0.4mmol)和呋喃(IV)(0.15g，2mmol)在2mL氯仿中攪拌10小時(shí)，除去溶劑，加入CH3OH(5mL)導(dǎo)致產(chǎn)物38A沉淀為白色固體。產(chǎn)物是不可分離的立體異構(gòu)體的混合物。
表2在表1中選擇的化合物的光譜數(shù)據(jù)





應(yīng)理解，可對(duì)本文公開的實(shí)施方案和實(shí)施例進(jìn)行各種改進(jìn)。因此，上述描述不應(yīng)構(gòu)成限制，僅僅作為優(yōu)選實(shí)施方案的舉例。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將想象出所附的權(quán)利要求范圍和精神內(nèi)的各種改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.式I化合物 或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中n是0-4；p是0-4；q是0-5；X選自H、烷氧基、烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、雜烷基、雜芳基、-CF3、-CN、-C(O)N(R2)2、-C(O)OR2、-N(R2)2、-NHC(O)R2、-NR2C(O)OR2、-NR2C(O)N(R2)2、-NO2、-NC(＝N-CN)NHR2、-OCF2H、-OCF3、-OH和-S(O2)N(R2)2，其前提是當(dāng)n是2、3或4時(shí)，X部分可相同或不同，分別選自如上列出的基團(tuán)；Y選自H、烷氧基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、鹵素、雜烷基、雜芳基、-O-環(huán)烷基、-CF3、-CN、-C(O)OR2、-C(O)R2、-N(R2)2、-OCF3、-OCF2H和-OH，其前提是當(dāng)p是2、3或4時(shí)，Y部分可相同或不同，分別選自如上列出的基團(tuán)；或當(dāng)p是2時(shí)，Y部分可形成3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，其中1-2個(gè)可以是雜原子；Z選自H、烷氧基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵素、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、-O-環(huán)烷基、-CF3、-CN、-C(O)OR2、-C(O)R2、-N(R2)2、-OCF3、-OCF2H、-OH和-S(O2)R2，其前提是當(dāng)q是2、3、4或5時(shí)，Z部分可相同或不同，分別選自如上列出的基團(tuán)；R1選自H、烷氧基、烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基和-N(R2)2；R2選自H、烷氧基、烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基和羥基烷基；L1選自共價(jià)鍵、-C(F2)-、-(CH(OR2))-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-C(＝N-OR2)-、-C(＝NR2)-、-C(＝N-CN)-、-C(R2)2-、-N(R2)-、-N(H)C(O)-、-N(R2)S(O2)-、-O-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-和-S(O2)N(R2)-，其前提是當(dāng)L1是共價(jià)鍵時(shí)，M1直接連接于A標(biāo)注的苯基碳上；L2選自共價(jià)鍵、-C(R2)2-、-C(＝N-OR2)-、-C(O)-、-C(O)N(H)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(H)C(O)-、-NHS(O2)-、-N(R2)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-和-S(O2)N(R2)-，其前提是當(dāng)L2是共價(jià)鍵時(shí)，M1直接連接于M2；M1是芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)烷基；和M2是烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-N(R2)2或-S(O2)R2；其前提是i)當(dāng)M2是-N(R2)2時(shí)，L2是共價(jià)鍵、-CH2-、-C(O)-或-S(O2)-和Z不存在；ii)當(dāng)M2是-C(O)R2或-C(O)OR2時(shí)，L2是共價(jià)鍵、-CH2-、-NH-或-N(烷基)-和Z不存在；iii)當(dāng)M2是-S(O2)R2時(shí)，L2是共價(jià)鍵、-CH2-、-NH-或-N(烷基)-和Z不存在；和iv)-N(R2)2和-C(R2)2-的兩個(gè)R2部分是相同或不同的，是獨(dú)立選擇的，或-N(R2)2的兩個(gè)R2和與它們相連的N連接在一起形成含有3-7個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，其任選附加