專利名稱：光學(xué)純s－(－)－和r－(＋)－奧美拉唑制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種光學(xué)純S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
手性藥物(Chiral Drug)的對(duì)映體在人體內(nèi)的藥理活性，代謝過(guò)程及毒性存在著顯著的差異。當(dāng)前手性藥物已成為世界新藥研究與開(kāi)發(fā)的新方向和熱點(diǎn)之一。單一對(duì)映體藥物世界市場(chǎng)每年以20％以上速度增長(zhǎng)。2001年手性藥物制劑世界市場(chǎng)達(dá)到1000億美元([英]manufacturing chemist 1999.3)。世界正在開(kāi)發(fā)的新藥中有三分之二是手性的，其中單一異構(gòu)體占51％。預(yù)計(jì)2005年全球上市新化學(xué)藥品將有60％為單一異構(gòu)體。眾所周知，奧美拉唑是治療與酸相關(guān)疾病的優(yōu)良藥品，全球年銷售額為60億美元，列世界暢銷藥品前列。S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑，即S-(-)-5-甲氧基-2[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，和R-(+)-奧美拉唑，即R-(+)-5-甲氧基-2[[4-甲氧基-3，5--甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，是質(zhì)子泵抑制酸分泌類的藥物奧美拉唑的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體。已有研究表明S-(-)-奧美拉唑的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)和治療學(xué)具有比消旋體奧美拉唑和R-(+)-奧美拉唑顯著的優(yōu)勢(shì)。見(jiàn)專利US 5877198；沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)第16卷，第一期P.6-9.姜浩、鐘大放、王愛(ài)民“人體內(nèi)奧美拉唑立體選擇性藥代動(dòng)力學(xué)研究”。阿斯特拉-捷利康公司已上市含S-(-)-奧美拉唑鎂鹽的藥品。因此，使光學(xué)純奧美拉唑的藥物制劑及其在治療中的應(yīng)用受到人們關(guān)注。一些專利和專利申請(qǐng)已公開(kāi)了幾種光學(xué)純的奧美拉唑的制備方法。但絕大多數(shù)專利中，如WO97/02261(CN1193971A)，WO96/02535 AI，US5,714,504等，所得到的光學(xué)純R-或S-構(gòu)型的奧美拉唑?yàn)辄S色的油狀或糖漿狀物，這種不具有固定狀態(tài)的光學(xué)純奧美拉唑極易分解變質(zhì)。而降低其化學(xué)和光學(xué)純度，無(wú)法制備成適合給藥的劑型。專利WO94/27988(CN1110477A)及US5,714,504公開(kāi)了固態(tài)光學(xué)純R-或S-構(gòu)型的奧美拉唑的鈉、鋰、鉀、鎂、鈣等鹽的制備方法。雖然固態(tài)的鹽與先前技術(shù)制得的光學(xué)純的奧美拉唑相比更穩(wěn)定，但這些奧美拉唑鹽化合物在PH＜11時(shí)，化學(xué)降解仍較明顯，以至難以完成光學(xué)純度的測(cè)定。其生理耐受性和吸收也相應(yīng)受到影響。最進(jìn)，專利WO98/28294公開(kāi)了由S-(-)-奧美拉唑的鈉鹽中和制備具有結(jié)晶或部分結(jié)晶性質(zhì)的光學(xué)純固態(tài)的S-(-)-奧美拉唑(A、B型)和CN1223262A公開(kāi)了以聯(lián)二萘酚類化合物采用包結(jié)拆分方法可以制得具有結(jié)晶狀態(tài)光學(xué)純S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑。采用CN1223262A專利方法經(jīng)改進(jìn)可以制得理化性質(zhì)相對(duì)更穩(wěn)定的白色結(jié)晶狀光學(xué)純奧美拉唑。