專利名稱：工業(yè)規(guī)模提純?nèi)樗岬姆椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種工業(yè)規(guī)模提純?nèi)樗岬姆椒ê蜕婕翱赏ㄟ^該方法制得的手性極純的產(chǎn)物以及它們的用途。
乳酸通常是以稀溶液或濃溶液出售，因?yàn)槿樗針O易形成分子間酯(二聚乳酸和多聚乳酸)。另外，乳酸(甚至極高純度乳酸)是強(qiáng)吸濕性的。按照現(xiàn)有技術(shù)，工業(yè)規(guī)模地提純?nèi)樗?乳酸的外消旋混合物和特別是對(duì)映異構(gòu)體)是復(fù)雜和費(fèi)力的。
通過發(fā)酵的方式制備乳酸或2-羥基丙酸是公知的。通常地，發(fā)酵方法制備乳酸首先包含發(fā)酵步驟，在該步驟中含碳水化物的基材例如葡萄糖或蔗糖通過合適的微生物轉(zhuǎn)變成乳酸。制備(S)-乳酸的熟知微生物是乳桿菌屬，例如干酪乳酸桿菌。除此之外，還公知選擇性制得(R)-乳酸的微生物。然后將含水發(fā)酵產(chǎn)物進(jìn)行加工以得到乳酸。常規(guī)的工業(yè)加工途徑通常是除去生物質(zhì)，隨后進(jìn)行酸化、提純和濃縮。
對(duì)于(S)-乳酸的情況，由此制得的乳酸是足夠純凈以致于可混入至人可食的消費(fèi)品中。通過這個(gè)常規(guī)方法最終得到的(S)-或(R)-乳酸可具有98％的對(duì)映異構(gòu)體純度或甚至更高(即，98％以上的乳酸是由(S)-或(R)-對(duì)映異構(gòu)體組成)。然而，該產(chǎn)物還含有殘余的糖和其它雜質(zhì)。此外，該產(chǎn)物具有黃顏色且當(dāng)加熱時(shí)，由于雜質(zhì)的降解，變成棕色或甚至變成黑色。另外，該產(chǎn)物具有難聞的氣味。另外，對(duì)于(S)-乳酸的情況，感官特性通常是不令人滿意的。因此乳酸對(duì)映異構(gòu)體在一定程度上適合用在食品中，但完全不適合于藥品用途和用于合成手性化合物。
通過酯化并隨后進(jìn)行水解，可增加所述產(chǎn)物的純度，以致于它適合于制藥用途。由于這個(gè)酯化/水解，對(duì)映異構(gòu)體純度降低。然而，乳酸仍然包含少量在酯化步驟中使用的醇。其它提純?nèi)樗岬姆椒ǖ膶?shí)例包含是使乳酸的水溶液進(jìn)行一次或多次萃取、(蒸汽)蒸餾和/或蒸發(fā)步驟、電滲透步驟和結(jié)晶(例如參見，Ullmans Encykopaedie der TechnischenChemie，Verlag Chemie GmbH，Weinheim，第四版，卷17，1-7頁(yè)(1979))；H.Benninga“乳酸制造的歷史”，Kluwer科學(xué)院出版社，Dordrecht-Boston-London(1990)；C.H.Holten，“乳酸；乳酸及其衍生物的性能和化學(xué)”，Verlag Chemie GmbH，Weinheim(1971)；The MerckIndex，Merck & Co.，Inc.，第十一版，P.842(1989)；Roemmp ChemieLexicon，G.Thieme Verlag，斯圖加特和紐約，第9版，卷4，2792-2893頁(yè)(1991)和荷蘭專利申請(qǐng)1013265和1013682。
德國(guó)專利593,657(1934年2月15日授權(quán))介紹了一種實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)，其中含有過量(S)-組分且基本上無(wú)乳酸酐的乳酸水溶液是通過薄膜蒸發(fā)技術(shù)進(jìn)行濃縮，如需要，可在減壓下進(jìn)行，在該方法中從乳酸中分離出的雜質(zhì)的沸點(diǎn)低于乳酸的沸點(diǎn)。然后，乳酸濃溶液是快速冷卻以形成晶體。然后將晶體從母液中分離出來，用醚洗滌且從乙酸乙酯或氯仿或該晶體的類似溶劑中進(jìn)行足夠多次的再結(jié)晶以表現(xiàn)出53℃的明確沸點(diǎn)。未報(bào)道總?cè)樗岷?、單體乳酸含量、對(duì)映異構(gòu)體過量物的手性純度和顏色。此外，對(duì)本領(lǐng)域一般技術(shù)人員明顯的是，此種方法是不適合于有效的工業(yè)規(guī)模提純，特別是使用溶劑例如醚、乙酸乙酯或氯仿的情況下，它們是可燃的和/或有毒的溶劑，它們以工業(yè)規(guī)模使用目前是不允許的或受到極嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)的控制。
