專利名稱：新型嘧啶－4－酮化合物、其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型嘧啶-4-酮化合物、其制備方法和含有它們的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及將其用作聯(lián)用的α2/5-HT2c配體。
1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯化合物已經(jīng)根據(jù)其血清素激活拮抗劑特性描述在專利申請EP691342中且根據(jù)其D3多巴胺能配體特性描述在專利申請EP 887 350中。
皮質緣樣(corticolimbic)結構在控制精神疾病中功能改變的過程中起主要作用。特別地，目前認識到單胺能傳導障礙與那些不同疾病的病因學極為相關。例如，就抑郁癥而言，在前皮質、海馬和伏核中單胺能活性降低。
在不同類型的涉及調節(jié)機制的單胺類的自身受體和異型受體中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)α2-AR(自身受體)和5-HT2c受體具有主要的重要性。這兩種受體亞型通過抑制多巴胺能和腎上腺素能傳導而起同向作用。一方面，由去甲腎上腺素能神經(jīng)元上的α2-AR(自身受體)受體發(fā)揮反向控制(J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，270，958)；而另一方面，α2-AR受體和5-HT2c異型受體對多巴胺能和去甲腎上腺素能傳導發(fā)揮抑制性控制作用(Neuropharmacology，1997，36，609，J.Psychopharmacol.2000，14(2)，114-138)。
在過去已經(jīng)證實了與那些受體亞型中的一種或另一種結合的化合物治療許多病理情況的潛能。
例如，已經(jīng)研究了α2-AR拮抗劑化合物在治療認知障礙(J.Pharmacol.，1992，6，376)、帕金森病(CNS Drugs，1998，10，189)、精神分裂癥(Science 1999，286，105-107)、抑郁癥(J.Psychopharmacol.1996，10 Suppl.3，35-42)、性欲失調和性功能障礙(J.Pharmacol.，1997，11，72)方面的有益作用。同樣，已經(jīng)證實了5-HT2c受體配體在治療性功能障礙(J.Pharmacol.，同上)和帕金森病(Drug News Perspect.，1999，12，477)以及焦慮(Br.J.Pharmacol.，1996，117，427)、抑郁癥(Pharmacol.Biochem.Behav.1988，29，819-820)、沖動性疾病(Biol.Psych.1993，33，3-14)、食欲紊亂(British J.Pharmacol.1998，123，1707-1715)、睡眠失調(Neuropharmacology 1994，33(3/4)，467-471)和精神分裂癥(Neurosci.Lett.，1996，181，65)中的應用。
具有雙向α2-AR和5-HT2c拮抗劑特性的化合物非常適于臨床醫(yī)師通過給予單一化合物而獲得加強的作用、同時改善耐受性的要求。此外，該類化合物比給予兩種不同化合物具有明顯的優(yōu)勢。
本發(fā)明的化合物具有新穎結構而賦與其雙向α2/5-HT2c拮抗劑特性，由此可用于治療抑郁癥、沖動性行為紊亂、焦慮、精神分裂癥、帕金森病、認知障礙、性欲失調、性功能障礙、食欲紊亂和睡眠失調。
更具體地說，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物、其對映體和非對映異構體及其與藥物上可接受的酸或堿加成的鹽 其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，它們各自代表氫原子、鹵原子或選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、氰基、硝基和氨基的基團；或R1和R2、R2和R3或R3和R4與連接它們的碳原子一起形成可以取代或不被取代的苯環(huán)或可以取代或不被取代的雜芳環(huán)；X代表氧原子或亞甲基；A代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈； 代表可以被一個或兩個相同或不同的取代基取代或不被它們取代的不飽和的含氮雜環(huán)，所述的取代基選自鹵原子和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵烷基、氰基、硝基、氨基、可以取代或不被取代的苯基、可以取代或不被取代的噻吩基、可以取代或不被取代的呋喃基和可以取代或不被取代的吡咯基；且R5代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
應理解-術語“(C1-C6)烷基”指的是含有1-6個碳原子的烴鏈；-術語“(C1-C6)烷氧基”指的是含有1-6個碳原子的(C1-C6)烷基-氧基基團；-術語“(C1-C6)亞烷基”指的是含有1-6個碳原子的二價烴鏈；-術語“(C1-C6)多鹵烷基”指的是含有1-6個碳原子和1-9個鹵原子的碳鏈；-術語“雜芳環(huán)”指的是含有1、2或3個選自氧、氮和硫的雜原子的5元芳香環(huán)或6元芳香環(huán)；-術語“不飽和的含氮雜環(huán)”指的是具有1、2或3處不飽和并含有1、2或3個雜原子的5元-7元不飽和環(huán)，其中所述的那些雜原子之一是氮原子且其它的任選存在的雜原子選自氧原子、氮原子和硫原子；-用于表達“苯環(huán)”、“雜芳環(huán)”、“苯基”、“噻吩基”、“呋喃基”或“吡咯基”的術語“可以取代或不被取代”指的是可以被一個或兩個相同或不同的取代基取代或不被它們取代的那些基團，所述的取代基選自鹵原子和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵烷基、氰基、硝基和氨基。
在藥物上可接受的酸中，可以提及但并不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸、草酸等。
在藥物上可接受的堿中，可以提及但并不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺等。
在雜芳環(huán)中，可以提及但并不限于噻吩、吡啶、呋喃、吡咯、咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、嘧啶。
優(yōu)選的不飽和含氮雜環(huán)是1，2-二氫吡啶、2，3-二氫-1，3-噻唑和2，3-二氫噁唑。
應理解(3aα，9bα)或(3aβ，9bβ)化合物指的是一種相關環(huán)連接屬于順式構型的化合物。
應理解(3aα，11cα)或(3aβ，11cβ)化合物指的是一種相關環(huán)連接屬于順式構型的化合物。
應理解(3aα，9bβ)或(3aβ，9bα)化合物指的是一種相關環(huán)連接屬于反式的化合物。
應理解(3aα，11cβ)或(3aβ，11cα)化合物指的是一種相關環(huán)連接屬于反式的化合物。
在通式(I)的優(yōu)選化合物中，R1、R2、R3和R4可以相同或不同，它們各自代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或羥基。
本發(fā)明中優(yōu)選的化合物是這樣一些化合物，其中R1和R2與連接它們的碳原子一起形成苯環(huán)且R3和R4各自代表氫原子。
X優(yōu)選代表氧原子。
本發(fā)明有利地涉及通式(I)的化合物，其中A代表亞乙基、亞丙基或亞丁基鏈。
本發(fā)明更特別地涉及通式(I)的化合物，其中 代表下列基團 ，它可以被一個或兩個相同或不同的取代基取代或不被它們取代，所述的取代基選自鹵原子和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵烷基、氰基、硝基、氨基和噻吩基。
本發(fā)明其它優(yōu)選的化合物是通式(I)的化合物，其中 代表下列基團 ，它可以被一個或兩個相同或不同的取代基取代或不被它們取代，所述的取代基選自鹵原子和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵烷基、氰基、硝基和氨基。