并且，經(jīng)試驗(yàn)，S-(-)-奧美拉唑的熔點(diǎn)為56-58℃。該光學(xué)純奧美拉唑?qū)λ崛苑浅Ｃ舾?。?dāng)在PH＜4的水溶液中，1分鐘內(nèi)即變成黃色，5分鐘內(nèi)即變成紅色，化學(xué)純度即刻下降。即使化學(xué)純度、光學(xué)純度均≥99.5％，外觀性狀較優(yōu)良的白色結(jié)晶光學(xué)純S-(-)-奧美拉唑當(dāng)在經(jīng)受溫度為26-28℃，濕度75～80％觀察10天后的樣品進(jìn)行檢測(cè)。與0天相比，白色光學(xué)純S-(-)-奧美拉唑仍吸濕變?yōu)闇\紅色膠體，化學(xué)純度下降0.8％。上述結(jié)果顯示，要制得適合于藥用的光學(xué)純奧美拉唑制劑必須采用特定的藥劑學(xué)方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服上述不足之處，研制穩(wěn)定性好的光學(xué)純奧美拉唑活性組分的制劑。
本發(fā)明提供了一種含有高度光學(xué)純S-(-)-奧美拉唑活性組分的制劑。也就是含有S-(-)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H苯并咪唑和(+)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H苯并咪唑的新制劑。該活性組分的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 S-(-)-奧美拉唑 R-(+)-奧美拉唑本發(fā)明所含活性組分尤其優(yōu)選光學(xué)純S-(-)-奧美拉唑。即S-(-)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H苯并咪唑。
光學(xué)純S-(-)-奧美拉唑意指基本上不含R-(+)-奧美拉唑或S-(-)-奧美拉唑e.e.值＞98％。光學(xué)純R-(+)-奧美拉唑意指基本上不含S-(-)-奧美拉唑或R-(+)-奧美拉唑e.e.值＞98％。
本發(fā)明的制劑包括光學(xué)純S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑?yàn)榛钚越M分與藥用輔料組成。
本發(fā)明的另一目的是提供了上述制劑的制備方法，該方法是在處方中必須按比例加入強(qiáng)堿物質(zhì)和抗氧化劑，使組分保持穩(wěn)定；在制備過(guò)程中，必須防止受熱降解，防止長(zhǎng)時(shí)間與空氣接觸而被氧化；在包衣過(guò)程中，選用非水溶劑，防止吸濕分解。
本發(fā)明配方如下活性成分含量口服制劑為4～20％，凍干劑為50～100％；稀釋劑含量為5～70％，如乳糖、甘露醇、肌醇等；粘合劑含量為1～10％，如微晶纖維素、卡波普、羥丙基甲基纖維素；低取代羥丙基纖維素等；崩解劑含量為1～10％，如羧甲基淀粉鈉，干淀粉等；潤(rùn)滑劑、防粘劑含量為1～5％，如氫氧化鎂、氧化鎂、硬脂酸鎂、滑石粉等；pH值調(diào)節(jié)劑含量為2～10％，如氫氧化鈉、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、賴氨酸等；抗氧劑含量為0.1～1％，如亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉等；隔離層衣膜含量為2～10％，如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等，腸衣材料含量為5～30％，如丙烯酸樹(shù)脂II號(hào)、CAP等；增塑劑含量為2～10％，如十六醇、PEG400、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油等。
本發(fā)明涉及的含有光學(xué)純奧美拉唑制劑包括口服腸溶片劑、膠囊劑，顆粒劑，凍干劑優(yōu)選口服腸溶片劑、腸溶顆粒膠囊劑。本發(fā)明方法涉及在制劑處方中加入合適的堿性物質(zhì)，以保持制劑在PH≥9的環(huán)境，堿性物質(zhì)指鈉、鉀、鈣、鎂、鋰的氫氧化物和N+(R)4、磷酸、碳酸、羧酸的鹽化合物以及堿性氨基酸，優(yōu)選氫氧化鈉、磷酸鈉、賴氨酸。
