專利名稱：制備2－(1,2,4－三唑－1－基)乙醇類化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備具有殺微生物活性、特別是殺真菌活性的2-(1，2，4-三唑-1-基)乙醇類化合物的新方法。
已知多種2-(1，2，4-三唑-1-基)乙醇類化合物可通過相應(yīng)取代的環(huán)氧乙烷與1，2，4-三唑在堿和稀釋劑存在下反應(yīng)而制得。然而，該方法的缺點(diǎn)是，除了所需的1，2，4-三唑-1-基化合物(＝“不對(duì)稱三唑”)以外，還獲得了不同比例的副產(chǎn)物1，3，4-三唑-1-基衍生物(＝“對(duì)稱三唑”)(參見Tetrahedron Lett.30(1989)4013-4016)。這必然降低1，2，4-三唑-1-基衍生物的產(chǎn)率。此外，除去副產(chǎn)物1，3，4-三唑-1-基化合物需要進(jìn)行更困難的后處理，這樣經(jīng)常進(jìn)一步降低了1，2，4-三唑-1-基衍生物的產(chǎn)率。
還已知，在1-位被取代的1，2，4-三唑可通過將取代的肼與氯化[2-氮雜-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-亞基]-二甲基亞銨(“Gold′s試劑”)反應(yīng)來獲得(參見Angew.Chem.72(1960)956-959)。然而，產(chǎn)率不能令人滿意。另一缺點(diǎn)是，每摩爾三唑基衍生物必須2摩爾二甲基胺。
還已知，在1-位被取代的1，2，4-三唑可通過將肼衍生物與甲脒乙酸鹽反應(yīng)來制得(參見“N-C-N化學(xué)藥品；甲脒；雜環(huán)和中間體的構(gòu)建單元”，SKW Trostberg AG的公司出版物，1989)。因此，2-(1-氯環(huán)丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇可這樣合成將2-(1-氯環(huán)丙基)-2-(2-氯芐基)環(huán)氧乙烷與肼水合物反應(yīng)，然后將所得2-(1-氯環(huán)丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙基肼與甲脒乙酸鹽反應(yīng)(參見DE-A 40 30 039)。然而，不利的是所需目的產(chǎn)物的產(chǎn)率比較低。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式(I)2-(1，2，4-三唑-1-基)乙醇類化合物 其中A1和A2彼此獨(dú)立地代表一個(gè)鍵、任選被鹵素取代的烷二基任選被鹵素取代的鏈烯二基、任選被鹵素取代的炔二基或其中亞甲基被氧代替的烷二基，R1和R2彼此獨(dú)立地代表氫、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的芳基，且R3和R4彼此獨(dú)立地代表氫或任選取代的烷基，或者R3和R4與和它們所連接的碳原子一起代表任選取代的環(huán)烷基，或者R1、A1和R3與和它們所連接的碳原子一起代表環(huán)烷基，A2代表一個(gè)鍵、任選被鹵素取代的烷二基、任選被鹵素取代的鏈烯二基、任選被鹵素取代的炔二基、或其中亞甲基被氧代替的烷二基，R2代表氫、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的芳基，且R4代表氫或任選取代的烷基，或者R3和R4代表氫，且基團(tuán)R1-A1-和R2-A2-與和它們所連接的碳原子一起代表下式所示基團(tuán) 或
可通過將式(II)肼衍生物 其中A1、A2、R1、R2、R3和R4如上所定義，與式(III)N-二鹵代甲基甲脒鹵化物反應(yīng)而制得 其中X代表氯或溴，如果需要的話該反應(yīng)在稀釋劑存在下進(jìn)行。
非常令人驚奇的是，式(I)2-(1，2，4-三唑-1-基)乙醇類化合物可通過本發(fā)明方法在溫和的反應(yīng)中制得，因?yàn)楝F(xiàn)有技術(shù)指出將發(fā)生干擾性副反應(yīng)以及式(III)N-二鹵代甲基甲脒鹵化物會(huì)分解。據(jù)Ber.dtsch.Chem.Ges.16(1883)308-311報(bào)道，N-二氯甲基甲脒氯化物會(huì)被水或醇分解。此外，據(jù)Chem.Bef.35，(1902)2496-2511描述，1當(dāng)量N-二氯甲基甲脒氯化物易于與2當(dāng)量式R-NH2伯胺反應(yīng)、且反應(yīng)完全，消除3當(dāng)量氯化氫，生成1當(dāng)量甲脒和1當(dāng)量R-N＝CH-NH-R二取代的甲脒。