H.Borsook，H.M.Huffman，Y-P.Liu，J.Biol.Chem.102，449-460(1933)介紹了一種實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)，其中含有帶有過量(S)-乳酸的50％乳酸、30％乳酸酐和乳酸二聚體、以及15％水的水性混合物是在約0.13毫巴和105℃下進(jìn)行分餾。隨后將中間餾分再蒸餾且然后在冰/鹽浴中冷卻以形成晶體的固體團(tuán)塊。據(jù)稱，蒸餾必須使用少量進(jìn)行，因?yàn)檩^大量由于需要較長(zhǎng)的加熱時(shí)間將導(dǎo)致產(chǎn)物顯著的損失。晶體的固體團(tuán)塊然后將從等體積量的二乙醚和二異丙醚再結(jié)晶三次，分離出單體并在室溫下于真空干燥器干燥。由此是可能得到沸點(diǎn)為52.7℃-52.8℃的(S)-乳酸，其含有0.1％以下的雜質(zhì)例如水、乳酸酐或乳酸二聚體。再者，其中沒有提及手性純度和顏色。此外，本領(lǐng)域一般技術(shù)人員將明顯意識(shí)到的是，這個(gè)方法也是不適合用于有效的工業(yè)規(guī)模提純。
L.B.Lockwood，D.E.Yoder，M.Zienty，Ann.N.Y.Acad.Sci.119，854(1965)同樣介紹了以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模蒸餾和結(jié)晶乳酸，其中所得的光學(xué)上純凈的乳酸的沸點(diǎn)是54℃。顏色和其它重要性能沒有被報(bào)道。
在1934年，Boehringer Ingelheim研究了乳酸的結(jié)晶，但由于相關(guān)于提純和進(jìn)一步處理的問題，發(fā)現(xiàn)這個(gè)方法沒有達(dá)到良好的結(jié)果。然而，在第二次世界大戰(zhàn)之后，Boehringer Ingelheim證實(shí)能夠以每月約12-15噸的規(guī)模、約77-86％的產(chǎn)率制得制藥用途的乳酸。這包括通過下列步驟提純?nèi)樗崴芤豪迷跍p壓(約13毫巴)下蒸汽蒸餾，隨后在-25℃下結(jié)晶，然后將晶體溶解在水中并將溶液用鐵氰化鉀(以除去重金屬)和活性碳處理。由此制得的(S)-乳酸的手性純度或其它性能例如顏色和氣味是未知的。
結(jié)晶的(S)-乳酸是已由Fluka和Sigma投放至市場(chǎng)上，其純度超過99％，例如，(M.L.Buszko，E.R.Andrew，Mol.Phys.76，83-87(1992)和T.S.Ing，A.W.Yu，V.Nagaraja，N.A.Amin，S.Ayache，V.C.Gandhi，J.T.Daugirdas，Int.J.Artif.Organs 17，70-73(1994))。水含量低于1重量％的結(jié)晶(S)-乳酸是可見于EP-A-563,455的實(shí)施例1。乳酸的晶體結(jié)構(gòu)是描述在A.Schouten，J.A.Kanters，J.Van krieken，J.Mol.Struct.323，165-168(1994)。
乳酸也可合成得到。這是公知的。然而，合成制備方法得到的產(chǎn)物是一個(gè)外消旋的混合物，因此其含有等量的(S)-乳酸和(R)-乳酸。雖然單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體可通過公知的技術(shù)例如非對(duì)映異構(gòu)體分離技術(shù)進(jìn)行分離，以鹽形式結(jié)晶出的對(duì)映異構(gòu)體和所述鹽的之一是再轉(zhuǎn)變成對(duì)映異構(gòu)的乳酸，最終得到的對(duì)映異構(gòu)產(chǎn)物將不可避免地還含有相當(dāng)含量的其它對(duì)映異構(gòu)體。
已發(fā)現(xiàn)，使用現(xiàn)有技術(shù)的方法，工業(yè)規(guī)模制備具有高手性和高化學(xué)純度的乳酸，特別是用于制藥用途的乳酸，是不可能得到合格的顏色和氣味的。
因此，本發(fā)明涉及一種工業(yè)規(guī)模(即，每年的生產(chǎn)能力至少為1000噸)提純?nèi)樗岬姆椒?，該方法包括步驟(a)減壓蒸餾乳酸濃溶液以得到乳酸濃縮液，該濃溶液的總酸含量以該乳酸濃溶液為基準(zhǔn)至少是95重量％且單體乳酸的含量至少是80重量％，在乳酸濃溶液中乳酸對(duì)映異構(gòu)體之間的比率是不等于1，且(b)使所述乳酸濃縮液結(jié)晶以制成純凈乳酸。
