專利名稱：一種抗癌藥物依西美坦制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)合成更具體地指一種抗癌藥物依西美坦的合成工藝改進(jìn)。
背景技術(shù)：
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤。隨著生活方式和環(huán)境的改變，我國晚婚或婚后未生育、未哺乳的婦女越來越多，乳腺癌的發(fā)生率逐年增多。據(jù)統(tǒng)計(jì)，乳腺癌的發(fā)病率已從10年前的第七位躍居女性腫瘤發(fā)病率的首位。在美國，乳腺癌的死亡率僅次于肺癌，居第二位。
目前乳腺癌的有效治療手段包括手術(shù)、化療、放療等，近年來對乳腺癌的抗雌激素療法越來越受重視，尤其在晚期乳腺癌的治療中具有重要地位。
乳腺癌是激素依賴性腫瘤。對乳腺癌通過抑制雌激素的作用進(jìn)行治療有明顯的療效。自七十年代以來，臨床上已廣泛使用他莫昔芬、孕酮類(如醋酸甲地孕酮、醋酸羥甲孕酮等)等抗雌激素療法用于乳腺癌的治療。芳香化酶抑制劑可抑制體內(nèi)雌激素的生物合成，從而減少循環(huán)和腫瘤部位的雌激素水平，來治療乳腺癌。對子宮內(nèi)膜癌等雌激素依賴性腫瘤也有明顯療效。
第一代芳香化抑制劑氨魯米特由于選擇性較差，對皮質(zhì)激素等其它甾體激素的生物合成也有影響，且在臨床使用中需補(bǔ)充皮質(zhì)激素，副作用較多。
新二代非甾體芳香化酶抑制劑，如Anastrozole、Letrozole等，為可逆性的芳香化酶抑制劑，選擇性更高，且不干擾皮質(zhì)激素等體內(nèi)其它甾體激素的生物合成，臨床使用中不需要補(bǔ)充皮質(zhì)激素。
依西美坦是一種副作用低、使用方便的第三代新型甾體不可逆性芳香化酶抑制劑乳腺癌治療藥物。能不可逆地與芳香化酶結(jié)合，阻止雌激素的合成，而抑制乳腺癌的生長。與同類藥物福美司坦相比，本品可口服，使用方便。與醋酸甲地孕酮相比，依西美坦在有效性、安全性和副作用方面更優(yōu)，尤其在縮小腫瘤、延長存活期和病情穩(wěn)定期等方面均更優(yōu)。本品可使腫瘤惡化及致死率分別降低18％和23％。由于本品與非甾體類芳香化酶抑制劑的酶作用部位不同，彼此無交叉耐藥性。對使用其它芳香化酶抑制劑無效的患者本品仍可能有效。本品耐受性甚好，無明顯副作用。本品將逐步成為晚期乳腺癌的一線治療藥物。
依西美坦最早由意大利Farmitatia Carlo Erba公司與Pharmacia Upjohn公司合作開發(fā)，于1999年10月首次獲準(zhǔn)在美國上市，同年在英國也上市，商品名Aromasin。劑型為薄膜包衣片，規(guī)格25mg/片。適應(yīng)癥為經(jīng)他莫昔芬治療無效的絕經(jīng)后婦女乳腺癌。Pharmacia Upjohn公司正在進(jìn)行將本品用作絕經(jīng)后乳腺癌一線治療的臨床研究，于1999年向歐洲遞交了本品擴(kuò)大適應(yīng)癥的新藥申請。
目前有關(guān)依西美坦合成主要有US 4,904,650、US 4,990,635以及US4876045等文獻(xiàn)方法其中目前廣泛采用的US 4,904,650方法以雄甾-4-烯-3，17-二酮1為原料，使用DDQ為脫氫試劑，該方法步驟雖然簡單，但產(chǎn)率不高，最后一步僅為40％，且副產(chǎn)物多，需要使用柱層析純化；如果不使用柱層析，則其最后一步收率僅為10~20％。此外，該方法使用到的DDQ價(jià)格昂貴且毒性較大，回收、后處理都比較麻煩。另外專利US 4,990,635報(bào)道說從中間體到最后產(chǎn)物都不需要柱層析的總產(chǎn)率可達(dá)到30％，但該方法步驟較長，操作條件嚴(yán)格而難以重復(fù)。此外其他文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法都較復(fù)雜產(chǎn)率低、純化困難以及環(huán)境污染大等的問題存在?？偟膩碚f，目前的方法都需要較高的合成成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是能克服現(xiàn)有技術(shù)存在的原料昂貴、收率低以及環(huán)境污染等的不足之處，提供一種原料較廉、收率高、操作簡單且減少環(huán)境污染的合成依西美坦的方法。
依西美坦的化學(xué)名稱為6-亞甲基雄甾-1、4-二烯-3、17二酮，它的結(jié)構(gòu)如下 本發(fā)明制備依美西坦的步驟如下從雄甾-4-烯-3、17-二酮(代合物III)作起始原料，在對-甲苯磺酸催化下與原甲酸三烷酯在混合溶劑中一定溫度下得烯醇醚化合物(化合物IV)；烯醇醚化合物(化合物IV)與N-甲基苯胺在甲醛存在下在混合溶劑中一定溫度下反應(yīng)，經(jīng)處理后得6-亞甲基雄甾-4-烯3、17-二酮(化合物V)；6-亞甲基雄甾-4-烯3、17-二酮在隋性溶劑或混合溶劑中和隋性氣體保護(hù)下，用IBX在加熱下進(jìn)行脫氫反應(yīng)，經(jīng)處理后得依美西坦。
