專利名稱：新型5－0－德糖胺基－6－0－甲基－紅諾霉素a衍生物在制備生物活性產(chǎn)品方法的應用的制作方法
本申請是申請?zhí)枮?6198171.7的分案申請。
本發(fā)明涉及新型5-O-德糖胺基-6-O-甲基-紅諾霉素A衍生物，其制備方法及其在制備生物活性產(chǎn)品方面的應用。
本發(fā)明的目標是如式(Ⅰ)的化合物 式中R1表示一個含有不多于8個碳原子的取代烷基，該烷基被一個或幾個含有不多于8個碳原子的烷基，或被一個或幾個含有不多于14個碳原子的芳基取代，或者R1表示一個含有不多于14個碳原子的芳基，該芳基可任意被一個或幾個含有不多于8個碳原子的烷基、烯基或炔基、含有不多于8個碳原子的烷氧基或烷硫基、硝基、CF3或一個或幾個鹵原子取代，或者R1表示如下基團 式中，Ra表示一個含有不多于8個碳原子的烷基或烷氧基，Rb表示一個可任意被一個雜原子取代的、含有不多于8個碳原子的烷基，Rc表示氫原子或一個含有不多于8個碳原子的烷基，R2和R3相同或不同，表示一個其中的烷基含有不多于8個碳原子的三烷基甲硅烷基、基團 在式中，R’a、R’b、R’c和Rd表示含有不多于8個碳原子的烷基或含有不多于8個碳原子的芳烷基，可任意含有一個或幾個與前面R1中相同的取代基。
在本發(fā)明的化合物的定義中-烷基、烯基或炔基優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、癸基和十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，-鹵素優(yōu)選為氟或氯，或者溴，-芳基優(yōu)選為苯基或萘基，-芳烷基優(yōu)選為(C6H5)-(CH2)a,a是一個1~6的整數(shù)，例如數(shù)值1、2、3、或4，該芳烷基可以比如是一個任意取代的芐基或三苯甲基，-烷氧基優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、正己氧基、仲己氧基、叔己氧基，-相應的烷硫基可以采用同樣的內(nèi)容，只是用硫原子代替氧原子，比如甲硫基、乙硫基，另外，該硫原子可以是與氧結(jié)合的，比如甲基亞磺酰基、甲基磺?；?。
本發(fā)明的化合物可以用來制備式(Ⅳ)的化合物 在式中，Z表示氫原子或保護基團，比如含有不多于8個碳原子的羧基殘基、三烷基甲硅烷基或叔丁基。在歐洲專利申請0 487 411中敘述和提出權(quán)利要求了式(Ⅳ)的化合物，作為具體用于制備抗菌素的中間體。
本發(fā)明的特定的目標是式中R1表示如下基團的式(Ⅰ)化合物 在式中Ra、Rb和Rc具有如前的意義，具體地說，在式中Ra、Rb和Rc表示甲基的化合物，以及在式中R2和R3兩個都表示三烷基甲硅烷基，以及特別是在式中R2和R3表示三甲基甲硅基的化合物。
本發(fā)明的一個更具體的目標是在后面實驗部分給出其制備方法的式(Ⅰ)的化合物。
本發(fā)明的再一個目標是如前所述的式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于，讓式(Ⅱ)的化合物與可保護9位上肟基的試劑作用，得到式(Ⅲ)的化合物，式中的R1具有如前的意義 將它與可保護3位和/或2’位羥基的試劑反應，得到式(Ⅳ)的化合物，式中R1、R2和R3具有如前的意義 將它與可把6位羥基甲基化的試劑反應，得到相應的式(Ⅰ)的化合物。
用作原料的式(Ⅱ)的化合物是勒馬修(Le Mahieu)等人在《醫(yī)藥化學雜志》(J.Med.Chem.)17(9)953-956(1974)中敘述過的已知化合物。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中-9位的肟被保護呈醇縮醛、硫醇縮醛的形式，-3-羥基和2’-羥基被三甲基甲硅烷基保護，-甲基化是在比如碳酸鉀、碳酸鈉、氫化物(如氫化鈉)、堿金屬叔丁醇鹽(如叔丁醇鉀)等堿存在下，或者在1,5-二氮雜二環(huán)-[4,3,0]-壬-5-烯或1,8-二氮雜二環(huán)-[5,4,0]-十一碳-7-烯存在下，借助于碘甲烷實現(xiàn)的。
本發(fā)明還有一個目標是，作為當使用本發(fā)明的方法時得到的式(Ⅲ)和式(Ⅳ)的新型化學產(chǎn)物。本發(fā)明的更特定的目標是其制備方法將在后面實驗部分給出的式(3)和式(Ⅳ)的化合物。
本發(fā)明的又一個目標是式(Ⅰ)化合物的應用，其特征在于，讓式(Ⅰ)的化合物在隨后的步驟中-釋放9位的肟基，-釋放3位和2’位的羥基，-保護2’位的羥基。
本發(fā)明的特定目標是具有如下特征的應用，即讓式(Ⅰ)的化合物在亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸鈉存在下，與甲酸反應，直接得到式(Ⅴ)的化合物 將它的2’位與羥基保護劑作用得到式(Ⅵ)的化合物 在式中Z表示保護基團，比如含有不多于8個碳原子的羧基殘基或三烷基甲硅烷基、叔丁基或三苯甲基。