鄰苯二胺與N-二氯甲基甲脒氯化物的反應(yīng)生成苯并咪唑(參見Chem.Ber.35(1902)，2496-2511)。苯基肼與N-二氯甲基甲脒氯化物的反應(yīng)類似于伯胺的反應(yīng)；然而，所形成的甲脒衍生物被空氣中的氧或另外1當(dāng)量苯基肼氧化，生成式Ph-N＝N-CH＝N-NH-Ph二苯基甲簪(參見Chem.Ber.35(1902)，2496-2511)。沒有報(bào)道過由苯基肼和N-二氯甲基甲脒氯化物形成1-苯基-1，2，4-三唑?？紤]到這些已知反應(yīng)，毫無疑問，本發(fā)明反應(yīng)以高產(chǎn)率生成所需類型的產(chǎn)物是不能預(yù)期的。
本發(fā)明方法具有多種優(yōu)點(diǎn)。如上所述，其能夠以高產(chǎn)率合成式(I)2-(1，2，4-三唑-1-基)乙醇類化合物，并且不生成相應(yīng)的“對(duì)稱”三唑衍生物。此外，所需原料和反應(yīng)試劑可通過簡(jiǎn)單方式制得，并且可以以較大量獲得。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，產(chǎn)率比肼與甲脒乙酸鹽或“Gold′s試劑”的反應(yīng)的產(chǎn)率高。還有個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，與使用“Gold′s試劑”相比，用N-二鹵代甲基甲脒鹵化物進(jìn)行的本發(fā)明反應(yīng)僅生成鹵化氫和氨。
如果使用[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯環(huán)丙基)-2-羥基]-丙基肼鹽酸鹽和N-二氯甲基甲脒氯化物作為原料，本發(fā)明方法的過程可通過下面的反應(yīng)方案闡明。 式(II)提供了作為進(jìn)行本發(fā)明方法必需原料的肼衍生物的一般定義。優(yōu)選使用式(II)肼衍生物，其中A1代表一個(gè)鍵、任選被鹵素取代的具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷二基、任選被鹵素取代的具有2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯二基、任選被鹵素取代的具有2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔二基、或其中亞甲基被氧代替的具有2-4個(gè)鏈單元的直鏈或支鏈烷二基，A2代表一個(gè)鍵、任選被鹵素取代的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷二基、任選被鹵素取代的具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯二基、或任選被鹵素取代的具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔二基，R1代表具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選被相同或不同的選自氟、氯、溴和/或具有1-4個(gè)碳原子的烷基的取代基單取代-三取代，或代表具有6-10個(gè)碳原子的芳基，所述芳基可任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氟；氯；溴；具有1-4個(gè)碳原子的烷基；氰基；硝基；具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基；具有1-4個(gè)碳原子的烷硫基；具有1-4個(gè)碳原子和1-9個(gè)氟、氯和/或溴原子的鹵代烷基；具有1-4個(gè)碳原子和1-9個(gè)氟、氯和/或溴原子的鹵代烷氧基；和具有1-4個(gè)碳原子和1-9個(gè)氟、氯和/或溴原子的鹵代烷硫基，R2代表氫或具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選被相同或不同的選自氟、氯、溴和具有1-4個(gè)碳原子的烷基的取代基單取代-三取代，代表具有6-10個(gè)碳原子的芳基，所述芳基可任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氟；氯；溴；具有1-4個(gè)碳原子的烷基；氰基；硝基；具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基；具有1-4個(gè)碳原子的烷硫基；具有1-4個(gè)碳原子和1-9個(gè)氟、氯和/