專利名稱：抗癌多肽體的制作方法
抑制毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長是治療癌癥等血管增生疾病的一個新的技術(shù)領(lǐng)域。生物工程技術(shù)在當(dāng)代制藥工業(yè)中被廣泛應(yīng)用，許多基因制品被規(guī)?；a(chǎn)。而如何濃縮高分子量基因產(chǎn)物的功能于極小的多肽體，即進(jìn)行多肽體療法，是現(xiàn)代生物醫(yī)藥的一個技術(shù)追求。本發(fā)明是多肽體技術(shù)和抗血管增生技術(shù)領(lǐng)域的結(jié)合。
癌癥是目前世界上最難征服的疾病之一。在沒有血管的情況下，腫瘤只能生長至1～2毫米，不會對人體構(gòu)成致命威脅。腫瘤組織的惡性生長起因于從腫瘤組織周圍的業(yè)已存在的血管產(chǎn)生新的毛細(xì)血管。這些新生的毛細(xì)血管向腫瘤組織內(nèi)部侵入并延伸，向腫瘤細(xì)胞提供生長所必要的氧氣和養(yǎng)料，導(dǎo)致腫瘤組織的惡性發(fā)展(1，2)。毛細(xì)血管的異常增生還可引起軟骨組織的損傷和關(guān)節(jié)膜炎(3)。老年斑點(diǎn)性失明和糖尿病起因的視網(wǎng)膜鏡疾病也是血管增生的直接后果(4)。抗血管增生療法被認(rèn)為是醫(yī)治這些疾病的有效途徑(5～7)。
已經(jīng)有數(shù)種抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長劑或因子被開發(fā)應(yīng)用于血管增生疾病(8)。但是有的顯示人體毒性如suramin等。有的只有很弱的抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長活性如干擾素和抗雌激素等。有的抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子不易用基因工程方法生產(chǎn)如血管生長抑素(sngiostatin)(9)和內(nèi)皮生長抑素(endostatin)(10)。
多肽體很容易被合成和大量生產(chǎn)。人體同源性的多肽體通常不引起免役反應(yīng)。篩選具有抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長活性的人體同源性多肽體是本發(fā)明的探求目的。3. 圓餅狀結(jié)構(gòu)體及具有抗毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞活性的多肽體圓餅狀結(jié)構(gòu)體含有3對內(nèi)部二硫鍵形成有內(nèi)環(huán)和外環(huán)的圓餅形狀的構(gòu)造。它最早被發(fā)現(xiàn)于凝血素(thrombin)(11)。圓餅狀結(jié)構(gòu)體所擔(dān)當(dāng)?shù)幕竟δ転榉肿优c分子之間的相互作用。目前所知它與兩大生物機(jī)能有關(guān)。其一為凝血及溶栓系統(tǒng)。組織型纖溶酶激活劑中的圓餅狀結(jié)構(gòu)對血栓的識別功能是發(fā)揮定向特異性溶栓效果的重要因素(12，13)。另一為血管生成調(diào)節(jié)系統(tǒng)。含有圓餅狀結(jié)構(gòu)體的纖溶酶原水解物具有抗血管生長功能(14)。
組織型纖溶酶激活劑含有兩個圓餅狀結(jié)構(gòu)體。因其第二圓餅狀結(jié)構(gòu)體和血栓有很強(qiáng)的結(jié)合能力，所以它是目前從凝血及溶栓角度上最被廣泛研究的圓餅狀結(jié)構(gòu)體之一(15)。但是其抗血管生長功能尚未知。發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)其抗毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能并由此篩選出具有活性的多肽體。
藥物對毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的抑制活性使用BCE細(xì)胞測量(16)。BCE細(xì)胞的培養(yǎng)液含90％DMEM，10％血清(FBS)及2ng/mL堿性成纖維生長因子(bFGF)。用24孔板培養(yǎng)。每孔殖入8,000～10,000只細(xì)胞和0.5mL培養(yǎng)液。12小時后試驗(yàn)區(qū)換成含有藥物的培養(yǎng)液，在37℃繼續(xù)培養(yǎng)3～5天后計數(shù)。藥物對BCE生長抑制的程度顯示抗內(nèi)皮細(xì)胞活性大小。相對于對照組生長的半抑制率稱為IC50。
