專利名稱：8←→8,6←→6和6←→8兒茶素和表兒茶素二聚體及它們的制備方法
發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及合成兒茶素和表兒茶素二聚體，它們的衍生物以及制備和使用它們的方法。
相關(guān)的
背景技術(shù)：
多元酚包括許多種類的化合物(Ferreira，D.，Steynberg，J.P.，Roux，D.G.和Brandt E.V.，Tetrahedron，48，(10)，1743-1803(1992))，它們廣泛發(fā)生在各種植物中，其中某些進(jìn)入食物鏈。在很多情況下它們代表了人類飲食中的一類重要的化合物。雖然某些多元酚被認(rèn)為是沒有營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的，但是因?yàn)樗鼈冇锌赡苡欣诮】?，?duì)于這些化合物的興趣正在提高。
例如五羥黃酮(類黃酮)在試驗(yàn)動(dòng)物研究中被證明具有抗致癌活性(Deschner，E.E.，Ruperto，J.，Wong，G.和Newmark，H.L.，Garcinogenesis，7，1193-1196(1991)和Kato，R.，Nakadate，T.，Yamamoto，S.和Sugimura，T.，Carcinogenesis，4，1301-1305(1983))。(+)-兒茶素和(-)-表兒茶素(黃烷-3-醇)已經(jīng)被證明具有抑制白血病病毒逆轉(zhuǎn)錄酶活性(Chu S.C.，Hsieh，Y.S.和Lim，J.Y.，J.nat.Prod.，55，(2)，179-183(1992))。Nobotanin(低聚的可水解單寧)也被證明具有抗腫瘤活性(Okuda T.，Yoshida，T.，和Hatano，T.，MolecularStructures and Pharmacological Activities of Polyphenols-Oligomeric Hydrolyzable Tannins and Others-Presented at theXVIth International Conference of Groupe Polyphenols，Lisbon，Portugal，July 13-16，1992)。統(tǒng)計(jì)學(xué)報(bào)告證明胃癌死亡率在日本的產(chǎn)茶區(qū)大大降低。據(jù)報(bào)道表兒茶素(epigallocatechin)鞣酸酯是綠茶中的藥理學(xué)活性物質(zhì)，它抑制鼠的皮膚腫瘤(Okuda et al.，ibid.)。鞣花酸在各種動(dòng)物腫瘤模型中被證明具有抗致癌活性(Boukharta M.，Jalbeft，G.和Castonguay，A.，Efficacy of Ellagitannins和EllagicAcid as Cancer Chemopreventive Agents-Presented at the XVIthInternational Conference of the Groupe Polyphenols，Lisbon，Portugal，July 13-16，1992)。
Kikkoman Corporation公開了前花青素低聚物用作抗變劑(JP 4-190774)。酚類化合物在食品中的用途及能夠在試驗(yàn)動(dòng)物模型中調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)展最近在美國(guó)化學(xué)會(huì)第202次會(huì)議上被提出(Phenolic Compoundin Food and Their Effects on Health I，Analysis，Occurrence &Chemistry，Ho，C.T.，和Huang，M.T.editors，ACS Symposium Series506，American Chemical Society，Washington D.C.(1992)；PhenolicCompound in Food and Their Effects on Health II.Antioxidants&Cancer Prevention，Huang，M.T.，Ho，C.T.和Lee，C.Y.editors，ACS Symposium Series 507，American Chemical Society，WashingtonD.C.(1992))。最近發(fā)現(xiàn)前花青素，特別是高級(jí)前花青素低聚物具有廣譜生理學(xué)活性。
為了確定在很多可能區(qū)域和包括任何給定低聚物的立體異構(gòu)體中的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系，開發(fā)了許多合成方法，這些方法集中在包括直鏈和支鏈前花青素低聚物的典型的(4→6)，(4→8)，(6→4)和(8→4)鍵合上，除了上述鍵合以外，在C-4位鍵合的立體化學(xué)依賴于包括這些鍵合位置的單體。