或溴原子的鹵代烷基；具有1-4個(gè)碳原子和1-9個(gè)氟、氯和/或溴原子的鹵代烷氧基；和具有1-4個(gè)碳原子和1-9個(gè)氟、氯和/或溴原子的鹵代烷硫基，且R3和R4彼此獨(dú)立地代表氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基，所述烷基可任選被相同或不同的選自氟、氯、溴、和具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基的取代基單取代-三取代，或者R3和R4與和它們所連接的碳原子一起代表具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選被相同或不同的選自氟、氯、溴和/或具有1-4個(gè)碳原子的烷基的取代基單取代-三取代，或者R1、A1和R3與和它們所連接的碳原子一起代表具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，A2代表一個(gè)鍵，R2代表氫或具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選被相同或不同的選自氟、氯、溴和/或具有1-4個(gè)碳原子的烷基的取代基單取代-三取代，或者代表具有6-10個(gè)碳原子的芳基，所述芳基可任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氟；氯；溴；具有1-4個(gè)碳原子的烷基；氰基；硝基；具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基；具有1-4個(gè)碳原子的烷硫基；具有1-4個(gè)碳原子和1-9個(gè)氟、氯和/或溴原子的鹵代烷基；具有1-4個(gè)碳原子和1-9個(gè)氟、氯和/或溴原子的鹵代烷氧基；和具有1-4個(gè)碳原子和1-9個(gè)氟、氯和/或溴原子的鹵代烷硫基，R4代表氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基，所述烷基可任選被相同或不同的選自氟、氯、溴和具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基的取代基單取代-三取代，或者R3和R4代表氫，且基團(tuán)R1-A1-和R2-A2-與和它們所連接的碳原子一起代表下式所示基團(tuán) 或 特別優(yōu)選的是式(II)肼衍生物，其中A1代表一個(gè)鍵、亞甲基、乙-1，1-二基、乙-1，2-二基、乙烯-1，2-二基、乙炔-1，2-二基或-O-CH2，其中CH2連接在甲醇碳原子上，A2代表一個(gè)鍵或代表亞甲基、乙-1，1-二基、乙-1，2-二基、丙-1，1-二基、丙-1，2-二基、丙-1，3-二基、丙-2，2-二基、丁-1，1-二基、丁-1，2-二基、丁-1，3-二.基、丁-1，4-二基、丁-2，2-二基、2-甲基-丙-1，2-二基、乙烯-1，2-二基或乙炔-1，2-二基，每一所述基團(tuán)可任選被氟和/或氯單取代或二取代，R1代表具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，或代表苯基或萘基，每一所述基團(tuán)可被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基和二氟甲硫基，R2代表氫或代表具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，或代表苯基或萘基，每一所述基團(tuán)可被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基和二氟甲硫基，R3和R4彼此獨(dú)立地代表氫、甲基或乙基，或者R3和R4與和它們所連接的碳原子一起代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者R1、A1和R3與和它們所連接的碳原子一起代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，A2代表一個(gè)鍵，R2代表氫或代表具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，或代表苯基或萘基，每一所述基團(tuán)可被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基和二氟甲硫基，且R4代表氫、甲基或乙基，或者R3和R4代表氫，且基團(tuán)R1-A1-和R2-A2-與和它們所連接的碳原子一起代表下式所示基團(tuán) 或 式(II)肼衍生物是已知的，或者可通過已知方法制得。式(II)肼衍生物可通過將式(IV)環(huán)氧乙烷 其中A1、A2、R1、R2、R3和R4如上所定義，與肼或肼水合物反應(yīng)來獲得(參見J.Org.Chem.61(1996)4125；J.Amer.Chem.Soc.99(1977)1172；Bull.Soc.Chim.Fr.1947，850；和Bull.Soc.Chim.Fr.1939，708)。
