用于治療高鉀血癥的微孔性的硅酸鋯的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的微孔性的硅酸鋯組合物，其被配制以從胃腸道以提高的速度除去毒素、例如鉀離子，而不引起不期望的副作用。設(shè)計(jì)了優(yōu)選的制劑，以避免患者尿液的pH的增加和/或避免顆?？赡苓M(jìn)入患者的血流。還公開了用于制備顯示提高的鉀交換容量水平的UZSi-9的高純度結(jié)晶的方法。這些組合物尤其可用于高鉀血癥的治療性治療。
【專利說明】用于治療高鉀血癥的微孔性的硅酸鋯
[0001]發(fā)明背景
[0002](1)發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明涉及新的微孔性的硅酸鋯組合物，其被配制以從胃腸道以提高的速度除去毒素、例如鉀離子或銨離子，而不引起不期望的副作用。設(shè)計(jì)了優(yōu)選的制劑，以避免顆?？赡苓M(jìn)入患者的血流和患者的尿的PH的可能的增加。這些組合物尤其可用于高鉀血癥的治療性治療。還公開了具有提高的純度和鉀交換容量(KEC)的微孔性的硅酸鋯組合物和用于制備所述微孔性的硅酸鋯組合物的方法和裝置。
[0004](1)相關(guān)領(lǐng)域描述
[0005]急性高鉀血癥是由提高的血鉀水平導(dǎo)致的嚴(yán)重的危及生命的病癥。鉀是普遍存在的離子，參與多種人體內(nèi)的過程。它是最豐富的細(xì)胞內(nèi)陽離子，且對(duì)于眾多生理過程而言至關(guān)重要，包括細(xì)胞膜電位的保持、細(xì)胞體積的自身穩(wěn)定和動(dòng)作電位傳導(dǎo)。其主要的膳食來源為蔬菜(西紅柿和馬鈴薯)、水果(橙、香蕉)和肉。血漿中正常的鉀水平為3.5-5.0mmol/1，腎是鉀水平的主要的調(diào)節(jié)器。腎的鉀消除是被動(dòng)的(通過腎小球)，伴隨近端小管和享勒袢的升支中的主動(dòng)重吸收。在遠(yuǎn)端小管和集合管中有鉀的主動(dòng)排除，這兩種過程均受醛固酮控制。
[0006]增加的細(xì)胞外鉀水平導(dǎo)致細(xì)胞的膜電位的去極化。這種去極化打開一些電壓門控鈉通道，但不足以產(chǎn)生動(dòng)作電位。在短期的時(shí)間之后，打開的鈉通道失活，并變得具有不應(yīng)性，增加了產(chǎn)生動(dòng)作電位的閾值。這造成神經(jīng)肌肉-的、心臟的-和胃腸道的器官系統(tǒng)的損害，且這種損害是高鉀血癥時(shí)所觀測(cè)到的癥狀的原因。其中最重要的問題是對(duì)心臟系統(tǒng)的影響，其中心臟傳導(dǎo)的損害可以導(dǎo)致致命的心律失常諸如心搏停止或心室纖維性顫動(dòng)。由于致命的心律失常 的可能性，高鉀血癥表示必須立即糾正的急性代謝性急癥。
[0007]當(dāng)有過量的血清鉀(經(jīng)口攝入、組織分解)產(chǎn)生時(shí)，可出現(xiàn)高鉀血癥。作為高鉀血癥的最常見原因的無效消除可以是激素的(當(dāng)在醛固酮缺乏時(shí))、藥理學(xué)的(使用ACE-抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑治療)，或更常見的是由于腎功能降低或晚期心力衰竭。高鉀血癥最常見的原因是腎機(jī)能不全，且腎衰竭程度和血清鉀(S-K)水平之間有密切的聯(lián)系。此外，多種不同的常用藥物引起高鉀血癥，諸如ACE-抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、保鉀利尿劑(例如阿米洛利、螺內(nèi)酯)、NSAID(諸如布洛芬、萘普生、塞來考昔)、肝素和某些細(xì)胞毒藥物和/或抗生素藥物(諸如環(huán)孢菌素和甲氧芐啶)。最后，受體阻斷劑、地高辛或琥珀酰膽堿是高鉀血癥的另外的眾所周知的原因。此外，嚴(yán)重程度的充血性心臟病、大面積受傷、燒傷或血管內(nèi)溶血引起高鉀血癥，代謝性酸中毒(最常為糖尿病酮癥酸中毒的部分)也可引起聞鐘血癥。
