專利名稱：4,6－二氯－5－氟嘧啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備4，6-二氯-5-氟嘧啶的新方法。
4，6-二氯-5-氟嘧啶是一種中間體，例如它可以用于制備作物保護(hù)劑和染料。
DE-A1-197 10 609描述了4，6-二氯-5-氟嘧啶的制備方法。
在這個(gè)方法中，4，6-二羥基-5-氟嘧啶與三氯氧化磷和作為堿的二甲苯胺進(jìn)行混合。在后處理中，首先蒸發(fā)掉過量的三氯氧化磷，并真空蒸餾殘余物。這個(gè)方法的缺點(diǎn)是使用相對(duì)大量的堿，盡管所述堿可以回收和再使用，但成本太高。此外，在蒸餾殘余物的含水后處理中，產(chǎn)生磷酸鹽含量高的大量廢水。因此工業(yè)規(guī)模的后處理十分復(fù)雜。
DE-A1-196 42 533和DE-A1-195 31 299描述4，6-二氯嘧啶的制備。
JP-A2-61 205 262描述4，6-二羥基-5-氟嘧啶的制備方法。在這個(gè)方法中，使用鹽酸甲脒作為縮合劑，它是一種相對(duì)昂貴而且吸濕性強(qiáng)的縮合劑。因此，這種方法不是用于工業(yè)生產(chǎn)的可選方法。
同樣也描述了4，6-二羥基嘧啶衍生物的制備方法(參見WO-A1-94/44327，DE-A1-4323180，US-5847139)。
因此，本發(fā)明的目的是提供制備4，6-二氯-5-氟嘧啶的方法，它在不加堿的條件下進(jìn)行工業(yè)規(guī)模的制備，并且可以避免或只產(chǎn)生少量的含磷酸鹽的廢水。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以通過以下步驟得到4，6-二氯-5-氟嘧啶(Ⅰ) a)使式(Ⅱ)化合物 其中R代表甲基或乙基，與甲酰胺在堿金屬醇鹽的存在下反應(yīng)，如果合適的話，在高溫稀釋劑中，如果合適的話，在壓力下，并且如果合適的話，在反應(yīng)后用酸酸化反應(yīng)混合物，并且如果合適的話，不進(jìn)行式(Ⅲ)化合物的中間體分離，b)使得到的4，6-二羥基-5-氟嘧啶(Ⅲ) 或其堿金屬鹽與三氯氧化磷反應(yīng)，然后將得到的反應(yīng)混合物1在三氯化磷的存在下與氯氣反應(yīng)，這樣在每個(gè)例子中，存在于反應(yīng)混合物中的高達(dá)99.9％(重量)的氯代膦酸轉(zhuǎn)化掉，將得到的反應(yīng)混合物2進(jìn)行蒸餾處理，其中生成的4，6-二氯-5-氟嘧啶被分離出來，并回收三氯氧化磷。
尤其優(yōu)選將式(Ⅱ)化合物，如果合適的話在稀釋劑中，加入到甲酰胺、堿金屬醇鹽和稀釋劑的混合物中。
根據(jù)本發(fā)明的方法，其優(yōu)點(diǎn)為在步驟a)中使用的縮合劑為甲酰胺。
新方法的其它優(yōu)點(diǎn)為根據(jù)步驟b)的氯化反應(yīng)不需要堿即可進(jìn)行。此外，可以避免產(chǎn)生大量含磷酸鹽的廢水，并且可以回收三氯氧化磷。
因此，根據(jù)本發(fā)明制備4，6-二氯-5-氟嘧啶的方法比目前已知方法對(duì)環(huán)境更友好些。
式(Ⅱ)原材料為已知的物質(zhì)，并且可以通過簡(jiǎn)單的方法來制備(參見DE 4257882)。
其它原材料同樣也是常規(guī)的工業(yè)產(chǎn)品，或者可以由它們通過簡(jiǎn)單的方法來制備。
式(Ⅱ)中的R尤其代表乙基。
適用于步驟a)的稀釋劑，作為實(shí)例和優(yōu)選，為醇類，尤其為含有1-4個(gè)碳原子的醇，尤其是甲醇。
進(jìn)行步驟b)的優(yōu)選稀釋劑為過量的三氯氧化磷。
為達(dá)到本發(fā)明的目的，堿金屬醇鹽為醇鉀，特別是醇鈉，它們由含有1-4個(gè)碳原子的醇類衍生而來。