總酸含量(TA)是在用過量的堿皂化分子間酯鍵之后的酸含量并通過用酸返滴定而確定。因此，總酸含量表示單體、二聚和多聚乳酸的量。游離酸含量(FA)是通過用堿直接滴定而確定，即在分子間酯基的皂化之前。將單體乳酸含量(ML)在此定義為ML＝TA-2×(TA-FA)但TA-FA＜10％。這意味著，不是必須存在極多的二聚或多聚乳酸。此外，假定非單體乳酸是以乳酰乳酸(二聚體)的形式存在。
手性純度(對(duì)于(S)-異構(gòu)體過量而言)是定義為手性純度＝100％×{[(S)-異構(gòu)體]/[(R)-異構(gòu)體+(S)-異構(gòu)體]}本發(fā)明的進(jìn)一個(gè)目的是提供一種具有經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)和技術(shù)上可行的方法，且在(S)-乳酸的情況下，該方法也可提供具有極佳感官特性的產(chǎn)物。
使用本發(fā)明的方法，是可能得到無(wú)色和手性方面純凈的乳酸產(chǎn)物。顯色的程度是根據(jù)ATM D 5386-93確定和以“APHA單位”表示。該方法是適合于確定透明液體的顯色作用。最多為10 APHA單位的顯色作用意味著，所述的液體具有視覺上難以察覺的顯色作用，且因?yàn)槭锹阊塾^察，所以是無(wú)色的。在加熱后的顯色作用(回流約2小時(shí))優(yōu)選是最多為20APHA單位。
根據(jù)本發(fā)明，對(duì)于乳酸濃溶液，優(yōu)選是在減壓下蒸餾以形成一種乳酸濃縮液和蒸餾殘?jiān)?，該濃縮液的總酸含量至少為該濃縮液的98重量％、優(yōu)選至少為99％，且單體乳酸的含量至少是95重量％。優(yōu)選地，乳酸濃縮液含有至少98.5％重量％的單體乳酸。乳酸濃縮液的手性純度(chiral purity)優(yōu)選是90％以上，更優(yōu)選95％以上，且特別優(yōu)選99％以上。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，減壓應(yīng)理解為是壓力在0.1-20毫巴，特別是0.2-10毫巴之間。在減壓蒸餾期間的溫度優(yōu)選是100-200℃，更優(yōu)選是110-140℃。減壓蒸餾使得高沸點(diǎn)的雜質(zhì)除去，因?yàn)槿樗崾且宰钌蠈赢a(chǎn)物的形式得到。根據(jù)本發(fā)明，特別是利用短路蒸餾器進(jìn)行這個(gè)蒸餾作用。減壓蒸餾也可在0.1-20毫巴，特別是自2-10毫巴的壓力下和在100-200℃、110-140℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選利用膜式蒸發(fā)將乳酸濃溶液加入至蒸汽相中、然后蒸汽被送至蒸餾塔中。在該方法中，在回流下分離成兩個(gè)餾分，上層產(chǎn)物含有至少98重量％，優(yōu)選至少99重量％的總酸，且殘?jiān)袣堄嗟奶呛途酆系娜樗?。上層產(chǎn)物含有基于乳酸濃縮液為至少95重量％的單體乳酸。優(yōu)選地，上層產(chǎn)物含有至少約99.5重量％的單體乳酸。這個(gè)上層產(chǎn)物的手性純度優(yōu)選是90％以上，更優(yōu)選是95％以上，且特別優(yōu)選是99％以上。根據(jù)這個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，膜式蒸發(fā)優(yōu)選是通過潤(rùn)滑膜式蒸發(fā)，薄膜蒸發(fā)和/或降膜式蒸發(fā)，具有1-10個(gè)塔板的蒸餾塔而進(jìn)行。蒸餾步驟(a)確保乳酸與從諸如殘余的糖和聚合的乳酸之類的組分和使不純凈的乳酸具有顏色的組分分離開來。這些組分或雜質(zhì)的沸點(diǎn)高于乳酸的沸點(diǎn)。
根據(jù)本發(fā)明，在蒸餾步驟(a)之前，乳酸濃溶液可穿過含有活性碳的塔板和/或離子交換器，優(yōu)選首先穿過含有活性碳的塔板和然后穿過離子交換器。