地含有一個(gè)或多個(gè)N或O原子，其中所述附加的N可任選被R2取代；其中在上述定義中的每個(gè)所述烷氧基、烷基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基和雜環(huán)烯基可以是未取代的或任選獨(dú)立被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)可以是相同或不同的，每個(gè)分別選自鹵素、-CF3、烷氧基、-CN、-C(O)N(R2)2、-C(O)OR2、-C(O)R2、-NC(O)R2、-NR2C(O)OR2、-NR2C(O)N(R2)2、-NC(＝N-CN)NHR2、-NO2、-N(R2)2、-OCF2H、-OCF3、-OH、-S(O2)R2和-S(O2)N(R2)2。
2.權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中M1是芳基、雜芳基或雜環(huán)基；和M2是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基。
3.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中X選自H、烷氧基、-CF3、鹵代烷氧基、鹵素、-OCP3、-OCF2H和-OH。
4.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的或溶劑化物，其中Y選自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、環(huán)烷基、鹵素、-N(R2)2、-OCF3、-O-環(huán)烷基和-OH。
5.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中Z選自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、鹵素、雜環(huán)基、-N(R2)2、-OCF3、-O-環(huán)烷基和-OH。
6.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中R1選自H、烷氧基、烷基、環(huán)烷基和-N(R2)2。
7.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中R2選自H、烷基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基。
8.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中L1選自-C(R2)2-、-N(R2)S(O2)-、-N(R2)-、-S(O2)-和-S(O2)N(R2)-。
9.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中L2選自共價(jià)鍵、-C(R2)2-、-N(R2)S(O2)-、-N(R2)-、-S(O2)-和-S(O2)N(R2)-。
10.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中M1是芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
11.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中M2是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基。
12.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中X選自H、烷氧基、-CF3、鹵代烷氧基、鹵素、-OCF3、-OCF2H和-OH；Y選自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、環(huán)烷基、鹵素、-N(R2)2、-OCF3、-O-環(huán)烷基和-OH；Z選自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、鹵素、雜環(huán)基、-N(R2)2、-OCF3、-O-環(huán)烷基和-OH；R1選自H、烷氧基、烷基、環(huán)烷基和-N(R2)2；R2選自H、烷基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；L1選自-C(R2)2-、-N(R2)-、-S(O2)-和-S(O2)N(R2)-；L2選自共價(jià)鍵、-C(R2)2-、-N(R2)S(O2)-、-N(R2)-、-S(O2)-和-S(O2)N(R2)-；M1是芳基、雜芳基或雜環(huán)基；M2是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基；其前提是-N(R2)2和-C(R2)2-的兩個(gè)R2部分是相同或不同的，是獨(dú)立選擇的，或其中-N(R2)2的每個(gè)R2和與它們相連的N連接在一起形成含有3-7個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)；其中在上述定義中的每個(gè)所述烷氧基、烷基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳烷基、雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的或任選獨(dú)立被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)可以是相同或不同的，每個(gè)分別選自鹵素、烷氧基、-CF3、-CN、-C(O)N(R2)2、-C(O)OR2、-NR2C(O)R2、-NR2C(O)OR2、-NR2C(O)N(R2)2、-NC(＝N-CN)NHR2、-NO2、-N(R2)2、-OCF2H、-OCF3、-OH、-S(O2)R2和-S(O2)N(R2)2。