[0008]高鉀血癥的癥狀為有些非特異性，且一般包括不適、心悸和肌無力或心律失常的征兆、諸如心悸、心搏快慢交替或頭暈/昏厥。然而高鉀血癥經(jīng)常在用于醫(yī)學(xué)障礙的常規(guī)篩選血液檢查期間發(fā)現(xiàn)，或在發(fā)展了嚴(yán)重的并發(fā)癥之后發(fā)現(xiàn)、諸如心律失?；蜮?。診斷通過S-K測(cè)定明確地確立。
[0009]治療取決于S-K水平。在較輕的病例(S-K在5-6.5mmol/l之間)，使用鉀結(jié)合樹脂(Kayexalate? )的急性期治療結(jié)合膳食建議(低鉀飲食)以及藥物治療的可能的調(diào)
整(如果使用引起高鉀血癥的藥物治療)是護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)；如果S-κ高于6.5mmol/l或如果存在心率失常，則要求進(jìn)行緊急降低鉀和用醫(yī)療設(shè)備的密切監(jiān)測(cè)。通常使用以下的治療:
[0010].Kayexalate?,一種在腸中結(jié)合鉀的樹脂，并因此增加糞便排泄，從而降低s-κ水平。然而，由于Kayeialate?已顯示引起腸梗阻和可能的腸破裂。此外，在治療同時(shí)需
要誘導(dǎo)腹瀉。這些因素降低了使用Kayexalate?治療的適應(yīng)性。
[0011].胰島素IV(+葡萄糖以防止低血糖)，其使鉀進(jìn)入細(xì)胞并離開血液。
[0012].鈣補(bǔ)充。鈣不降低S-κ，但其增加心肌興奮性并由此穩(wěn)定心肌，減少心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。
[0013].碳酸氫鹽。碳酸氫鹽離子會(huì)刺激K+和Na+交換，因此導(dǎo)致刺激鈉-鉀ATP酶。
[0014].透析(在重癥病例中)。
[0015]實(shí)際增加鉀從身體消除的唯一的藥理學(xué)療法是Kayexalate?^然而，由于需要
誘導(dǎo)腹瀉，Kayexalate?.不能以長期方案施用，且即使在急性期，誘導(dǎo)腹瀉的需要以及只有邊際效應(yīng)和污穢的氣味 和感受，減低了其有用性。
[0016]美國專利編號(hào)6，579，460,6, 099, 737和6，332，985中描述了使用硅酸鋯或硅酸鈦微孔性離子交換劑以從血液或透析液中除去有毒陽離子和陰離子，其各自全部引入本文。微孔性離子交換劑的另外的實(shí)例發(fā)現(xiàn)于美國專利編號(hào)6，814，871,5, 891，417和5，888，472中，其各自全部引入本文。
[0017]本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)當(dāng)在高鉀血癥的治療中在體內(nèi)使用已知的硅酸鋯組合物除去鉀時(shí)，其可顯示不希望的效果。尤其是，硅酸鋯分子篩組合物的施用與以下相關(guān):發(fā)生混合白細(xì)胞炎癥、最輕微的急性膀胱炎和在動(dòng)物研究中在腎盂和尿液中觀測(cè)到未確定晶體，以及尿液pH的增加。此外，已知的硅酸鋯組合物具有結(jié)晶雜質(zhì)的問題和不希望的低的陽離子交換容量的問題。
[0018]本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了致力于解決與現(xiàn)有的高鉀血癥治療相關(guān)的問題的新的硅酸鋯分子篩，和使用這些新的組合物治療高鉀血癥的新的方法。
[0019]發(fā)明概述
[0020]硅酸鋯和鍺酸鋯分子篩具有由ZrO3八面體單元以及至少一種SiO2四面體單元和GeO2四面體單元組成的微孔性的結(jié)構(gòu)。這些分子篩具有以下實(shí)驗(yàn)式:
[0021]ApMxZr1^xSinGeyOm(I)