本發(fā)明采用雄甾-4-烯-3、17二酮與原甲酸三烷酯在催化劑催化下生成烯醇醚化，所得之烯醇醚不需分離純化直接與N-甲基苯胺及甲醛反應(yīng)，經(jīng)處理得中間體6-亞甲基雄甾-4-烯-3、17-二酮，產(chǎn)物可直接用于下步反應(yīng)。
使用的脫氫試劑是一種碘氧化物II，即鄰碘?；郊姿?IBX)，該試劑從鄰碘苯甲酸(I)在酸性條件下，用溴酸鉀或溴酸鈉氧化得到(參照文獻(xiàn)方法J.Indian Chem.Soc.，1981,58606)。

雄甾-4-烯-3，17-二酮III(化合物III從常州醫(yī)藥原料廠獲得)首先與原甲酸三乙酯在對-甲基苯磺酸的催化下成烯醇醚化，得到中間體IV。該反應(yīng)一般在四氫呋喃以及乙醇的混合液中進(jìn)行，在40～50℃條件下，在1～2小時(shí)內(nèi)就可反應(yīng)完全。所得的烯醇醚不需要分離純化，直接與N-甲基苯胺以及甲醛在相同溶劑以及溫度下反應(yīng)，再用濃酸處理及可得中間產(chǎn)物V即6-亞甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮。所得到的產(chǎn)物可直接用于以后反應(yīng)，必要時(shí)可以用重結(jié)晶方法純化。
依西美坦的合成如反應(yīng)式所示，中間體V在惰性溶劑中在氮?dú)獗Ｗo(hù)下用過量的脫氫試劑IBX處理，在加熱下攪拌24～72小時(shí)即可得到。在這里使用的惰性溶劑有二甲亞砜、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、氟苯、二甲苯、二氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮等。如果溶劑極性太大，則促進(jìn)副產(chǎn)物的生成并導(dǎo)致試劑回收率下降，但在低極性溶劑中試劑IBX又不溶解，因此該反應(yīng)通常在一對高極性和低極性的混合溶劑如二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮等與甲苯、氯苯的混合溶液中進(jìn)行，一般在二甲亞砜-甲苯溶劑中進(jìn)行?；旌先軇┑谋壤ǔ槎讈嗧俊眉妆剑?∶4～1∶1。反應(yīng)的溫度可在0～150℃下進(jìn)行，一般在40～100℃下進(jìn)行。所用的試劑一般過量3～5倍。所得到的產(chǎn)物通過重結(jié)晶純化可得到依西美坦晶體。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明使用了一種新的脫氫試劑即鄰碘?；郊姿酙I，該試劑可由鄰碘苯甲酸一步合成得到，價(jià)格非常便宜，并且無毒；此外該試劑可以方便地回收重復(fù)利用，回收率可達(dá)到85％以上。因此幾乎沒有環(huán)境污染。使用該試劑進(jìn)行脫氫反應(yīng)，在普通條件下進(jìn)行，操作簡單；后處理方便，使用重結(jié)晶就可以方便地純化產(chǎn)物，重結(jié)晶收率達(dá)到40％以上。因此本發(fā)明大大降低了成本，并且非常適合工業(yè)生產(chǎn)。
實(shí)施方式下面結(jié)合具體的實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述，但不限制本發(fā)明。
1、脫氫試劑鄰碘酰基苯甲酸II的制備13.5克鄰碘苯甲酸，加入85毫升硫酸(8N)以及50毫升冰乙酸，加熱沸騰，混合物溶解。然后滴加8.4克溴酸鉀在85毫升熱水中的溶液。產(chǎn)生的溴蒸汽用氫氧化鈉水溶液吸收?？捎^察到反應(yīng)液逐漸渾濁并產(chǎn)生晶體沉淀。在1小時(shí)內(nèi)加完，加完后再回流2小時(shí)。反應(yīng)物冷卻，倒到冰水中，過濾，用300毫升水洗滌，然后用氯仿洗滌，得到銀白色晶體14.5克。MP＝220℃(分解)，產(chǎn)率95％。
2、6-亞甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮(化合物Ⅳ)的合成雄烯二酮(化合物III)40g(0.14mol)、四氫呋喃260ml、無水乙醇40ml、原甲酸三乙酯40ml(0.24mol)、對甲苯磺酸1.04g(6.04mmol)依次加入反應(yīng)器內(nèi)，40-45℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)后加入對甲苯磺酸1.04g(6.04mmol)，反應(yīng)1小時(shí)，隨后加入N-甲基苯胺15.6ml(0.14mol)、37％甲醛18ml(0.22mol)，并維持此溫度反應(yīng)2小時(shí)后，冷至20℃以下，滴加濃鹽酸100ml，加畢，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，冷至0-5℃，緩慢加冰水700ml(控制溫度0-5℃)，加完后再攪拌反應(yīng)2小時(shí)，抽濾，
