專利名稱：環(huán)酸的制造技術(shù)
本發(fā)明涉及環(huán)酸，即2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸的生產(chǎn)方法，它是制備生物素(維生素H)的多級方法中的重要中間體。
從二堿金屬鹽形式的內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸開始生產(chǎn)前面提到的環(huán)酸是已知的。因此，例如，US P 5，151，525描述了這樣的方法，其中，在堿性含水/有機兩相溶劑體系中，光氣用作試劑，將兩個仲氨原子通過羰基連接起來形成環(huán)。在這種情況下，苯甲醚用作反應(yīng)的基本上水不溶混性溶劑。
然而，已知試劑光氣非常有毒，而且，在其它氣體或某些反應(yīng)液體的影響下可能爆炸，因此，當不小心處置或管理它時，它的使用是極其危險的，在它的運輸、儲存和使用過程中需要特別小心，例如在儀器中使用安全防護裝置。
本發(fā)明的目的是提供從二堿金屬鹽形式的內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸開始，用上面更詳細解釋的用于形成環(huán)的其它試劑(該試劑沒有使用光氣的缺點，或至少在小得多的程度上有這些缺點)，生產(chǎn)2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸的方法。通過用碳酸雙(三氯甲基酯)，也叫作“雙(三氯甲基)碳酸酯”或-下文簡寫并反復(fù)提到-“三光氣”作為替換試劑，并在其它方面通過在特定的反應(yīng)條件下實施該過程，令人驚奇地好地達到了該目的。
根據(jù)本發(fā)明的方法是從內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽開始生產(chǎn)2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸的方法，該方法包括在不超過約50℃的溫度下，使內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽與三光氣在由堿性氫氧化物水溶液與有機溶劑組成的兩相溶劑體系中反應(yīng)，將得到的存在于水相中的2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸二堿金屬鹽通過酸化轉(zhuǎn)化成所需的2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸。
下面的反應(yīng)模式是根據(jù)本發(fā)明的方法的結(jié)構(gòu)表達式 2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸在上面反應(yīng)模式中，堿金屬離子M+方便地為鈉離子或鉀離子，優(yōu)選鉀離子，以使二鈉鹽或二鉀鹽，優(yōu)選后者，方便地用作根據(jù)本發(fā)明方法的原材料。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中用作試劑的三光氣在純態(tài)是白色晶狀產(chǎn)物，熔點為78-80℃。它可以在大氣壓(760mmHg/0.1013Mpa)下的沸點203-206℃下蒸餾，不會分解。它的分解溫度在350℃以上。三光氣在空氣中僅緩慢分解，因此，處理起來明顯好于空氣中的光氣。已知，通過碳酸二甲酯的光化學氯化作用，可以好的收率及質(zhì)量生產(chǎn)三光氣，而且，多年來商業(yè)上也已大量購得。
為生產(chǎn)內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽，使酸本身方便地懸浮在水中，優(yōu)選去離子水，用堿金屬氫氧化物溶液，即方便地為氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，優(yōu)選氫氧化鉀溶液，通常在約9-約14的pH值，優(yōu)選在約12-約13的pH值下處理得到的懸浮體。這給出了所需的二堿金屬鹽的澄清的堿性水溶液。使用適量水和加入的堿金屬氫氧化物溶液以方便地確保形成的內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽的濃度總計為約5-約20重量％，優(yōu)選約10-約15重量％(以得到的pH為約9-約14的澄清堿性水溶液的總重計)。加入的堿金屬氫氧化物溶液的濃度不是關(guān)鍵性的，盡管當使用商品堿金屬氫氧化物溶液，如氫氧化鉀溶液時濃度總計約為45-50重量％。