例如，當(dāng)(+)兒茶素(本文稱為C)鍵合到另外一個(gè)C或(-)-表兒茶素(本文稱為EC)時(shí)，(4→6)或(4→8)鍵合是有利的；當(dāng)EC鍵合到C或另外一個(gè)EC時(shí)，(4β→6)或(4β→8)鍵合是有利的；對(duì)于鍵合到支鏈低聚物，立體化學(xué)鍵合是(6→4α)，(6→4β)，(8→4α)和(8→4β)。
但是在包括低聚物的單體中，其它鍵合位置是可能的，它們是以下代表性結(jié)構(gòu)的(88)，(66)和(68)鍵合。因?yàn)橛蛇@些不尋常鍵合組成的低聚物在自然界或者是很少見的，或者是未知的，這些化合物及其衍生物的類似的或新的用途能夠通過生理學(xué)評(píng)價(jià)獲得。
因此興趣在于合成包括上述鍵合的這些低聚物。
(88)，(66)和(68)兒茶素和/或表兒茶素二聚體具有以下結(jié)構(gòu)。

(88)，(66)和(68)兒茶素和/或表兒茶素二鞣酸酯二聚體具有以下結(jié)構(gòu)。 制備(88)二聚體的方法包括以下步驟(a)使用第一保護(hù)基保護(hù)表兒茶素和/或兒茶素單體的酚羥基；(b)使用第二保護(hù)基保護(hù)上述單體的3-羥基；(c)例如用溴代琥珀酰亞胺鹵代C-8位置，得到8-溴代化合物；(d)用烷基鋰，例如叔丁基鋰或丁基鋰與8-溴代化合物反應(yīng)，得到芳基鋰化合物；(e)通過鹵素金屬交換進(jìn)行芳基鋰化合物的氧化或還原偶合，其中芳基鋰化合物被加入形成8-鋰化合物，隨后加入氯化鐵，產(chǎn)生(88)偶聯(lián)；及(f)對(duì)(88)化合物脫保護(hù)。
另一方法包括進(jìn)行上述(a)-(c)步驟，然后進(jìn)行鹵代化合物的還原偶聯(lián)，例如使用和相應(yīng)金屬粉末共軛的零價(jià)鎳試劑，隨后脫保護(hù)。
當(dāng)使用芐基作為酚羥基或3-羥基的保護(hù)基時(shí)，通過氫化反應(yīng)脫保護(hù)；當(dāng)使用四氫吡喃保護(hù)3-羥基時(shí)，首先除去四氫吡喃保護(hù)基，再除去芐基保護(hù)基。
制備(66)兒茶素或表兒茶素二聚體鞣酸酯的方法包括以下步驟(a)使用第一保護(hù)基保護(hù)表兒茶素或兒茶素單體的酚羥基；(b)鹵代C-6和C-8位置；(c)用第二保護(hù)基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基，保護(hù)3-羥基；(d)選擇性地除去8-鹵基團(tuán)，例如溴基團(tuán)；(e)進(jìn)行6-鹵化合物的氧化或還原偶聯(lián)；(f)將3-羥基脫保護(hù)；(g)用三-O-芐基鞣酸?；弱セ?-位；和(h)在C-3位置脫保護(hù)酚羥基，得到(66)游離二聚體的鞣酸酯。
從兒茶素或表兒茶素制備(68)二聚體的方法包括以下步驟(a)將6-溴和8-溴兒茶素或表兒茶素單體的混合物進(jìn)行氧化偶聯(lián)，得到(88)，(68)和(88)二聚體的混合物；(b)通過HPLC分離混合物。另外(68)二聚體通過以下方法制備，包括步驟(a)用鹵素金屬交換反應(yīng)從6-溴或8-溴兒茶素和/或表兒茶素單體形成芳基硼酸，反應(yīng)用硼酸三甲酯停止，隨后通過含水的酸性處理產(chǎn)生游離酸；(b)將混合物暴露于鈀催化劑進(jìn)行偶聯(lián)。發(fā)明的詳細(xì)描述單體酚羥基使用的合適的保護(hù)基包括這樣的保護(hù)基，即它們可以引入到單體中，并且能夠在單體不外消旋化和不降解的情況下除去，它們對(duì)于氧化或還原偶聯(lián)反應(yīng)的條件是穩(wěn)定的。保護(hù)和脫保護(hù)羥基的方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的，并且記載于“Protective Groups inOrganic Synthesis”(T.W.Greene，John Wiley&Sons.)。優(yōu)選的保護(hù)基是芐基，它們?nèi)咳菀自谝徊椒磻?yīng)中被除去。
3-羥基的合適的保護(hù)基包括芐基，四氫吡喃基等。參考文獻(xiàn)(C.A.Broka，Tetrahedron Lett.32，859(1991))公開了在2芳基到芳基2的氧化偶聯(lián)反應(yīng)中使用氯化鐵。