本發(fā)明還涉及乳酸或乳酸溶液，其總酸量至少是99重量％，單體含量至少為99重量％，手性純度至少為99％，且顏色最多為10 APHA單位，該乳酸或乳酸溶液具有特別適用于制藥用途的合格的氣味。在乳酸溶液的情況下，所述溶劑優(yōu)選是水、雖然其它溶劑也是適合的例如C1-C5烷醇(甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇，2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇和2，2-二甲基丙醇)。手性純度至少是99％，特別至少是99.5％，其對(duì)應(yīng)于99％或更高的對(duì)映異構(gòu)體過量。最優(yōu)選的是手性純度至少為99.8％(即至少99.6％的對(duì)映異構(gòu)體過量)的乳酸及其溶液。乳酸或乳酸溶液還滿足下列特征醇含量不超過250ppm(醇是甲醇，乙醇或一些其它的醇，就是以這種醇的形式或乳酸酯的形式)，總的氮含量不超過5ppm，總的糖含量不超過100ppm，有機(jī)酸(除乳酸之外)不超過250ppm。
相比于現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)物，乳酸或乳酸溶液對(duì)于用在食品中在氣味方面表現(xiàn)出明顯的改進(jìn)且有更高的化學(xué)純度。
根據(jù)在發(fā)酵中使用的微生物，本發(fā)明的乳酸可以是(S)-乳酸和(R)-乳酸。
(S)-乳酸和(R)-乳酸或它們的溶液可以是極適當(dāng)?shù)乇挥糜谑中院铣?，因?yàn)樗鼈兊母呤中约兌取Ｊ中约儍舻?S)-乳酸或其溶液還極其適合用于藥品制劑。手性純凈的乳酸還特別適合用于制備聚(乳酸)和/或帶有聚(乳酸)的共聚物。
因此，本發(fā)明也涉及一種藥品制劑，其包含上述的(S)-乳酸或(S)乳酸溶液。乳酸濃溶液的制備根據(jù)本發(fā)明，經(jīng)受減壓蒸餾的乳酸濃溶液是從原則上可以是任何含乳酸的液流的原料制得，該液流的總酸含量基于總原料流至少為80重量％，優(yōu)選至少為90重量％。原料的單體乳酸的含量同樣至少為80重量％和優(yōu)選至少為90重量％。同時(shí)，在原料中兩個(gè)乳酸對(duì)映異構(gòu)體之間的比率必須不等于1，這意味著該含乳酸的原料流必須不含有乳酸的外消旋混合物。兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的之一因此應(yīng)當(dāng)是相對(duì)于另一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體過量。為得到手性純凈的產(chǎn)物，在原料中存在的單體乳酸手性純度至少為90％，優(yōu)選至少為95％，且特別優(yōu)選是99％以上。在后一種情況下，這意味著，在原料流中存在的所有乳酸(＝100％)的至少99％將是(R)-乳酸或(S)-乳酸。
用于本發(fā)明的方法的原料可以各種方式得到。在合成制備乳酸的情況下，合適的原料可通過進(jìn)行了對(duì)映異構(gòu)體分離的合成方法的外消旋產(chǎn)物制得，由此得到的產(chǎn)物是其中一對(duì)映異構(gòu)體相對(duì)于另一對(duì)映異構(gòu)體過量存在，且其含有至少80重量％的總酸和至少80重量％的單體乳酸。對(duì)映異構(gòu)體分離技術(shù)是熟知的。
在制備乳酸的現(xiàn)有發(fā)酵工藝中，用于本發(fā)明的方法的合適原料流可極其有效地通過一個(gè)濃縮步驟而制得，該濃縮步驟至少包含稀乳酸液流的蒸煮濃縮。除了蒸煮濃縮之外，也可采用其它濃縮步驟，例如使用膜或分子篩進(jìn)行處理。一般地，原料可以是取自發(fā)酵后的加工階段的任何液流，例如由提純步驟得到的產(chǎn)物液流。通過含乳酸的液流(含有5-30重量％乳酸并經(jīng)受一個(gè)濃縮步驟)得到良好的結(jié)果。
濃縮含乳酸的稀液流的工序可以任何合適的方式實(shí)施。在乳酸的濃縮步驟中，所用條件優(yōu)選是為了防止乳酸的聚合，溫度必須不是太高。因此蒸煮蒸餾工藝優(yōu)選是在減壓(100-500毫巴)下進(jìn)行。蒸煮蒸餾可在一個(gè)或多個(gè)步驟中實(shí)施。
含乳酸的稀液流特別是在第一個(gè)濃縮步驟中于一個(gè)或多個(gè)降膜式蒸發(fā)器和/或薄膜蒸發(fā)器和/或潤(rùn)滑膜蒸發(fā)器中進(jìn)行濃縮，壓力是100-500毫巴，優(yōu)選是200-400毫巴，且溫度為25-140℃，更優(yōu)選是40-100℃和特別是50-70℃。在所述的第一個(gè)濃縮步驟中，沸點(diǎn)低于乳酸的沸點(diǎn)的雜質(zhì)例如甲酸是通過蒸發(fā)除去。所得的底層產(chǎn)物的總酸含量至少是80重量％，優(yōu)選至少90重量％，單體含量至少為80重量％，優(yōu)選至少為90重量％，且手性純度至少是90％，優(yōu)選95％，且特別優(yōu)選是99％。