由堿金屬氫氧化物水溶液和有機溶劑組成的兩相溶劑體系，在其中內(nèi)消旋-2，3-雙(苯氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽和三光氣以根據(jù)本發(fā)明的方法彼此反應(yīng)，是通過將上述第一反應(yīng)參與者澄清堿性水溶液與有機溶劑中的三光氣溶液混合。非質(zhì)子有機溶劑，特別是脂族或環(huán)醚，如乙醚或，分別地，四氫呋喃或二噁烷；脂族或脂環(huán)烴，如己烷、辛烷或分別地，環(huán)己烷；脂族或環(huán)酯，如乙酸乙酯或，分別地，γ-丁內(nèi)酯；或芳香烴，如苯或甲苯，方便地用作有機溶劑。優(yōu)選四氫呋喃或甲苯用作有機溶劑。三光氣在溶劑中的溶液的濃度可以在寬范圍內(nèi)變化，當然它的上限取決于所用的溶劑。盡管從生態(tài)學和經(jīng)濟學角度考慮，優(yōu)選濃度盡可能地高，但是此濃度不是關(guān)鍵的。
在將內(nèi)消旋-2，3-雙(苯氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽的堿性水溶液與三光氣在有機溶劑中的溶液混合過程中，前面的溶液已經(jīng)方便地加熱至約30-約50℃范圍內(nèi)的高溫下，優(yōu)選在約40-約50℃的溫度范圍。如果需要，三光氣溶液也可以預(yù)先加熱至相應(yīng)溫度。進一步可能，在混合過程中或其后可以進行第一次加熱。
可以按任選的順序進行混合，即三光氣溶液可以加入到內(nèi)消旋-2，3-雙(苯氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽堿性水溶液中，或堿性水溶液可以加入到三光氣溶液中。優(yōu)選實行前面的加入變型。在這種情況下，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)相當緩慢和連續(xù)地加入如逐滴加入三光氣溶液是有利的。為了在混合過程中得到良好混合，混合物適合攪拌或用其他方式混合。
關(guān)于混合完成后內(nèi)消旋-2，3-雙(苯氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽與三光氣的相對量，三光氣內(nèi)消旋-2，3-雙(苯氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽的摩爾比合適地為約0.33∶1～約10∶1，優(yōu)選約1.5∶1～約5∶1。特別優(yōu)選的范圍為約2∶1～約4∶1。
在三光氣與內(nèi)消旋-2，3-雙(苯氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽于兩相溶劑體系中反應(yīng)的過程中，水相的pH值方便地保持在約8.5～約13范圍內(nèi)，優(yōu)選在約9.5～約10.5范圍內(nèi)。為了維持該pH值范圍，隨著反應(yīng)參與者的混合或在混合完成之后根據(jù)需要同時方便地加入氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液。盡管適當?shù)臐舛葹榧s5～約50重量％，但氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液的濃度并不是關(guān)鍵的。采用與生產(chǎn)內(nèi)消旋-2，3-雙(苯氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽所用的相同的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液尤其合適。
反應(yīng)在不超過約50℃的溫度下進行，通常在約30-約50℃范圍內(nèi)的溫度下進行，優(yōu)選在約40-約45℃的溫度下進行。壓力不是關(guān)鍵；反應(yīng)通常在大氣壓或稍高壓力下進行。
如果需要，根據(jù)本發(fā)明的方法可以在惰性氣體氛圍下進行。當采用惰性氣體氛圍時，氮或氬特別適合用作惰性氣體，在工業(yè)規(guī)模上優(yōu)選氮。
加入已經(jīng)進行(兩種溶液混合)后(通常需要約2-4小時)，反應(yīng)通常也已完成了。然后可以將得到的兩相混合物進行處理。所需的產(chǎn)物，二堿金屬鹽形式的2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸，主要存在于水相中，通過將該相酸化以游離酸的形式沉淀出來。任選地，可以將前面分離的水相或整個兩相混合物酸化，從而在后一種情況下，得到的二羧酸轉(zhuǎn)移入有機相，必須從其中離析出來。作為用于酸化的酸，方便地使用無機酸，特別是鹽酸、氫溴酸或硫酸，優(yōu)選鹽酸，選擇其各自的濃度及量以使產(chǎn)物沉淀出的水相最終的pH值為約0.5-約1.0；這加速了產(chǎn)物的充分沉淀。酸化情況下的加入順序也是任選的。
