專利名稱：用于制備5－(2′－吡啶基)－2－吡啶酮衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備5-(2’-吡啶基)-2-吡啶酮衍生物的方法。本發(fā)明得到的5-(2’-吡啶基)-2-吡啶酮衍生物可以用作神經(jīng)疾病治療藥物的中間體(WO01-96308)。
背景技術(shù)：
按照慣例，對(duì)于制備在6-位具有氧官能團(tuán)的3，2’-聯(lián)吡啶衍生物的方法，已知的有(1)一種方法，該方法包含使其中5-位被硼原子、錫原子等取代的2-烷氧基吡啶衍生物與2-鹵代吡啶衍生物在鈀催化劑的存在下反應(yīng)(WO2001-81310，美國專利No.5,693,611)，和(2)一種方法，該方法包含使其中2-位被硼原子、錫原子等取代的吡啶衍生物與5-鹵代2-烷氧基吡啶在鈀催化劑的存在下反應(yīng)(WO2001-96308，WO2001-27112)。
上面所述的方法(1)和(2)都是昂貴的，并且需要使用鈀催化劑，鈀催化劑的廢液具有污染的問題，這不可避免地增加成本，并且不能在工業(yè)上采用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種能夠工業(yè)上有利地制備5-(2’-吡啶基)-2-吡啶酮衍生物的方法。
本發(fā)明涉及[1]一種制備由式(VI)表示的5-(2’-吡啶基)-2-吡啶酮衍生物[下文縮寫為5-(2’-吡啶基)-2-吡啶酮衍生物(VI)]，的方法，
在式(VI)中R2，R3和R4各自為氫原子，任選含有一種或多種取代基的烷基，任選含有一種或多種取代基的芳基，任選含有一種或多種取代基的烷氧基，或任選含有一種或多種取代基的芳氧基，或R2和R3任選與它們連接的碳原子一起形成任選含有一種或多種取代基的環(huán)，且R6，R7，R8和R9各自為氫原子，任選含有一種或多種取代基的烷基或任選含有一種或多種取代基的芳基，或R6和R7，R7和R8，R8和R9任選與它們連接的碳原子一起形成任選含有一種或多種取代基的環(huán)，該方法包含使由式(I)表示的吡啶衍生物[下文縮寫為吡啶衍生物(I)] 其中R1為任選含有一種或多種取代基的烷基或任選含有一種或多種取代基的芳基，且R2，R3和R4如上所定義，與溴化劑反應(yīng)，得到由式(II)表示的5-溴吡啶衍生物[下文縮寫為5-溴吡啶衍生物(II)] 其中R1，R2，R3和R4如上所定義，使得到的5-溴吡啶衍生物(II)與金屬化劑反應(yīng)，得到由式(III)表示的有機(jī)金屬化合物[下文縮寫為有機(jī)金屬化合物(III)] 其中M是屬于周期表中第1或2族的金屬原子，且R1，R2，R3和R4如上所定義，使得到的有機(jī)金屬化合物(III)與由式(IV)表示的2-磺?；拎ぱ苌锓磻?yīng)[下文縮寫為2-磺?；拎ぱ苌?IV)] 其中R5為任選含有一種或多種取代基的烷基或任選含有一種或多種取代基的芳基，且R6，R7，R8和R9如上所定義，得到由式(V)表示的6-烷氧基-3，2’-聯(lián)吡啶衍生物[下文縮寫為6-烷氧基-3，2’-聯(lián)吡啶衍生物(V)] 其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9如上所定義，并且使所得到的6-烷氧基-3，2’-聯(lián)吡啶衍生物(V)水解。
上面所述[1]的制備方法，其中所述的有機(jī)金屬化合物是式(III)的化合物，其中M是鋰原子或鎂原子，和[3]上面所述[1]或[2]所述的制備方法，其中在式(VI)中，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9分別為氫原子。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將其中M是鋰原子或鎂原子的式(III)的化合物用作有機(jī)金屬化合物(III)。