優(yōu)選地，第一濃縮步驟的產(chǎn)物是在實(shí)施蒸餾步驟(a)之前經(jīng)受第二濃縮步驟。第二濃縮步驟優(yōu)選是在80-150℃下、特別是100-140℃的溫度，且在50-250毫巴、特別是60-150毫巴的壓力下進(jìn)行。第二濃縮步驟實(shí)施的優(yōu)選方式是通過膜式蒸發(fā)將溶液帶入蒸汽相中且使蒸汽通過第一蒸餾塔。在該方法中，在回流下分離成兩個(gè)餾分，上層產(chǎn)物含有水、比乳酸更具揮發(fā)性的組分和至多1重量％的乳酸，優(yōu)選至多為0.1重量％的乳酸，且底層產(chǎn)物含有總酸含量至少為95重量％，優(yōu)選含有至少98重量％的乳酸(以總底層產(chǎn)物為基準(zhǔn))。底層產(chǎn)物的單體含量至少為80重量％，優(yōu)選至少為95重量％，且手性純度至少是90％，更優(yōu)選至少是95％，且特別優(yōu)選至少是98％。膜式蒸發(fā)優(yōu)選是通過潤(rùn)滑薄膜蒸發(fā)，薄膜蒸發(fā)和/或降膜式蒸發(fā)，具有1-10個(gè)塔板的蒸餾塔而進(jìn)行的。
蒸餾步驟(a)的蒸餾殘?jiān)窃傺h(huán)至結(jié)晶步驟(b)的工藝上游中。蒸餾殘?jiān)谠傺h(huán)至工藝中之前，優(yōu)選經(jīng)受一個(gè)解聚步驟，特別是因?yàn)樗鰵堅(jiān)腥樗岬牡途畚锘蚓酆衔?，由此使得工藝的產(chǎn)率得以增長(zhǎng)。
解聚步驟優(yōu)選是通過30-70重量％、優(yōu)選40-60重量％的水性液流(其優(yōu)選含有80-100重量％的水)和第二蒸餾步驟的70-30重量％，優(yōu)選60-40重量％的殘?jiān)幕旌衔镌诖髿鈮合掠?0-100℃的溫度加熱1-10小時(shí)而實(shí)施。結(jié)晶步驟(b)一般地，可采用公知的結(jié)晶技術(shù)。此種技術(shù)的一個(gè)實(shí)例是熔體結(jié)晶(冷卻結(jié)晶)，其包括含有(S)-或(R)-乳酸的濃液態(tài)濃縮物或餾出物在熔融態(tài)的冷卻，以致于S)-或(R)-乳酸結(jié)晶出來。優(yōu)選盡可能低地保持結(jié)晶發(fā)生的溫度(結(jié)晶溫度)，以使得乳酸的低聚物和高聚物的形成被盡可能地限制。
熔體結(jié)晶是一種結(jié)晶物是從待結(jié)晶的材料的熔體中得到的方法。這個(gè)技術(shù)是充分地介紹在例如Kirk-Othmer，Encyclopedia of ChemicalTechnology，第四版，卷7，第723-727頁(yè)，在J.W.Mullin，“結(jié)晶”，第三修訂版，Butterworth-Heinemann Ltd.309-323頁(yè)(1993)，和J.Ullrich和B.Kallies，Current Topics in Crystal Growth Research，1(1994)，它們?cè)诖艘胱鳛閰⒖?。相比于蒸餾結(jié)晶，熔體結(jié)晶的最大優(yōu)點(diǎn)是，要求少得多的能量，因?yàn)橛袡C(jī)化合物的熔融焓通常是低于蒸發(fā)焓。另外，熔體結(jié)晶相比于蒸餾結(jié)晶的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，該方法通常是在低得多的溫度下進(jìn)行，如果有機(jī)化合物是熱不穩(wěn)定性的，這點(diǎn)就是有利的。
熔體結(jié)晶可借助于懸浮結(jié)晶或?qū)咏Y(jié)晶，可能連同洗滌塔或離心機(jī)，或一些其它的提純技術(shù)而實(shí)施。適合設(shè)備和方法的實(shí)例是介紹在Kirk-Othmer，Encyclopedia of Chemical Technology，第四版，卷7，第723-727頁(yè)，在J.W.Mullin，“結(jié)晶”，第三修訂版，Butterworth-Heinemann Ltd.309-323頁(yè)(1993)，和J.Ullrich and B.Kallies，Current Topics in CrystalGrowth Research，1(1994)，它們?cè)诖艘胱鳛閰⒖肌?br> 還發(fā)現(xiàn)，水溶液的結(jié)晶給出了極好的結(jié)果。