本發(fā)明的其他目標是特征如下的應用，讓式(Ⅰ)的化合物與可釋放3位和2’位的羥基的試劑反應得到如式(Ⅶ)的化合物 式中R1具有如前的意義，將它，與2’位的羥基保護劑反應，得到式(Ⅷ)的化合物 式中R1具有如前的意義，Z表示如前所定義的保護基團，將它與9-氧代基團釋放劑反應得到相應的式(Ⅵ)的化合物 式中Z保持前面的意義。
下面的實施例說明本發(fā)明，而不對其構(gòu)成限制。
實施例13-O-脫(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-2’,3-O-雙(三甲基甲硅烷基)-6-O-甲基紅霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟步驟A3-O-脫(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)紅霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟在室溫下，將8.14g 3-O-脫(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基-)紅霉素的9-肟、81.5mL二氯甲烷、9.65mL2-甲氧基丙烯和2.44g的98％的吡啶鹽酸鹽攪拌半小時。加入80mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌3分鐘。傾析出有機相，用50mL鹽水洗滌。用50mL二氯甲烷再次萃取水相。用硫酸鈉干燥有機相，減壓蒸發(fā)溶劑?；厥?g所需產(chǎn)物。收率98.5％。
分析結(jié)果核磁共振(CDCl3,300MHz)0.84(t):CH3-CH2；1.07(d)-1.09(d)-1.23(d)-1.26(d)×2:CH3-CH；2.25(s):N(Me)2；2.48(m):H’3；2.64(dq):H2；2.72(ql):H10；3.22(s):OMe；~3.25:H’2；3.51(d):H5；3.58(dl):H3；3.68(sl):H11；~3.50(m):H’5；~3.62(m):H8--->E；4.41(d):H’1；5.23(dd):H13；2.36-4.48-3.58移動氫。
步驟B3-O-脫(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基-)-2’,3-O-雙(三甲基甲硅烷基)-紅霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟在室溫下，攪拌6.62g在前一步制備的產(chǎn)物、66mL二氯甲烷、2.95gN-三甲基甲硅烷基咪唑、1.7mL三甲基氯甲硅烷的混合物45分鐘。加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液。傾析有機相，用30mL鹽水洗滌。用40mL二氯甲烷再次萃取水相。用硫酸鈉干燥有機相，減壓蒸出溶劑?；厥?.5g所需產(chǎn)物。收率92.9％。
分析結(jié)果核磁共振(CDCl3,300MHz)0.12-0.16OTMS；0.84(t):CH3-CH2；1.16(×2)-1.38-1.45-1.47-1.00-1.25:CH3-CH；2.23(s):N(Me)2；2.47(m):H’3；2.71(m):H2和H10；3.16(dd):H’2；3.22(s):OMe；3.45(m):H’5；3.58(d):H5；3.66:H8--->E；3.66(s):H11；3.98(dl):H3；4.2(dd):H’1:5.14(dd):H13；1.90(s)-3.10-4.44:OH。
步驟C3-O-脫(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-2’,3-O-雙(三甲基甲硅烷基)-6-O-甲基紅霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟在室溫下，將1.24g在前面步驟中制備的產(chǎn)物、8.7mL二甲基亞砜/四氫呋喃(1/1)的混合物、190μL碘甲烷、161mg90％的粉末碳酸鉀攪拌2小時。加入10mL乙酸乙酯和10mL的0.5M磷酸二氫鈉溶液。在傾析和用乙酸乙酯再次萃取后，用5mL水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮過濾液。得到1.2g所需產(chǎn)物。收率95％。