多肽體由Fmoc方法合成(17，18)，并通過C-18高壓液相色譜分離儀(HpLC)提純。多肽體及氨基酸皆采用國際常規(guī)IUPAC-IUB符號表示(19)。Ac和NHEt分別表示醋酸基和乙氨基，擔(dān)任多肽體N-端及C-端的保護(hù)作用。
多肽體的分子組成如下A肽Ac-Ser-Glu-Gly-Asn-Ser-Asp-NHEtB肽Ac-Tyr-Phe-Gly-Asn-Gly-Ser-Ala-Tyr-Arg-Gly-Thr-His Ser-Leu-Thr-Glu-Ser-Gly-Ala-Ser-NHEtC肽Ac-Leu-Pro-Trp-Asn-Ser-Met-Ile-Leu-Ile-Gly-Lys-Val-Tyr-Thr-Ala-Gln-Asn-Pro-Ser-ala-Gln-Ala-Leu-Gly-Leu-Gly-Lys-His-Asn-Tyr-NHEtD肽Ac-Arg-Asn-Pro-Asp-Gly-Asp-Ala-Lys-Pro-Trp-NHEtE肽Ac-His-Val-Leu-Lys-Asn-Arg-Arg-Leu-Thr-Trp-Glu-Tyr-NHEtF肽Ac-Asp-Val-Pro-Ser-NHEtG肽Ac-Ser-Thr-NHEt這些多肽體的大小長短不一，并非無規(guī)則性選擇。它們有個共同點(diǎn)即它們是圓餅狀結(jié)構(gòu)體的每兩個相鄰的半胱氨酸之間的氨基酸序列。所以它們不含半胱氨酸，不形成分子間或內(nèi)部二硫鍵。
通過對這些多肽體的抗毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞活性分析發(fā)現(xiàn)A肽，B肽，C肽，F(xiàn)肽及G肽都幾乎沒有活性，D肽和E肽則顯示很強(qiáng)的活性。尤其D肽最強(qiáng)(圖1)?；钚缘腄肽和E肽的理論分子量分別為1223Da和1682Da。它們的質(zhì)量圖譜分別如圖2和圖3所示。實(shí)際測量值符合理論計算的分子量。
組織型纖溶酶激活劑第二圓餅狀結(jié)構(gòu)體的二級構(gòu)造已經(jīng)被分析確定(18)，6個半胱氨酸組成的3對二硫鍵形成有內(nèi)環(huán)和外環(huán)的典型的圓餅狀結(jié)構(gòu)體構(gòu)造(圖4)。極有意義的是對照二級結(jié)構(gòu)D肽和E肽皆存在于圓餅狀結(jié)構(gòu)體的內(nèi)環(huán)上。A肽，B肽，C肽，F(xiàn)肽及G肽都在外環(huán)。根據(jù)這些結(jié)果推測圓餅狀結(jié)構(gòu)體的內(nèi)環(huán)可能為抗毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的活性區(qū)域。
D肽和E肽的活性位點(diǎn)通過合成變異多肽體，即置換多肽體中的氨基酸進(jìn)行探索。
D肽組修飾多肽體的組成如下D(原始) Ac-Arg-Asn-Pro-Asp-Gly-Asp-Ala-Lys-Pro-Trp-NHEtD(RlA) Ac-Ala-Asn-Pro-Asp-Gly-Asp-Ala-Lys-Pro-Trp-NHEtD(N2A) Ac-Arg-Ala-Pro-Asp-Gly-Asp-Ala-Lys-Pro-Trp-NHEtD(P3A) Ac-Arg-Asn-Ala-Asp-Gly-Asp-Ala-Lys-Pro-Trp-NHEtD(D4A) Ac-Arg-Asn-Pro-Ala-Gly-Asp-Ala-Lys-Pro-Trp-NHEtD(G5A) Ac-Arg-Asn-Pro-Asp-Ala-Asp-Ala-Lys-Pro-Trp-NHEtD(D6A) Ac-Arg-Asn-Pro-Asp-Gly-Ala-Ala-Lys-Pro-Trp-NHEtD(K8A) Ac-Arg-Asn-Pro-Asp-Gly-Asp-Ala-Ala-Pro-Trp-NHEtD(P9A) Ac-Arg-Asn-Pro-Asp-Gly-Asp-Ala-Lys-Ala-Trp-NHEtD(W10A) Ac-Arg-Asn-Pro-Asp-Gly-Asp-Ala-Lys-Pro-Ala-NHEtD(K8R) Ac-Arg-Asn-Pro-Asp-Gly-Asp-Ala-Arg-Pro-Trp-NHEt這些多肽體中的每一個氨基酸都被丙胺酸逐個置換。數(shù)字所示為從多肽體N-末端的第一個氨基酸開始的位置。第七位本為丙胺酸，故該位置無置換體。在這些置換體當(dāng)中，第八位的賴氨酸所被置換的多肽體D(K8A)的活性和其它相比有顯著下降。而在此位置上的賴氨酸被精氨酸的置換多肽體(K8R)的活性則無顯著變化。這些結(jié)果表明存在于D肽C-末端的帶正電荷氨基酸對該多肽體的活性發(fā)揮有極重要的作用。并且在同濃度下D肽的活性明顯大于最近發(fā)現(xiàn)的TSP-1肽(20)(圖5)。