水相已預(yù)先與有機相分離的情況，這可以以本身已知的方式進行，例如通過在分液漏斗中分離較低(較重)水相、傾析或離心。另外，分離酸化的水相后，從有機相中離析產(chǎn)物，這也可以以本身已知的方式進行；在這種情況下，可以從有機溶劑中離析產(chǎn)物，例如通過蒸餾。
如此離析的2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸可以以本身已知的方法進行洗滌，通常用水，干燥并，如果需要，進一步提純。
下面的實施例是對根據(jù)本發(fā)明的方法的說明。
實施例1在惰性氣氛下，在裝有Dimroth冷凝器、帶壓力平衡的250ml滴液漏斗、溫度計、機械攪拌器和pH電極的五頸磺化燒瓶中，在攪拌下，使16.4g(50mmol)內(nèi)消旋-2，3-雙(苯氨基)-琥珀酸(DBA；根據(jù)HPLC的純度為約99％)懸浮于160ml去離子水中。在攪拌同時，加入12.0ml 48wt.％的氫氧化鉀溶液(152.4mmol KOH)，在油浴中將得到的澄清溶液加熱到內(nèi)溫為40-45℃。DBA作為稍帶黃-棕色的二鉀鹽通入溶液；溶液的pH值為13。
在250ml帶有壓力平衡的滴液漏斗中，將44.5g(150mmol)三光氣(根據(jù)HPLC的純度為98％)溶解于120ml無水四氫呋喃(THF)中。在此過程中，未觀察到熱量或氣體放出。得到約150ml三光氣/THF溶液。
后一溶液在2.5小時內(nèi)、40-45℃的內(nèi)溫和劇烈攪拌下逐滴加入到DBA二鉀鹽溶液中。然后，用Dosimat和pH控制儀，用48wt.％的氫氧化鉀溶液將混合物中和至pH值為9.8～10.3。用水浴將溫度維持在40-45℃。加入約100ml三光氣/THF溶液后，反應(yīng)混合物以稍棕色乳液存在。然后加入另外20ml去離子水。約2.5小時后，逐滴加入了全部量的三光氣/THF溶液。
為了中和，加入140ml 48wt.％的氫氧化鉀溶液(1.788mol KOH)。進一步攪拌混合物5分鐘，其間溶液的pH保持在10。
向該批中加入70ml去離子水以改善水相與有機相的分離。短暫攪拌后，將該批轉(zhuǎn)移入1000ml分液漏斗中。得到兩相上面的相(58g)含有主要部分的THF以及暗棕色的水不溶性雜質(zhì)，在低壓下濃縮之后留下來約0.4g固體棕色塊。下面的水相含有作為溶解的二鉀鹽的2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸(CAC)和DBA以及進一步溶解的THF。在處理前必須餾去該THF。水相又從分液漏斗轉(zhuǎn)移入裝置，該裝置裝有上升蒸餾橋(rising distillation bridge)，在85-90℃的油浴溫度下餾去仍溶解的THF直至75℃的頭溫。得到約33g餾出物。剩下的反應(yīng)溶液的量總計為510g或470ml。
為了處理，用65ml 36％的鹽酸(754mmol HCl)在約40℃將反應(yīng)溶液酸化至pH0.90，同時在兩小時內(nèi)攪拌均勻。CAC和未反應(yīng)的DBA作為膠狀沉淀首先分離出來，在40℃攪拌約30分鐘后變成細粒。然后，將混合物在冰浴中再攪拌30分鐘，通過P4內(nèi)玻璃料過濾，用340ml去離子水將玻璃料殘渣洗至中性。在高真空下，在干燥箱中，在80℃，將殘渣干燥至恒重，然后溶于150ml無水丙酮中?；旌衔锘亓?0分鐘，然后通過與前面使用的相同的玻璃料過濾，并在玻璃料上洗滌三次，每次用30ml無水丙酮。CAC存在于黃棕色的丙酮提取液中；玻璃料上檢測出了少量DBA。在低壓、浴溫為45℃以及壓力為約110mbar(11kPa)下，將丙酮提取液濃縮，然后在高真空下，在干燥箱中，在50℃干燥至恒重。得到17.0克純CAC(收率96％)。從玻璃料中離析了0.12克(0.7％)DBA。
結(jié)果離析的DBA0.12g=理論的0.7％
粗CAC17.0g=理論的96％純CAC含量93.65％(根據(jù)HPLC)純CAC收率理論的90.0％外觀 略顯黃棕色，無定形粉末氣味 弱，無法確定從THF相中離析的棕色副產(chǎn)物0.4g=2.5％，以DBA計；棄去回收的THF量 90.5g=理論的85％(THF相含有57.5g THF。餾出物的量為33.0g THF)含水過濾物中的氯化鉀量 144g(對應(yīng)于用HCl中和1.930mol KOH)根據(jù)薄層色譜(tlc)分析，最大為1％的DBA和2-3％的未知副產(chǎn)物仍存在于含水過濾物中。過濾物中不存在CAC。棄去過濾物。