以下參考文獻(xiàn)公開了通過零價(jià)鎳試劑完成2芳基到芳基2的還原偶聯(lián)反應(yīng)(在多數(shù)情況下，零價(jià)鎳是從Ni(II)鹽/配合物和還原劑就地產(chǎn)生)。，包括以下參考文獻(xiàn)R.H.Mitchell et al.，J.Am.Chem.Soc.106，7776(1984)；H.Matsumoto et al.，J.Org.Chem.48，840(1983)；S.Inaba et al.，Tetrahedron Lett. 23，4215(1982)；S.Knapp et al.，J.Org.Chem.58，997(1993)；K.Takagi et al.，Bull.Chem.Soc.Jpn.57，1887(1984)；M.Iyoda et al.，Bull.Chem.Soc.Jpn.63，80(1990)(the most important reference)K.Takagi et al.，Chem.Lett.，917(1979)；M.A.Fox et al.，J.Org.Chem.56，3246(1991)；Y.Rollin et al.，J.Organomet.Chem.303，131(1986)；R.Vanderesse et al.，J.Organomet. Chem. 264，263(1984)；B.Loubinouxet al.，Tetrahedron Lett.，3951(1977)；參考文獻(xiàn)公開了在鈀(Pd)化合物作為催化劑存在下，合成非對(duì)稱的雙芳基的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的方法(芳基Br+芳基’B(OH)2到ArAr’)，包括以下文獻(xiàn)R.B.Miller and S.Dugar，Organometallics 3，1261(1984)；M.A.F.Brandao et al.，Tetrahedron Lett. 34，2437(1993)；M.Sato et al.，Chem. Lett.，1405(1989)；S.P.Maddaford andB.A.Keay，J.Org.Chem.59，6501-3(1994)(a key reference)；M.J.Burk et al.，J.Am.Chem.Soc.116，10847-8(1994)；S.W.Wright et al.，J.Org.Chem.59，6095-7(1994)(a key reference)；G.B.Smith et al.，J.Org.Chem.59，8151-6(1994)；T.I.Wallow and B.M.Novak，J.Org.Chem.59，5034-7(1994)(a key reference)；X.Yue et al.，Tetrahedron Lett.37，8213-6(1996)；J.W.Benbow and B.L.Martinez，Tetrahedron Lett.37，8829-32(1996)；M.Beller et al.，Angew.Chem.107，1992-3(1995)，(有時(shí)用硼酸酯而不用游離硼酸)二聚體的立體異構(gòu)體包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。二聚體的多元酚單體單元上的取代基的立體化學(xué)以其相關(guān)的立體化學(xué)術(shù)語(yǔ)描述，例如“α/β”或“順/反”或者絕對(duì)立體化學(xué)的術(shù)語(yǔ)“R/S”。術(shù)語(yǔ)“α”是指在黃烷環(huán)平面以下定向的取代基，而“β”是指在在該環(huán)平面以上定向的取代基，術(shù)語(yǔ)“順”是指兩個(gè)取代基在環(huán)的同側(cè)定向，而術(shù)語(yǔ)“反”是指兩個(gè)取代基在環(huán)的不同側(cè)定向；術(shù)語(yǔ)R和S用于指出手性中心周圍取代基的排列方式，是根據(jù)和手性中心直接連接的基團(tuán)的排列順序。在取代的芳香環(huán)之間的黃烷鍵(interflavan bond)構(gòu)成了手性軸，由此可以得到兩個(gè)阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。
1H NMR(CDCl3)δ7.47-7.25(m，20H)，7.03(s，1H)，6.95(s，2H)，6.27，6.21(ABq，2h，J＝2Hz)，5.18(s，2H)，5.17(narrow ABq，2H)，5.03(s，2H)，4.99(s，2H)，4.63(d，1H，J＝8.5Hz)，4.00(m，1H)，3.11，2.65(ABq，2H，J＝16.5Hz，both parts d with J＝5.5 and 9Hz，resp.)，1.59(d，1H，J＝3.5Hz)；IR(film)3440(br)，1618，1593，1513，1499，1144，1116，733，696cm-1；MS m/z 650(M+，0.5％)，319，181，91.