13.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中n是1；X是H和-OH；Y選自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、環(huán)烷基、鹵素、-N(R2)2、-OCF3和-OH；Z選自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、鹵素、雜環(huán)基、-N(R2)2、-OCF3、-O-環(huán)烷基和-OH；R1選自H、烷氧基、烷基、環(huán)烷基和-N(R2)2；R2選自H、烷基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；L1選自-C(O)-、-C(R2)2-和-S(O2)-；L2選自共價(jià)鍵、-C(R2)2-、-C(O)-和-S(O2)-；M1是芳基、雜芳基或雜環(huán)基；和M2是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基。
14.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中n是1；X是-OH；Y選自H、烷氧基、烷基、-C(O)OR2、環(huán)烷基、-CF3、鹵素、-OCF3和-OH；Z選自H、烷氧基、烷基、-CF3、鹵素、-OCF3、-O-環(huán)烷基和-OH；R1選自H、烷氧基、烷基、環(huán)烷基和-N(R2)2；R2選自H、烷基、芳基和環(huán)烷基；L1和L2是相同或不同的，選自-C(R2)2-或-S(O2)-；M1是芳基或雜芳基；和M2是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基。
15.權(quán)利要求1的式II化合物 或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中Y選自H、烷氧基、烷基、-CF3、-CN、-C(O)OR2、環(huán)烷基、鹵素、-N(R2)2、-OCF3和-OH，其前提是當(dāng)p是2時(shí)，Y部分可形成3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，其中1-2個(gè)環(huán)原子可以是雜原子；Z選自H、烷氧基、烷基、-CF3、-C(O)OR2、鹵素、雜環(huán)基、-N(R2)2、-OCF3、-O-環(huán)烷基和-OH；R1選自H、烷氧基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和-N(R2)2；R2選自H、烷基、芳基和環(huán)烷基；L1是共價(jià)鍵、-C(R2)2-或-S(O2)-；M1是芳基、吲哚基、氧雜二水庚烯基或呋喃基；和M2是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基。
16.權(quán)利要求15的具有式II的化合物或其可藥用的鹽，其中R1、L1、M1、M2、Y和Z是如以下表中所述
17.權(quán)利要求1的式III化合物 或其可藥用的鹽，其中Y選自H、烷氧基、烷基、-CF3、環(huán)烷基、鹵素、-OCF3和-OH；Z選自H、烷基、-CF3、鹵素、-N(R2)2、-OCF3和-OH；和M2是芳基或雜芳基。
18.權(quán)利要求1的式IV化合物 或其可藥用的鹽，其中Y選自H、烷氧基、烷基、環(huán)烷基和-OCF3；Z選自H、烷基、-CF3、鹵素、-N(R2)2、-OCF3和-OH；和M2是芳基或雜芳基。
19.權(quán)利要求1的式V化合物 或其可藥用的鹽，其中Z選自H、-CF3、鹵素、-OCF3和-OH；和M2是芳基或雜芳基。
20.權(quán)利要求1的式VI化合物 或其可藥用的鹽，其中M2是芳基或雜芳基；和Z選自H、烷基、鹵素、-CF3、-N(R2)2、-OH和-OCF3。
21.權(quán)利要求1的具有下式的化合物 或 或其可藥用的鹽。
22.藥物組合物，其含有有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物和可藥用的載體。
23.藥物組合物，其含有有效量的至少一種權(quán)利要求16的化合物和可藥用的載體。
24.治療癌癥、炎性疾病、免疫調(diào)節(jié)疾病或呼吸疾病的方法，其包括向需要該治療的哺乳動(dòng)物給藥有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
25.治療癌癥、炎性疾病、免疫調(diào)節(jié)疾病或呼吸疾病的方法，其包括向需要該治療的哺乳動(dòng)物給藥有效量的至少一種權(quán)利要求16的化合物。