[0022]其中A是可交換陽離子，選自鉀離子、鈉離子、銣離子、銫離子、鈣離子、鎂離子、水合氫離子(hydronium ion)或其混合物，M是至少一種骨架金屬,選自鉿(4+)、錫(4+)、銀(5+)、鈦(4+)、鈰(4+)、鍺(4+)、鐠(4+)和鋱(4+)，〃p〃具有約I至約20的值，〃x〃具有O至低于I的值，〃n〃具有約O至約12的值，〃y〃具有O至約12的值，〃m〃具有約3至約36的值，且l〈n+y〈12。鍺可以代替硅、鋯或其組合。由于該組合物在體液中基本上是不溶解的(在中性或堿性pH)，它們可以口服攝入以在胃腸系統(tǒng)中除去毒素。[0023]在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物顯示大于3微米的中位粒度，在組合物中低于7%的顆粒具有小于3微米的直徑。優(yōu)選地，在組合物中低于5%的顆粒具有小于3微米的直徑，更優(yōu)選在組合物中低于4%的顆粒具有小于3微米的直徑，更優(yōu)選在組合物中低于3%的顆粒具有小于3微米的直徑，更優(yōu)選低于2%的顆粒在組合物中具有小于3微米的直徑，更優(yōu)選低于1%的顆粒在組合物中具有小于3微米的直徑，更優(yōu)選低于0.5%的顆粒在組合物中具有小于3微米的直徑。最優(yōu)選地，沒有顆?；蛑挥泻哿康念w粒具有小于3微米的直徑。
[0024]中位和平均粒度優(yōu)選大于3微米，且對(duì)于某些應(yīng)用而言達(dá)到約1000微米量級(jí)的尺寸的顆粒是可能的。優(yōu)選地，中位粒度范圍為5至1000微米、更優(yōu)選10至600微米、更優(yōu)選15至200微米、且最優(yōu)選為20至100微米。
[0025]在一個(gè)實(shí)施方案中，顯示所述中位粒度和上文所述的組合物中的小于3微米的直徑的顆粒部分的組合物還顯示以重量計(jì)12%以下的鈉含量。優(yōu)選地，鈉含量為以重量計(jì)9%以下、更優(yōu)選鈉含量為以重量計(jì)6%以下、更優(yōu)選鈉含量為以重量計(jì)3%以下、更優(yōu)選鈉含量范圍為以重量計(jì)0.05至3%、且最優(yōu)選以重量計(jì)0.01%或更低或盡可能低。
[0026]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包括膠囊或片劑形式的組合物的藥物產(chǎn)品。
[0027]在一個(gè)實(shí)施方案中提供了分子篩，其具有提高的陽離子交換容量，特別是鉀交換容量。所述提高的陽離子交換容量通過專門的方法和反應(yīng)器構(gòu)造獲得，所述反應(yīng)器構(gòu)造在反應(yīng)的整個(gè)期間提升且更充分地懸浮結(jié)晶。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，UZS1-9結(jié)晶具有超過2.5meq/g的鉀交換容量、更優(yōu)選超過3.5meq/g、更優(yōu)選超過4.0meq/g、更優(yōu)選為4.3至4.8meq/g、甚至更優(yōu)選4.4至4.7meq/g、最優(yōu)選約4.5meq/g的鉀交換容量。依據(jù)下文的實(shí)施例13制備了鉀交換容量范圍為3.7-3.9的UZS1-9結(jié)晶。
[0028]本發(fā)明組合物可用于治療高鉀血癥的治療，其包括向有需要的患者施用所述組合物。施用的劑量可根據(jù)所述`治療是用于慢性還是急性高鉀血癥而變化。用于治療急性高鉀血癥的劑量高于用于治療慢性高鉀血癥的劑量。對(duì)于治療急性高鉀血癥而言，劑量優(yōu)選范圍為約0.7至1，500mg/Kg/天、更優(yōu)選為約500至1，000mg/Kg/天、最優(yōu)選為約700mg/Kg/天。用于在人類患者中治療急性高鉀血癥的典型的日劑量(取決于鉀交換容量)的范圍將為約50mg至60g每天、更優(yōu)選約Img至30g每天、更優(yōu)選3至9g每天、且最優(yōu)選約3g每天。對(duì)于治療慢性高鉀血癥而言，劑量優(yōu)選范圍為0.25至100mg/Kg/天、更優(yōu)選為10至70mg/Kg/天、且最優(yōu)選為約50mg/Kg/天。用于在人類患者中治療慢性高鉀血癥的典型的日劑量范圍將為約0.020至IOg每天、更優(yōu)選為0.1至Ig每天、且最優(yōu)選為約0.5g每天。