本發(fā)明方法涉及制劑處方中加入合適的穩(wěn)定劑，以防止活性成分的化學(xué)降解作用?？寡鮿┲竵喠蛩徕c、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉等，優(yōu)選亞硫酸鈉。
本發(fā)明的口服腸溶制劑，主要是防止活性成分在酸性條件下的快速降解。
本發(fā)明制備工藝涉及非受熱制粒、包衣、干燥，以防止活性成分熔融、變色、降解。工藝過(guò)程非受熱指在制備過(guò)程中制品在≤30℃條件下完成。干燥過(guò)程選用真空、惰性氣流、干燥劑方法干燥。優(yōu)選氮?dú)饬鳌?br> 本發(fā)明制備工藝涉及控制含水量，以防止活性成分因吸濕降解，變色。工藝過(guò)程中水分控制在＜0.5％，并且在制備工藝過(guò)程中通常采用非水溶劑。非水溶劑指醇、酮、烷烴、醚。優(yōu)選乙醇、丙酮。
本發(fā)明工藝涉及在制備過(guò)程中采用非空氣流噴漿，以防止活性成分氧化降解的產(chǎn)生。非空氣流噴漿指惰性氣體流。優(yōu)選氮?dú)饬鳌?br> 本發(fā)明涉及所制備的固體口服制劑，具有優(yōu)良的藥劑性能。優(yōu)選腸溶片劑和腸溶顆粒膠囊劑。耐酸率＞80％，溶出度＞70％。
將含有光學(xué)純奧美拉唑活性成分制備成適于口服、注射給藥方式。本發(fā)明藥物制劑含有活性成分的劑量為5～80mg。通常注射給藥的制劑為40mg，口服給藥的制劑為10mg，20mg。
在口服給藥的固體制劑如片劑、膠囊劑中，采用加入一定量的固態(tài)稀釋劑(如乳糖、甘露醇、肌醇或其它適用的固體物質(zhì))，與本發(fā)明方法中提及的堿性物質(zhì)、抗氧劑以及通常采用的粘合劑(如微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素等)、崩解劑(如干淀粉、羧甲基淀粉鈉等)助溶劑、潤(rùn)滑劑混合后進(jìn)行造粒/壓片、包衣。
凍干劑選用的堿性物質(zhì)和穩(wěn)定劑按劑量處方配置成混合水溶液。無(wú)菌過(guò)濾，經(jīng)灌封，冷凍干燥而制成不同單元?jiǎng)┝课髁制績(jī)龈煞蹌?，在使用前用合適的或?qū)Ｓ玫娜軇┡渲檬褂谩；钚猿煞值膯蝿┝?、多劑量將按治療的需要和給藥方式、個(gè)體差異而定。通常給藥劑量為5～100mg活性成分。
本發(fā)明制劑具有較好的化學(xué)、光學(xué)、外觀穩(wěn)定性。采用本發(fā)明制備的供口服和注射及其他給藥方式的制劑。經(jīng)包裝條件下40℃RH.75％觀察3個(gè)月，活性組分的化學(xué)純度、光學(xué)純度降低＜0.2％。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1含光學(xué)純S-(-)-奧美拉唑腸溶片劑的制備處方(1000片)素片 克1.光學(xué)純S-(-)-奧美拉唑 102.甘露醇 603.乳糖 154.微晶纖維素 105.羧甲基淀粉鈉 36.低取代羥丙甲基纖維素 57.卡波普 適量8.氫氧化鈉 0.69.亞硫酸鈉 0.410.丙酮 適量11.氫氧化鎂 0.4隔離層12.羥丙基甲基纖維素 513.氫氧化鎂 0.414.丙酮 適量腸衣層15.丙烯酸樹(shù)脂1616.十六醇417.乙醇 適量將處方量的光學(xué)純S-(-)-奧美拉唑，甘露醇，乳糖，微晶纖維素，羧甲基淀粉鈉，氫氧化鈉，磷酸鈉，亞硫酸鈉，低取代羥丙基甲基纖維素充分混合均勻，過(guò)篩。用卡波普丙酮溶液制成適宜的濕顆粒，真空干燥24小時(shí)至含水量＜1％，用40目篩整粒，加適量氫氧化鎂潤(rùn)滑劑。壓制片劑。該素片在旋轉(zhuǎn)球中用5％羥丙甲基纖維素丙酮溶液＜30℃，用氮?dú)饬鲊姖{，并干燥。包隔離衣膜，增重約3～5％完成。該包隔離層的膜衣片繼續(xù)在放有氧化鈣的真空干燥器中干燥10小時(shí)，測(cè)定含水量＜0.5％，繼續(xù)將該包衣片在旋轉(zhuǎn)球中用4％丙烯酸樹(shù)脂乙醇溶液＜30℃，用氮?dú)饬鲊姖{，并干燥，包腸衣膜至增重10～20％。該腸溶片劑繼續(xù)放在有氧化鈣的真空干燥器中真空干燥10小時(shí)，測(cè)定水分＜0.5％。測(cè)定產(chǎn)品耐酸率，(0.9％鹽酸，37℃，2hr)＞80％，溶出度(人工腸液中，37℃，30分鐘)＞70％。該產(chǎn)品穩(wěn)定性加速試驗(yàn)(40℃，RH.75％，三個(gè)月)，光學(xué)純度＞98.5％?；瘜W(xué)純度＞99.0％。