本發(fā)明更特別地涉及通式(I)的化合物，其中A代表亞乙基鏈，X代表氧原子，R5代表甲基且 代表下列基團 ，它可以在2’-位上被鹵原子或選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、氰基和噻吩基的基團取代或不在該位置上被這些基團取代。
在本發(fā)明優(yōu)選的化合物中，可以更具體地提及的有·3-[2-((3aα，9bα)-9-甲氧基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、及其對映體和非對映異構體和與藥物上可接受的酸加成的鹽；·3-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、及其對映體和與藥物上可接受的酸加成的鹽；·和3-[2-((3aβ，11cα)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、及其對映體和與藥物上可接受的酸加成的鹽。
本發(fā)明還涉及通式(I)化合物的制備方法，該方法的特征在于將通式(II)的化合物進行催化氫化而得到通式(III)的化合物 其中R1、R2、R3、R4和X如對通式(I)所定義； 其中R1、R2、R3、R4和X上文所定義；使通式(III)的化合物與通式(IV)的化合物反應 其中A、B和R5如對通式(I)所定義且Y1代表離去基團，諸如例如鹵原子或甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯基團；或在還原胺化條件下使通式(III)的化合物與通式(V)的化合物反應 其中B和R5如對通式(I)所定義且A’代表鍵或直鏈或支鏈(C1-C5)亞烷基鏈；從而生成通式(I)的化合物，如果必要，按照常規(guī)的純化技術將其純化；如果需要，按照常規(guī)的分離技術將其分離成其立體異構體的形式；且如果需要，將其轉化成它與藥物上可接受的酸或堿加成的鹽。
可以由通式(VI)的化合物作為原料獲得其中X代表氧原子的通式(II)化合物(通式(IIa)的化合物) 其中R1、R2、R3和R4如上文所定義；在K.Achiwa等(Chem.Pharm.Bull.1985，33(7)，2762-66)中所述的條件下使通式(VI)的化合物與N-芐基-N-(甲氧基甲基)-三甲基甲硅烷基甲胺進行環(huán)加成而得到通 其中R1、R2、R3和R4如上文所定義；通過還原、隨后使酚官能基脫保護而然后將通式(VII)的化合物轉化成通式(VIII)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如上文所定義；隨后通過Mitsunobu反應將通式(VIII)的化合物轉化成通式(IIa)的化合物。
使用的通式(VI)化合物的構型(Z或E)決定由此獲得的通式(IIa)化合物的環(huán)連接構型。
還可以由通式(IX)的化合物作為原料獲得通式(IIa)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如上文所定義；將通式(IX)的化合物氧化成通式(X)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如上文所定義；使通式(X)的化合物與丙炔酸甲酯反應而得到通式(XI)的香豆素 其中R1、R2、R3和R4如上文所定義；使通式(XI)的香豆素進行如下反應-當需要制備環(huán)連接是反式的通式(IIa)的化合物時，與甲醇鈉反應且然后在K.Achiwa等(Chem.Pharm.Bull.1985，33(7)，2762-66)所述的條件下與N-芐基-N-(甲氧基甲基)-三甲基甲硅烷基甲胺進行環(huán)加成反應、隨后進行還原反應而得到構型是反式的通式(VIII)的化合物，然后通過Mitsunobu反應將其轉化成通式(IIa)的反式化合物；-或當需要制備環(huán)連接是順式的通式(IIa)的化合物時，在K.Achiwa等(Chem.Pharm.Bull.1985，33(7)，2762-66)所述的條件下與N-芐基-N-(甲氧基甲基)-三甲基甲硅烷基甲胺進行環(huán)加成反應而得到環(huán)連接是順式的通式(XII)的化合物， 其中R1、R2、R3和R4如上文所定義；然后將通式(XII)的化合物還原成構型是順式的通式(VIII)的化合物，接著通過Mitsunobu反應將通式(VIII)的化合物轉化成通式(IIa)的順式化合物。
可以由通式(XIII)的化合物作為原料獲得其中X代表亞甲基的通式(II)化合物(通式(IIb)的化合物) 其中R1、R2、R3和R4如上文所定義；使通式(XIII)的化合物與丙烯酸乙酯反應而得到通式(XIV)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如上文所定義；通過還原反應、隨后通過水解將(XIV)的化合物轉化成通式(XV)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如上文所定義；將通式(XV)的化合物環(huán)化成通式(XVI)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如上文所定義；然后將通式(XVI)的化合物轉化成通式(XVII)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如上文所定義；且隨后通過加入氫化鋰將通式(XVII)的化合物轉化成通式(XVIII)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如上文所定義；將通式(XVIII)的化合物中的氰基轉化成羧基，此后將該化合物縮合成通式(XIX)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如上文所定義；接著使通式(XIX)的化合物與芐胺反應而得到通式(XX)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如上文所定義；通過還原反應將通式(XX)的化合物轉化成通式(IIb)的化合物。
本發(fā)明還涉及包括通式(I)化合物作為活性成分以及一種或多種惰性的無毒性的藥物上可接受的賦形劑的藥物組合物。在本發(fā)明的藥物組合物中，可以更具體提及的是那些適合于口服、非腸道(靜脈內、肌內或皮下)或鼻部給藥的片劑或錠劑、舌下片、膠囊劑、糖錠、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮膚用凝膠、注射劑、可引用的混懸劑等。
所用的劑量可以根據(jù)疾病性質和嚴重程度、給藥途徑以及患者年齡和體重和任何相關的治療手段的不同而改變。每24小時的劑量在0.5mg-2g范圍內改變，分一次或多次劑量給藥。
下列實施例解釋本發(fā)明而不以任何方式來限定本發(fā)明。
所用的原料是已知的產品或根據(jù)公知的制備方法來制備。
已經(jīng)通過常規(guī)的光譜技術(紅外、NMR、質譜)測定了實施例中所述化合物的結構。實施例13-[2-((3aα，9bα)-9-甲氧基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮二鹽酸鹽步驟A(3α，4α)-1-芐基-4-(2，6-二甲氧基苯基)-3-吡咯烷-羧酸甲酯向冷卻至5℃的含有120mmol順式-(2，6-二甲氧基)肉桂酸甲酯和0.1ml三氟乙酸溶于150ml乙酸乙酯所得到的溶液中緩慢加入100mmol的N-芐基-N-(甲氧基甲基)-三甲基甲硅烷基甲胺。在75分鐘內將該反應混合物從30℃加熱至55℃。然后加入0.75g的碳酸鉀并將該混合物攪拌15分鐘。在過濾并蒸發(fā)出溶劑后，將殘余物溶于100ml乙酸乙酯并在50℃下加熱該溶液。然后加入溶于100ml丙酮的110mmol草酸，同時持續(xù)劇烈攪拌15小時。在過濾且然后用乙醚洗滌后，將獲得的草酸鹽用2當量的1N氫氧化鉀溶液處理而得到預計的產物。步驟B(3α，4α)-1-芐基-3-羥甲基-4-(2，6-二甲氧基苯基)-吡咯烷在+5℃下向懸浮于800ml四氫呋喃中的120mmol氫化鋁鋰中加入100mmol溶于400ml四氫呋喃中的上述步驟中獲得的化合物。在該溫度下攪拌1小時后，通過緩慢加入11ml水、15ml的2N氫氧化鈉溶液和26ml水來處理該混合物。將該混合物攪拌10小時，然后過濾。蒸發(fā)出溶劑而得到預計的產物。