E肽組多肽體的修飾群體(N-端為醋酸基，C-端為乙氨基)E(原始) His-Val-Leu-Lys-Asn-Arg-Arg-Leu-Thr-Trp-Glu-TyrE(H1A) Ala-Val-Leu-Lys-Asn-Arg-Arg-Leu-Thr-Trp-Glu-TyrrE(V2A) His-Ala-Leu-Lys-Asn-Arg-Arg-Leu-Thr-Trp-Glu-TyrE(L3A) His-Val-Ala-Lys-Asn-Arg-Arg-Leu-Thr-Trp-Glu-TyrE(K4A) His-Val-Leu-Ala-Asn-Arg-Arg-Leu-Thr-Trp-Glu-TyrE(N5A) His-Val-Leu-Lys-Ala-Arg-Arg-Leu-Thr-Trp-Glu-TyrE(R6A) His-Val-Leu-Lys-Asn-Ala-Arg-Leu-Thr-Trp-Glu-TyrE(R7A) His-Val-Leu-Lys-Asn-Arg-Ala-Leu-Thr-Trp-Glu-TyrE(L8A) His-Val-Leu-Lys-Asn-Arg-Arg-Ala-Thr-Trp-Glu-Tyr
E(T9A) His-Val-Leu-Lys-Asn-Arg-Arg-Leu-Ala-Trp-Glu-TyrE(W10A)His-Val-Leu-Lys-Asn-Arg-Arg-Leu-Thr-Ala-Glu-TyrE(E11A)His-Val-Leu-Lys-Asn-Arg-Arg-Leu-Thr-Trp-Ala-TyrE(Y12A)His-Val-Leu-Lys-Asn-Arg-Arg-Leu-Thr-Trp-Glu-AlaE(H1W) Trp-Val-Leu-Lys-Asn-Arg-Arg-Leu-Thr-Trp-Glu-TyrE(N5P) His-Val-Leu-Lys-Pro-Arg-Arg-Leu-Thr-Trp-Glu-TyrE(W1P5)Trp-Val-Leu-Lys-Pro-Arg-Arg-Leu-Thr-Trp-Glu-Tyr內(nèi)皮細(xì)胞生長抑制試驗(yàn)顯示在以上的多肽體當(dāng)中，第一位置的組氨酸和第五位置的天冬醯胺酸同時被色氨基酸和比咯氨酸置換的肽E(W1P5)的活性有顯著提高(圖5)?？墒牵M氨酸及天冬醯胺酸分別被色氨基酸及比咯氨酸的置換體多肽體E(H1W)和E(N5P)的活性則無根本性變化。
為了進(jìn)一步的縮小活性區(qū)域，合成了多肽體e肽Ac-Trp-Val-Leu-Lys-Pro-Arg-Arg-NHEt。
該多肽體是E(W1P5)的一部分，包含組氨酸及天冬醯胺酸同時被色氨基酸及比咯氨酸置換體的區(qū)域。抑制試驗(yàn)顯示e肽可繼承多肽體E(W1P5)的生物活性(圖5)。e肽只含7個氨基酸。e肽和上述D肽同時作用時的效果更佳(如圖6)。
通過以上試驗(yàn)，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了兩個具有抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長活性的多肽體Ac-Arg-Asn-Pro-Asp-Gly-Asp-Ala-Lys-Pro-Trp-NHEt(D肽)和Ac-Trp-Val-Leu-Lys-Pro-Arg-Arg-NHEt(e肽)。這兩個多肽體的長度分別只有7和10個氨基酸，易于制造，是治療腫瘤等疾病的新的血管抑制素。4. 參考文獻(xiàn)(1) Folkman J.ProceedingsTumor angiogenesis factor.Cancer Research.1974；342109-2113.(2) Folkman J.Tumor angiogenesisapossible control point in tumor growth.