為達(dá)到本發(fā)明的目的，酸的濃度相當(dāng)高，尤其無機(jī)酸，作為實(shí)例和優(yōu)選為硫酸、磷酸，特別是鹽酸。
實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)，反應(yīng)溫度可以在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化。通常該方法在溫度為50℃到混合物的回流溫度，尤其為回流溫度下實(shí)施。
根據(jù)步驟a)式(Ⅱ)化合物的反應(yīng)在1個(gè)大氣壓，溫度50℃到回流溫度，優(yōu)選為60℃到回流溫度，和在超計(jì)大氣壓，溫度60℃-120℃，優(yōu)選為80℃-110℃下進(jìn)行。
根據(jù)步驟b)式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)優(yōu)選在60℃到回流溫度，尤其在80℃到回流溫度下進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明方法的反應(yīng)在1個(gè)大氣壓、高于或低于1個(gè)大氣壓進(jìn)行，優(yōu)選在1個(gè)大氣壓下進(jìn)行。
根據(jù)步驟a)式(Ⅱ)化合物的反應(yīng)在1個(gè)大氣壓或高于1個(gè)大氣壓下進(jìn)行，尤其在壓力為1-4巴，優(yōu)選1.5-3巴下進(jìn)行。
根據(jù)步驟b)式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)優(yōu)選在1個(gè)大氣壓下進(jìn)行。
為實(shí)施根據(jù)本發(fā)明制備式(Ⅲ)化合物的方法，在步驟a)中，通常每摩爾式(Ⅱ)化合物使用2-10摩爾，優(yōu)選為2.5-8摩爾的甲酰胺，使用3-6摩爾，優(yōu)選為3-4摩爾的堿金屬鹽醇。
為實(shí)施根據(jù)本發(fā)明的制備式(Ⅰ)化合物的方法，在步驟b)中，通常每摩爾式(Ⅲ)化合物使用2.5-12摩爾，優(yōu)選為3-8摩爾的三氯氧化磷。
為實(shí)施根據(jù)本發(fā)明用來制備式(Ⅰ)化合物的方法，在步驟b)中，通常每摩爾式(Ⅲ)化合物使用1.7-2.1當(dāng)量，優(yōu)選為1.9-2.0當(dāng)量的氯氣。
為實(shí)施根據(jù)本發(fā)明用來制備式(Ⅰ)化合物的方法，在步驟b)中，通常每摩爾式(Ⅲ)化合物使用1.7-2.1當(dāng)量，優(yōu)選為1.9-2.0當(dāng)量的三氯化磷。
根據(jù)步驟a)式(Ⅱ)化合物或式(Ⅱ)化合物與甲酰胺的混合物的加入尤其采用滴加的方式進(jìn)行，對(duì)于滴加式(Ⅱ)化合物，如果合適的話，將其溶于含有1-4個(gè)碳原子的醇中，或者在滴加式(Ⅱ)化合物與甲酰胺的混合物時(shí)，如果合適的話，在50℃到回流溫度之間，尤其在回流溫度下，將其溶于含有1-4個(gè)碳原子的醇中。
本發(fā)明的一個(gè)主要特點(diǎn)是步驟a)中氟代丙二酸酯的加入是通過連續(xù)計(jì)量加入氟代丙二酸酯溶液來進(jìn)行的，如果合適的話，將其溶于含有1-4個(gè)碳原子的醇中來加入到相應(yīng)的反應(yīng)混合物中。尤其優(yōu)選慢速計(jì)量加入，尤其在1-10小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選2-4小時(shí)。
在步驟b)中，在4，6-二羥基-5-氟嘧啶與三氯氧化磷反應(yīng)后，將三氯化磷和上面所述用量的氯氣加入到反應(yīng)混合物中，這樣在每種情況中，反應(yīng)混合物中高達(dá)99.9％的氯代膦酸被轉(zhuǎn)化掉。此處優(yōu)選先加入三氯化磷，然后加入氯氣。