步驟C(3α，4α)-1-芐基-3-羥甲基-4-(2，6-二羥基苯基)-吡咯烷向溶于170ml二氯甲烷中的上述步驟中獲得的8.9mmol化合物中加入44.5ml的1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。在回流狀態(tài)下將該反應混合物加熱8小時且然后用濃氫氧化鈉處理1小時。接著使用鹽酸中和該混合物。在用二氯甲烷提取后，通過硅膠層析純化所述殘余物而獲得預計的產物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇95/5)。步驟D(3aα，9bα)-2-芐基-9-羥基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]-吡咯鹽酸鹽向溶于1升四氫呋喃中的上述步驟中獲得的80mmol化合物中依次加入120mmol偶氮二羧酸二乙酯和120mmol三苯膦。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌15小時。蒸發(fā)出溶劑并將粗產物溶于1升的異丙醚且在回流狀態(tài)下加熱1小時。除去產生的沉淀并濃縮濾液然后層析(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯70/30)。使用鹽酸將獲得的產物轉化成鹽。步驟E(3aα，9bα)-2-芐基-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]-吡咯鹽酸鹽向溶于50ml二甲基甲酰胺中的上述步驟中獲得的11.6mmol化合物中加入在50ml二甲基甲酰胺中含有14mmol氫化鈉的溶液。在攪拌30分鐘后，加入11.6mmol的甲基碘。在環(huán)境溫度下保持1小時且然后水解后，蒸發(fā)出溶劑。然后將殘余物溶于水。在用乙醚提取、干燥并蒸發(fā)后，通過使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(75/25)的混合物作為洗脫劑的硅膠層析純化所述殘余物而獲得預計的產物。元素微量分析C％H％ N％ Cl％計算值68.776.88 4.22 10.68測定值68.664.48 4.45 10.97步驟F(3aα，9bα)-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]-吡咯將上述步驟中獲得的50mmol化合物溶于200ml甲醇和50ml水的混合物。加入溶于乙醇的50mmol的5N鹽酸溶液。在加入2克二氫氧化鈀后，將該反應混合物置于氫氣環(huán)境中。在已經(jīng)吸收了理論體積的氫氣后，過濾出催化劑并蒸發(fā)濾液。將獲得的殘余物用1N氫氧化鈉溶液處理并用二氯甲烷提取而得到預計的產物。步驟G3-[2-((3aα，9bα)-9-甲氧基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮二鹽酸鹽向溶于100ml乙腈中的上述步驟中獲得的7mmol化合物中加入7mmol碳酸鉀。將該混合物加熱至60℃。然后立即一次性加入7mmol的3-(2-氯乙基)-2-甲基吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(按照Liebigs Ann.Chem.1973，103-110中所述制備)。在80℃下將該混合物加熱18小時。在冷卻并加入水后，將該混合物用二氯甲烷提取且然后洗滌并干燥。在過濾并蒸發(fā)出溶劑后，通過硅膠層析純化獲得的殘余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇95/5)。使用鹽酸將獲得的產物轉化成鹽。元素微量分析C％H％ N％ Cl％計算值59.495.869.0515.27測定值59.575.899.0915.41實施例23-[2-((3aα，9bα)-6，8-二甲氧基-7-甲基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮倍半富馬酸鹽步驟A2，4-二甲氧基-3-甲基-苯酚向溶于100ml二氯甲烷中的416mmol的2，4-二甲氧基-3-甲基-苯甲醛中加入624mmol的間氯過苯甲酸。在回流狀態(tài)下將該反應混合物加熱5小時，此后過濾。每次使用200ml的飽和NaHCO3溶液將濾液洗滌3次且然后用硫酸鎂干燥。在蒸發(fā)出溶劑后，將粗產物溶于400ml甲醇。加入624mmol的10％ KOH溶液。將該混合物攪拌1小時且然后使用1N鹽酸溶液將pH調節(jié)至pH＝4。在攪拌1小時后，體積減少至1/3。將粗產物溶于400ml水并用二氯甲烷提取。收集有機相并干燥。在蒸發(fā)出溶劑后，通過硅膠柱層析純化獲得的殘余物(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯90/10)而得到預計的產物。步驟B6，8-二甲氧基-7-甲基-香豆素向溶于500ml無水甲磺酸的上述步驟中獲得的270mmol化合物中加入270mmol的丙炔酸甲酯。在90℃下將該反應混合物加熱30分鐘且然后冷卻至0℃，在緩慢加入水后，將該混合物用二氯甲烷提取。收集有機相、用1N氫氧化鈉溶液洗滌且然后干燥。在蒸發(fā)出溶劑后，將獲得的殘余物在乙醚中研磨且然后過濾而得到預計的產物。步驟C(3α，4α)-1-芐基-3-羥甲基-4-(3，5-二甲氧基-2-羥基-4-甲苯基)-吡咯烷由上述步驟中獲得的化合物作為原料、按照實施例1步驟A和B中所述的步驟獲得預計的產物。步驟D(3α，4α)-2-芐基-6，8-二甲氧基-7-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽由上述步驟中獲得的化合物作為原料、按照實施例1步驟D中所述的步驟獲得預計的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值67.106.973.739.43測定值66.907.003.929.57步驟E(3aα，9bα)-6，8-二甲氧基-7-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯由上述步驟中獲得的化合物作為原料、按照實施例1步驟F中所述的步驟獲得預計的產物。步驟F3-[2-((3aα，9bα)-6，8-二甲氧基-7-甲基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮倍半富馬酸鹽由上述步驟中獲得的化合物作為原料、按照實施例1步驟G中所述的步驟獲得預計的產物。使用富馬酸將獲得的產物轉化成鹽。元素微量分析
C％ H％ N％計算值61.075.806.89測定值61.736.037.19實施例33-[2-(1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽步驟A1，2，3，3a，4，11c-六氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯由苯并[f]色烯-3-酮作為原料、按照實施例2步驟C-F中所述的方法獲得預計的產物。步驟B3-[2-(1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽由上述步驟中獲得的化合物作為原料、按照實施例1步驟G中所述的方法獲得預計的產物。元素微量分析C％H％ N％計算值68.305.547.96測定值67.875.577.79實施例46-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮富馬酸鹽使用實施例3步驟A中所述的化合物和6-(2-氯-乙基)-7-甲基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮作為原料、按照實施例1步驟G中所述的方法獲得預計的產物。使用富馬酸將獲得的產物轉化成鹽。元素微量分析C％ H％ N％ S％計算值63.035.107.876.01測定值62.915.087.775.83實施例53-[3-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)丙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮半富馬酸鹽步驟A3-(2-甲基)-4-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)-丙醛向溶于140ml二甲亞砜的60mmol 3-(2-氯-乙基)-2-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(按照Liebigs Ann.Chem.1973，103-110中所述制備)中加入120mmol氰化鉀。