式(IV)環(huán)氧乙烷是已知的或者可通過已知方法制得。
式(II)肼衍生物可作為游離堿或者以其鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽或硫酸氫鹽的形式使用。優(yōu)選使用其鹽酸鹽。
式(III)提供了作為進(jìn)行本發(fā)明方法必需原料的N-二鹵代甲基甲脒鹵化物的一般定義。在該式中，X優(yōu)選代表氯。
N-二鹵代甲基甲脒鹵化物(III)是已知的或可通過已知方法制得。式(III)N-二鹵代甲基甲脒鹵化物可通過將2當(dāng)量氫氰酸與3當(dāng)量鹵化氫反應(yīng)而制得。N-二鹵代甲基甲脒鹵化物還稱為氫氰酸的倍半氫鹵酸鹽。N-二氯甲基甲脒氯化物可通過例如向氫氰酸在稀釋劑例如乙酸乙酯中的冷卻至約-10℃的溶液內(nèi)通入無水氯化氫來制得(參見Ber.dtsch.Chem.Ges.16(1883)308-311)。N-二氯甲基甲脒氯化物可由下式代表 然而，其它結(jié)構(gòu)也是可能的(參見Chem.Ber.99(1966)，431-444)。為簡(jiǎn)單起見，在下文中僅使用式(III-1)，但是這并不是意味著決定了氫氰酸倍半鹽酸鹽的實(shí)際結(jié)構(gòu)。
適用于進(jìn)行本發(fā)明方法的稀釋劑原則上是所有常用惰性有機(jī)溶劑。優(yōu)選使用羧酸酯例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯和乙酸甲酯，醚例如叔丁基甲基醚和1，4-二氧雜環(huán)己烷，N，N-二取代的酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，以及芳族或脂族烴例如甲苯、二甲苯、環(huán)己烷和甲基環(huán)己烷。乙酸甲酯、乙酸乙酯和甲苯是優(yōu)選的。
當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明方法時(shí)，反應(yīng)溫度可在較寬的范圍內(nèi)變化。反應(yīng)溫度的上限一般是式(II)肼衍生物的分解溫度。本發(fā)明方法一般在20-200℃、優(yōu)選30-150℃溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明方法一般在常壓下進(jìn)行。然而，也可以在高壓或減壓下進(jìn)行。
在進(jìn)行本發(fā)明方法時(shí)，所采用的反應(yīng)組分的比例可在較寬范圍內(nèi)變化。出于經(jīng)濟(jì)方面的原因，每摩爾式(II)肼衍生物或其鹽使用至少1摩爾式(III)N-二鹵代甲基甲脒鹵化物。然而，也可以使用不到1摩爾的式(III)N-二鹵代甲基甲脒鹵化物。式(III)N-二鹵代甲基甲脒鹵化物優(yōu)選以過量1-30mol％、特別優(yōu)選過量5-20mol％的量使用。通過常規(guī)方法進(jìn)行后處理。一般是將反應(yīng)混合物與水和與水很難混溶的有機(jī)溶劑混合，分離出有機(jī)相，用有機(jī)溶劑萃取水相，將合并的有機(jī)相干燥，并濃縮?？赏ㄟ^常規(guī)方法，例如通過重結(jié)晶、蒸餾或色譜法除去仍然存在的任何雜質(zhì)。
可通過本發(fā)明方法制得的式(I)2-(1，2，4-三唑-1-基)乙醇類化合物是已知的(參見EP-A 0 040 345和EP-A 0 297 345)。
式(I)2-(1，2，4-三唑-1-基)乙醇類化合物具有殺微生物、特別是殺真菌活性。