Annals of Internal Medicme.1975；8296-100.(3)Walsh DA.Angiogenesis and arthritis.Rheumatology(Oxford).1999；38103-112.(4)Cursiefen C.Schonherr U.Angiogenesis and inbition of angiogenesis in theeye.Klinische Monatsblatter fur Augenheilkunde.1997；210341-351.(5)Folkman J.Anti-angiogenesisnew concept for therapy of solid tumors.Annals ofSurgery.1972；175409-416.(6)Ballara SC.Miotla JM.Paleolog EM.New vessels，new approachesangiogenesisas a therapeutic target in musculoskeletal disorders.International Joumal ofExperimental Pathology.1999；80235-250.(7)TolentinoMJ.AdamisAP.Angiogenic factors in the development of diabetic irisneovascularization and retinopathy.Intemational Ophthalmology Clinics.1998；3877-94.(8)Grasparini G.Harris AL.Clinical importance of the determination of tumorangiogenesis in breast carcinomamuch morethan a newprognostic tool.Journalof Clinical Oncology.1995；13765-782.(9)O‘Reilly MS.HolmgrenL.ShingY.Chen C.Rosenthal RA.MosesM.LaneWS.CaoY.Sage EH.Fokman J.Angiostatinanovel augiogenesis inhibitor thatmediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma.Cell1994；79315-328.(10) O’Reilly MS.Boehm T.Shing Y.FukaiN.Vasios G.Lane WS.Flynn E.
Birkhead JR.Olsen BR. Folkman J.EndostatinAn endogenous inhibitor ofangiogenesis and tumor growth.Cell.1997；88277-285.(11) Magnusson S.Petersen TE.Scottmp-Jensen L.Claeys H. Proteases andBiological Controls(Reich E.Rifkin DB Shaw E eds).Cold Spring HarborLaboratory，Cold SpringHarbor，NewYork 1975；123-149.(12) deMunk GA.Caspers MP.Chang GT.Pouwels PH.Enger-ValkBE.VerheijenJH.Binding of tissue-type plasminogen activator to lysine，lysine ahalogues，andfibrin fragments.Biochemistry.1989；287318-7325.(13) Nesheim M.Fredenburgh JC.Larsen GR.The dissociation constants and
stoichiometries of the interactions of Lys-plasminogen and chloromethyl ketonederivatives of tissue plasminogen activator and the variant delta FEIX with intactfibrin.Journal of Biological Chemistry.1990；2652154121548.(14) Cao Y.Ji RW.Davidson D.Schaller J.Marti D.Sohndel S.McCance SG.
O’Reilly MS.Llinas M.Folkman J.Kringle domain of human angiostatin.
Characterization of the anti-proliferative activity on endothelial cells.Journal ofBiological Chemistry.1997；27129461-29467.(15) Bakker BHF.Van der Greef W.Rehberg EF.Marotti KR.Verheijen JH.
Introduction of lysine and clot binding properties in the kringle one domain oftissue-type plasminogen activator.The Joumal of Biological Chemistry.1993；26818496-18501.(16) Folkman J.Haudenschild CC.Zetter BR.Long-term culture of capillaryendothelial cells.Proceedings of the National Academy of Sciences USA.1979；765217-5221.(17) Meienhofer J.Hormonal Proteins and Peptides.Academic Press，New York.