另外，四-O-芐基(+)兒茶素使用H.Kawamoto等人描述的方法，用碳酸鉀和DMF中的芐基溴制備(Mokazai Gakkaishi，37，(5)488-493，1991)，在2-和3-位的部分外消旋化兒茶素被M.-C.Pirre等人觀察到(Tetrahedron Lettes，38，(32)5639-5642，1997)。
mp144-144.5℃；[α]D+38.5°，[α]546+48.7°(chloroform，c20.8g/L)；1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.26(m，20H)，6.96(s，1H)，6.88，6.86(ABq 2H，J＝8Hz，B part d with J＝1.5Hz)，6.35(narrow ABq，2H)，5.24(s，1H)，5.14(s，2H)，5.10(narrow ABq，2H)，5.02(s，2H)，5.01(s，2H)，3.61，3.45(ABq，2H，J＝21.5Hz)。
Mp 137.5℃；αD-50.4°，α546-60.7°(c17.3g/L，EtOAc)；1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ7.5-7.25(m，20H)，7.23(d，1H，J＝1.5Hz)，7.03，6.98(ABq，2H，J＝8.5Hz，A part d with J＝1Hz)，6.25(s，1H)，5.22(s，2H)，5.19(s 2H)，5.11(s，2H)，5.02，4.96(ABq，2H，J＝9Hz)，4.98(s，1H)H，J＝9Hz)，4.27(br s，1H)，3.04，2.90(ABq，2H，J＝17.5Hz，both parts d with J＝1.5 and 4Hz，resp.)，1.58(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3，δ156.86，154.79，151.65，149.09，148.73，137.31，137.15，136.77，136.72，130.82，128.67，128.65，128.58，128.56，128.09，127.98，127.87，127.50，127.31，127.25，127.13，118.91，115.17，113.07，102.85，93.07，78.62，71.35，71.20，70.31，65.92，28.00；IR(mineral oilsuspension)3571，1606，1581，1518，1184，1129，771，732，694 cm-1；MS m/z 399/397(1/1％)，332(1％)，181(8％)，91(100％). Anal. calcd. for C43H37O6BrC，70.78；H，5.11. Found C，70.47；H，5.10。
方法B室溫下往于5ml二氯甲烷中的563mgg(771μmol)5，7，3’，4’-四-O-芐基-8-溴兒茶素(實(shí)施例1制備的)中一次加入425mg(1.00mmol)Dess-Martin高碘烷，在40分鐘內(nèi)滴加水-飽和的二氯甲烷，得到稍混濁的產(chǎn)品。20分鐘以后，加入飽和NaHCO3溶液20ml和10％Na2S2O3.5H2O水溶液(20ml)，相分離，水相用3×15ml乙醚萃取，濃縮合并的有機(jī)相，殘留物用硅膠過濾(20×2.5cm，乙醚/己烷1∶1)，蒸發(fā)洗脫液，真空干燥，得到522mg(93％)的酮，為無(wú)色泡沫狀物。
1HNMR(CDCl37.47-7.25(m，20H)，7.04(d，1H，J＝1Hz)，6.85，6.81(ABq，2H，J＝8.5Hz，Bpart d with＝8.5Hz)，3.52，3.48(ABq，2H，J-21.5Hz)；13C NMR(CDCl3203.99，155.55，155.40，150.68，148.98，137.06，136.90，136.28，136.04，128.64，128.62，128.46，128.41，128.22，128.05，127.78，127.76，127.35，127.17，127.13，127.08，126.99，118.86，114.59，112.43，103.54，93.96，93.87，82.91，71.25，71.04，70.98，70.38，33.30；IR(film)1734，1605，1513，1099，737696cm-1。