實(shí)施例2含光學(xué)純S-(-)-奧美拉唑腸溶顆粒膠囊的制備處方(1000粒)丸芯 克1.光學(xué)純S-(-)-奧美拉唑102.甘露醇 903.乳糖254.微晶纖維素 155.氫氧化鈉0.656.低取代羥丙甲基纖維素5
7.卡波普 適量8.磷酸鈉 0.49.亞硫酸鈉 0.410.丙酮 適量11.氫氧化鎂 0.4隔離層12.羥丙基甲基纖維素 813.氫氧化鎂 214.丙酮 適量腸衣層15.丙烯酸樹(shù)脂2516.十六醇617.乙醇 適量將處方量的光學(xué)純S-(-)-奧美拉唑，甘露醇，乳糖，微晶纖維素， 低取代羥丙甲基纖維素，氫氧化鈉，磷酸鈉，亞硫酸鈉，充分混合均勻，過(guò)篩，用卡波普丙酮溶液制備適宜的軟材。用擠壓制粒機(jī)制粒。用20和26目篩整粒。該顆粒在放有氧化鈣的真空干燥器中真空干燥24小時(shí)?？刂坪浚?％。用20和26目篩選粒。該干燥顆粒在旋轉(zhuǎn)球中用5％羥丙甲基纖維素丙酮溶液＜30℃，用氮?dú)饬鲊姖{，并干燥。包隔離膜至增重5～10％完成。該包有隔離層的膜顆粒繼續(xù)在放有氧化鈣的真空干燥器中干燥10小時(shí)，測(cè)定含水量＜0.5％。繼續(xù)將該膜顆粒在旋轉(zhuǎn)球中用4％丙烯酸樹(shù)脂乙醇溶液＜30℃，用氮?dú)饬鲊姖{，并干燥。包腸衣層至增重20～30％，該腸溶顆粒繼續(xù)放在有氧化鈣的真空干燥器中真空干燥10小時(shí)?？刂扑浚?.5％。測(cè)定顆粒含量。計(jì)算裝量，充填膠囊。該產(chǎn)品耐酸率測(cè)定，溶出度測(cè)定，加速穩(wěn)定性試驗(yàn)條件同例1。
實(shí)施例3含光學(xué)純R-(+)-奧美拉唑凍干劑的制備處方(1000支)1.R-(+)-奧美拉唑 4克2.氫氧化鈉 0.26克3.注射用水 2000毫升在處方量的注射用水中，攪拌下加入氫氧化鈉，溶解后，加入R-(+)-奧美拉唑，攪拌0.5小時(shí)，經(jīng)0.22μm無(wú)菌濾膜過(guò)濾。在無(wú)菌條件下在10ml的西林瓶中分裝2ml該溶液，放入冷凍干燥器中，預(yù)凍至-40℃，然后在-10℃～-8℃真空干燥至含水量≤5％，即得含R-(+)-奧美拉唑的凍干粉。該產(chǎn)品用專門(mén)溶劑溶解后可供靜脈推注，用50-100ml注射用氯化鈉或注射用葡萄糖水溶解后，可供靜脈滴注。
按例1、2方法同樣可制得含光學(xué)純R-(+)-奧美拉唑的片劑、膠囊。
按例3方法同樣可制得含光學(xué)純S-(-)-奧美拉唑凍干劑。
權(quán)利要求
1.一種含光學(xué)純S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑制劑，其特征在于該制劑包括光學(xué)純S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑組成活性成分與藥用輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含光學(xué)純S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑制劑，其特征在于其中所述活性成分含量口服制劑為4～20％，凍干劑為50～100％；稀釋劑含量為5～70％，如乳糖、甘露醇、肌醇等；粘合劑含量為1～10％，如微晶纖維素、卡波普、羥丙基甲基纖維素；低取代羥丙基纖維素；崩解劑含量為1～10％，如羧甲基淀粉鈉，干淀粉；潤(rùn)滑劑、防粘劑含量為1～5％，如氫氧化鎂、氧化鎂、硬脂酸鎂、滑石粉；pH值調(diào)節(jié)劑含量為2～10％，如氫氧化鈉、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、賴氨酸；抗氧劑含量為0.1～1％，如亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉；隔離層衣膜含量為2～10％，如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素，腸衣材料含量為5～30％，如丙烯酸樹(shù)脂II號(hào)、CAP；增塑劑含量為2～10％，如十六醇、PEG400、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油。