在100℃下將該反應混合物加熱3小時。在蒸發(fā)出二甲亞砜后，將粗產物溶于二氯甲烷和水并用二氯甲烷提取。洗滌并干燥有機相。通過硅膠層析純化殘余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇95/5)且然后將獲得的產物溶于100ml二氯甲烷。將該混合物冷卻至-70℃；加入120mmol氫化二異丁基鋁。在該溫度下攪拌2小時后，將該混合物用50ml甲醇和100ml水處理；然后將該有機相洗滌并干燥至得到預計產物。步驟B3-[3-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)丙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮半富馬酸鹽向溶于1，2-二氯甲烷的實施例3步驟A中所述的10mmol化合物中加入10mmol上述步驟中獲得的化合物，隨后加入14mmol三乙酰氧基硼氫化鈉。在攪拌4小時后，加入水；然后將該反應混合物分離并用二氯甲烷提取。將合并的有機相干燥且然后過濾并蒸發(fā)。通過硅膠層析純化由此獲得的殘余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇95/5)，在使用富馬酸轉化成鹽后得到預計產物。元素微量分析C％ H％ N％計算值72.036.048.69測定值71.685.958.59實施例63-{2-[(3aα，11cα)-1，3，3a，4，5，11c-六氫-2H-萘并[1，2-e]-異吲哚-2-基]乙基}-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽步驟A3-氯甲基-萘向溶于1.5升甲苯的1.26mol萘-2-基-甲醇中加入3.8mol亞硫酰氯。然后在回流狀態(tài)下將該混合物加熱2小時。在冷卻后，蒸發(fā)出溶劑。將粗產物溶于甲苯兩次并蒸發(fā)。將獲得的油狀物溶于二氯甲烷、洗滌并干燥。在過濾和蒸發(fā)出溶劑后，蒸餾獲得的油狀物而得到預計的產物。沸點在0.09mm Hg下為118℃步驟B4-(2-萘基)-2-丁烯酸乙酯向溶于206ml三丁基胺的上述步驟中獲得的863mmol化合物中加入1.07mol丙烯酸乙酯和10mmol乙酸鈀。在回流狀態(tài)下將該反應混合物加熱5小時。在冷卻后，使該混合物水解并用二氯甲烷提取一次。將有機相用1N鹽酸溶液洗滌且然后用水洗滌，此后干燥。通過硅膠層析純化產物(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯95/5)而得到預計的產物。步驟C4-(2-萘基)-2-丁酸乙酯向溶于3升乙醇的上述步驟中獲得的490mmol化合物中加入7克的10％鈀/碳。然后將該混合物置于氫氣環(huán)境中。在吸收理論量的氫氣后，過濾該混合物并蒸發(fā)出溶劑而得到預計的產物。步驟D4-(2-萘基)-2-丁酸向溶于1.5升乙醇的上述步驟中獲得的484mmol化合物中加入490ml滴定的2N氫氧化鈉溶液。將該混合物加熱并維持在回流狀態(tài)下1小時。然后蒸發(fā)出乙醇。使用1N鹽酸將pH調節(jié)至pH值為5-6。過濾出形成的沉淀并用水洗滌而得到預計的產物。步驟E2，3-二氫-4(1H)-菲酮向550g多磷酸中加入240mmol上述步驟中獲得的化合物。將該反應混合物在80℃下加熱3小時且然后傾在冰上。在攪拌1小時后，過濾出形成的沉淀、用水洗滌并干燥而得到預計的產物。步驟F1，2-二氫-4-菲-腈向溶于500ml四氫呋喃的上述步驟中獲得的207mmol化合物中依次加入243mmol三甲基硅烷氰化物和16mmol的0.5M氰化鋰的二甲基甲酰胺溶液。將該反應混合物攪拌2小時且然后傾在冰上并用乙醚提取4次。收集有機相并在干燥前用水洗滌。在過濾后，蒸發(fā)出溶劑。將殘余物溶于325ml的吡啶。加入42ml的POCl3。在100℃下將該化合物加熱3小時且然后冷卻，此后將該體系傾在400ml冰冷的鹽酸中。在加入二氯甲烷后，分離該混合物且然后用二氯甲烷提取。將合并的有機相洗滌且然后干燥。在過濾后，蒸發(fā)出溶劑。通過硅膠層析純化殘余物(洗脫劑環(huán)己烷/二氯甲烷70/30)而得到預計的產物。步驟G1，2，3，4-四氫-菲-3，4-二腈向87mmol乙酸中加入105mmol的0.5M氰化鋰溶液且然后在5℃下加入溶于500ml二甲基甲酰胺的上述步驟中獲得的82mmol化合物。在100℃下將該反應混合物加熱2小時，此后冷卻并干燥且將該體系傾在冰上。過濾出獲得的沉淀并洗滌而得到預計的產物。步驟H1，2，3，4-四氫-菲-3，4-二羧酸向68mmol上述步驟中獲得的化合物中依次加入42ml乙酸和84ml濃鹽酸。將該反應混合物在回流狀態(tài)下加熱5天，此后冷卻并干燥且將該體系傾入1升水。用乙酸乙酯提取產物。收集有機相并干燥。在過濾并蒸發(fā)出溶劑后，通過層析純化獲得的殘余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/乙酸95/5/0.5)而得到預計產物。步驟I(3aα，11cα)-3a，4，5，11c-四氫菲并[3，4-c]呋喃-1，3-二酮向37mmol上述步驟中獲得的化合物中加入1.67mol的乙酐。將該反應混合物在回流狀態(tài)下加熱2小時且然后蒸發(fā)至干。將獲得的殘余物在乙醚中研磨而得到結晶形式的預計產物。步驟J(3aα，11cα)-2-芐基-3a，4，5，11c-四氫-1H-萘并[1，2-e]異吲哚-1，3(2H)-二酮向溶于400ml甲苯的上述步驟中獲得的18mmol化合物中加入18mmol的芐胺。將該反應混合物在回流狀態(tài)下加熱30小時。加入70ml的0.1N鹽酸溶液。分離該混合物。將有機相干燥、過濾且然后蒸發(fā)。通過硅膠層析純化獲得的殘余物(洗脫劑二氯甲烷/環(huán)己烷60/40)而得到預計的產物。步驟K(3aα，11cα)-2-芐基-2，3，3a，4，5，11c-六氫-1H-萘并[1，2-e]異吲哚鹽酸鹽將180ml的無水乙醚傾入93mmol氫化鋁鋰。在冷卻至10℃后，加入溶于250ml二氯甲烷的上述步驟中獲得的15.5mmol化合物。將該反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時且然后冷卻至-10℃。緩慢加入90ml水。過濾出獲得的凝膠樣物質并用大量二氯甲烷洗滌。將有機相和濾液合并并分離。將有機相干燥、過濾且然后蒸發(fā)。通過硅膠層析純化獲得的殘余物(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯80/20)。使用鹽酸將獲得的產物轉化成鹽。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值78.956.914.0010.13測定值78.606.994.2810.04步驟L3-{2-[(3aα，11cα)-1，3，3a，4，5，11c-六氫-2H-萘并[1，2-e]-異吲哚-2-基]乙基}-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽使用上述步驟中獲得的化合物作為原料、按照實施例1步驟F和G中所述的步驟獲得預計的產物。使用富馬酸將獲得的產物轉化成鹽。元素微量分析C％ H％N％