發(fā)明詳述在上面所述的式中，各自由R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9表示的烷基，和各自由R2、R3和R4表示的烷氧基擁有的烷基可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，且優(yōu)選含有1至12個(gè)碳原子。至于烷基，可以提及例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、己基、辛基、十二烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。對(duì)于任選由R2和R3，R6和R7，R7和R8，或R8和R9與它們連接的碳原子一起形成的環(huán)沒有特別限制，并且可以提及例如脂族烴環(huán)等。優(yōu)選該環(huán)含有4至10個(gè)碳原子。至于環(huán)，可以提及例如環(huán)戊烷環(huán)，環(huán)己烷環(huán)，環(huán)庚烷環(huán)，環(huán)癸烷環(huán)(cyclodecan)等。
上面所述的烷基和環(huán)任選含有一種或多種取代基。至于取代基，可以提及例如含有4至15個(gè)碳原子的芳基，如苯基，甲苯基，甲氧苯基，氯苯基，溴苯基，硝基苯基，萘基，蒽基，吡啶基，呋喃基，噻吩基等，其在環(huán)結(jié)構(gòu)中任選含有雜原子，如氮原子，氧原子，硫原子等，并且優(yōu)選包含5至14個(gè)環(huán)成員；含有2或3個(gè)碳原子的鏈烯基，如乙烯基，1-甲基乙烯基等；鹵原子，如氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等；含有1至12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、己氧基、辛氧基、十二烷氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、烯丙氧基、芐氧基等；含有4至15個(gè)碳原子的芳氧基，如苯氧基，氯苯氧基，溴苯氧基，硝基苯氧基，萘氧基，蒽氧基，吡啶基氧基，呋喃基氧基，噻吩基氧基等，其在環(huán)結(jié)構(gòu)中任選含有雜原子，如氮原子，氧原子，硫原子等，并且優(yōu)選包含5至14個(gè)環(huán)成員，等等。
任選含有對(duì)于R2、R3或R4的一種或多種取代基的烷氧基的代表性實(shí)例，可以提及甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、己氧基、辛氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、烯丙氧基、芐氧基等。
各自由R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9表示的芳基，和各自由R2、R3和R4表示的芳氧基擁有的芳基在環(huán)結(jié)構(gòu)中任選含有雜原子，如氮原子，氧原子，硫原子等，并且優(yōu)選具有4至15個(gè)碳原子。環(huán)成員的數(shù)目?jī)?yōu)選為5-14。至于芳基，可以提及例如苯基，萘基，蒽基，吡啶基，呋喃基，噻吩基等。
上面所述的芳基任選含有一種或多種取代基。至于取代基，可以提及例如含有1至12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、己基、辛基、十二烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基等；含有4至15個(gè)碳原子的芳基，如苯基，甲苯基，甲氧苯基，氯苯基，溴苯基，硝基苯基，萘基，蒽基，吡啶基，呋喃基，噻吩基等，其在環(huán)結(jié)構(gòu)中任選含有雜原子，如氮原子，氧原子，硫原子等，并且優(yōu)選包含5至14個(gè)環(huán)成員；鹵原子，如氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等；含有1至12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、己氧基、辛氧基、十二烷氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、烯丙氧基、芐氧基等；含有4至15個(gè)碳原子的芳氧基，如苯氧基，氯苯氧基，溴苯氧基，硝基苯氧基，萘氧基，蒽氧基，吡啶基氧基，呋喃基氧基，噻吩基氧基等，其在環(huán)結(jié)構(gòu)中任選含有雜原子，如氮原子，氧原子，硫原子等，并且優(yōu)選包含5至14個(gè)環(huán)成員，等等。