1973.Schrodet G.Lupke K.The Peptides.Acacemic Press，New York.1965.(18) Vlahos CJ.Wilhelm OG.Hassell T.Jaskunas SR.Bang NU.Disulfide pairing ofthe recombinant kringle-2 domain of tissue plasminogen activitor produced inEscherichia coli.The Joumal of Biological Chemistry.1991；26610070-10072.(19) Anonymous.IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature(JCBN).Nomenclature and symbolism for amino acids and peptides.EuropeanJoural of Biochemistry.1984；1389-37.(20) Dawson DW.Volpert OV.Pearce SF.Schneider AJ.Silverstein RL.Henkin J.
Bouck NP.Three distinct D-amino acid substitutions confer potent antiangiogenicactivity on an inactive peptide derived from a thrombospondin-1 type 1 repeat.
Molecular Pharmacology.1999；55332-338.


圖1. 圓餅狀結(jié)構(gòu)體的抗BCE細(xì)胞活性區(qū)域的定位左側(cè)展示多肽體所對應(yīng)的圓餅狀結(jié)構(gòu)體的位置。6個半胱氨酸為各多肽體的分界點(diǎn)。右側(cè)為各多肽體抗毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞活性。
縱柱為圓餅狀結(jié)構(gòu)體的氨基酸序列。橫柱為抗內(nèi)皮細(xì)胞活性。圖中所示為各多肽體所對應(yīng)的區(qū)域及活性(IC50)。圖2. 具有抗毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞活性的D肽的分子質(zhì)量圖譜橫柱為質(zhì)(M/Z)，縱柱為計數(shù)值(counts)。加速電壓是20,000伏特。D肽的質(zhì)量為1223.01 Da。一個質(zhì)量1245.13 Da的波峰是D肽和鈉離子的結(jié)合體。它和D肽的質(zhì)量差約為22 Da(Na+)。圖3. E肽分子質(zhì)量圖譜橫柱為質(zhì)量(M/Z)，縱柱為計數(shù)值(counts)。加速電壓20,000伏，低質(zhì)量及陰離子不計。E肽及其鈉離子結(jié)合體的實(shí)測質(zhì)量分別為1682.07 Da和1704.16 Da。圖4. 圓餅狀結(jié)構(gòu)體的示意圖組織型纖溶酶激活劑第二個圓餅狀結(jié)構(gòu)體由90個氨基酸組成。
氨基酸用單字母表示。有3對內(nèi)部二硫鍵形成有內(nèi)環(huán)和外環(huán)的圓餅狀結(jié)構(gòu)體。內(nèi)環(huán)存在二個抗毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞活性區(qū)。圖5. 多肽體中的活性氨基酸圖中展示D肽和E肽及其變異多肽體的活性。D(K8R)和D(K8A)為D肽中的賴氨酸被置換成精氨酸或丙胺酸。E(H1W)和E(N5P)表示E肽中的組氨酸和天冬醯胺酸分別被色氨基酸和比咯氨酸置換。E(W1P5)表示色氨基酸和比咯氨酸的同時置換體。e肽為含有色氨基酸和比咯氨酸置換區(qū)的精簡多肽體。TSP-1肽為Ac-Gly-Val-Ile-Thr-Arg-Ile-Arg-NHEt。各多肽體濃度為100nM。圖6. D肽和e肽的相加作用圖中所示不同濃度的D肽和e肽分別添加時的生物活性以及同時添加時的效果。
權(quán)利要求
具有抗毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生的兩個微小多肽體D肽(10個氨基酸)和e肽(僅含7個氨基酸)的制造及其應(yīng)用于治療癌癥和防治糖尿病誘發(fā)性失明或其它與血管增生有關(guān)的疾病。1. 多肽體D肽的組成組成為X1-Arg-Asn-Pro-Asp-Gly-Asp-Ala-Z1-Pro-Trp-X2。Z1是一個帶正電荷的氨基酸如賴氨酸或精氨酸等。