[0029]對(duì)于鉀交換容量(KEC)較高的組合物，劑量通常會(huì)較低，這是因?yàn)樗鼋M合物在患者中降低鉀水平的功效增加。對(duì)于治療急性高鉀血癥而言，劑量優(yōu)選范圍為約0.7至800mg Kg/天、更優(yōu)選約280至500mg/Kg/天、且最優(yōu)選約390mg/Kg/天。用于在人類患者中治療急性高鉀血癥的典型的日劑量(取決于鉀交換容量)的范圍將為約50mg至33g每天、更優(yōu)選約Img至30g每天、更優(yōu)選3至9g每天、且最優(yōu)選約3g每天。對(duì)于治療慢性高鉀血癥而言，劑量優(yōu)選范圍為0.25至55mg/Kg/天、更優(yōu)選5至40mg/Kg/天、且最優(yōu)選約30mg/Kg/天。用于在人類患者中治療慢性高鉀血癥的典型的日劑量范圍將為約0.020至5g每天、更優(yōu)選0.05至0.7g每天、且最優(yōu)選約0.5g每天。
[0030]本發(fā)明組合物可通過將如上文所述的硅酸鋯組合物進(jìn)行篩分或者進(jìn)行篩分和離子交換處理的組合(如本文進(jìn)一步所述)而制備。[0031]附圖簡述
[0032]圖1是顯示微孔性的硅酸鋯Na2.19ZrSi3.Q109.n..2.71H20(MW420.71)的結(jié)構(gòu)的多面體圖。
[0033]圖2顯示根據(jù)實(shí)施例8的ZS-9批次5332-04310-A的粒度分布。
[0034]圖3顯示根據(jù)實(shí)施例8的ZS-9批次5332-15410-A的粒度分布。
[0035]圖4顯示根據(jù)實(shí)施例8的ZS-9臨床前批次的粒度分布。
[0036]圖5顯示根據(jù)實(shí)施例9的批次5332-04310A未篩分的粒度分布。
[0037]圖6顯示根據(jù)實(shí)施例9的批次5332-04310A635目的粒度分布。
[0038]圖7顯示根據(jù)實(shí)施例9的批次5332-04310A450目的粒度分布。
[0039]圖8顯示根據(jù)實(shí)施例9的批次5332-04310A325目的粒度分布。
[0040]圖9顯示根據(jù)實(shí)施例9的批次5332-04310A230目的粒度分布。
[0041]圖10:根據(jù)實(shí)施例12制備的ZS-9的XRD圖。
[0042]圖11:根據(jù)實(shí)施例12制備的ZS-9的FTIR圖。
[0043]圖12:根據(jù)實(shí)施例13制備的ZS-9的XRD圖。
[0044]圖13:根據(jù)實(shí)施例13制備的ZS-9的FTIR圖。
[0045]圖14:空白溶液色譜圖的實(shí)例
[0046]圖15:試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)溶液色譜圖的實(shí)例。
[0047]圖16:示例樣品色譜圖。
[0048]圖17:具有標(biāo)準(zhǔn)的攪拌器排布的反應(yīng)容器。
[0049]圖18:用于制備提高的ZS-9的具有擋板的反應(yīng)容器
[0050]圖19:用于制備提高的ZS-9的200-L反應(yīng)容器的擋板設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)
[0051]發(fā)明詳述
[0052]本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了致力于解決在例如用于治療高鉀血癥的分子篩吸收劑的治療應(yīng)用中的副作用的問題的新的硅酸鋯分子篩吸收劑。硅酸鋯具有由ZrO2八面體單元和SiO2四面體單元組成的微孔性的骨架結(jié)構(gòu)。圖1為顯示微孔性的硅酸鋯Na2.^ZrSiicilO9.n.? 2.71H20(MW420.71)結(jié)構(gòu)的多面體圖。深色的多邊形描繪了八面體的氧化鋯單元，而淺色多邊形描繪了四面體的氧化硅單元。在圖1中沒有描繪陽離子。
[0053]本發(fā)明的微孔性的交換劑對(duì)于鉀或銨具有大容量和強(qiáng)親和力，即選擇性。可獲得十一種類型的硅酸鋯，UZS1-1至UZS1-ΙΙ，已經(jīng)開發(fā)出對(duì)離子具有不同親和力的每一種。參見例如，美國專利編號(hào)5，891，417。UZS1-9 (也被稱為ZS-9)是特別有效的吸收鉀和銨的硅酸鋯吸收劑。這些硅酸鋯具有以下實(shí)驗(yàn)式:[0054]ApMxZr1^xSinGeyOm(I)