分析用HPLC可以很好地測定CAC和DBA，通過tlc可以定量檢測CAC、DBA和棕色副產(chǎn)物。用Merck Kieselgel 60 F254tlc板、50甲苯/50冰醋酸/10甲醇(在每種情況下的體積份)作為洗脫劑混合物，丙酮作為CAC和棕色副產(chǎn)物的溶劑，稀鹽酸作為DBA的溶劑DBA 0.38CAC 0.51副產(chǎn)物 0.84展開洗脫時間總計45-50分鐘，兩小時內(nèi)在碘罐中實現(xiàn)展開，得到棕色斑點。
總之，可以說，用溶于THF的3當量三光氣，DBA幾乎完全轉(zhuǎn)化成CAC。純CAC含量總計93.6％，純CAC的收率總計90％。
實施例2稱量16.6g DBA(98-99％；50mmol DBA 100％)裝入制備裝置中，并懸浮于115ml去離子水中，在油浴中將燒瓶的內(nèi)容物加熱至45℃，然后加入10.0ml氫氧化鉀溶液(48wt.％，127mmol)。攪拌10分鐘后，DBA溶解得到澄清溶液。溶液的pH為12.4。用0.5ml濃鹽酸(6mmol)將溶液中和至pH9.9。
稱量29.7g三光氣(100mmol)裝入250ml滴液漏斗中，并用76ml無水甲苯溶解。在45℃，在1小時45分鐘內(nèi)，在均勻攪拌的同時，將該溶液滴加到pH值為9.5-10.5的DBA二鉀鹽溶液中。得到棕色乳液。用92ml 48wt.％的氫氧化鉀溶液(1.168mol KOH)中和該乳液。pH值為9.9。因為溶于甲苯的三光氣與水溶液的反應(yīng)不太迅速，將混合物再攪拌30分鐘。在此過程中，pH值降至9.7。用2.0ml 48wt.％的氫氧化鉀溶液(25.4mmol KOH)將混合物中和至pH9.9。pH值在pH9.94保持恒定。這表明所有三光氣均已反應(yīng)。DBA轉(zhuǎn)化成CAC所需的總時間為約2.5小時。
此后，將燒瓶的內(nèi)容物盡可能完全地轉(zhuǎn)移到1000ml分液漏斗中。很快獲得徹底的相分離。雜質(zhì)存在于上面暗棕色的甲苯相中。該相的量為62.6g。下面略顯黃色的相含有堿性反應(yīng)水溶液。體積為約300ml。將該溶液轉(zhuǎn)移至500ml滴液漏斗中。
為了處理(直接沉淀)，將45ml濃鹽酸(36wt.％；522mmol)置于裝有機械攪拌器、溫度計和pH電極的750ml四頸磺化燒瓶中，加入約20mg粗CAC用于放入晶種，然后將混合物在油浴中加熱至約40℃。此后，通過滴液漏斗向濃鹽酸中滴加堿性反應(yīng)水溶液，同時劇烈攪拌。在已經(jīng)加入約20ml該反應(yīng)溶液后，隨著CO2的逸出，形成了CAC晶體。滴加速度調(diào)節(jié)至5ml/min。30分鐘后，全部滴加完畢。
粗CAC形成了細的晶狀沉淀物。它在40℃攪拌15分鐘，然后冷卻并在冰浴中約+5℃下再攪拌30分鐘。水溶液的pH值為0.64。
此后，通過P4內(nèi)玻璃料將該批過濾，將黃棕色晶狀殘余物洗滌三次至中性，每次用40ml去離子水，并在干燥箱中，在高真空及80℃下，干燥至恒重。
結(jié)果粗CAC 16.7g=理論的94.35％純CAC含量 94.1％(根據(jù)HPLC)
純CAC收率 理論的88％甲苯相的量為62.6g。在低壓下濃縮以后，留下約0.7g棕色無法確認的副產(chǎn)物。以使用的DBA計，這相當于4.2％。得到60g甲苯餾出物；這相當于約69ml甲苯或所用甲苯溶劑量(76ml)的90％。
含水過濾物中存在1.193mol氯化鉀。這相當于88.94g氯化鉀鹽的量。而且，根據(jù)tlc，該過濾物仍然含有少量CAC(最大0.5-1％)、DBA(最大1％)和未更詳細研究的副產(chǎn)物(約2％)。將該含水過濾物棄去。
權(quán)利要求
1．用于從內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽開始生產(chǎn)2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸的方法，該方法包括內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽與三光氣在由堿性氫氧化物水溶液和有機溶劑組成的兩相溶劑體系中，在不超過約50℃的溫度下反應(yīng)，將得到的存在于水相中的2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸二堿金屬鹽通過酸化轉(zhuǎn)化成所需的2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸二鈉鹽或二鉀鹽，優(yōu)選后者，用作原材料。