分析結(jié)果核磁共振(CDCl3,300MHz)可能的結(jié)構(gòu)，SiMe3的訊號位於0.11和0.200.84(t):CH3-CH2；0.95(d)-0.97(d)-1.14(d)×2:CH3-CH；1.18-1.35-1.40-1.48:CH3-CH；2.22(s):N(Me)2；2.46(m):H’3；2.61(q1):H10；2.72(dq):H2；3.01(s):OMe；3.13(dd):H’5；3.22(s):OMe鏈；3.45(m):H’5；~3.70:H8--->E；~3.68(m):2H(H3,H5)；3.79(sl):1H--->H11；4.24(d):H’1:5.15(dd):H13；3.29和4.52:OH。
應用12’-O-乙?；?3-O-脫(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基紅霉素步驟A3-O-脫(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基紅霉素回流攪拌513mg實施例1的產(chǎn)物、5mL的1/1乙醇-水混合物、425mg亞硫酸氫鈉、115μL甲酸的混合物半小時。冷卻到室溫后，加入5mL飽和碳酸氫鈉水溶液。攪拌混合物5分鐘，然后用乙酸乙酯萃取兩次。用5mL飽和氯化鈉溶液洗滌萃取相。用硫酸鈉干燥有機相，在真空下蒸發(fā)溶劑。在硅膠色譜上用乙酸乙酯95/甲醇3/三乙胺2洗脫后，得到180mg所需產(chǎn)物，收率48％。
分析結(jié)果核磁共振(CDCl3,250MHz)與文獻數(shù)據(jù)相同的譜線5.17(d):H13；4.38(d):H’1；3.93(sl):移動H；3.85(s)H11；3.68(s):H5；3.54~3.62(m):H3,H’5；3.24(m):H’2；2.98(s):OMe；2.25(s):N(Me)2；1.37-1.31-1.27-1.25-1.21-1.18-1.14-1.11:CH3-CH；0.83(t):CH3-CH2。
步驟B2’-O-乙?；?3-O-脫(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基紅霉素將前一步中的產(chǎn)物與醋酸酐反應，得到所需化合物。
應用22’-O-乙酰基-3-O-脫(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基紅霉素步驟A3-O-脫(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基紅霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟在室溫下，向2.75g實施例1的產(chǎn)物、5.5mL四氫呋喃的混合物中，快速加入8.25mL四丁基氟化銨在四氫呋喃中的1M溶液，然后攪拌45分鐘。這時加入15mL乙酸乙酯和15mL冰水的混合物。傾析以后，用3mL水再次萃取有機相。在水相中加入0.82mL濃氨水。用乙酸乙酯萃取水相。用3mL飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，然后用硫酸鈉干燥并減壓蒸出溶劑。回收2.17g所需化合物。收率95.7％。
分析結(jié)果核磁共振(CDCl3,300MHz)0.84(t):CH3-CH2；0.97(d)-1.10(d)-1.18(d)-1.24(d)-1.26(d):CH3-CH；1.20-1.40(×2)-1.48:CH3-C；2.26(s):N(Me)2；2.13(ql):H4；2.48(m):H’3；~2.66(ql):H10和H2；2.98(s):OMe(6位)；3.22(s):OMe鏈；~3.26:H’2；~3.54:H3和H’5；3.68(s)-3.83(d):H5和H11；~3.73(m):H8--->E；4.38(d):H’1:5.23(dd):H13。
步驟B2’-O-乙?；?3-O-脫(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基紅霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟在室溫下將2.17g在前面步驟中制備的化合物、22mL二氯甲烷、390μL醋酸酐的混合物攪拌一個半小時。加入22mL飽和碳酸氫鈉溶液。用10mL鹽水洗滌有機相。用二氯甲烷再次萃取水相。用硫酸鈉干燥有機相，然后減壓蒸出溶劑。將得到的殘渣于4.25mL異丙醚中，然后在14.9mL庚烷中處理。攪拌5分鐘后，分離出沉淀，再用庚烷洗滌。干燥后回收1.72g所需產(chǎn)物，為無色晶體，熔點200℃。收率74.7％。
分析結(jié)果核磁共振(CDCl3,300MHz)