在10分鐘內(nèi)往于8.2ml無(wú)水THF中的598mg(822μmol)上述粗酮中滴加1.23mL的1M的三仲丁基氫硼化鋰(L-SelectrideR)，于-78℃攪拌3小時(shí)，在反應(yīng)混合物中的原料通過薄層色譜仍然可以檢測(cè)出來(lái)(TCL，SiO2，EtOAc/己烷1∶3)。再加入另一份還原劑1.23mL，繼續(xù)攪拌4小時(shí)，允許溫度升高到-4℃，在繼續(xù)冷卻下，加入氫氧化鈉水溶液(NaOH，2.5M，6ml)和4ml 35％過氧化氫(H2O2)，放熱使浴溫升到+12℃，在水浴中繼續(xù)攪拌過夜，部分蒸發(fā)混合物，加入20ml乙醚和10ml乙酸乙酯(EtOAc)，相分離，水相用50ml乙酸乙酯萃取，蒸發(fā)合并的有機(jī)相，殘留物用硅膠色譜法提純(23×2.5cm，EtOAc/己烷1∶3)得到327mg(55％)產(chǎn)品，為淡黃色泡沫。
αD-75.2°，α546-91.4°(EtOAc，c18.3gL-1)；1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.20(m，40H)，6.90(d，2H，J＝1Hz)，6.75，6.67(ABq，4H，J＝8H)，6.28(s，2H)，5.03(s，4H)，5.00-4.85(m，12H)，4.59(d，2H，J＝8.5Hz)，3.84(m，2H)，2.95，2.66(ABq，4H，J＝16.5Hz，both parts d with J＝5.5 and 8Hz，resp.)，1.67(br，2H)；13C NMR(CDCl3)δ156.64，156.45，153.02，148.78，148.68，137.85，137.22，137.05，131.80，128.38，128.31，128.22，127.71，127.67，127.58，127.26，127.17，127.09，126.58，119.88，114.44，113.19，105.46，102.61，92.51，80.64，71.14，71.10，69.78，68.11，27.20；IR(film)3563，3440(br)，1602，1264，1120，736，697cm-1；MS(Electrospray，0.1％HCOOH inCH3CN)m/z 1323.1/1322.0(M+Na)+；calcd. for13C12C85H74O12Na/12C86H74O12Na1322.5/1321.5)，968.8/967.8(M+H)+，then retro-Diels-Alder reaction；calcd.for13C12C63H55O9/12C64H55O9968.4/967.4)。
δD-31.4，δ546-36.9(EtOAc，c15.4gL-1)；1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.15(m，70H)，6.85(s，2H)，6.68，6.36(ABq，4H，J＝8.5Hz)，6.34(s，2H)，5.25(m，2H)，5.05(s，4H)，5.03-4.92(m，10H)，4.84(s，8H)，4.83(s，4H)，4.77，4.71(ABq，4H，J＝11.5Hz)，2.87，2.78(ABq，4H，J＝16.5Hz，both parts d with J＝5.5 and 4.5Hz，resp.)