計算值70.495.887.85測定值70.845.947.99實施例73-[2-((3aα，9bβ)-6，8-二甲氧基-7-甲基-1，3a，4，9b-四氫-色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮倍半富馬酸鹽步驟A反式-(3，5-二甲氧基-6-羥基-6-甲基)-肉桂酸甲酯向溶于100ml甲醇的實施例2步驟B中獲得的70mmol化合物中緩慢加入205mmol的30％甲醇鈉的甲醇溶液。在回流狀態(tài)下將該反應混合物加熱4小時，此后使用1N鹽酸溶液使該反應混合物水解。過濾出沉淀、用水洗滌并干燥至得到預計的產物。步驟B(3aα，9bβ)-2-芐基-6，8-二甲氧基-7-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫-色烯并[3，4-c]吡咯鹽酸鹽使用上述步驟中獲得的化合物作為原料、按照實施例2步驟C和D中所述的方法獲得預計的產物。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值67.106.973.739.43測定值67.157.133.769.73步驟C3-[2-((3aα，9bβ)-6，8-二甲氧基-7-甲基-1，3a，4，9b-四氫-色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮倍半富馬酸鹽使用上述步驟中獲得的化合物作為原料、按照實施例1步驟F和G中所述的步驟獲得預計的產物。使用富馬酸將獲得的產物轉化成鹽。實施例83-[2-(1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-氯-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽步驟A7-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮使用2-氨基-5-氯吡啶作為原料試劑、按照文獻(Liebigs Ann.Chem.1973，103-110)中所述的步驟制備該產物。步驟B3-[2-(1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-氯-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽使用上述步驟中獲得的化合物和實施例3步驟A中獲得的化合物作為原料、按照實施例1步驟G中所述的步驟獲得預計的產物(使用富馬酸將該產物轉化成鹽)。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值63.214.977.186.08測定值62.985.087.036.19實施例93-[2-((3aα，9bα)-6，8-二甲氧基-7-甲基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-氯-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽使用實施例8步驟A中制備的7-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮代替3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮作為原料試劑、按照實施例2中所述的步驟制備得到預計的產物。使用富馬酸將獲得的產物轉化成鹽。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值59.445.5 7.176.05測定值58.945.436.976.34實施例106-[2-((3aα，9bα)-6-甲氧基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮富馬酸鹽步驟A(3aα，9bα)-6-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯使用順式-(2，3-二甲氧基)肉桂酸作為原料、按照實施例1步驟A-F中所述制備該產物。步驟B6-[2-((3aα，9bα)-6-甲氧基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮富馬酸鹽使用上述步驟中獲得的化合物作為原料和隨后使用6-(2-氯乙基)-7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮的實施例1步驟G的步驟獲得預計的產物。使用富馬酸將該產物轉化成鹽。元素微量分析C％ H％ N％ S％計算值58.475.308.186.24測定值58.785.228.276.20實施例113-[2-((3aα，9bα)-6-甲氧基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽使用實施例10步驟A中所述的化合物和3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮作為原料、按照實施例1中步驟G所述的方法獲得預計的產物。使用富馬酸將獲得的產物轉化成鹽。元素微量分析C％ H％ N％計算值63.905.768.28測定值63.035.777.91實施例123-[2-((3aα，9bα)-6-甲氧基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-溴-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽步驟A3-(2-氯乙基)-7-溴-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮使用2-氨基-5-溴吡啶作為原料試劑、按照實施例8步驟A中所述的步驟制備該產物。步驟B3-[2-((3aα，9bα)-6-甲氧基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-溴-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽使用實施例10中所述的化合物和上述步驟中制備的嘧啶酮作為原料、按照實施例11中所述的步驟獲得預計的產物。使用富馬酸將該產物轉化成鹽。元素微量分析C％H％ N％ Br％計算值55.304.817.1713.63測定值55.024.757.1213.81實施例133-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2，7-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽步驟A3-(2-氯乙基)-2，7-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮使用2-氨基-5-甲基吡啶作為原料試劑、按照實施例8步驟A中所述的步驟制備該產物。步驟B3-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2，7-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽使用上述步驟中制備的化合物和實施例3步驟A中所述的化合物作為原料、按照實施例1步驟G中所述的步驟獲得預計的產物。使用富馬酸將該產物轉化成鹽。元素微量分析C％H％ N％
計算值68.755.777.76測定值67.965.607.67實施例143-[2-((3aα，9bα)-6，8-二甲氧基-7-甲基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2，7-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽使用實施例13步驟A中獲得的化合物和實施例2步驟E中的產物作為原料、按照實施例1中步驟G所述的方法獲得預計的產物。使用富馬酸將該產物轉化成鹽。元素微量分析C％ H％ N％計算值63.706.247.43測定值63.576.097.36實施例153-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-溴-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽使用實施例3步驟A中獲得的化合物以及實施例12步驟A中獲得的產物作為原料、按照實施例1中步驟G所述的方法獲得預計的產物。使用富馬酸將該產物轉化成鹽。元素微量分析C％H％ N％ Br％計算值59.414.656.9313.18測定值59.044.696.8112.93實施例163-[2-((3aα，9bα)-6-羥基-8-甲氧基-7-甲基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽步驟A(3aα，9bα)-2-芐基-8-甲氧基-7-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯-6-醇在0℃下，向實施例2步驟D中所述的20g化合物的溶液中加入64ml三氟化硼溶于二氯甲烷所得到的摩爾溶液。在20℃下攪拌3小時后，使用200ml飽和碳酸氫鈉溶液水解并分離出有機相。通過使用二氯甲烷/甲醇98/2的混合物作為洗脫劑的硅膠層析純化獲得的殘余物。