通過下面的實(shí)施例來舉例說明本發(fā)明方法的實(shí)施。制備實(shí)施例實(shí)施例1 在室溫，將經(jīng)測(cè)定含量為95％(＝9.5mmol)的3.12g 2-(1-氯環(huán)丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基-丙基-1-肼鹽酸鹽懸浮在25ml乙酸乙酯中。加入2g(12mmol)N-二氯甲基甲脒氯化物，并將該混合物在45℃攪拌5小時(shí)。然后在室溫將該反應(yīng)混合物與20ml水和30ml乙酸乙酯混合。分離出水相，用15ml乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉將合并的有機(jī)相干燥，并減壓濃縮。獲得了3.59g產(chǎn)物，產(chǎn)物含有82.3％(HPLC)2-(1-氯環(huán)丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇。因此，經(jīng)計(jì)算產(chǎn)率為99.6％。實(shí)施例2重復(fù)實(shí)施例1的操作，但是僅使用1.72g(10.5mmol)N-二氯甲基甲脒氯化物。獲得了3.43g產(chǎn)物，其含有84.9％(HPLC)2-(1-氯環(huán)丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇。經(jīng)計(jì)算產(chǎn)率為98.2％。實(shí)施例3在室溫將10mmol 2-(1-氯環(huán)丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基-丙基-1-肼鹽酸鹽懸浮在25ml甲苯中。加入1.72g(10.5mmol)N-二氯甲基甲脒氯化物，并將該混合物在回流狀態(tài)下攪拌5小時(shí)。在室溫將該反應(yīng)混合物與20ml水和30ml甲苯混合。分離出水相，并用15ml甲苯萃取。用硫酸鈉將合并的有機(jī)相干燥，并減壓濃縮。獲得了3.47g產(chǎn)物，其含有89.9％(HPLC)2-(1-氯環(huán)丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇。因此，經(jīng)計(jì)算產(chǎn)率為100％。實(shí)施例4重復(fù)實(shí)施例2的操作，但是使用甲酸乙酯以代替乙酸乙酯作為溶劑。
2-(1-氯環(huán)丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇的產(chǎn)率為理論產(chǎn)率的78％。實(shí)施例5重復(fù)實(shí)施例2的操作，但是使用N，N-二甲基甲酰胺以代替乙酸乙酯作為溶劑。
2-(1-氯環(huán)丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇的產(chǎn)率為理論產(chǎn)率的63％。實(shí)施例6 將10mmol 2-叔丁基-4-(2，6-二氯苯基)-2-羥基-丁-3-烯-1-肼鹽酸鹽懸浮在25ml乙酸乙酯中。加入2g(12mmol)N-二氯甲基甲脒氯化物，并將該混合物在45℃攪拌5小時(shí)。在室溫將該反應(yīng)混合物與20ml水和30ml乙酸乙酯攪拌。分離各相，用15ml乙酸乙酯萃取水相。用硫酸鈉將合并的有機(jī)相干燥，并減壓濃縮。獲得了3.06g 3-叔丁基-1-(2，6-二氯苯基)-4-(1，2，4-三唑-1-基)-丁-1-烯-3-醇(產(chǎn)率為理論量的90％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1,15(s；9H)，4,55-4,64(m；2H)，6,16(d，J＝16Hz；1H)，6,38(d，J＝16Hz；1H)，6,98(m；1H)，7,15(m；2H)，8,25(s；1H)，9,04(s；1H)ppm.實(shí)施例7 將10mmol 2-叔丁基-4-(4-甲基苯基)-2-羥基丁基-1-肼鹽酸鹽懸浮在25ml乙酸乙酯中。加入2g(12mmol)N-二氯甲基甲脒氯化物，并將該混合物在45℃攪拌5小時(shí)。在室溫將該反應(yīng)混合物與20ml水和30ml乙酸乙酯攪拌。分離各相，用15ml乙酸乙酯萃取水相。用硫酸鈉將合并的有機(jī)相干燥，并減壓濃縮。獲得了2.06g油狀物，依據(jù)HPLC，該油狀物含有69％3-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-4-(1，2，4-三唑-1-基)-丁-3-醇。因此，產(chǎn)率為理論量的49％。LC/MS(ESI正的)MH+＝288實(shí)施例8 將10mmol 2-叔丁基-4-(4-氯苯基)-2-羥基丁基-1-肼鹽酸鹽懸浮在25ml乙酸乙酯中。加入2g(12mmol)N-二氯甲基甲脒氯化物，并將該混合物在45℃攪拌5小時(shí)。在室溫將該反應(yīng)混合物與20ml水和30ml乙酸乙酯攪拌。分離各相，用15ml乙酸乙酯萃取水相。用硫酸鈉將合并的有機(jī)相干燥，并減壓濃縮。獲得了3.1g固體，依據(jù)HPLC，該固體含有96.7％的3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-4-(1，2，4-三唑-1-基)-丁-3-醇。