至于R2、R3或R4表示的芳氧基的代表性實(shí)例，可以提及苯氧基，氯苯氧基，溴苯氧基，硝基苯氧基，萘氧基，吡啶基氧基，呋喃基氧基，噻吩基氧基等。
首先，解釋使吡啶衍生物(I)與溴化劑反應(yīng)的步驟。
至于溴化劑，可以提及例如溴、溴·吡啶復(fù)合物，二甲基二溴乙內(nèi)酰脲等，并且特別優(yōu)選溴。優(yōu)選溴化劑的使用量相對(duì)于吡啶衍生物(I)為0.1至10摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選為0.5至3摩爾當(dāng)量。
優(yōu)選反應(yīng)在-20℃至100℃，更優(yōu)選在0至80℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間通常為0.1至40小時(shí)，優(yōu)選為0.5至20小時(shí)。
反應(yīng)可以例如通過如下進(jìn)行在堿的存在下，在溶劑中混合吡啶衍生物(I)與溴化劑。對(duì)溶劑沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)即可。例如，可以提及酯，如乙酸乙酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯等；腈，如乙腈，芐腈等；脂族烴類，如己烷，庚烷，辛烷等；鹵代烴類，如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯苯等；有機(jī)羧酸，如乙酸，丙酸等，等等。溶劑可以單獨(dú)使用或其兩種或多種組合使用。溶劑的使用量相對(duì)于吡啶衍生物(I)通常為0.5-至50-倍重量，優(yōu)選為1-至20-倍重量。
反應(yīng)可以在堿的存在下進(jìn)行。至于堿，可以提及例如無機(jī)堿，如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉等；有機(jī)羧酸堿金屬鹽，如乙酸鋰，乙酸鈉，乙酸鉀等；叔胺類，如吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，三乙胺，三丁胺，三辛胺等；等等。在這些中，優(yōu)選碳酸鈉，碳酸鉀，乙酸鈉和乙酸鉀，且特別優(yōu)選乙酸鈉和乙酸鉀。優(yōu)選堿的使用量相對(duì)于吡啶衍生物(I)為0.1至10摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選為0.5至3摩爾當(dāng)量。
優(yōu)選將在此步驟中得到的5-溴吡啶衍生物(II)在分離或純化后用于下一反應(yīng)。由通常用于有機(jī)化合物分離或純化的方法，來從反應(yīng)混合物中分離或純化5-溴吡啶衍生物(II)。例如，通過使用亞硫酸鈉等，使在反應(yīng)混合物中保留的溴化劑分解，用氫氧化鈉等中和反應(yīng)混合物，直到體系變?yōu)閴A性，然后通過加入有機(jī)溶劑如乙酸乙酯等萃取混合物，濃縮萃取液，且通過蒸餾、重結(jié)晶、硅膠色譜等來純化所得到的粗產(chǎn)物。
其次，解釋使5-溴吡啶衍生物(II)與金屬化劑反應(yīng)的步驟和使有機(jī)金屬化合物(III)與2-磺酰基吡啶衍生物(IV)反應(yīng)的步驟。
至于金屬化劑，可以提及例如烷基鋰化合物，如甲基鋰，正丁基鋰等；格氏試劑，如溴化乙基鎂，溴化異丙基鎂，氯化異丙基鎂，氯化正丁基鎂等；金屬，如鋰，鎂，鈉等。優(yōu)選金屬化劑的使用量相對(duì)于5-溴吡啶衍生物(II)為0.1至10摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選為0.5至3摩爾當(dāng)量。