；13C NMR(CDCl3)δ164.84，156.63，156.46，153.16，152.24，148.65，148.41，142.52，137.82，137.64，137.30，137.06，137.02，136.69，131.90，128.46，128.39，128.31，128.20，128.11，127.80，127.74，127.60，127.53，127.31，127.13，127.06，126.47，124.99，119.19，114.34，112.39，109.08，105.40，102.00，91.93，75.06，70.98，70.89，70.02，69.94，23.02；IR(film)1714，1596，1428，1125，735，696cm-1. Anal. Calcd.for C142H118O20C，79.42；H，5.81. FoundC，79.53；H，5.55。
1H NMR(acetone-d6/D2O 3∶1v/v)7.06(s，4H)，7.03(d，2H，J＝2Hz)，6.86，6.76(ABq，4H，J＝8Hz，A part d with J＝1.5Hz)，6.19(s，2H)，5.23(m，2H)，4.99(d，2H，J＝8Hz)，3.05，2.64(ABq，4H，J＝16Hz，both parts d with J＝5.5 and 8Hz，resp.)；13CNMR(acetone-d6/D2O 3∶1v/v)166.59，155.92，155.59，154.26，145.81，145.27，145.19，139.00，131.30，121.08，119.58，115.74，114.76，109.95，100.89，99.41，96.08，78.89，71.36，25.97；MS(Electrospray，McOH/CH3CN)m/z 906.4/905.4(M+Na+；calcd. for13C12C43H34O20Na/12C44H34O20Na906.2/905.2)，735.6(M+Na+-gallic acid；calcd.for12C37H28O15Na735.1)，601.7(M+Na)+，then retro-Diels-Alder reaction；calcd for12C29H22O13Na601.1)。
1H NMR(CDCl3)7.47-7.25(m，20H)，7.03(s，1H)，6.95(s，2H)，6.27，6.21(ABq，2H，J＝2Hz)，5.18(s，2H)，5.17(narrow ABq，2H)，5.03(s 2H)，4.99(s 2H)，4.63(d，1H，J＝8.5Hz)，4.00(m，1H)，3.11，2.65(ABq，2H，J＝16.5Hz，both parts d with J＝5.5 and9Hz，resp.)，1.59(d，1H，J＝3.5Hz)；IR(film)3440(br)，1618，1593，1513，1499，1144，1116，733，696cm1；MS m/z 650(M+，0.5％)，319，181，91。
另外，四-O-芐基(+)-兒茶素可以使用H.Kawamoto等人(MokuzaiGakkaishi 37(5)488-493，1991)所述的方法制備，使用二甲基甲酰胺中的碳酸鉀和芐基。溴兒茶素在2-位和3-位的部分外消旋化被M.-C.Pierre等人觀察到(Tetrahedron Letters，38(32)5639-5642，1997)。
mp 129.5-130℃(from EtOAc/EtOH)；αD-27.7°，546-33.4°(EtOAc，c21.6g/L)；1H NMR(CDCl3)7.48-7.25(m，20H)，7.14(s，1H)，7.00，6.97(ABq，2H，J＝8.5Hz，A part d withJ＝1.5Hz)，6.27(s，2H)，5.19(s，2H)，5.18(s，2H)，5.02(s，2H)，5.01(s2H，4.91(s，1H)，4.21(br s，1H)，3.00 2.92(ABq，2H，J＝17.5Hz，both parts d with J＝1.5 and 4Hz，resp.)，1.66(d，1H，J＝5.5Hz)；Anal.Calcd.for C43H48O6C，79.36；H，5.89. FoundC，79.12；H，5.99.