[0055]其中A是可交換陽離子，選自鉀離子、鈉離子、銣離子、銫離子、鈣離子、鎂離子、水合氫離子或其混合物，M是至少一種骨架金屬，選自鉿(4+)、錫(4+)、鈮(5+)、鈦(4+)、鈰(4+)、鍺(4+)、鐠(4+)和鋱(4+)、〃p〃具有約I至約20的值，〃X〃具有O至低于I的值，〃n〃具有約O至約12的值，〃y〃具有O至約12的值，〃m〃具有約3至約36的值，且l〈n+y〈12。鍺可以代替硅、鋯或其組合。優(yōu)選X和y是O或者均接近0，因?yàn)殒N和其他金屬常常以痕量存在。由于該組合物在體液中基本上是不溶解的(在中性或堿性pH)，它們可以口服攝入以在胃腸系統(tǒng)中除去毒素。[0056]通過反應(yīng)混合物的熱液結(jié)晶(hydrothermal crystallization)制備所述錯(cuò)金屬酸鹽(metallate),所述反應(yīng)混合物通過將錯(cuò)、娃和/或鍺、任選地一種或多種M金屬、至少一種堿金屬的反應(yīng)性來源以及水組合來制備。所述堿金屬用作模板劑(templatingagent)?？梢允褂每梢运鉃檠趸喕驓溲趸喌娜魏武喕衔铩＿@些化合物的具體實(shí)例包括錯(cuò)醇鹽，例如正丙醇錯(cuò)、氫氧化錯(cuò)、醋酸錯(cuò)、氯氧化錯(cuò)(zirconium oxychloride)、氯化鋯、磷酸鋯和硝酸氧鋯。二氧化硅的來源包括膠態(tài)氧化硅、氣相二氧化硅和硅酸鈉。鍺的來源包括氧化鍺、鍺醇鹽和四氯化鍺。堿金屬源(alkali source)包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化銣、氫氧化銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銣、碳酸銫、鹵化鈉、鹵化鉀、鹵化銣、鹵化銫、乙二胺四乙酸鈉(EDTA)、EDTA鉀、EDTA銣和EDTA銫。M金屬來源包括M金屬氧化物、醇鹽、鹵鹽、乙酸鹽、硝酸鹽和硫酸鹽。M金屬來源的具體實(shí)例包括但不限于鈦醇鹽、四氯化鈦、三氯化鈦、二氧化鈦、四氯化錫、異丙醇錫、異丙醇鈮、水合氧化鈮、異丙醇鉿、氯化鉿、二氯一氧化鉿(hafnium oxychloride)、氯化鋪、氧化鋪和硫酸鋪。
[0057]通常，用于制備本發(fā)明的鋯金屬酸鹽或鈦金屬酸鹽離子交換組合物的熱液方法涉及形成在氧化物的摩爾比值方面由下式表示的反應(yīng)混合物:
[0058]aA20: bM0q/2: l_bZr02: cSi02: dGe02: eH20
[0059]其中〃a〃具有約0.25至約40的的值，〃b〃具有約O至約I的值，〃q〃是M的化合價(jià)，〃c〃具有約0.5至約30的值，〃d〃具有約O至約30的值，且〃e〃具有10至約3000的值。該反應(yīng)混合物通過以下來制備:將所希望的來源的鋯、硅和任選地鍺、堿金屬和任選的M金屬以任意順序混合，以得到所需的混合物。還需要該混合物具有堿性pH、且優(yōu)選至少為8的pH。通過加入過量的堿金屬氫氧化物和/或該混合物其他組分的堿性化合物來控制該混合物的堿性。形成反應(yīng)混合物后，接著將其在約100°C至約250°C的溫度在密封的反應(yīng)容器中、在自生壓力下反應(yīng)約 I至約30天。在該時(shí)間之后，將該混合物過濾以分離固體產(chǎn)物，將其用去離子水、酸或稀酸洗滌，并干燥?？梢允褂帽姸喔稍锛夹g(shù)，包括真空干燥、盤式干燥、流化床干燥。例如，所述過濾的物質(zhì)可以在空氣中或在真空下烘干。
[0060]考慮到引用的便捷，已對(duì)硅酸鋯分子篩和鍺酸鋯分子篩的不同的結(jié)構(gòu)類型給出了隨意的命名，UZS1-Ι，其中〃1"表示結(jié)構(gòu)類型"1〃的骨架。即，一種或多種具有不同實(shí)驗(yàn)式的硅酸鋯和/或鍺酸鋯分子篩可以具有相同的結(jié)構(gòu)類型。