優(yōu)選這兩個(gè)步驟中的反應(yīng)都在溶劑的存在下進(jìn)行。雖然對(duì)溶劑沒有特別限制，只要它不不利地影響反應(yīng)即可，但可以提及的有例如脂族烴類，如己烷，庚烷，辛烷等；芳烴類，如苯，甲苯，二甲苯，乙苯，1，3，5-三甲基苯等；醚，如四氫呋喃，二乙基醚，二異丙基醚，叔丁基甲基醚，1，2-二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷，二甘醇二甲醚等；等等。這些中，優(yōu)選使用醚，特別優(yōu)選使用四氫呋喃。溶劑可以單獨(dú)使用或其兩種或多種組合使用。
在5-溴吡啶衍生物(II)與金屬化劑之間的反應(yīng)優(yōu)選在-100℃至100℃，更優(yōu)選在-80℃至80℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間通常為0.1-40小時(shí)，優(yōu)選為0.5-20小時(shí)。溶劑的使用量相對(duì)于5-溴吡啶衍生物(II)通常為0.5-至50-倍重量，優(yōu)選為1-至20-倍重量。
使5-溴吡啶衍生物(II)與金屬化劑反應(yīng)的步驟可以通過例如在上面所述的溶劑中混合5-溴吡啶衍生物(II)與金屬化劑來進(jìn)行。
反應(yīng)完成后，可以將含有有機(jī)金屬化合物(III)的反應(yīng)混合物用于下一反應(yīng)步驟。
有機(jī)金屬化合物(III)的使用量相對(duì)于2-磺?；拎ぱ苌?IV)通常為0.1至10當(dāng)量，更優(yōu)選為0.5至3當(dāng)量。
有機(jī)金屬化合物(III)與2-磺?；拎ぱ苌?IV)的反應(yīng)優(yōu)選在-100℃至100℃，更優(yōu)選在-80℃至50℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間通常為0.1-40小時(shí)，優(yōu)選為0.5-20小時(shí)。溶劑的使用量相對(duì)于2-磺酰基吡啶衍生物(IV)通常為0.5-至100-倍重量，優(yōu)選為1-至20-倍重量。
至于反應(yīng)的操作，將2-磺?；拎ぱ苌?IV)加入至含有上面所述的有機(jī)金屬化合物(III)的反應(yīng)混合物中，或?qū)⒑猩厦嫠龅挠袡C(jī)金屬化合物(III)的反應(yīng)混合物加入至2-磺酰基吡啶衍生物(IV)的溶液中。在加入前，可以用上面所述的反應(yīng)溶劑稀釋2-磺?；拎ぱ苌?IV)。雖然對(duì)稀釋后的濃度沒有特別限制，但優(yōu)選2-磺?；拎ぱ苌?IV)的濃度為1-80wt％，更優(yōu)選為5-50wt％。雖然對(duì)加入的速率沒有特別限制，但優(yōu)選這樣的速度，以便可以將溫度控制至得到良好反應(yīng)結(jié)果的水平上。
可以將在此步驟中得到的6-烷氧基-3，2’-聯(lián)吡啶衍生物(V)在沒有分離和純化的條件下用于下一反應(yīng)。例如，將反應(yīng)混合物加入至水中，通過加入有機(jī)溶劑如乙酸乙酯等來萃取混合物，濃縮萃取液，并且將得到的粗產(chǎn)物用于下一反應(yīng)步驟。
現(xiàn)在，下面解釋6-烷氧基-3，2’-聯(lián)吡啶衍生物(V)水解的步驟。
優(yōu)選水解反應(yīng)在酸的存在下進(jìn)行。雖然對(duì)酸的種類沒有特別限制，但可以提及例如，氫鹵酸，如氫氟酸，鹽酸，氫溴酸，氫碘酸等；磺酸，如甲磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸，三氟甲烷磺酸等；羧酸，如乙酸，三氟乙酸，苯甲酸等；硫酸，硝酸等。優(yōu)選酸的使用量相對(duì)于6-烷氧基-3，2’-聯(lián)吡啶衍生物(V)為0.1至10摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選為0.5至3摩爾當(dāng)量。
