專利名稱：制備(r)－2－溴－3－苯基丙酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在水溶液中從D-苯丙氨酸、亞硝酸鈉和一種溴化合物開始制備(R)-2-溴-3-苯基丙酸的方法。
這種方法是已知的，見于WO-A-99/42431。
該已知方法的一個缺點(diǎn)在于反應(yīng)必須在低溫下進(jìn)行。
本發(fā)明的目的在于克服上述缺點(diǎn)。
根據(jù)本發(fā)明，這一目的可以通過在一種溴化鹽的存在下進(jìn)行反應(yīng)而達(dá)到。而且，在本發(fā)明的方法中，可以得到更少的副產(chǎn)物和更高的產(chǎn)率。
(R)-2-溴-3-苯基丙酸是一種制備藥物的適合的中間產(chǎn)物，例如制備ACE抑制劑，如Omapatrilat(公知的商品名為Vanlev)，或類似的藥物。
本發(fā)明的方法在HBr和一種溴化鹽的存在下進(jìn)行。適合的溴化鹽的例子為HBr的堿金屬或堿土金屬鹽，比如NaBr、KBr或CaBr2。一般說來，使用等當(dāng)量以上的Br-(HBr和溴化鹽)，優(yōu)選使用D-苯丙氨酸總量的3-10當(dāng)量，更優(yōu)選4-8當(dāng)量的Br-。原則上可以使用更大量的Br-，但這不會產(chǎn)生任何顯著的優(yōu)點(diǎn)。溴化鹽的量取決于需要過量的Br-，優(yōu)選為D-苯丙氨酸總量的0.5-7當(dāng)量，特別是1.5-3當(dāng)量。
在一個特別適合的實(shí)施方案中，至少一部分的溴化鹽由HBr和堿原位形成。可以用于此目的的適合的堿的例子為堿金屬氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽。優(yōu)選使用KOH或NaOH作為堿。
所使用堿的量取決于需要過量的Br-和需要的溴化鹽的量，優(yōu)選為D-苯丙氨酸總量的0.5-7當(dāng)量，特別是1.5-3當(dāng)量。
本申請人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的方法可以在比先有技術(shù)方法所述溫度較高的溫度下進(jìn)行。在較高溫度下反應(yīng)需要較少的能量。而且，反應(yīng)可以在較高的濃度下進(jìn)行。將D-苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為(R)-2-溴-3-苯基丙酸的溫度為-10～30℃，例如為-10～20℃，優(yōu)選為-5～20℃，例如-5～10℃。
使用的亞硝酸鈉的量優(yōu)選為D-苯丙氨酸總量的0.8-2當(dāng)量，特別是1-1.6當(dāng)量；
本發(fā)明的方法優(yōu)選在有機(jī)溶劑，例如烴，優(yōu)選(鹵化)芳烴的存在下進(jìn)行。優(yōu)選的有機(jī)溶劑是二甲苯或甲苯。
得到的(R)-2-溴-3-苯基丙酸，隨后可以在任選不進(jìn)行中間分離的情況下，用硫代乙酸在堿金屬碳酸鹽或重碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉，碳酸鉀或碳酸氫鉀的存在下，或用硫代乙酸的堿金屬鹽以已知的方法轉(zhuǎn)化為(S)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸。但是，優(yōu)選使用有機(jī)堿，而不是堿金屬(重)碳酸鹽進(jìn)行這一反應(yīng)。這種堿的適合的例子是烷基胺，特別是三烷基胺；雜環(huán)胺，特別是吡啶；和(烷基)苯胺。優(yōu)選使用三乙胺。這樣做的理由是已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，以這種方法會使得到的副產(chǎn)物的量顯著地降低，因此效率會更高。
在從(R)-2-溴-3-苯基丙酸制備(S)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸的過程中，優(yōu)選將有機(jī)堿計(jì)量加入到(R)-2-溴-3-苯基丙酸和硫代乙酸的混合物中。原則上也可以使用不同的計(jì)量加入順序。
進(jìn)行該反應(yīng)的溫度優(yōu)選為-10～+30℃，特別是-5～10℃。
加入硫代乙酸的量優(yōu)選為D-苯丙氨酸總量的0.8-2當(dāng)量，特別是0.9-1.6當(dāng)量；或?yàn)?R)-2-溴-3-苯基丙酸總量的1-2當(dāng)量，特別是1.1-1.7當(dāng)量。