[0061]以下實(shí)施例中的X-射線圖使用標(biāo)準(zhǔn)的X-射線粉末衍射技術(shù)獲得，并在美國專利編號(hào)5，891，417中報(bào)道。輻射源為在45Kv和35ma操作的高強(qiáng)度X射線管。通過適合的基于計(jì)算機(jī)的技術(shù)得到來自銅Κ-α輻射的衍射圖。將扁平的壓制的粉末樣品連續(xù)在2° (2 Θ )/分鐘掃描。從表達(dá)為2 Θ的衍射峰的位置得到以埃為單位的晶面間距(d)，其中Θ為布拉格角，如由數(shù)字化的數(shù)據(jù)可見。強(qiáng)度由扣除背景后的衍射峰的積分面積確定，"I。"是最強(qiáng)譜線或峰的強(qiáng)度，"I"是其他每個(gè)峰的強(qiáng)度。
[0062]如本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解的，參數(shù)2 Θ的測(cè)定存在人為和機(jī)械誤差，兩種誤差組合可對(duì)每個(gè)報(bào)道的2 Θ值帶來約±0.4的不確定性。當(dāng)然該不確定性也表現(xiàn)在所報(bào)道的d-間距值，其是由Θ值計(jì)算得到的。該不準(zhǔn)確性在本領(lǐng)域是普遍的，并且其并不足以妨礙對(duì)本發(fā)明的結(jié)晶材料彼此之間及與現(xiàn)有技術(shù)中的組合物之間的區(qū)分。在一些所報(bào)道的X-射線圖譜中，d-間距的相對(duì)強(qiáng)度用符號(hào)vs、s、m和w表示，其分別代表非常強(qiáng)、強(qiáng)、中等和弱。按照 100x1/1。，上述表示被定義為 w=0-15;m=15-60; s=60-80 和 vs=80-100。[0063]在某些情況中合成的產(chǎn)物的純度可根據(jù)其X-射線粉末衍射圖評(píng)價(jià)。因此，例如，如果樣品被稱為是純的，其僅旨在表明該樣品的X-射線圖沒有歸因?yàn)榻Y(jié)晶雜質(zhì)的譜線，而不是沒有無定形物質(zhì)存在。
[0064]本發(fā)明的結(jié)晶組合物可通過它們的X-射線粉末衍射圖表征，且其可具有包含以下各表中描述的d-間距和強(qiáng)度的X-射線圖譜之一。如美國專利編號(hào)5，891，417中報(bào)道的ZS-1l的X-射線圖譜如下:
[0065]
【權(quán)利要求】
1.陽離子交換組合物，其包含式(I)的的硅酸鋯:
ApMxZr1^xSinGeyOm(I) 其中 A是鉀離子、鈉離子、銣離子、銫離子、鈣離子、鎂離子、水合氫離子或其混合物， M是至少一種骨架金屬，其中所述骨架金屬是鉿(4+)、錫(4+)、鈮(5+)、鈦(4+)、鈰(4+)、鍺(4+)、鐠(4+)、鋱(4+)或其混合物， 〃P〃具有約I至約20的值， 〃x〃具有O至低于I的值， 〃n〃具有約O至約12的值， 〃y〃具有O至約12的值， 〃m〃具有約3至約36的值，且l〈n+y〈12， 其中所述組合物顯示大于3微米中位粒度，且所述組合物中低于7%的顆粒具有小于3微米的直徑，且所述組合物顯示以重量計(jì)12%以下的鈉含量。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述鈉含量以重量計(jì)少于6%。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述鈉含量以重量計(jì)為0.05至3%。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述鈉含量以重量計(jì)少于0.01%。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中在組合物中低于4%的顆粒具有小于3微米的直徑。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中在組合物中低于1%的顆粒具有小于3微米的直徑。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述中位粒度范圍為5至1000微米。