26.治療皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、青光眼、糖尿病、膿毒病、休克、肉狀瘤病、先天肺纖維癥、支氣管肺發(fā)育異常、視網(wǎng)膜疾病、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、腎局部缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、腦局部缺血、腎炎、肝炎、血管球性腎炎、隱源性纖維化aveolitis、牛皮癬、移植排異、遺傳性皮炎、脈管炎、過敏、季節(jié)性過敏性鼻炎、克羅恩氏病、炎性腸病、可逆性氣道阻塞、成人呼吸窘迫綜合癥、哮喘、慢性阻礙性肺病(COPD)或支氣管炎的方法，其包括向需要治療的哺乳動(dòng)物給藥有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
27.治療皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、青光眼、糖尿病、膿毒病、休克、肉狀瘤病、先天肺纖維癥、支氣管肺發(fā)育異常、視網(wǎng)膜疾病、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、腎局部缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、腦局部缺血、腎炎、肝炎、血管球性腎炎、隱源性纖維化aveolitis、牛皮癬、移植排異、遺傳性皮炎、脈管炎、過敏、季節(jié)性過敏性鼻炎、克羅恩氏病、炎性腸病、可逆性氣道阻塞、成人呼吸窘迫綜合癥、哮喘、慢性阻礙性肺病(COPD)或支氣管炎的方法，其包括向需要治療的哺乳動(dòng)物給藥有效量的至少一種權(quán)利要求16的化合物。
28.權(quán)利要求24的方法，其中所治療的癥狀或疾病選自風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、季節(jié)性過敏性鼻炎、牛皮癬、移植排異和慢性阻礙性肺病。
29.權(quán)利要求25的方法，其中所治療的癥狀或疾病選自風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、季節(jié)性過敏性鼻炎、牛皮癬、移植排異和慢性阻礙性肺病。
30.制備含有至少一種權(quán)利要求1的化合物和至少一種可藥用的載體的藥物組合物的方法。
31.制備含有至少一種權(quán)利要求16的化合物和至少一種可藥用的載體的藥物組合物的方法。
32.治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，其包括向需要的哺乳動(dòng)物給藥有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物和至少一種選自COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、類固醇、抗-TNF-α化合物或其它種類的顯示用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的化合物的化合物。
33.治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，其包括向需要的哺乳動(dòng)物給藥有效量的至少一種權(quán)利要求16的化合物和至少一種選自COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、類固醇、抗-TNF-α化合物或其它種類的顯示用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的化合物的化合物。
34.權(quán)利要求32的方法，其中COX-2抑制劑是Celebrex或Vioxx；COX-1抑制劑是Feldene；免疫抑制劑是甲氨喋呤、來氟米特、硫氮磺吡啶或環(huán)孢素；類固醇是β-美沙酮和抗-TNF-α化合物是Enbrel或Remicade。
35.權(quán)利要求33的方法，其中COX-2抑制劑是Celebrex或Vioxx；COX-1抑制劑是Feldene；免疫抑制劑是甲氨喋呤、來氟米特、硫氮磺吡啶或環(huán)孢素；類固醇是β-美沙酮和抗-TNF-α化合物是Enbrel或Remicade。
36.治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的組合物，其含有選自COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、類固醇、抗-TNF-α化合物或顯示用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的其它種類化合物的化合物和有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
37.治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的組合物，其含有選自COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、類固醇、抗-TNF-α化合物或顯示用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的其它種類化合物的化合物和有效量的至少一種權(quán)利要求16的化合物。