加入的有機(jī)堿的量優(yōu)選為D-苯丙氨酸總量的0.8-2當(dāng)量，特別是1-1.8當(dāng)量；或?yàn)?R)-2-溴-3-苯基丙酸總量的1-2當(dāng)量，特別是1.2-1.8當(dāng)量。
反應(yīng)后，可以除去有機(jī)堿和過量的硫代乙酸，例如通過在0-4的pH下進(jìn)行萃取除去。
現(xiàn)在通過實(shí)施例闡明本發(fā)明，但是這不是對本發(fā)明的限制。實(shí)施例IR-2-溴-3-苯基丙酸的制備向連接到冷卻介質(zhì)的1升夾壁玻璃反應(yīng)器中引入46.0毫升水。
加入275.5克48％的HBr。開始夾套冷卻和攪拌。隨后緩慢加入67.7克的45％的KOH。
將反應(yīng)混合物冷卻到30-40℃。
向反應(yīng)混合物中加入45.0克D-苯丙氨酸。然后，將213毫升甲苯加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物冷卻到3℃。
在6小時內(nèi)把95.9克NaNO2，30％的水溶液，加入到反應(yīng)混合物中。將溫度保持在5℃。反應(yīng)后在3℃下繼續(xù)攪拌3小時。
把反應(yīng)混合物加熱到20℃，停止攪拌，分離掉水相。
然后用95毫升水將甲苯相萃取兩次。
將反應(yīng)混合物加熱到70℃，借助于一個真空泵產(chǎn)生100毫巴的真空。使用Dean Stark裝置通過蒸餾除去水直到甲苯相不存在水。
產(chǎn)率R-2-溴-3-苯基丙酸的甲苯溶液，相對于D-苯丙氨酸的收率是84.0％。S-乙酰硫苯基丙酸的制備把從45.0克D-苯丙氨酸制備的R-2-溴-3-苯基丙酸的甲苯溶液冷卻到0℃，然后，加入27.0克硫代乙酸。
在6小時內(nèi)，于0℃下將38.5克三乙胺計(jì)量加入到反應(yīng)混合物中。
然后將反應(yīng)混合物加熱到10℃，繼續(xù)攪拌另外4個小時直到用HPLC測定轉(zhuǎn)化完成。
在反應(yīng)混合物中加入95毫升水，并把反應(yīng)混合物加熱到20℃。
用32％的HCl將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)到pH＝3.4。停止攪拌，分離掉水。
之后，用95毫升的硫代硫酸鈉溶液(5％)洗滌反應(yīng)混合物。
用32％的HCl將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)到0.75。然后分離掉水相，再次用95毫升水萃取甲苯相。
使用Dean-Stark裝置在60℃和100毫巴壓力下通過共沸蒸餾除去水，直到甲苯相不存在水。
通過蒸發(fā)將甲苯相濃縮到150毫升，在約40℃的溫度下過濾。
在40℃下，加入360毫升的特殊沸程汽油80-110，隨后冷卻到0℃。
產(chǎn)率410克，相當(dāng)于對D-苯丙氨酸的收率為67.1％。實(shí)施例IIR-2-溴-3-苯基丙酸的制備在一個連接有冷卻介質(zhì)，裝備有螺旋葉片渦輪攪拌器的1升夾壁玻璃反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)。
向反應(yīng)器中引入72.0克D-苯丙氨酸。加入442克48％的HBr。開始夾套冷卻和攪拌。隨后緩慢加入113克45％的KOH。
將反應(yīng)混合物冷卻到20℃。
然后，將330毫升甲苯加入到反應(yīng)混合物中。
在5小時內(nèi)，把90.56毫升NaNO2，一種34.7wt％的水溶液(39.09克NaN02)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物的內(nèi)部溫度保持在20℃。反應(yīng)后在20℃下繼續(xù)攪拌1小時。
停止攪拌，分離掉水相。
然后用160毫升水將甲苯相萃取兩次。
將反應(yīng)混合物加熱到70℃，借助于一個真空泵產(chǎn)生100毫巴的真空。使用Dean Stark裝置通過蒸餾除去水直到甲苯相不存在水。
通過在50℃和50毫巴下蒸發(fā)濃縮甲苯相，借此得到94.2克結(jié)晶的油狀物。
其中，R-2-溴-3-苯基丙酸的含量為89.1wt％，相當(dāng)于84.1mol％的R-2-溴-3-苯基丙酸(相對于D-苯丙氨酸)。
權(quán)利要求