8.權(quán)利要求1的組合物,其中所述中位粒度范圍為20至100微米。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物顯示表明至少以下的d-間距值的X-射線粉末衍射譜: 具有第一個(gè)強(qiáng)度值的在2.7-3.5埃范圍內(nèi)的第一個(gè)d-間距， 具有第二個(gè)強(qiáng)度值的在5.3-6.1范圍內(nèi)的第二個(gè)d-間距，其中第二個(gè)強(qiáng)度值小于第一個(gè)強(qiáng)度值， 具有第三個(gè)強(qiáng)度值的在1.6-2.4埃范圍內(nèi)的第三個(gè)d-間距， 具有第四個(gè)強(qiáng)度值的在2.0-2.8埃范圍內(nèi)的第四個(gè)d-間距，和具有第五個(gè)強(qiáng)度值的在5.9-6.7埃范圍內(nèi)的第五個(gè)d-間距，其中所述第三個(gè)、第四個(gè)和第五個(gè)強(qiáng)度值各自低于第一個(gè)和第二個(gè)強(qiáng)度值。
10.陽離子交換組合物，其包含式(I)的硅酸鋯:
ApMxZr1^xSinGeyOm(I) 其中 A是鉀離子、鈉離子、銣離子、銫離子、鈣離子、鎂離子、水合氫離子或其混合物、 M是至少一種骨架金屬，其中所述骨架金屬是鉿(4+)、錫(4+)、鈮(5+)、鈦(4+)、鈰(4+)、鍺(4+)、鐠(4+)、鋱(4+)或其混合物， 〃P〃具有約I至約20的值， 〃x〃具有O至低于I的值， 〃n〃具有約O至約12的值， 〃y〃具有O至約12的值，〃m〃具有約3至約36的值，且l〈n+y〈12， 其中所述組合物顯示大于3.5meq/g的陽離子交換容量。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中鉀交換容量為3.7至4.7meq/g。
12.權(quán)利要求10的組合物，其中所述組合物顯示大于3微米的中位粒度，且在所述組合物中低于7%的顆粒具有小于3微米的直徑，且所述組合物顯示以重量計(jì)12%以下的鈉含量。
13.權(quán)利要求10的組合物，其中所述組合物顯示表明至少以下的d-間距值的X-射線粉末衍射譜: 具有第一個(gè)強(qiáng)度值的在2.7-3.5埃范圍內(nèi)的第一個(gè)d-間距， 具有第二個(gè)強(qiáng)度值的在5.3-6.1范圍內(nèi)的第二個(gè)d-間距,其中第二個(gè)強(qiáng)度值小于第一個(gè)強(qiáng)度值， 具有第三個(gè)強(qiáng)度值的在1.6-2.4埃范圍內(nèi)的第三個(gè)d-間距， 具有第四個(gè)強(qiáng)度值的在2.0-2.8埃范圍內(nèi)的第四個(gè)d-間距，和具有第五個(gè)強(qiáng)度值的在5.9-6.7埃范圍內(nèi)的第五個(gè)d-間距，其中所述第三個(gè)、第四個(gè)和第五個(gè)強(qiáng)度值各自低于第一個(gè)和第二個(gè)強(qiáng)度值。
14.權(quán)利要求13的組 合物，其中鉀交換容量大于4.0meq/g。
15.權(quán)利要求13的組合物，其中鉀交換容量大于4.4meq/g。
16.權(quán)利要求13的組合物，其中鉀交換容量為3.7至4.7meq/g。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中所述組合物顯示大于3微米中位粒度，且所述組合物中低于7%的顆粒具有小于3微米的直徑，且所述組合物顯示以重量計(jì)12%以下的鈉含量。
18.膠囊或片劑形式的包含權(quán)利要求1的組合物的藥物產(chǎn)品。
19.膠囊或片劑形式的包含權(quán)利要求10的組合物的藥物產(chǎn)品。
20.膠囊或片劑形式的包含權(quán)利要求17的組合物的藥物產(chǎn)品。
21.治療高鉀血癥的方法，其包括向有需要的患者施用權(quán)利要求1的組合物。
22.治療高鉀血癥的方法，其包括向有需要的患者施用權(quán)利要求10的組合物。
23.治療高鉀血癥的方法，其包括向有需要的患者施用權(quán)利要求17的組合物。
24.權(quán)利要求21的方法，其中所述患者罹患急性高鉀血癥。
25.權(quán)利要求24的方法，其中向所述患者施用約0.7至1，500mg/Kg/天的劑量。