作為這個(gè)結(jié)晶處理，將乳酸濃溶液用水稀釋且然后進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)冷卻和/或蒸發(fā)結(jié)晶步驟。采用這個(gè)技術(shù)，濃縮物或餾出物是直接冷卻(冷卻結(jié)晶)或通過蒸發(fā)溶劑(其通常是水)而濃縮(蒸發(fā)結(jié)晶)。在冷卻結(jié)晶技術(shù)的情況下，結(jié)晶的驅(qū)動(dòng)力是通過降低乳酸濃溶液的溫度而在該乳酸濃溶液中產(chǎn)生超飽和作用。由于溶液的溫度較低，溶解性下降，于是可產(chǎn)生超飽和作用。蒸發(fā)結(jié)晶技術(shù)的結(jié)晶驅(qū)動(dòng)力是通過蒸發(fā)溶劑(在恒定溫度下增長(zhǎng)濃度)而在乳酸濃溶液中產(chǎn)生超飽和作用，這意味著，冷卻或蒸發(fā)溶劑(通常是水)分別導(dǎo)致了結(jié)晶熱的有效去除。在冷卻或水的蒸發(fā)過程中，然后發(fā)生乳酸的結(jié)晶。
另一個(gè)極合適的結(jié)晶技術(shù)是絕熱結(jié)晶，其中結(jié)晶的驅(qū)動(dòng)力是通過既不除去熱也不提供熱而在乳酸濃溶液中產(chǎn)生超飽和作用。這包括降低濃溶液的溫度(溶劑蒸發(fā))和增長(zhǎng)乳酸的濃度(兩個(gè)效應(yīng)(a)溶劑蒸發(fā)和(b)乳酸濃溶液的溫度下降，由此溶解性降低而可發(fā)生超飽和作用)。
根據(jù)本發(fā)明，結(jié)晶步驟(b)優(yōu)選是通過絕熱結(jié)晶或冷卻結(jié)晶進(jìn)行，特別是通過絕熱結(jié)晶進(jìn)行。優(yōu)選地，結(jié)晶包括添加晶種至乳酸濃溶液中。
已結(jié)晶出來的乳酸然后可以熟知的固-液分離方法從剩余的液體或者(母液)中分離出來。
用于從母液中分離出乳酸晶體的合適分離技術(shù)的實(shí)例是離心、傾析、過濾、借助于一個(gè)或多個(gè)洗滌塔分離，或者兩種以上的這些技術(shù)的組合。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，發(fā)現(xiàn)離心是特別有利的。
所得的母液仍然總是含有相當(dāng)量的乳酸。為了最佳的工藝控制，因此優(yōu)選將所述母液在循環(huán)至制備過程中。
將分離出來的所得乳酸晶體立即溶解在一種合適的溶劑(通常是水)中以防止吸濕性乳酸晶體結(jié)成餅。由此得到的乳酸溶液的濃度一般具有任何所需的值。在實(shí)踐中，這個(gè)值通常為30-95重量％。商業(yè)上經(jīng)常碰到的濃度是80-90重量％。
根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的方法的實(shí)施方案是(1)至少有一個(gè)濃縮原料的步驟以制備乳酸濃溶液，(2)該乳酸濃溶液在短路蒸餾器中的減壓蒸餾步驟和(3)在蒸餾步驟中所得產(chǎn)物的絕熱結(jié)晶。
現(xiàn)將通過下列實(shí)施例說明本發(fā)明。實(shí)施例在0.1巴、120℃和10毫升/分鐘的流量下通過薄膜蒸餾濃縮乳酸水溶液(乳酸為67.8重量％)以制得含有97.1重量％的乳酸的濃縮液。然后使用一短路蒸餾器(UIC，KDL-4)在1毫巴的壓力、130℃的溫度和15毫升/分鐘的流量下將這個(gè)濃縮液進(jìn)行蒸餾。所得的產(chǎn)物基本上是無(wú)色的。然后將319克所得的餾出物用15毫升水稀釋且在6小時(shí)之內(nèi)，從38.5℃冷卻至28.5℃。在該方法中得到的晶體漿液是借助于實(shí)驗(yàn)室離心機(jī)從晶體和母液中分離出來。產(chǎn)量是143克(45％)。將晶體溶解在少量的水中以用于進(jìn)一步分析(見表1)。
表1
a總酸在用堿皂化分子間酯鍵之后的酸的含量(重量％乳酸)b游離酸酸基團(tuán)直接滴定(重量％乳酸)。
c手性純度是利用氣液色譜法(GLC)確定。
d用氫還原，隨后用所形成的氨水進(jìn)行庫(kù)侖滴定。
e用硫酸水解，隨后進(jìn)行采用新亞銅試劑的光度測(cè)量。