因此，產(chǎn)率為理論量的97％。1H-NMR(400MHz，d-DMSO)δ＝0,93(s；9H)，1,60-1,64(m；1H)，1,73-1,78(m；1H)，1,95-1,99(m；1H)，2,53-2,56(m；1H)，4,30-4,43(m；2H)，7,14(m，2H)，7,29(m；2H)，8,20(s；1H)，8,76(s；1H)ppm.實(shí)施例9 將10mmol 2，2-二苯基-2-羥基乙基-1-肼鹽酸鹽懸浮在25ml乙酸乙酯中。加入2g(12mmol)N-二氯甲基甲脒氯化物，并將該混合物在45℃攪拌5小時(shí)。在室溫將該反應(yīng)混合物與20ml水和30ml乙酸乙酯攪拌。過濾出固體，用水和乙酸乙酯洗滌，并干燥。獲得了2.0g固體，依據(jù)HPLC，該固體含有＞99％的1，1-二苯基-2-(1，2，4-三唑-1-基)-乙-1-醇。因此，產(chǎn)率為理論量的66％。熔點(diǎn)202-203℃。
用硫酸鈉將合并的有機(jī)相干燥并減壓濃縮后，又獲得了0.92g產(chǎn)物，依據(jù)HPLC，該產(chǎn)物的純度為67％(＝0.62g＝23％產(chǎn)率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4,90(s；2H)，7,25-7,28(m；2H)，7,30-7,33(m；4H)，7,40-7,42(m；4H)，7,69(s；1H)，7,83(s；1H)ppm.實(shí)施例10 將10mmol 2-羥基環(huán)己-1-基-肼溶解在25ml乙酸乙酯中。加入2g(12mmol)N-二氯甲基甲脒氯化物，并將該混合物在45℃攪拌5小時(shí)。在室溫將該反應(yīng)混合物與20ml水和30ml乙酸乙酯攪拌。分離出水相，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取3次，每次用30ml乙酸乙酯。用硫酸鈉將有機(jī)相干燥，并減壓濃縮。獲得了0.48g淡黃色固體，依據(jù)HPLC，該固體含有92％的2-(1，2，4-三唑-1-基)-環(huán)己醇。因此，產(chǎn)率為理論量的26％。比例實(shí)施例從DE-A 40 30 039已知的制備 在65-70℃、攪拌下，用2小時(shí)向50g(1mol)肼水合物與200ml正丁醇的混合物中滴加121.5g(0.5mol)2-(1-氯環(huán)丙基)-2-(2-氯芐基)-環(huán)氧乙烷。加入完成后，將該混合物在65-70℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻至20℃。分離出水相，將有機(jī)相與50ml水?dāng)嚢?，分離出有機(jī)相，并將有機(jī)相在70℃減壓濃縮。
將殘余物與200ml乙醇混合。在70-75℃、攪拌下，以少量多次的方式將114g(1.1mol)甲脒乙酸鹽加到所得溶液中。加入完成后，在攪拌下將該反應(yīng)混合物在75-80℃加熱10小時(shí)。然后通過在70℃減壓濃縮來對(duì)該反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理。將在70℃剩余的殘余物置于350ml甲基環(huán)己烷中，加入200ml 45％重量濃度的氫氧化鈉水溶液后，pH被調(diào)節(jié)至7.5-8.0。分離出水相，在70℃將有機(jī)相用水洗滌2次，每次用200ml水。然后分離出有機(jī)相，并緩慢地冷卻至20℃。抽濾出固體沉淀，用甲基環(huán)己烷洗滌2次，每次用100ml甲基環(huán)己烷，并干燥。獲得了117.5g產(chǎn)物，其含有85％的2-(1-氯環(huán)丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇。因此，產(chǎn)率為理論量的64％。
權(quán)利要求