26.權(quán)利要求24的方法，其中向所述患者施用約500至1，000mg/Kg/天的劑量。
27.權(quán)利要求24的方法，其中向所述患者施用約700mg/Kg/天的劑量。
28.權(quán)利要求21的方法，其中所述患者罹患慢性高鉀血癥。
29.權(quán)利要求28的方法，其中向所述患者施用約0.25至100mg/Kg/天的劑量。
30.權(quán)利要求28的方法,其中向所述患者施用約10至70mg/Kg/天的劑量。
31.權(quán)利要求28的方法,其中向所述患者施用約50mg/Kg/天的劑量。
32.權(quán)利要求21的方法，其中所述患者有充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。
33.權(quán)利要求21的方法，其中所述患者具有由提高的鈉水平導(dǎo)致的水腫。
34.制備權(quán)利要求1的組合物的方法，其包括: 在反應(yīng)器中提供包含硅酸鈉和醋酸鋯的反應(yīng)混合物； 在一個(gè)或多個(gè)擋板樣結(jié)構(gòu)的存在下使用攪拌器攪拌該反應(yīng)混合物；和從該反應(yīng)器得到所述陽離子交換組合物，其中所述擋板樣結(jié)構(gòu)的存在提高所得到的組合物的晶體純度和鉀交換容量。
35.權(quán)利要求34的方法，其還包括將所述硅酸鋯與強(qiáng)酸的稀溶液和/或水接觸的步驟。
36.權(quán)利要求34的方法，其還包括篩分所述陽離子交換組合物以得到期望的粒度分布的步驟。
37.根據(jù)權(quán)利要求34的方法制備的且具有大于3.7meq/g的鉀交換容量的微孔性的硅酸鋯組合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法制備的且具有3.7至4.0meq/g的范圍內(nèi)的鉀交換容量的微孔性的硅酸鋯組合物。
39.反應(yīng)器，其包含: 具有至少20-L的容積以及內(nèi)壁和外壁的反應(yīng)容器； 反應(yīng)容器內(nèi)的攪拌器； 鄰近反應(yīng)容器的外壁的冷卻套； 鄰近反應(yīng)容器內(nèi)壁的且被置于操作上靠近所述攪拌器的至少一種擋板樣結(jié)構(gòu)，以在反應(yīng)容器內(nèi)提供固體的均勻的懸浮。
40.依據(jù)權(quán)利要求39的反應(yīng)器，其中所述反應(yīng)容器具有200-L至2000-L的范圍內(nèi)的容積。
41.在權(quán)利要求39的反應(yīng)`器中制備的且具有3.7至4.0meq/g范圍內(nèi)的鉀交換容量的微孔性的硅酸鋯組合物。
42.用于在權(quán)利要求39的反應(yīng)器內(nèi)制備微孔性的硅酸鋯組合物的方法，其包括: 在所述反應(yīng)器中提供包含硅酸鈉和醋酸鋯的反應(yīng)混合物； 使用攪拌器和反應(yīng)器的擋板樣結(jié)構(gòu)攪拌該反應(yīng)混合物；和 從該反應(yīng)器得到所述微孔性的硅酸鋯，其中所述微孔性的硅酸鋯具有大于2.5meq/g的鉀交換容量。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述微孔性的硅酸鋯具有大于3.7meq/g的鉀交換容量。
44.權(quán)利要求42的方法，其中所述微孔性的硅酸鋯具有3.7至4.0meq/g的范圍內(nèi)的鉀交換容量。
45.權(quán)利要求10的組合物，其中所述組合物的FTIR圖譜不包含約764和955CHT1處的吸收峰。
46.權(quán)利要求10的組合物，其中所述組合物的XRD圖不在7.5、32或42.5的2-Θ值處顯示顯著的峰。
【文檔編號(hào)】C01B39/06GK103534209SQ201280017682
【公開日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2012年2月10日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月11日
【發(fā)明者】D·J·凱澤, A·F·古伊勒姆 申請(qǐng)人:Zs制藥公司