反應(yīng)可以在水的存在下進(jìn)行。水的使用量相對(duì)于6-烷氧基-3，2’-聯(lián)吡啶衍生物(V)通常為0.5至100摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至50摩爾當(dāng)量。
反應(yīng)優(yōu)選在0℃至120℃，更優(yōu)選在20℃至100℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間通常為0.1-40小時(shí)，優(yōu)選為0.5-20小時(shí)。
反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行。雖然對(duì)溶劑沒有特別限制，只要它不不利地影響反應(yīng)即可，但可以提及的有例如脂族烴類，如己烷，庚烷，辛烷等；芳烴類，如苯，甲苯，二甲苯，乙苯，1，3，5-三甲基苯，氯苯等；醚，如四氫呋喃，二乙基醚，二異丙基醚，叔丁基甲基醚，1，2-二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷，二甘醇二甲醚等；等等；酯，如乙酸乙酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯等；腈，如乙腈，芐腈等；二甲基甲酰胺，二甲亞砜等。溶劑可以單獨(dú)使用或其兩種或多種組合使用。溶劑的使用量相對(duì)于6-烷氧基-3，2’-聯(lián)吡啶衍生物(V)通常為0.5-至50-倍重量，優(yōu)選為1-至20-倍重量。
由通常用于有機(jī)化合物分離或純化的方法，來分離或純化由此制備的5-(2’-吡啶基)-2-吡啶酮衍生物(VI)。例如，用甲基-叔丁基醚等洗滌反應(yīng)混合物，用氫氧化鈉等堿化，然后再用甲基-叔丁基醚等洗滌。中和含有溶解在其中的目標(biāo)產(chǎn)物的水溶液，用有機(jī)溶劑如乙酸乙酯等萃取，濃縮萃取物，且通過硅膠色譜，重結(jié)晶等純化得到的粗產(chǎn)物。
原料吡啶衍生物(I)可以容易地通過一種包含使工業(yè)上容易獲得的2-氯吡啶與甲醇鈉反應(yīng)的方法[Journal of the American Chemical Society，46，1466(1924)]等制備。此外，2-磺?；拎ぱ苌?IV)可以容易地通過一種包含使α，β-不飽和羰基化合物與磺酰基氰化物反應(yīng)的方法(JP-A-11-269147)制備。
實(shí)施例本發(fā)明通過參考不構(gòu)成限制性的實(shí)施例來詳細(xì)解釋。
實(shí)施例15-溴-2-甲氧基吡啶的合成在反應(yīng)容器(內(nèi)容積1000L)中混合乙酸乙酯(325kg)，乙酸鈉(58kg，707mol)和2-甲氧基吡啶(68.7kg，630mol)。向此溶液中，在6.5小時(shí)內(nèi)滴加溴(122.3kg，765mol)，同時(shí)保持內(nèi)部溫度超過10℃。滴加之后，將內(nèi)部溫度升高至20℃且攪拌混合物5小時(shí)。在此時(shí)間點(diǎn)上反應(yīng)進(jìn)行的比率為73％。然后，將內(nèi)部溫度升高至50℃，使反應(yīng)再繼續(xù)5小時(shí)。在此時(shí)間點(diǎn)上反應(yīng)進(jìn)行的比率為98％。冷卻反應(yīng)混合物，并且向反應(yīng)混合物中加入水(70kg)。在保持內(nèi)部溫度超過5℃的同時(shí)，滴加通過在水(200kg)中溶解氫氧化鈉(46.1kg)和亞硫酸鈉(17kg)而得到的溶液。將反應(yīng)混合物靜置，以允許分層。在證實(shí)水層的pH不低于8且沒有過氧化物后，分離有機(jī)層。用乙酸乙酯(40kg)萃取水層，且將萃取物與上面所述的有機(jī)層合并。減壓下濃縮混合物，得到粗5-溴-2-甲氧基吡啶(毛重121.8kg，凈重110.7kg，收率93％)。通過在減壓的蒸餾，純化粗產(chǎn)物，得到5-溴-2-甲氧基吡啶(101.8kg，收率86％)，其在純度不低于99％的條件下具有下面的分析數(shù)據(jù)1H-NMR光譜(CDCl3)δ3.90(s，3H)，6.65(d，1H，J＝8.8Hz)，7.62(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，8.20(d，1H，J＝2.4Hz)。