于冰冷卻下往10ml無(wú)水二氯甲烷中的334mg(914mol)5，7，3’，4’-四-O-芐基-表兒茶素溶液中一次加入192mg(1.08mmol)的重結(jié)晶的N-溴化琥珀酰亞胺(NBS)，0℃攪拌反應(yīng)混合物45分鐘，室溫?cái)嚢?7小時(shí)。加入5ml水中的200mg Na2S2O3.5H2O溶液，簡(jiǎn)短攪拌后，進(jìn)行相分離，水相用5ml二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，用硅膠色譜法提純(30×2.6cm)，乙酸乙酯/氯仿/己烷，1∶12∶7洗脫除去微量的付產(chǎn)物，然后是3∶12∶7，蒸發(fā)，真空干燥，得到362mg(87％)二溴化物，為無(wú)色泡沫。
546-58.2°(EtOAc，c13.5gL-1)；1H NMR(CDCl3)δ7.64(d，2H，J＝7Hz)，7.52-7.26(m，18H)，7.17(s，1H)，7.03，6.97(s，2H)，5.20(s，2H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，5.01，4.97(ABq，2H，J＝11Hz)，4.99(s，1H)，4.19(narrowm，1H)，3.04，2.87(ABq，J＝17.5Hz，bothparts d with J＝1.5 and 3.5Hz，resp.)，1.55(d，1H，J＝3.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ154.43，152.57，151.09，149.03，148.82，137.10，136.94，136.50，136.37，130.13，128.52，128.50，128.48，128.47，128.43，128.35，128.32，128.16，127.82，127.81，127.36，127.20，118.81，115.06，112.91，112.30，105.23，103.25，78.80，74.61，74.55，71.24，71.14，65.33，28.75；IR(film)1734，1606，1513，1369，1266，1184，1113，1083，735，697cm-1. Anal.Calcd.for C43H36O6Br2C，63.88；H，4.49. Found C，64.17；H，4.45。
權(quán)利要求
1.(88)兒茶素和/或表兒茶素二聚體。
2.(66)兒茶素和/或表兒茶素二聚體。
3.(68)兒茶素和/或表兒茶素二聚體。
4.(88)兒茶素和/或表兒茶素二聚體鞣酸酯。
5.(66)兒茶素和/或表兒茶素二聚體鞣酸酯。
6.(68)兒茶素和/或表兒茶素二聚體鞣酸酯。
7.制備權(quán)利要求1的(88)兒茶素和/或表兒茶素二聚體的方法，包括以下步驟(a)使用第一保護(hù)基保護(hù)表兒茶素和/或兒茶素單體的酚羥基；(b)使用第二保護(hù)基保護(hù)步驟(a)化合物的C-3羥基；(c)鹵化步驟(b)化合物的C-8位置；(d)用烷基鋰化合物和步驟(c)化合物反應(yīng)，在C-8位引入鋰；(e)氧化或還原偶聯(lián)步驟(d)的化合物，形成保護(hù)的二聚體；及(f)對(duì)步驟(e)化合物脫保護(hù)，得到(88)二聚體。
8.制備權(quán)利要求2的(66)兒茶素和/或表兒茶素二聚體的方法，包括以下步驟(a)使用第一保護(hù)基保護(hù)兒茶素和/或表兒茶素單體的酚羥基；(b)鹵化步驟(a)的化合物，在C-6位和C-8位引入鹵素；(c)用第二保護(hù)基保護(hù)步驟(b)化合物的C-3-羥基；(d)選擇性地除去步驟(c)化合物C-8-位的鹵素；(e)用烷基鋰化合物和步驟(d)化合物反應(yīng)，在C-8位引入鋰；(f)氧化或還原偶聯(lián)步驟(e)的化合物，形成保護(hù)的二聚體；及(g)對(duì)步驟(f)化合物脫保護(hù)，得到(66)二聚體。