38.權(quán)利要求36的組合物，其中COX-2抑制劑是Celebrex或Vioxx；COX-1抑制劑是Feldene；免疫抑制劑是甲氨喋呤、來氟米特、硫氮磺吡啶或環(huán)孢素；類固醇是β-美沙酮和抗-TNF-α化合物是Enbrel或Remicade。
39.權(quán)利要求37的組合物，其中COX-2抑制劑是Celebrex或Vioxx；COX-1抑制劑是Feldene；免疫抑制劑是甲氨喋呤、來氟米特、硫氮磺吡啶或環(huán)孢素；類固醇是β-美沙酮和抗-TNF-α化合物是Enbrel或Remicade。
40.治療多發(fā)性硬化的方法，其包括向需要的哺乳動(dòng)物給藥有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物和有效量的選自Avonex、重組干擾素β-1b、Copaxone或其它顯示用于治療多發(fā)性硬化的化合物的化合物。
41.治療多發(fā)性硬化的方法，其包括向需要的哺乳動(dòng)物給藥有效量的至少一種權(quán)利要求16的化合物和有效量的選自Avonex、重組干擾素β-1b、Copaxone或其它顯示用于治療多發(fā)性硬化的化合物的化合物。
42.治療多發(fā)性硬化的組合物，其含有選自Avonex、重組干擾素β-1b、Copaxone或顯示用于治療多發(fā)性硬化的其它化合物的化合物和有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物、
43.治療多發(fā)性硬化的組合物，其含有選自Avonex、重組干擾素β-1b、Copaxone或顯示用于治療多發(fā)性硬化的其它化合物的化合物和有效量的至少一種權(quán)利要求16的化合物、
44.治療牛皮癬的方法，其包括向需要的哺乳動(dòng)物給藥有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物和選自免疫抑制劑、類固醇、抗-TNF-α化合物或其它種類的顯示用于治療牛皮癬的種類的化合物的化合物。
45.治療牛皮癬的方法，其包括向需要的哺乳動(dòng)物給藥有效量的至少一種權(quán)利要求16的化合物和選自免疫抑制劑、類固醇、抗-TNF-α化合物或其它種類的顯示用于治療牛皮癬的種類的化合物的化合物。
46.權(quán)利要求44的方法，其中免疫抑制劑是甲氨喋呤、來氟米特、硫氮磺吡啶或環(huán)孢素；類固醇是β-美沙酮和抗-TNF-α化合物是Enbrel或Remicade。
47.權(quán)利要求45的方法，其中免疫抑制劑是甲氨喋呤、來氟米特、硫氮磺吡啶或環(huán)孢素；類固醇是β-美沙酮和抗-TNF-α化合物是Enbrel或Remicade。
48.治療牛皮癬的組合物，其含有選自免疫抑制劑、類固醇、抗-TNF-α化合物或顯示用于治療牛皮癬的其它種類化合物的化合物和有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
49.治療牛皮癬的組合物，其含有選自免疫抑制劑、類固醇、抗-TNF-α化合物或顯示用于治療牛皮癬的其它種類化合物的化合物和有效量的至少一種權(quán)利要求16的化合物。
50.權(quán)利要求48的組合物，其中免疫抑制劑是甲氨喋呤、來氟米特、硫氮磺吡啶或環(huán)孢素；類固醇是β-美沙酮和抗-TNF-α化合物是Enbrel或Remicade。
51.權(quán)利要求49的組合物，其中免疫抑制劑是甲氨喋呤、來氟米特、硫氮磺吡啶或環(huán)孢素；類固醇是β-美沙酮和抗-TNF-α化合物是Enbrel或Remicade。
52.治療季節(jié)性過敏性鼻炎和/或哮喘的方法，其包括有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物和至少一種H1拮抗劑。
53.治療季節(jié)性過敏性鼻炎和/或哮喘的方法，其包括有效量的至少一種權(quán)利要求16的化合物和至少一種H1拮抗劑。
54.治療季節(jié)性過敏性鼻炎和/或哮喘的組合物，其含有有效量的至少一種H1抑制劑和有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
55.治療季節(jié)性過敏性鼻炎和/或哮喘的組合物，其含有有效量的至少一種H1抑制劑和有效量的至少一種權(quán)利要求16的化合物。
56.權(quán)利要求54的組合物，其中H1拮抗劑選自Claritin、Clarinex、Zyrtec和Allegra。
57.權(quán)利要求55的組合物，其中H1拮抗劑選自Claritin、Clarinex、Zyrtec和Allegra。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)化合物或化合物的可藥用鹽或溶劑化物，其顯示抗炎性和免疫調(diào)節(jié)活性。還公開了含有所述化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07C317/36GK1761646SQ200480007295
公開日2006年4月19日 申請(qǐng)日期2004年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月20日
發(fā)明者B·B·珊卡, R·K·里茲維, J·A·柯茲洛斯基, 許楠揚(yáng) 申請(qǐng)人:先靈公司