1.制備式(I)2-(1，2，4-三唑-1-基)乙醇類化合物的方法 其中A1和A2彼此獨(dú)立地代表一個(gè)鍵、任選被鹵素取代的烷二基、任選被鹵素取代的鏈烯二基、任選被鹵素取代的炔二基或其中亞甲基被氧代替的烷二基，R1和R2彼此獨(dú)立地代表氫、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的芳基，且R3和R4彼此獨(dú)立地代表氫或任選取代的烷基，或者R3和R4與和它們所連接的碳原子一起代表任選取代的環(huán)烷基，或者R1、A1和R3與和它們所連接的碳原子一起代表環(huán)烷基，A2代表一個(gè)鍵、任選被鹵素取代的烷二基、任選被鹵素取代的鏈烯二基、任選被鹵素取代的炔二基或其中亞甲基被氧代替的烷二基，R2代表氫、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的芳基，且R4代表氫或任選取代的烷基，或者R3和R4代表氫，且基團(tuán)R1-A1-和R2-A2-與和它們所連接的碳原子一起代表下式所示基團(tuán) 或 其特征在于，將式(II)肼衍生物 其中A1、A2、R1、R2、R3和R4如上所定義，與式(III)N-二鹵代甲基甲脒鹵化物反應(yīng) 其中X代表氯或溴，如果需要的話該反應(yīng)在稀釋劑存在下進(jìn)行。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，使用式(II)肼衍生物，其中A1代表一個(gè)鍵、任選被鹵素取代的具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷二基、任選被鹵素取代的具有2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯二基、任選被鹵素取代的具有2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔二基或其中亞甲基被氧代替的具有2-4個(gè)鏈單元的直鏈或支鏈烷二基，A2代表一個(gè)鍵、任選被鹵素取代的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷二基、任選被鹵素取代的具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯二基、或任選被鹵素取代的具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔二基，R1代表具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選被相同或不同的選自氟、氯、溴和/或具有1-4個(gè)碳原子的烷基的取代基單取代-三取代，或代表具有6-10個(gè)碳原子的芳基，所述芳基可任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氟；氯；溴；具有1-4個(gè)碳原子的烷基；氰基；硝基；具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基；具有1-4個(gè)碳原子的烷硫基；具有1-4個(gè)碳原子和1-9個(gè)氟、氯和/或溴原子的鹵代烷基；具有1-4個(gè)碳原子和1-9個(gè)氟、氯和/或溴原子的鹵代烷氧基；和具有1-4個(gè)碳原子和1-9個(gè)氟、氯和/或溴原子的鹵代烷硫基，R2代表氫或具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選被相同或不同的選自氟、氯、溴和/或具有1-4個(gè)碳原子的烷基的取代基單取代-三取代，代表具有6-10個(gè)碳原子的芳基，所述芳基可任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氟；氯；溴；具有1-4個(gè)碳原子的烷基；氰基；硝基；具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基；具有1-4個(gè)碳原子的烷硫基；具有1-4個(gè)碳原子和1-9個(gè)氟、氯和/或溴原子的鹵代烷基；具有1-4個(gè)碳原子和1-9個(gè)氟、氯和/或溴原子的鹵代烷氧基；和具有1-4個(gè)碳原子和1-9個(gè)氟、氯和/或溴原子的鹵代烷硫基，且R3和R4彼此獨(dú)立地代表氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基，所述烷基可任選被相同或不同的選自氟、氯、溴和具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基的取代基單取代-三取代，或者R3和R4與和它們所連接的碳原子一起代表具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選被相同或不同的選自氟、氯、溴和/或具有1-4個(gè)碳原子的烷基的取代基單取代-三取代，或者R1、A1和R3與和它們所連接的碳原子一起代表具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，A2代表一個(gè)鍵，R2代表氫或具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