9.制備權(quán)利要求3的(68)兒茶素和/或表兒茶素二聚體的方法，包括以下步驟(a)鹵化第一兒茶素或表兒茶素單體，形成8-鹵化合物；(b)鹵化第二兒茶素或表兒茶素單體，形成6-鹵化合物；(c)氧化或還原偶聯(lián)步驟(a)的化合物和步驟(b)的化合物；及(d)分離(88)，(66)和(68)二聚體。
10.制備權(quán)利要求4的(88)兒茶素和/或表兒茶素二聚體鞣酸酯的方法，包括以下步驟(a)使用第一保護(hù)基保護(hù)兒茶素和/或表兒茶素單體的C-3羥基；(b)使用第二保護(hù)基保護(hù)步驟(a)化合物酚羥基；(c)鹵化步驟(b)化合物，在C-8位引入鹵素；(d)用芳基鋰化合物和步驟(c)化合物反應(yīng)，在C-8位引入鋰；(e)氧化或還原偶聯(lián)步驟(d)的化合物；(f)對(duì)步驟(e)化合物的3-羥基脫保護(hù)；(g)用三-O-芐基鞣酸?；u酯化步驟(f)化合物，形成保護(hù)的二聚體鞣酸酯；(h)對(duì)步驟(g)化合物脫保護(hù)，形成(88)二聚體鞣酸酯。
11.制備權(quán)利要求5的(66)兒茶素和/或表兒茶素二聚體鞣酸酯的方法，包括以下步驟(a)使用第一保護(hù)基保護(hù)第一和第二兒茶素和/或表兒茶素單體的C-3羥基；(b)使用第二保護(hù)基保護(hù)步驟(a)化合物的酚羥基；(c)鹵化步驟(b)化合物，在C-6位引入鹵素；(d)用芳基鋰化合物和步驟(c)化合物反應(yīng)，在C-6位引入鋰；(e)氧化或還原偶聯(lián)步驟(d)的化合物；(f)對(duì)步驟(e)化合物的3-羥基脫保護(hù)；(g)用三-O-芐基鞣酸?；u酯化步驟(f)化合物，形成保護(hù)的二聚體鞣酸酯；及(h)對(duì)步驟(g)化合物脫保護(hù)，形成(66)二聚體鞣酸酯。
12.制備權(quán)利要求6的(68)兒茶素和/或表兒茶素二聚體鞣酸酯的方法，包括以下步驟(a)鹵化第一兒茶素或表兒茶素單體，形成8-鹵化合物；(b)鹵化第二兒茶素或表兒茶素單體，形成6-鹵化合物；(c)氧化或還原偶聯(lián)步驟(a)的化合物和步驟(b)化合物；(d)分離(88)，(66)和(68)二聚體；(e)保護(hù)步驟(d)分離的(68)二聚體的酚羥基；(f)用三-O-芐基鞣酸?；u酯化步驟(e)化合物，形成保護(hù)的二聚體鞣酸酯；(g)對(duì)步驟(f)化合物脫保護(hù)，形成(68)二聚體鞣酸酯。
13.按照權(quán)利要求7，8，9，10，11或12的方法，其中的偶聯(lián)反應(yīng)是氧化偶合。
14.按照權(quán)利要求9或12的方法，其中第一和第二保護(hù)基是芐基或芐基和四氫吡喃基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
15.按照權(quán)利要求7，8，9，10，11或12的方法，其中的鹵化試劑是N-溴代琥珀酰亞胺，其中的烷基鋰是叔丁基鋰或正丁基鋰，其中的脫保護(hù)步驟通過催化氫化完成。
16.按照權(quán)利要求13的方法，其中的氧化偶聯(lián)使用氯化鐵。
17.按照權(quán)利要求10，11或12的方法，其中的三-O-芐基鞣酸酰鹵是三-O-芐基鞣酸酰氯。
全文摘要
制備了新的(8←→8)(6←→6)(6←→8)偶聯(lián)的兒茶素和表兒茶素二聚體及其鞣酸酯二聚體,公開了制備這些化合物的新方法,包括氧化或還原偶聯(lián)保護(hù)的單體。
文檔編號(hào)C07D311/62GK1354743SQ00808666
公開日2002年6月19日 申請(qǐng)日期2000年3月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月9日
發(fā)明者W·圖克曼特爾, A·P·科茲科維斯基, L·J·羅曼茨克 申請(qǐng)人:瑪爾斯有限公司