1.一種(R)-2-溴-3-苯基丙酸的制備方法，該方法在水溶液中從D-苯丙氨酸、亞硝酸鈉和HBr開始制備，其特征在于該反應(yīng)在溴化鹽的存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度為-10～30℃。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中HBr加上溴化鹽的總量為D-苯丙氨酸量的3-10當(dāng)量。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中HBr加上溴化鹽的量為D-苯丙氨酸量的4-8當(dāng)量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中溴化鹽的量為D-苯丙氨酸量的0.5-7當(dāng)量。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中至少一部分溴化鹽由HBr和一種堿原位形成。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中堿金屬氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽被用作為堿。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中KOH或NaOH被用作為堿。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)的方法，其中堿的總用量為D-苯丙氨酸總量的0.5-7當(dāng)量。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中溫度為-5℃～+20℃。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中亞硝酸鈉的量為D-苯丙氨酸量的1-1.4當(dāng)量。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)在有機(jī)溶劑的存在下進(jìn)行。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中甲苯或二甲苯被用作為有機(jī)溶劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的方法，其中隨后用硫代乙酸和一種有機(jī)堿將得到的(R)-2-溴-3-苯基丙酸轉(zhuǎn)化為(S)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中烷基胺、雜環(huán)胺或(烷基)苯胺被用作為有機(jī)堿。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中三乙胺被用作為有機(jī)堿。
16.根據(jù)權(quán)利要求13-15中任一項(xiàng)的方法，其中于-10℃～+30℃下，將堿計(jì)量加入到(R)-2-溴-3-苯基丙酸和硫代乙酸的混合物中。
17.根據(jù)權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)的方法，其中所得(S)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸被轉(zhuǎn)化為藥物，特別是ACE抑制劑，例如Omapatrilat。
全文摘要
在水溶液中從D－苯丙氨酸、亞硝酸鈉和HBr開始制備(R)－2－溴－3－苯基丙酸的方法，該反應(yīng)在溴化鹽的存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度為－10～30℃。HBr加上溴化鹽的總量為D－苯丙氨酸量的3－10當(dāng)量，優(yōu)選為4－8當(dāng)量，溴化鹽的量為D－苯丙氨酸量的0.5－7當(dāng)量。溴化鹽優(yōu)選由HBr和一種堿，例如KOH或NaOH原位形成。優(yōu)選，隨后用硫代乙酸和一種有機(jī)堿，如三乙胺將得到的(R)－2－溴－3－苯基丙酸轉(zhuǎn)化為(S)－2－乙酰硫－3－苯基丙酸。得到的(S)－2－乙酰硫－3－苯基丙酸可轉(zhuǎn)化為一種藥物，特別是ACE抑制劑，例如Omapatrilat。
文檔編號C07B53/00GK1416414SQ01804766
公開日2003年5月7日 申請日期2001年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月11日
發(fā)明者F·A·M·洛門, H·科勒, H·舍魯布爾 申請人:Dsm有限公司