X1是醋酸基或其它N-末端保護(hù)基如formyl，propionyl，pivaloyl，2-chloroacetyl，2-bromoacetyl，trifluoroacetyl，trichloroacetyl，phthalyl，o-nitro-phenoxyacetyl，benzyloxy-carbonyl，p-chlorobenzyl-oxycarbonyl，benzyloxy-carbonyl，p-chlorobenzyloxycarbonyl，p-bromobenzyloxycarbonyl，p-nitro-benzyloxycarbonyl，p-methoxybenzyloxycarbonyl，2-nitrobenzyloxycarbonyl，2-nitro-4，5-dimethoxybenzyloxy-carbonyl，2，4-dimethoxybenzyloxycarbonyl，4-methoxy-benzyloxy-carbonyl，1-(p-biphenylyl)-1-methylethoxycarbonyl，benzhydryloxy-carbonyl，t-butyloxycarbonyl，diisopropylmethoxycarbonyl，isopropyloxy-carbonyl，ethoxycarbonyl，methoxycarbonyl等。X2是氨基，乙醇氨基或其它C-末端保護(hù)基如phenethyl，alkoxy-benzyl，alkanoyloxyalkyl acetoxymethyl，butyryl-oxymethyl，1-methyl-1-(propionyloxy)-1-ethyl，pivaloyloxymethyl，cyclopropylcarbonyloxymethyl，cyclobutylcarbonyloxymethyl，cyclopentylcarbonyloxymethyl，cyclohexyl-carbonyloxymethyl，benzoyloxymethyl，benzoyloxyethyl，benzylcarbonyl-oxymethyl，2-benzylcarbonyloxyethyl，methoxycarbonylmethyl，cyclohexyl-oxycarbonylmethyl，1-methoxycarbonyl-1-ethyl，methoxycarbonyloxymethyl，1-ethoxycarbonyloxy-1-ethyl，1-cyclohexyloxycarbonyloxy-1-ethyl，t-butyl-oxycarbonylamino-meoyl 2-(phenoxycarbonyloxy)ethyl，2-(5-indanyloxy-carbonyloxy)ethyl，2-(1-methoxy-2-methylpropan-2-oyloxy)ethyl，2-(bcnzyl-oxycarbonyloxy)ethyl等。
2. 對第1項(xiàng)所言及分子中之氨基酸進(jìn)行改造如削減，增加或者置換所產(chǎn)生的多肽體。
3. 在第1項(xiàng)和第2項(xiàng)的多肽體中使用D-形氨基酸。
4. 把第1項(xiàng)，第2項(xiàng)和第3項(xiàng)的多肽體兩端的保護(hù)基摘除或者改造所產(chǎn)生的修飾分子。
5. 多肽體e肽的組成為X1-F1-Val-Leu-Lys-Pro-Z1-Z2-X2。F1是色氨基酸或乾酪胺酸或其它芳香族氨基酸。Z1和Z2是任意兩個帶正電荷的氨基酸如賴氨酸或精氨酸等。X1是醋酸基或其它N-末端保護(hù)基。X2是氨基，乙醇氨基或其它C-末端保護(hù)基。
6. 對第5項(xiàng)所言及分子中之氨基酸進(jìn)行改造如削減，增加或者置換所產(chǎn)生的多肽體。
7. 在第5項(xiàng)和第6項(xiàng)的多肽體中使用D-形氨基酸。
8. 把第5項(xiàng)，第6項(xiàng)和第7項(xiàng)的多肽體兩端的保護(hù)基摘除或者改造所產(chǎn)生的修飾分子。
9. 第1至8項(xiàng)所述的任何多肽體的氨基酸逆排列分子。
10. 醫(yī)藥制品中含第1至9項(xiàng)所述的任何多肽體。
全文摘要
圓餅狀結(jié)構(gòu)體含有3對內(nèi)部二硫鍵形成有內(nèi)環(huán)和外環(huán)的圓餅形狀的構(gòu)造。這里探索到圓餅狀結(jié)構(gòu)體的內(nèi)環(huán)上存在兩個抗毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞活性區(qū),其活性能夠轉(zhuǎn)達(dá)到相對應(yīng)的多肽體上。由此發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了兩個具有抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長活性的微小多肽體。它們的長度分別僅為7和10個氨基酸。這些多肽體易于被制造和大量生產(chǎn),是治療腫瘤和防治糖尿病所致失明等疾病的新的血管抑制素。
文檔編號C07K7/00GK1336380SQ0010995
公開日2002年2月20日 申請日期2000年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月28日
發(fā)明者竇德獻(xiàn) 申請人:竇德獻(xiàn)