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中，為了制備內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽，將酸本身懸浮在水中，用堿金屬氫氧化物溶液，優(yōu)選氫氧化鉀溶液，處理得到的懸浮體，目的是得到所需二堿金屬鹽的澄清堿性水溶液。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中，在澄清堿性水溶液中形成的內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽的濃度，在pH約9-約14下，以溶液的總重量計，為約5-約20重量％，優(yōu)選約10-約15重量％。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中，非質(zhì)子有機溶劑，尤其是脂族或環(huán)醚，例如乙醚或，分別地，四氫呋喃或二噁烷；脂族或脂環(huán)烴，例如己烷、辛烷或，分別地，環(huán)己烷；脂族或環(huán)酯，例如乙酸乙酯或分別地，γ-丁內(nèi)酯；或芳香烴，例如苯或甲苯，優(yōu)選四氫呋喃或甲苯用作有機溶劑。
6．根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中，為了形成內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽與三光氣在其中相互反應(yīng)的兩相溶劑體系，將根據(jù)權(quán)利要求3制備的內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽的澄清堿性水溶液與三光氣在有機溶劑中的溶液混合。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中，澄清堿性水溶液和/或三光氣溶液已加熱至約30-約50℃范圍內(nèi)的高溫下，優(yōu)選在約40-約45℃的溫度范圍內(nèi)。
8．根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的方法，其中，摩爾比三光氣內(nèi)消旋-2，3-雙(芐氨基)-琥珀酸二堿金屬鹽為約0.33∶1-約10∶1，優(yōu)選約1.5∶1-約5∶1，特別是約2∶1-約4∶1。
9．根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的方法，其中，在兩相溶劑體系中反應(yīng)期間，水相的pH值保持在約8.5-約13的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約9.5-約10.5的范圍內(nèi)。
10．根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的方法，其中，反應(yīng)在約30-約50℃范圍內(nèi)的溫度下，優(yōu)選在約40-約45℃的溫度范圍內(nèi)進行。
11．根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的方法，其中，無機酸，尤其是鹽酸、氫溴酸或硫酸，優(yōu)選鹽酸，用于酸化得到的存在于水相中的2-氧代-1，3-二芐基-順-4，5-咪唑烷二羧酸二堿金屬鹽。
全文摘要
從內(nèi)消旋－2,3－雙(芐氨基)－琥珀酸二堿金屬鹽開始生產(chǎn)2－氧代－1,3－二芐基－順－4,5－咪唑烷二羧酸的方法,該方法包括:內(nèi)消旋－2,3－雙(芐氨基)－琥珀酸二堿金屬鹽與三光氣在由堿性氫氧化物水溶液和有機溶劑組成的兩相溶劑體系中,在不超過約50℃的溫度下反應(yīng),將反應(yīng)得到的存在于水相中的2－氧代－1,3－二芐基－順－4,5－咪唑烷二羧酸二堿金屬鹽通過酸化轉(zhuǎn)化成所需的2－氧代－1,3－二芐基－順－4,5－咪唑烷二羧酸。該產(chǎn)物在制造生物素(維生素H)的多級過程中是重要的中間體。
文檔編號C07D233/32GK1286249SQ0012406
公開日2001年3月7日 申請日期2000年8月25日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月27日
發(fā)明者K·貝林杰 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司