用水洗滌固體直至濾液為中性，干燥后得黃色固體28.6g，收率68.6％，mp159-162℃。
1HNMR(CDCl3)0.92(s，3H)，1.12(s，3H)，1.40(m，1H)，1.41(m，2H)，1.7(m，2H)，1.9(m，2H)，2.0(m，2H)，2.1(s，1H)，5.1(d，1H)，5.9(d，1H)，7.28(d，1H)質(zhì)量控制TLC檢測(展開劑氯仿∶乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1∶3)，紫外燈下顯色，跟蹤反應(yīng)至原料(化合物III)點(diǎn)的消失；HPLC檢測保留時(shí)間為10.44分鐘(化合物III)的含量小于1％為反應(yīng)終點(diǎn)。
3、6-亞甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮V的合成雄烯二酮40g(0.14mol)、四氫呋喃260ml、無水乙醇40ml、原甲酸三乙酯40ml(0.24mol)、對甲苯磺酸1.04g(6.04mmol)依次加入反應(yīng)器內(nèi)，40-45℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)后加入對甲苯磺酸1.04g(6.04mmol)，反應(yīng)1小時(shí)，隨后加入N-甲基苯胺15.6ml(0.14mol)、37％甲醛18ml(0.22mol)，并維持此溫度反應(yīng)2小時(shí)后，冷至20℃以下，滴加濃鹽酸100ml，加畢，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，冷至0-5℃，緩慢加冰水700ml(控制溫度0-5℃)，加完后再攪拌反應(yīng)2小時(shí)，抽濾，用水洗滌固體直至濾液為中性，干燥后得黃色固體28.6g，收率68.6％，Mp＝159-162℃(文獻(xiàn)值160-163℃)。1HNMR(CDCl3)0.92(s，3H)，1.12(s，3H)，1.40(m，1H)，1.41(m，2H)，1.7(m，2H)，1.9(m，2H)，2.0(m，2H)，2.1(s，1H)，5.1(d，1H)，5.9(d，1H)，7.28(d，1H)4、依西美坦VI的合成2.0g6-亞甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮3(6.7mol)溶解在30ml二甲亞砜-甲苯混合溶劑(1∶2)中，加入6.0gIBX(20mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱到85℃，攪拌48小時(shí)。反應(yīng)物冷卻，加入60ml乙醚，過濾。濾渣用乙醚洗滌，得到白色固體5.1g(該固體為IBX的還原產(chǎn)物亞碘?；郊姿酼II，回收率為85％)。濾液用飽和碳酸氫鈉洗滌兩次，再用飽和氯化鈉洗滌一次，然后用無水硫酸鈉干燥過夜。濾去干燥劑，濾液減壓蒸干得到1.2克淡黃色固體。該固體用二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶兩次得到白色柱狀晶體0.82g。產(chǎn)率42％。Mp＝192.5-193℃。1HNMR(CDCl3)0.95(s，3H)，1.18(s，3H)，1.30(m，1H)，1.4(m，2H)，1.41(m，1H)，1.6(m，2H)，1.9(m，2H)，2.0(m，2H)，2.2(s，1H)，5.06(m，1H)，6.17(d，1H)，6.25(dd，1H)，7.09(d，1H)5、依西美坦(化合物VI)的合成(使用二甲亞砜-氯苯混合溶劑)2.0g6-亞甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮3(6.7mol)溶解在30ml二甲亞砜-氯苯混合溶劑(1∶2)中，加入6.0gIBX(20mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱到80℃，攪拌48小時(shí)。反應(yīng)物冷卻，加入60ml乙醚，過濾。濾渣用乙醚洗滌，得到白色固體5.0g(回收率為83％)。濾液用飽和碳酸氫鈉洗滌兩次，再用飽和氯化鈉洗滌一次，然后用無水硫酸鈉干燥過夜。濾去干燥劑，濾液減壓蒸干得到1.1克淡黃色固體。該固體用二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶兩次得到白色柱狀晶體0.78g。產(chǎn)率40％。Mp＝192.5-193℃。