實(shí)施例2
6-甲氧基-3，2’-聯(lián)吡啶的合成將四氫呋喃(230kg)加入至反應(yīng)容器(內(nèi)容積1000L)中并且冷卻至-76℃，然后，向其中加入在己烷中的正丁基鋰溶液(15.2wt％，118kg，278mol)。向此溶液中，在內(nèi)部溫度-71℃至-75℃，3.5小時(shí)內(nèi)滴加通過在四氫呋喃(71kg)中溶解5-溴-2-甲氧基吡啶(47.0kg，250mol)而得到的溶液。在滴加完成后，攪拌混合物1小時(shí)，且取樣以證實(shí)5-溴-2-甲氧基吡啶消失。向得到的反應(yīng)混合物中，在-71℃至-75℃溫度，6.5小時(shí)內(nèi)滴加通過在四氫呋喃(133kg)中溶解2-苯磺?；拎?45.7kg，209mol)而得到的溶液。滴加完成后，于-71℃攪拌混合物3小時(shí)，且加入異丙醇(32kg)以使停止反應(yīng)。
將得到的反應(yīng)混合物加熱至0℃，并且將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至含有水(216kg)的萃取容器中，同時(shí)保持萃取容器內(nèi)部溫度超過20℃。轉(zhuǎn)移完成后，攪拌混合物30分鐘，靜置，并且分離有機(jī)層。用乙酸乙酯(82kg+86kg)萃取水層兩次，并且將萃取液與上面所述的有機(jī)層合并，且在減壓下濃縮，得到粗產(chǎn)物(毛重52.8kg)。定量并且實(shí)測(cè)粗產(chǎn)物，含有36.8kg(收率95％，基于2-苯磺?；拎?的6-甲氧基-3，2’-聯(lián)吡啶，其具有下面的分析數(shù)據(jù)1H-NMR光譜(CDCl3)δ4.00(s，3H)，6.85(d，1H，J＝8.9Hz)，7.20-7.24(m，1H)，7.66(d，1H，J＝7.9Hz)，7.74(dt，1H，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.25(dd，1H，J＝2.0Hz，8.9Hz)，8.66-8.68(m，1H)，8.74(d，1H，J＝2.0Hz)。
實(shí)施例35-(2’-吡啶基)-2-吡啶酮的合成將在實(shí)施例2中得到的粗6-甲氧基-3，2’-聯(lián)吡啶(55.0kg，凈重42.6kg)，35％的鹽酸(65kg)和水(110kg)加入至反應(yīng)容器(內(nèi)容積500L)中，且在回流下加熱混合物4小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，并且用甲基-正丁基醚(116kg×4)洗滌水層。加入通過在水(102kg)中溶解氫氧化鈉(35kg)而得到的溶液，同時(shí)保持內(nèi)部溫度在25-35℃，以調(diào)節(jié)其pH至12，并且再用甲基-正丁基醚(116kg×2)洗滌水層。加入35％鹽酸(40kg)，同時(shí)保持內(nèi)部溫度在25-40℃，以調(diào)節(jié)其pH至7。將此混合物轉(zhuǎn)移至反應(yīng)容器(內(nèi)容積1000L)中，加入正丁醇(175kg)，再加入氯化鈉(70kg)。分離有機(jī)層，并且用正丁醇(175kg)萃取水層。合并萃取物和有機(jī)層，并且濃縮，直到保留在反應(yīng)容器中的正丁醇變?yōu)?9kg。向濃縮物中加入乙酸乙酯(84kg)，且混合物通過加熱至80℃而溶解，冷卻至0℃進(jìn)行重結(jié)晶，得到粗5-(2’-吡啶基)-2-吡啶酮(32.1kg，凈重29.1kg)。將其加入至水(224kg)中，通過加熱至60℃而溶解，且冷卻至0℃。過濾得到的漿液，用水(45kg)洗滌且干燥，得到5-(2’-吡啶基)-2-吡啶酮(23.56kg，收率60％)。