步驟B(3aα，9bα)-8-甲氧基-7-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氫色烯并[3，4-c]吡咯-6-醇通過使用實施例1步驟F中所述的步驟使上述步驟中制備的產物脫芐基化。步驟C3-[2-((3aα，9bα)-6-羥基-8-甲氧基-7-甲基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽使用上述步驟中獲得的化合物和3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮作為原料試劑、按照實施例1步驟G中所述的方法獲得預計的產物。使用富馬酸將該產物轉化成鹽。元素微量分析C％ H％ N％計算值62.565.817.82測定值61.615.977.42實施例173-[4-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)丁基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽步驟A3-(3-丁烯基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在160℃下，將5.7g的2-乙?；?5-己烯酸甲酯、3.15g的2-氨基吡啶和0.65g的多磷酸的混合物加熱2小時。然后在冷卻狀態(tài)下加入30ml水并使用二氯甲烷提取該混合物。將蒸發(fā)出溶劑后獲得的殘余物通過硅膠層析純化，使用二氯甲烷/甲醇98/2的混合物作為洗脫劑。步驟B3-丁基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮向5.4g上述步驟中獲得的產物溶于100ml四氫呋喃所得到的溶液中加入55.2ml的硼烷溶于四氫呋喃所得到的摩爾溶液。1小時后，冷卻至0℃并加入10ml水且然后加入25.4g的硼酸鈉。攪拌1小時且然后濃縮該混合物；將殘余物溶于100ml水并用二氯甲烷提取。在蒸發(fā)出溶劑后，通過硅膠層析純化獲得的殘余物、使用二氯甲烷/甲醇98/2的混合物作為洗脫劑。步驟C4-(2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)丁醛將上述步驟中獲得的4.5g產物和8.1g 1-羥基-1-氧代-苯并[d][1，2]碘酰醇(iodoxol)-3-酮于200ml四氫呋喃中的混合物在回流狀態(tài)下加熱3小時。在冷卻狀態(tài)下過濾并濃縮濾液。步驟D3-[4-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-丁基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮通過使用實施例5步驟B中所述方法、以上述步驟中獲得的醛作為原料進行其余的合成步驟。使用富馬酸將該產物轉化成鹽。元素微量分析C％ H％ N％計算值68.065.897.26測定值67.255.856.82實施例183-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽步驟A(3aα，11cα)-1，2，3，3a，4，11c-六氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯外消旋物1，2，3，3a，4，11c-六氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯的分離將53.6g實施例3步驟A中獲得的產物溶于450ml乙醇并在回流狀態(tài)下加熱該混合物。加入85.2g(+)2，3-二苯甲?；?D-酒石酸溶于450ml乙醇所得到的溶液。12小時后過濾出沉淀。使該沉淀從乙醇/水85/15的混合物中重結晶三次。在用氫氧化鈉水溶液處理后獲得堿形式的化合物。步驟B3-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽使用上述步驟中制備的對映體和3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮作為原料、按照實施例1步驟G中所述的方法獲得預計的產物。
使用富馬酸將該產物轉化成鹽。元素微量分析C％ H％ N％計算值68.305.547.96測定值68.245.418.12實施例193-[2-((3aβ，11cβ)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽步驟A(3aβ，11cβ)-1，2，3，3a，4，11c-六氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯外消旋物1，2，3，3a，4，11c-六氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯的分離將10.3g實施例3步驟A中獲得的產物溶于200ml乙醇并在回流狀態(tài)下加熱該混合物。加入16.4g(-)2，3-二苯甲?；?L-酒石酸溶于200ml乙醇所得到的溶液。12小時后過濾出沉淀。使該沉淀從乙醇/水85/15的混合物中重結晶三次。在用氫氧化鈉水溶液處理后獲得堿形式的化合物。步驟B3-[2-((3aβ，11cβ)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽使用上述步驟中制備的對映體和3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮作為原料、按照實施例1步驟G中所述的方法獲得預計的產物。
使用富馬酸將該產物轉化成鹽。元素微量分析C％ H％ N％計算值68.305.547.96測定值68.855.457.81實施例203-[2-((3aα，9bα)-6，8-二甲氧基-7-丙基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽步驟A2-烯丙氧基-4-甲氧基苯甲醛向100g 2-羥基-4-甲氧基苯甲醛溶于2升丙酮所得到的溶液中加入79.5ml烯丙基溴且然后逐步加入272g的碳酸鉀。在回流狀態(tài)下加熱4小時且然后過濾；在真空中濃縮濾液，將殘余物溶于1升二氯甲烷并用1N氫氧化鈉水溶液且然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鎂干燥并在真空中濃縮。步驟B3-烯丙基-2-羥基-4-甲氧基苯甲醛在200℃下將125g步驟A中獲得的產物溶于300ml N，N-二甲基苯胺所得到的溶液加熱15小時。然后在真空中蒸發(fā)出溶劑并將殘余物溶于1升的異丙醚；使用1N氫氧化鈉將該溶液提取10次、每次使用100ml氫氧化鈉水溶液；且然后使用3N鹽酸使合并的提取物酸化。接著用二氯甲烷提取該酸性水溶液并干燥且濃縮該有機相。步驟C3-烯丙基-2，4-二甲氧基苯甲醛在回流狀態(tài)下將108g上述步驟中獲得的產物、74.4g的硫酸二甲酯和233g的碳酸鉀的混合物加熱5小時。在冷卻狀態(tài)下過濾并濃縮獲得的溶液。將殘余物溶于異丙醚并用飽和碳酸氫鈉溶液且然后用水洗滌。用硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)出溶劑。通過使用環(huán)己烷/乙酸乙酯96/4的混合物作為洗脫劑的硅膠層析純化殘余物。步驟D2，4-二甲氧基-3-丙基苯甲醛使用溶于500ml苯的35g威爾金森催化劑[三(三苯膦)氯化銠]在環(huán)境溫度和大氣壓下使步驟C中獲得的64g產物氫化。通過使用環(huán)己烷/乙酸乙酯92/8的混合物作為洗脫劑的硅膠層析純化該產物。步驟E3-[2-((3aα，9bα)-6，8-二甲氧基-7-丙基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽通過使用實施例2(步驟A-F)中所述方法、以上述步驟中獲得的醛作為原料進行其余的合成步驟。