將結(jié)晶器中的混合物冷卻至39.3℃，并添加入35克晶種漿液。使晶種未經(jīng)冷卻地增長(zhǎng)30分鐘。在這期間，溫度升高至39.4℃。在30分鐘啟動(dòng)一個(gè)線性冷卻程序在16小時(shí)內(nèi)從39.5℃至25℃。在26.0℃的溫度下，停止冷卻程序，因?yàn)闈{液的粘度變得太高。將漿液再攪拌6小時(shí)，且然后離心處理(MerckFerrum，10分鐘，速度550)。所得的乳酸晶體(13.3千克，產(chǎn)率48％，以乳酸為基準(zhǔn))和并收集大部分母液(13.5千克)；少部分母液保留在離心機(jī)中。少部分所得晶體是稀釋至90％并加熱溶解。分析的結(jié)果是顯示在表2中。
表2
這個(gè)實(shí)驗(yàn)的結(jié)論是在原料沒有最佳手性純度的情況下，是可能得到手性純度超過99.5％的結(jié)晶乳酸。產(chǎn)率以乳酸為基準(zhǔn)是48％。循環(huán)利用母液容易使得產(chǎn)率上升至約60％。
乳酸試樣的描述性測(cè)試通過分許多步驟進(jìn)行。首先，使用20個(gè)人的一組，編撰一系列描述項(xiàng)目以使得各個(gè)試樣被描述。這之后是一段簡(jiǎn)單的培訓(xùn)時(shí)間，其中培訓(xùn)這些人對(duì)描述項(xiàng)目的氣味識(shí)別。最終，各個(gè)試樣是以多種描述項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)分的，使用1-7的舒適等級(jí)(在描述性分析中廣泛使用的等級(jí))。通過評(píng)分等級(jí)的排列，得出乳酸試樣的最終評(píng)估結(jié)果。這個(gè)評(píng)估結(jié)果是試樣的氣味的趨勢(shì)的表示。結(jié)果是顯示在表3中(1極弱；7極強(qiáng)；對(duì)照產(chǎn)物是可市售獲得的)。
表3
an.p.不存在(值為0)味道表4顯示了味覺測(cè)試的結(jié)果。
表4
這些測(cè)試顯示，本發(fā)明的乳酸，相比于對(duì)比酸，具有令人愉快的、中等酸性氣味。氣味相當(dāng)于醇/酯輔助性氣味組分的中等酸性。本發(fā)明的乳酸具有高純度。味道是新鮮的酸味。沒有奇怪的味道。乳酸(對(duì)比1)具有強(qiáng)烈的氣味(油脂的、亞硫酸的、霉?fàn)€的)和具有極難聞的味道且余味(油脂的)。乳酸(對(duì)比2)含有許多氣味組分和強(qiáng)花香型并且是不純凈的。乳酸的味道(對(duì)比2)是良好的，但比本發(fā)明的乳酸更強(qiáng)烈。
權(quán)利要求
1.一種工業(yè)規(guī)模提純?nèi)樗岬姆椒?，該方法包括步驟(a)減壓蒸餾乳酸濃溶液，該濃溶液的總酸含量以該乳酸濃溶液為基準(zhǔn)至少為95重量％且單體乳酸的含量至少是80重量％，在該乳酸濃溶液中乳酸對(duì)映異構(gòu)體之間的比率是不等于1，且(b)使所述乳酸濃縮液結(jié)晶以制成純凈乳酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中純凈乳酸的總酸含量至少是99重量％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中純凈乳酸的單體乳酸含量至少是99重量％。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一的方法，其中純凈乳酸的手性純度是以純凈乳酸的總量為基準(zhǔn)99％以上。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一的方法，其中純凈乳酸或其水溶液的顏色是不超過10APHA(新鮮)且不超過20APHA(加熱后)且具有合格的氣味和味道。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一的方法，其中純凈乳酸含有不超過250ppm的甲醇或乙醇或一些其它的醇。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一的方法，其中純凈乳酸含有不超過5ppm的總氮。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一的方法，其中純凈乳酸含有不超過100ppm的總糖。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一的方法，其中純凈乳酸含有不超過250ppm的除乳酸外的有機(jī)酸。