1H-NMR光譜(CDCl3)δ6.72(d，1H，J＝9.9Hz)，7.19(dd，1H，J＝4.9Hz，6.9Hz)，7.51(d，1H，J＝7.9Hz)，7.70-7.76(m，1H)，8.15-8.23(m，2H)，8.62(d，1H，J＝4.0Hz)，13.30(brs，1H)。
工業(yè)適用性根據(jù)本發(fā)明，可以在工業(yè)上有利地制備5-(2’-吡啶基)-2-吡啶酮衍生物(VI)。
本申請(qǐng)基于在日本提交的申請(qǐng)No.2002-214098，其內(nèi)容結(jié)合在此作為參考。
權(quán)利要求
1.一種制備由式(VI)表示的5-(2’-吡啶基)-2-吡啶酮衍生物的方法， 在式(VI)中R2，R3和R4各自為氫原子，任選含有一種或多種取代基的烷基，任選含有一種或多種取代基的芳基，任選含有一種或多種取代基的烷氧基，或任選含有一種或多種取代基的芳氧基，或R2和R3任選與它們連接的碳原子一起形成任選含有一種或多種取代基的環(huán)，且R6，R7，R8和R9各自為氫原子，任選含有一種或多種取代基的烷基或任選含有一種或多種取代基的芳基，或R6和R7，R7和R8，或R8和R9任選與它們連接的碳原子一起形成任選含有一種或多種取代基的環(huán)，該方法包含使由式(I)表示的吡啶衍生物 其中R1為任選含有一種或多種取代基的烷基或任選含有一種或多種取代基的芳基，且R2，R3和R4如上所定義，與溴化劑反應(yīng)，得到由式(II)表示的5-溴吡啶衍生物 其中R1，R2，R3和R4如上所定義，使得到的5-溴吡啶衍生物(II)與金屬化劑反應(yīng)，得到由式(III)表示的有機(jī)金屬化合物 其中M是屬于周期表中第1或2族的金屬原子，且R1，R2，R3和R4如上所定義，使得到的有機(jī)金屬化合物(III)與由式(IV)表示的2-磺?；拎ぱ苌锓磻?yīng) 其中R5為任選含有一種或多種取代基的烷基或任選含有一種或多種取代基的芳基，且R6，R7，R8和R9如上所定義，得到由式(V)表示的6-烷氧基-3，2’-聯(lián)吡啶衍生物 其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9如上所定義，并且使所得到的6-烷氧基-3，2’-聯(lián)吡啶衍生物(V)水解。
2.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的有機(jī)金屬化合物是式(III)的化合物，其中M是鋰原子或鎂原子。
3.權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中，在式(VI)中，R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9分別為氫原子。
全文摘要
一種工業(yè)上有利地制備5－(2’－吡啶基)－2－吡啶酮衍生物的方法。制備由式(VI)表示的5－(2’－吡啶基)－2－吡啶酮衍生物的方法的特征在于使由式(I)表示的吡啶衍生物與溴化劑反應(yīng)，得到由式(II)表示的5－溴吡啶衍生物，使該5－溴吡啶衍生物與金屬化劑反應(yīng)，得到由式(III)表示的有機(jī)金屬化合物，使該有機(jī)金屬化合物與由式(IV)表示的2－磺?；拎ぱ苌锓磻?yīng)，得到由式(V)表示的6－烷氧基－3，2’－聯(lián)吡啶衍生物，使該6－烷氧基－3，2’－聯(lián)吡啶衍生物水解。在式中，每個(gè)符號(hào)如說明書中所定義。
文檔編號(hào)C07D213/64GK1671665SQ03817690
公開日2005年9月21日 申請(qǐng)日期2003年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月23日
發(fā)明者小役丸健一, 福永佳美, 佐竹庸一 申請(qǐng)人:可樂麗股份有限公司, 衛(wèi)材株式會(huì)社