6、依西美坦(化合物VI)的合成(使用N-甲基吡咯烷酮-甲苯混合溶劑)2.0g6-亞甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮3(6.7mol)溶解在25ml二甲亞砜-甲苯混合溶劑(1∶1)中，加入8.0gIBX(26.7mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱到98℃，攪拌48小時(shí)。反應(yīng)物冷卻，加入60ml乙醚，過濾。濾渣用乙醚洗滌，得到黃色固體6.8克。濾液用飽和碳酸氫鈉洗滌兩次，再用飽和氯化鈉洗滌一次，然后用無水硫酸鈉干燥過夜。濾去干燥劑，濾液減壓蒸干得到0.7克淡黃色固體。該固體用二氯甲烷正己烷重結(jié)晶兩次得到白色柱狀晶體0.32g。產(chǎn)率16％。Mp＝192.5-193℃1HNMR(CDCl3)0.95(s，3H)，1.18(s，3H)，1.30(m，1H)，1.4(m，2H)，1.41(m，1H)，1.6(m，2H)，1.9(m，2H)，2.0(m，2H)，2.2(s，1H)，5.06(m，1H)，6.17(d，1H)，6.25(dd，1H)，7.09(d，1H)
權(quán)利要求
1.一種制備依西美坦的方法，其特征在于由下列步驟組成1-1、從雄甾-4-烯-3、17-二酮(代合物III)作起始原料，在對-甲苯磺酸催化下與原甲酸三烷酯在混合溶劑中一定溫度下得烯醇醚化合物(化合物IV)；1-2、烯醇醚化合物(化合物IV)與N-甲基苯胺在甲醛存在下在混合溶劑中一定溫度下反應(yīng)，經(jīng)處理后得6-亞甲基雄甾-4-烯3、17-二酮(化合物V)；1-3、6-亞甲基雄甾-4-烯3、17-二酮在隋性溶劑或混合溶劑中和隋性氣體保護(hù)下，用IBX在加熱下進(jìn)行脫氫反應(yīng)，經(jīng)處理后得依西美坦。
2.根據(jù)權(quán)利要求1-1所述制備依西美坦的方法，其特征在于原甲酸三烷酯為原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，反應(yīng)混合溶劑為THF及乙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述制備依西美坦的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為30℃-60℃，最佳范圍為40℃-50℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述制備依西美坦的方法，其特征在于所述的隋性溶劑為二甲亞砜、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N、N-二甲氧基-甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、氟苯、二甲苯、二氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述制備依西美坦的方法，其特征在于6-亞甲基雄甾-4-烯-3、17-二酮脫氫用鄰碘?；郊姿釣槊摎湓噭?。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述制備依西美坦的方法，其特征在于反應(yīng)在一對高極性和低極性的混合溶劑中進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述制備依西美坦的方法，其特征在于一對高極性和低極性的混合溶劑為二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮與甲苯、氯苯的混合溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述制備依西美坦的方法，其特征在于6-亞甲基雄甾-4-烯-3、17-二酮脫氫用鄰碘?；郊姿嶙髅摎湓噭磻?yīng)溫度為0-150℃，通常在40-100℃進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備依西美坦的方法，該方法采用由雄甾－4－烯－3、17二酮作起始原料與原甲酸三烷酯在催化劑催化下生成烯醇醚，再直接與N－甲基苯胺、甲醛反應(yīng)，所得反應(yīng)物在惰性溶劑及惰性氣體保護(hù)下用脫氫試劑IBX在一定溫度下反應(yīng)得到依西美坦。本法具有操作簡單，后處理方便，不污染環(huán)境，大大降低成本，適合工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07J1/00GK1491957SQ02137599
公開日2004年4月28日 申請日期2002年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月24日
發(fā)明者朱勤, 潘俊芳, 朱 勤 申請人:上海華拓醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司