3.一種如權(quán)利要求1所述的含光學(xué)純S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑制劑的制備方法，其特征在于該方法是在處方中必須按比例加入強(qiáng)堿物質(zhì)和抗氧化劑，使組分保持穩(wěn)定；在制備過(guò)程中，必須防止受熱降解，防止長(zhǎng)時(shí)間與空氣接觸而被氧化；在包衣過(guò)程中，選用非水溶劑，防止吸濕分解。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種含光學(xué)純S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑制劑，其特征在于在制劑輔料中加入堿性物質(zhì)為鈉、鉀、鈣、鎂、鋰的氫氧化物和N+(R)4；磷酸、碳酸、羧酸的鹽化合物或堿性氨基酸，其用量為處方量0.1-100％。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制劑輔料，其特征在于其中所述的堿性物質(zhì)為氫氧化鈉、碳酸鈉、賴氨酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種含光學(xué)純S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑制劑，其特征在于在制劑輔料中加入的穩(wěn)定劑為亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉或焦亞硫酸鈉，其用量為處方量的0.1-10％。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種含光學(xué)純S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑制劑的制備方法，其特征在于其中所述的非受熱制粒、包衣和干燥步驟為在≤30℃條件下完成制粒；選用真空氮?dú)饬骰蚨栊詺饬骷案稍飫┓椒ㄟM(jìn)行干燥。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種含光學(xué)純S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑制劑的制備方法，其特征在于制劑過(guò)程中水分控制在＜0.5％，并通常采用醇、酮、烷烴或醚非水溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種含光學(xué)純S-(-)-和R-(+)-奧美拉唑制劑的制備方法，其特征在于制備過(guò)程中采用非空氣流噴漿為氮?dú)饬骰蚨栊詺怏w流噴漿。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供了含高度光學(xué)純S－(－)－和R－(+)－奧美拉唑制劑及制備方法。本發(fā)明在處方中加入合適的堿性物質(zhì)，如氫氧化鈉、氫氧化鎂、磷酸鈉、碳酸鈉等以保持pH≥9條件；加入一定量的穩(wěn)定劑，如亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等；通過(guò)特有的制備方法如采用惰性氣體造粒、包衣、干燥等；使得制劑在加工和儲(chǔ)運(yùn)過(guò)程中保持外觀性狀和光學(xué)純度相對(duì)穩(wěn)定。本發(fā)明制備的各種制劑如片劑、膠囊、注射劑等更適合通過(guò)口服和非腸道給藥而達(dá)到采用本活性成分治療的目的。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，成品率高；方法中使用的溶劑無(wú)毒性，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D401/00GK1506364SQ0215129
公開(kāi)日2004年6月23日 申請(qǐng)日期2002年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月12日
發(fā)明者嚴(yán)益民, 屠永銳, 李曉強(qiáng) 申請(qǐng)人:常州市第四制藥廠有限公司