選被相同或不同的選自氟、氯、溴和/或具有1-4個(gè)碳原子的烷基的取代基單取代-三取代，或者代表具有6-10個(gè)碳原子的芳基，所述芳基可任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氟；氯；溴；具有1-4個(gè)碳原子的烷基；氰基；硝基；具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基；具有1-4個(gè)碳原子的烷硫基；具有1-4個(gè)碳原子和1-9個(gè)氟、氯和/或溴原子的鹵代烷基；具有1-4個(gè)碳原子和1-9個(gè)氟、氯和/或溴原子的鹵代烷氧基；和具有1-4個(gè)碳原子和1-9個(gè)氟、氯和/或溴原子的鹵代烷硫基，R4代表氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基，所述烷基可任選被相同或不同的選自氟、氯、溴和具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基的取代基單取代-三取代，或者R3和R4代表氫，且基團(tuán)R1-A1-和R2-A2-與和它們所連接的碳原子一起代表下式所示基團(tuán) 或
3.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，使用式(II)肼衍生物，其中A1代表一個(gè)鍵、亞甲基、乙-1，1-二基、乙-1，2-二基、乙烯-1，2-二基、乙炔-1，2-二基或-O-CH2，其中CH2連接在甲醇碳原子上，A2代表一個(gè)鍵或代表亞甲基、乙-1，1-二基、乙-1，2-二基、丙-1，1-二基、丙-1，2-二基、丙-1，3-二基、丙-2，2-二基、丁-1，1-二基、丁-1，2-二基、丁-1，3-二基、丁-1，4-二基、丁-2，2-二基、2-甲基-丙-1，2-二基、乙烯-1，2-二基或乙炔-1，2-二基，每一所述基團(tuán)可任選被氟和/或氯單取代或二取代，R1代表具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，或代表苯基或萘基，每一所述基團(tuán)可被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基和/或二氟甲硫基，R2代表氫或代表具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，或代表苯基或萘基，每一所述基團(tuán)可被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基和/或二氟甲硫基，R3和R4彼此獨(dú)立地代表氫、甲基或乙基，或者R3和R4與和它們所連接的碳原子一起代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者R1、A1和R3與和它們所連接的碳原子一起代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，A2代表一個(gè)鍵，R2代表氫或代表具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，或代表苯基或萘基，每一所述基團(tuán)可被相同或不同的選自下列的取代基單取代-三取代氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基和/或二氟甲硫基，且R4代表氫、甲基或乙基，或者R3和R4代表氫，且基團(tuán)R1-A1-和R2-A2-與和它們所連接的碳原子一起代表下式所示基團(tuán) 或
4.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，式(II)肼衍生物以酸加成鹽的形式使用。
5.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所用的式(III)反應(yīng)組分是N-二氯甲基甲脒鹽酸鹽。
6.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述方法在20℃-200℃溫度下進(jìn)行。
全文摘要
依據(jù)本發(fā)明新方法，其中A
文檔編號(hào)C07D249/08GK1398259SQ01804764
公開日2003年2月19日 申請(qǐng)日期2001年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月9日
發(fā)明者T·希姆勒 申請(qǐng)人:拜爾公司