三氯化磷和氯氣的加入溫度為80℃到回流溫度，優(yōu)選回流溫度。
通過常規(guī)方法實(shí)施反應(yīng)和后處理以及反應(yīng)產(chǎn)物的分離(參見制備根據(jù)本發(fā)明的方法用來制備4，6-二氯-5-氟代嘧啶(Ⅰ)，它是制備殺蟲劑的一種重要中間體。根據(jù)本發(fā)明的方法，可以得到穩(wěn)定的高純度和高收率的4，6-二氯-5-氟嘧啶。因此，這種新方法有助于制備已知的殺蟲劑。
這些實(shí)施例用來說明本發(fā)明。然而本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例。制備實(shí)施例實(shí)施例14，6-二羥基-5-氟嘧啶將30％的甲醇鈉的甲醇溶液(18.9g，0.105mol)與甲酰胺(4.7g，0.105mol)快速摻和，加熱該混合物至回流溫度。然后在回流下用3小時(shí)滴加溶于甲醇(30ml)的氟代丙二酸乙酯(5.3g，28.5mmol，含量為95％)，將混合物在回流溫度下再另外攪拌18小時(shí)。在減壓下徹底濃縮該懸浮液，將殘余物溶于水(10ml)并用30％的鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH至1。隨后抽濾濾出沉淀物并在100℃下減壓干燥過夜。得到4，6-二羥基-5-氟嘧啶(3.06g，含量(HPLC-STD)74.2％；理論值的61.4％)固體。實(shí)施例24，6-二羥基-5-氟代嘧啶將30％的甲醇鈉的甲醇溶液(18.9g，0.105mol)與甲酰胺(4.7g，0.105mol)快速摻和，加熱該混合物至回流溫度。然后在回流下用3小時(shí)滴加溶于甲醇(10ml)的氟代丙二酸乙酯(5.3g，28.5mmol，含量為95％)，將該反應(yīng)混合物與甲醇(20ml)一起轉(zhuǎn)移到高壓釜中并在100℃下再攪拌3小時(shí)(約2.5-3巴)。在減壓下徹底濃縮該懸浮液，將殘余物溶于水(10ml)并用30％的鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH至1。隨后抽濾濾出沉淀物并在100℃下減壓干燥過夜。得到4，6-二羥基-5-氟嘧啶(3.01g，含量(HPLC-STD)79.3％；理論值的64.4％)固體。實(shí)施例34，6-二羥基5-氟代嘧啶將30％的甲醇鈉的甲醇溶液(63.0g，0.35mol)與甲酰胺(22.5g，0.5mol)快速摻和，加熱該混合物至回流溫度。然后在回流下用225分鐘加入氟代丙二酸乙酯(17.8g，95.0mmol，含量約為95％)，將混合物在回流溫度下再攪拌3小時(shí)。在減壓下徹底濃縮該懸浮液，將殘余物溶于水(65ml)并用30％的鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH至1。隨后抽濾濾出沉淀物并在100℃下減壓干燥過夜。得到4，6-二羥基-5-氟嘧啶(11.74g，含量(HPLC-STD)82.5％；理論值的78.4％)固體。實(shí)施例44，6-二羥基-5-氟代嘧啶將30％的甲醇鈉的甲醇溶液(63.0g，0.35mol)與甲酰胺(33.75g，0.75mol)快速摻和，加熱該混合物至回流溫度。然后在回流下用200分鐘加入氟代丙二酸乙酯(17.8g，95.0mmol，含量約95％)，將混合物在回流溫度下再攪拌3小時(shí)。在減壓下徹底濃縮該懸浮液，將殘余物溶于水(65ml)并用30％的鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH至1。隨后抽濾濾出沉淀物并在100℃下減壓干燥過夜。得到4，6-二羥基-5-氟嘧啶(12.1g，含量(HPLC-STD)90.2％；理論值的88.3％)固體。