0.83(t):CH3-CH2；0.92(d)-0.97(d)-1.17(d)-1.28(d)-1.30(d):CH3-CH；1.18-1.29-1.40-1.47:CH3-C；2.06(s):OAc；2.26(s):N(Me)2；2.59(q1):H10；2.69(m):H’3和H2；2.95(s):OMe(6位)；3.22(s):OMe鏈；~3.47:H3；H8和H’5；3.73(d):H5和3.79(sl):H11；4.60(d):H’1；；4.77(dd):H’2；5.23(dd):H13；1.72(d)-3.32-4.63:移動H。
步驟C2’-O-乙酰基-3-O-脫(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基紅霉素回流攪拌180mg在前面步驟中得到的化合物、1.8mL的1/1乙醇水溶液、23uL98％的甲酸和180mg的亞硫酸氫鈉的混合物三個半小時。冷卻到室溫再加入1.8mL飽和碳酸氫鈉水溶液。攪拌3分鐘后，用二氯甲烷萃取兩次。用2mL飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相。用硫酸鈉干燥有機相，減壓蒸出溶劑。在硅膠上用含2％四氫呋喃的乙酸乙酯溶液洗脫進行殘渣的色譜提純，回收43mg所需產(chǎn)物。收率27％。
分析結(jié)果IR:
-OH~3626cm-1(max)3500cm-1＞=01735cm-11589cm-1。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)的化合物的應用，其特征在于，讓式(Ⅰ)的化合物經(jīng)歷如下的步驟-釋放9位的肟；-釋放3位和2’位的羥基，-保護2’位的羥基， 式中R1表示一個含有不多于8個碳原子的取代烷基，該烷基被一個或幾個含有不多于8個碳原子的烷基，或被一個或幾個含有不多于14個碳原子的芳基取代，或者R1表示一個含有不多于14個碳原子的芳基，該芳基可任意被一個或幾個含有不多于8個碳原子的烷基、烯基或炔基、含有不多于8個碳原子的烷氧基或烷硫基、硝基、CF3或一個或幾個鹵原子取代，或者R1表示如下基團 式中，Ra表示一個含有不多于8個碳原子的烷基或烷氧基，Rb表示一個可任意被一個雜原子取代的、含有不多于8個碳原子的烷基，Rc表示氫原子或一個含有不多于8個碳原子的烷基，R2和R3相同或不同，表示一個其中的烷基含有不多于8個碳原子的三烷基甲硅烷基、基團 在式中，R’a、R’b、R’c和Rd表示含有不多于8個碳原子的烷基或含有不多于8個碳原子的芳烷基，可任意含有一個或幾個與前面R1中相同的取代基。
2．如權(quán)利要求1的應用，其中式(Ⅰ)中R1表示如下基團 式中中Ra、Rb和Rc保持與權(quán)利要求1相同的意義。
3．如權(quán)利要求2的應用，其中式(Ⅰ)化合物中Ra、Rb和Rc都表示甲基。
4．如權(quán)利要求1-3的應用，其中式(Ⅰ)化合物中R2和R3二者均表示三烷基甲硅烷基。
5．如權(quán)利要求4的應用，其中R2和R3表示三甲基甲硅烷基。
6．如權(quán)利要求1的應用，其中式(Ⅰ)化合物為3-O-脫(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-2′0,3-O-雙(三甲基甲硅烷基)-6-O-甲基紅霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟。
7．如權(quán)利要求1-6之中任一項的應用，其特征在于，在亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸鈉存在下，讓式(Ⅰ)的化合物與甲酸反應，直接得到式(Ⅴ)的化合物 將它的2’位與羥基保護劑反應得到式(Ⅵ)的化合物 式中Z表示一個保護基團，如含有不多于8個碳原子的羧基殘基、三烷基甲硅烷基、叔丁基或三苯甲基。
8．按照權(quán)利要求1-6之任一項的應用，其特征在于，讓式(Ⅰ)的化合物與可釋放3位或2’位羥基的試劑反應，得到式中R1保持前面意義的式(Ⅶ)的化合物 將它與2’位的羥基保護劑反應，得到式中R1保持前面的意義，Z表示保護基團的式(Ⅷ)的化合物 將它與9-氧代基釋放劑反應，得到式中Z保持前面的意義的相應的式(Ⅵ)化合物。
全文摘要
本發(fā)明的目標是式(Ⅰ)的化合物,其中的OR
文檔編號C07H17/08GK1319602SQ0013090
公開日2001年10月31日 申請日期1996年9月10日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月11日
發(fā)明者A·邦內(nèi)特, M·德思, A·馬祖里 申請人:魯索-艾克勒夫公司