使用富馬酸將該產物轉化成鹽。元素微量分析C％ H％ N％計算值62.246.437.25測定值63.336.307.05實施例213-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-氯-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽步驟A(7-氯-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)乙醛使用按照文獻(Liebigs Ann.Chem.1973，103-110)中所述方法獲得的7-氯-3-(2-羥乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮作為原料、通過實施實施例18步驟C中所述的方法制備該產物。步驟B3-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-氯-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽使用實施例19步驟A中制備的化合物和上述步驟中制備的醛、按照實施例5步驟B中所述的方法獲得預計的產物。使用富馬酸將該產物轉化成鹽。元素微量分析C％H％ N％ Cl％計算值64.115.027.486.31測定值63.825.027.356.63實施例223-[2-((3aβ，11cβ)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-氯-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽使用實施例20步驟A中制備的化合物和實施例22步驟A中制備的醛、按照實施例5步驟B中所述的方法獲得預計的產物。使用富馬酸將該產物轉化成鹽。元素微量分析C％H％ N％ Cl％計算值64.115.02 7.486.31測定值64.304.92 7.536.56實施例233-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-腈富馬酸鹽在惰性氣體環(huán)境中向1.83mmol實施例15中獲得的化合物溶于12ml二甲基甲酰胺所得到的溶液中加入1.1mmol氰化鋅和0.073mmol四(三苯膦)鈀。在C鹽上加熱該反應混合物且然后蒸發(fā)。通過硅膠層析純化獲得的殘余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇95/5)。使用富馬酸將該產物轉化成鹽。元素微量分析C％ H％N％計算值68.525.1810.58測定值68.635.0510.58實施例243-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-7-(2-噻吩基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽步驟A3-(2-羥乙基)-2-甲基-7-(2-噻吩基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在處于氬氣流中的圓底燒瓶內混合5g的7-溴-3-(2-羥乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、6.2ml的三丁基-噻吩-2-基-錫烷、1g的四(三苯膦)鈀和250ml的N-甲基吡咯烷酮。在130℃下將該溶液加熱2小時且然后在真空中蒸發(fā)出溶劑；將殘余物溶于200ml二氯甲烷、用10％氟化鉀溶液洗滌該溶液、過濾、分離出有機相并用水將其洗滌。在用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)后，通過使用二氯甲烷/甲醇95/5的混合物作為洗脫劑的硅膠層析純化獲得的殘余物。步驟B3-(2-氯乙基)-2-甲基-7-(2-噻吩基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮通過使用文獻(Liebigs Ann.Chem.1973，103-110)中所述方法將上述步驟中的產物轉化成氯化的化合物。步驟C3-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-7-(2-噻吩基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富馬酸鹽通過使用實施例1(步驟G)中所述方法、以上述步驟中獲得的產物代替3-(2-氯乙基)-2-甲基吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮作為原料進行其余的合成步驟。使用富馬酸將該產物轉化成鹽。元素微量分析C％ H％ N％ S％計算值66.985.126.895.26測定值66.025.076.854.94實施例253-[2-((3aβ，11cα)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-氯-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮半富馬酸鹽步驟A(3aβ，11cα)-1，2，3，3a，4，11c-六氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯按照與專利申請EP691342(實施例33)相同的實驗方案獲得該化合物。步驟B3-[2-((3aβ，11cα)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-氯-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮半富馬酸鹽使用上述步驟中所述的化合物和實施例8步驟A中獲得的化合物、按照實施例1步驟G中所述的方法獲得預計的產物(使用富馬酸將該產物轉化成鹽)。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計算值66.165.168.156.88測定值66.335.108.317.40實施例266-[2-((3aβ，11cα)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-
酮半富馬酸鹽使用實施例26步驟A中獲得的化合物和6-(2-氯乙基)-7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、按照實施例1步驟G中所述的方法獲得預計的產物(使用富馬酸將該產物轉化成鹽)。元素微量分析C％H％ N％ Cl％計算值65.095.268.636.58測定值64.985.288.616.67實施例273-[2-((3aβ，11cα)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-5-酮半富馬酸鹽使用實施例26步驟A中獲得的化合物和3-(2-氯乙基)-2-甲基吡啶并[3，2-a]嘧啶-4-酮、按照實施例1步驟G中所述的方法獲得預計的產物(使用富馬酸將該產物轉化成鹽)。元素微量分析C％ H％ N％計算值 70.905.74 8.73測定值 70.995.70 8.77藥理學研究實施例A大鼠陰莖勃起試驗本試驗用來評價藥物對因給予選擇性5-HT2c興奮劑RO 60-0175導致的陰莖勃起的抑制能力。
在實驗的當天給予測試化合物或載體后立即將體重為120-140g的Wistar品系的雄性大鼠分別置于有機玻璃觀察箱內。30分鐘后，對該動物給予RO 60-0175(1.25mg/kg，皮下)并統(tǒng)計接下來的30分鐘過程中發(fā)生勃起的次數(shù)。
結果看起來本發(fā)明的化合物能夠抑制由于給予選擇性5-HT2c興奮劑導致的陰莖勃起。它們由此具有針對5-HT2c受體的拮抗劑特性。作為例舉性說明，實施例3的化合物具有的皮下抑制劑量50(ID50)為2.6mg/kg。實施例B在小鼠中進行的對分離導致的攻擊性的試驗所用的動物是雄性CD-1小鼠。從將小鼠運至實驗室開始就將它們分別置于單獨的籠內，使它們可隨意進食和飲水。在分離1個月的期限后，當將小鼠彼此放置在一起時通過觀察攻擊的潛伏期和攻擊次數(shù)和期限來選擇攻擊性穩(wěn)定的小鼠對。
每周進行一次試驗。在試驗的當天，給各對(居留者和入侵者)中的每只小鼠經(jīng)腹膜內注射載體(對照組動物)或測試中的化合物(治療組動物)、用量為10ml/kg。30分鐘后，將入侵者小鼠放入居留者小鼠的籠中。然后在3分鐘的期限內測定直到第一次攻擊時的潛伏期和攻擊的次數(shù)和期限。
當化合物在非鎮(zhèn)靜劑量下減少了攻擊次數(shù)和期限時，認為它特別具有抗攻擊性。
結果看起來本發(fā)明的化合物顯著減少了攻擊次數(shù)和期限。作為例舉性說明，實施例3的化合物具有的腹膜內抑制劑量50(ID50)為7mg/kg。實施例C小鼠大理石埋藏試驗本試驗用來評價藥物對小鼠自發(fā)的大理石埋藏行為的抑制能力，從這種抑制作用可推斷抗抑郁和/或抗沖動性作用。