實(shí)施例54，6-二氯-5-氟嘧啶將51.8g(0.375mol，含量94.2％)的4，6-二羥基-5-氟嘧啶懸浮于287.4g(1.875mol)的POCl3中，加熱該混合物到回流溫度，并在此溫度下攪拌4小時(shí)。隨后在回流下將102g(0.74mol)的三氯化磷加入反應(yīng)混合物中，然后導(dǎo)入52.6g(0.74mol)Cl2并在回流溫度下連續(xù)攪拌4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，在減壓下將三氯氧化磷與產(chǎn)物從殘余物(8.9g)分離，精餾得到餾出物(445.6g)。得到384.3g的POCl3(理論值的95.8％，含量＞99.5％)和52.5g無色液體的4，6-二氯-5-氟嘧啶(理論值的81.6％，含量97.3％)。
權(quán)利要求
1．制備4，6-二氯-5-氟嘧啶(Ⅰ)的方法， 其特征在于a)使式(Ⅱ)化合物 其中R代表甲基或乙基，在堿金屬醇鹽的存在下與甲酰胺反應(yīng)，如果合適的話，該反應(yīng)在升高溫度的稀釋劑中，如果合適的話，在壓力下進(jìn)行，并且如果合適的話，反應(yīng)混合物在反應(yīng)后用酸酸化，并且如果合適的話不進(jìn)行式(Ⅲ)化合物的中間體分離，b)使得到的4，6-二羥基-5-氟嘧啶(Ⅲ)或其堿金屬鹽 與三氯氧化磷反應(yīng)，隨后將得到的反應(yīng)混合物1在三氯化磷的存在下與氯氣反應(yīng)，這樣在每種情況中，在反應(yīng)混合物中高達(dá)99.9％(重量)的氯代膦酸被轉(zhuǎn)化，將得到的反應(yīng)混合物2進(jìn)行蒸餾處理，分離出生成的4，6-二氯-5-氟嘧啶并回收三氯氧化磷。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，為實(shí)施根據(jù)本發(fā)明的方法，在步驟a)中，為制備式(Ⅲ)化合物，通常每摩爾式(Ⅱ)化合物使用2-10摩爾甲酰胺和3-6摩爾的堿金屬醇鹽。
3．根據(jù)權(quán)利要求1-2中至少一項(xiàng)的方法，其特征在于，在步驟a)中，如果合適的話在稀釋劑中，將式(Ⅱ)化合物，加入到甲酰胺和堿金屬鹽醇的混合物中。
4．根據(jù)權(quán)利要求1-3中至少一項(xiàng)的方法，其特征在于，在步驟b)中，每摩爾式(Ⅲ)化合物使用2.5-12摩爾三氯氧化磷。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-4中至少一項(xiàng)的方法，其特征在于，在步驟b)中，每摩爾式(Ⅲ)化合物使用1.7-2.1當(dāng)量的氯氣。
6．根據(jù)權(quán)利要求1-5中至少一項(xiàng)的方法，其特征在于，在步驟b)中，每摩爾式(Ⅲ)化合物使用1.7-2.1當(dāng)量的三氯化磷。
7．根據(jù)權(quán)利要求1-6中至少一項(xiàng)的方法，其特征在于，在步驟a)中，通過慢速計(jì)量加入式(Ⅱ)化合物。
8．根據(jù)權(quán)利要求1-7中至少一項(xiàng)的方法，其特征在于本方法按一釜法(one-pot)實(shí)施。
9．采用根據(jù)權(quán)利要求1-8中至少一項(xiàng)的方法制備的殺蟲劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的制備4,5－二氯－5－氟嘧啶的方法。
文檔編號(hào)C07D239/30GK1285349SQ0012408
公開日2001年2月28日 申請(qǐng)日期2000年8月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月18日
發(fā)明者H·維恩特里特, R·蘭茨施 申請(qǐng)人:拜爾公司