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一的方法，其中蒸餾是在0.1-20毫巴的壓力和100-200℃的溫度下進(jìn)行。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中蒸餾是在0.2-10毫巴的壓力和110-140℃的溫度下進(jìn)行。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求任一的方法，其中蒸餾的殘?jiān)窃傺h(huán)至結(jié)晶步驟(b)的工藝上游。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求任一的方法，其中乳酸濃溶液在蒸餾步驟(a)之前，是穿過含有活性碳的塔。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求任一的方法，其中乳酸濃溶液在蒸餾步驟(a)之前，是穿過離子交換器。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一的方法，其中乳酸濃溶液在蒸餾步驟(a)之前，是穿過含有活性碳的塔板且然后穿過離子交換器。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求任一的方法，其中結(jié)晶步驟(b)是在一個(gè)或多個(gè)冷卻結(jié)晶器、蒸發(fā)結(jié)晶器和/或絕熱結(jié)晶器中進(jìn)行。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中結(jié)晶步驟(b)是在絕熱結(jié)晶器中進(jìn)行。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求任一的方法，其中結(jié)晶步驟(b)的產(chǎn)物流是通過固-液分離、優(yōu)選通過離心而分離成母液和乳酸晶體。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求任一的方法，其中乳酸濃溶液是由通過發(fā)酵得到的乳酸制得。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19任一的方法制得的乳酸或乳酸溶液。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的乳酸或乳酸溶液，其中乳酸是(S)-乳酸。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的乳酸或乳酸溶液，其中乳酸是(R)-乳酸。
23.將權(quán)利要求20-22任一所述的乳酸或乳酸溶液用于手性合成。
24.將權(quán)利要求21所述的(S)-乳酸或(S)-乳酸溶液用于藥品制劑。
25.含有權(quán)利要求24所述的(S)-乳酸或(S)-乳酸溶液的藥品制劑。
26.使用冷卻結(jié)晶、蒸發(fā)結(jié)晶或絕熱結(jié)晶以從乳酸濃溶液中結(jié)晶乳酸，該乳酸濃溶液的總酸含量基于該乳酸濃溶液至少是95重量％，且單體乳酸的含量至少為80重量％，在該乳酸溶液中乳酸對(duì)映異構(gòu)體之間的比率是不等于1。
27.使用權(quán)利要求20-22任一所述的乳酸或乳酸溶液用于制備聚(乳酸)和/或帶有聚(乳酸)的共聚物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種工業(yè)規(guī)模提純?nèi)樗岬姆椒?方法包括步驟:(a)減壓蒸餾乳酸濃溶液,該濃溶液的總酸含量以該乳酸濃溶液為基準(zhǔn)至少為95重量%且單體乳酸的含量至少是80重量%,在乳酸濃溶液中乳酸對(duì)映異構(gòu)體之間的比率是不等于1,且(b)使所述乳酸濃溶液結(jié)晶以制成純凈乳酸。本發(fā)明還涉及通過本方法制得的乳酸和乳酸溶液以及它們的用途。
文檔編號(hào)C07C51/44GK1344241SQ00805323
公開日2002年4月10日 申請(qǐng)日期2000年3月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月22日
發(fā)明者揚(yáng)·范布勒格爾, 揚(yáng)·范克里肯, 阿古斯蒂·塞爾達(dá)鮑羅, 何塞馬里亞·比達(dá)爾蘭西斯, 瑪加麗塔·坎普魯維比拉 申請(qǐng)人:普拉克生化公司