在實驗的當天將20-25g重的NMRI品系雄性小鼠單獨置于裝有5cm鋸屑的Macrolon箱內并用穿孔的有機玻璃平板覆蓋。將24塊“虎眼”玻璃樣大理石平均分布在該箱內邊緣區(qū)的鋸屑上。在30分鐘的自由探查結束時，從箱內取出動物并統(tǒng)計埋藏的大理石的數(shù)量。
結果看起來本發(fā)明的化合物抑制了小鼠自發(fā)埋藏大理石的行為。作為例舉性說明，實施例3的化合物具有的皮下抑制劑量50(ID50)為4.1mg/kg。實施例D對大鼠α2-腎上腺素能受體親和力的測定通過與[3H]-RX 821,002的競爭性實驗來測定所述的親和力。由大鼠的大腦皮層制備膜并將其一式三份與0.4nM[3H]-RX 821,002和終體積為1.0ml的測試化合物一起在22℃下保溫60分鐘。保溫緩沖液含有50nM TRIS-HCl(pH7.5)、1mM EDTA和100μM GppNHp。使用10μM吩妥胺測定非特異性結合。
數(shù)據(jù)分析在保溫結束時，將保溫培養(yǎng)基通過浸漬了0.1％聚氮丙啶的WHATMAN GF/B濾膜過濾并用5ml冷緩沖液洗滌3次。通過液體閃爍計數(shù)測定所述濾膜上保留的放射性。通過非直線回歸來分析結合等溫線。
結果看起來本發(fā)明的化合物以特定方式與α2-腎上腺素能受體發(fā)生相互作用，例如其中實施例3的化合物具有的pKi為7.5。
權利要求
1.通式(I)的化合物、其對映體和非對映異構體及其與藥物上可 其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，它們各自代表氫原子、鹵原子或選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、氰基、硝基和氨基的基團；或R1和R2、R2和R3或R3和R4與連接它們的碳原子一起形成可以取代或不被取代的苯環(huán)或可以取代或不被取代的雜芳環(huán)；X代表氧原子或亞甲基；A代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈； 代表可以被一個或兩個相同或不同的取代基取代或不被它們取代的不飽和的含氮雜環(huán)，所述的取代基選自鹵原子和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵烷基、氰基、硝基、氨基、可以取代或不被取代的苯基、可以取代或不被取代的噻吩基、可以取代或不被取代的呋喃基和可以取代或不被取代的吡咯基；且R5代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。應理解-術語“(C1-C6)烷基”指的是含有1-6個碳原子的烴鏈；-術語“(C1-C6)烷氧基”指的是含有1-6個碳原子的(C1-C6)烷基-氧基基團；-術語“(C1-C6)亞烷基”指的是含有1-6個碳原子的二價烴鏈；-術語“(C1-C6)多鹵烷基”指的是含有1-6個碳原子和1-9個鹵原子的碳鏈；-術語“雜芳環(huán)”指的是含有1、2或3個選自氧、氮和硫的雜原子的5元芳香環(huán)或6元芳香環(huán)；-術語“不飽和的含氮雜環(huán)”指的是具有1、2或3處不飽和并含有1、2或3個雜原子的5元-7元不飽和環(huán)，其中所述的那些雜原子之一是氮原子且其它的任選存在的雜原子選自氧原子、氮原子和硫原子；-用于表達“苯環(huán)”、“雜芳環(huán)”、“苯基”、“噻吩基”、“呋喃基”或“吡咯基”的術語“可以取代或不被取代”指的是可以被一個或兩個相同或不同的取代基取代或不被它們取代的那些基團，所述的取代基選自鹵原子和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵烷基、氰基、硝基和氨基。
2.根據(jù)權利要求1的通式(I)的化合物、其對映體和非對映異構體及其與藥物上可接受的酸或堿加成的鹽，其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，它們各自代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或羥基。
3.根據(jù)權利要求1的通式(I)的化合物、其對映體和非對映異構體及其與藥物上可接受的酸或堿加成的鹽，其中R1和R2與連接它們的碳原子一起形成苯環(huán)且R3和R4各自代表氫原子。
4.根據(jù)權利要求1-3中任意一項的通式(I)的化合物、其對映體和非對映異構體及其與藥物上可接受的酸或堿加成的鹽，其中X代表氧原子。
5.根據(jù)權利要求1-4中任意一項的通式(I)的化合物、其對映體和非對映異構體及其與藥物上可接受的酸或堿加成的鹽，其中A代表亞乙基、亞丙基或亞丁基鏈。
6.根據(jù)權利要求1-5中任意一項的通式(I)的化合物、其對映體和非對映異構體及其與藥物上可接受的酸或堿加成的鹽，其中 代表下列基團 ，它可以被一個或兩個相同或不同的取代基取代或不被它們取代，所述的取代基選自鹵原子和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵烷基、氰基、硝基、氨基和噻吩基。
7.根據(jù)權利要求1-5中任意一項的通式(I)的化合物、其對映體和非對映異構體及其與藥物上可接受的酸或堿加成的鹽，其中 代表下列基團 ，它可以被一個或兩個相同或不同的取代基取代或不被它們取代，所述的取代基選自鹵原子和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵烷基、氰基、硝基和氨基。
8.根據(jù)權利要求1-6中任意一項的通式(I)的化合物、其對映體和非對映異構體及其與藥物上可接受的酸或堿加成的鹽，其中A代表亞乙基鏈，X代表氧原子，R5代表甲基且 代表下列基團 ，它可以在2’-位上被鹵原子或選自直鏈或直鏈(C1-C6)烷基、氰基和噻吩基的基團取代或不在該位置上被這些基團取代。
9.根據(jù)權利要求1-2、4-6和8中任意一項的通式(I)的化合物，它是3-[2-((3aα，9bα)-9-甲氧基-1，3a，4，9b-四氫色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、其對映體和非對映異構體及其與藥物上可接受的酸加成的鹽。
10.根據(jù)權利要求1、3-6和8中任意一項的通式(I)的化合物，它是3-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和3-[2-((3aβ，11cα)-1，3a，4，11c-四氫苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、其對映體及其與藥物上可接受的酸加成的鹽。
11.權利要求1的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于將通式(II)的化合物進行催化氫化而得到通式(III)的化合物 其中R1、R2、R3、R4和X如對通式(I)所定義； 其中R1、R2、R3、R4和X上文所定義；使通式(III)的化合物與通式(IV)的化合物反應 其中A、B和R5如對通式(I)所定義且Y1代表離去基團，諸如例如鹵原子或甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯基團；或在還原胺化條件下使通式(III)的化合物與通式(V)的化合物反應 其中B和R5如對通式(I)所定義且A’代表鍵或直鏈或支鏈(C1-C5)亞烷基鏈；從而生成通式(I)的化合物，如果必要，按照常規(guī)的純化技術將其純化；如果需要，按照常規(guī)的分離技術將其分離成其立體異構體的形式；且如果需要，將其轉化成它與藥物上可接受的酸或堿加成的鹽。
12.包括權利要求1-10中任意一項的化合物作為活性成分以及一種或多種惰性的無毒性的藥物上可接受的賦形劑或載體的藥物組合物。
13.根據(jù)權利要求12的藥物組合物，用作治療抑郁癥、沖動性行為障礙、焦慮、精神分裂癥、帕金森病、認知障礙、性欲失調、性功能障礙、食欲紊亂和睡眠失調的雙向α2/5-HT2c拮抗劑藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物、其對映體和非對映異構體及其與藥物上可接受的酸加成的鹽,其中:R
文檔編號C07D491/052GK1381456SQ0211610
公開日2002年11月27日 申請日期2002年4月18日 優(yōu)先權日2001年4月18日
發(fā)明者G·拉維勒, T·杜巴夫特, O·馬勒, M·米蘭, A·德克尼, M·布羅克 申請人:瑟維爾實驗室