專利名稱：利用有機(jī)鎂試劑制備高分子負(fù)載有機(jī)錫化合物的方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制備應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及固相有機(jī)錫化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)在當(dāng)今的新藥研發(fā)中，固相有機(jī)試劑已經(jīng)被廣泛使用。其最大的優(yōu)點(diǎn)是純化簡單，僅用過濾即可除去雜質(zhì)，深受新藥研究人員的歡迎。在藥物合成中，Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)是最常用的反應(yīng)之一。其中的硼酸試劑的制備形成了一個(gè)龐大的產(chǎn)業(yè)。但是，這個(gè)反應(yīng)有其局限性1)有時(shí)不反應(yīng)；2)有的硼酸試劑不穩(wěn)定，生產(chǎn)有困難。而Stille偶聯(lián)反應(yīng)可以克服以上的缺點(diǎn)，但有機(jī)錫試劑的毒性制約了 Stille偶聯(lián)反應(yīng)在藥物合成中的使用。為了克服液體有機(jī)錫試劑的毒性和純化上的困難，德國化學(xué)家Newmann在二十世紀(jì)80年代中期對(duì)固相有機(jī)錫試劑在有機(jī)合成中的廣泛應(yīng)用做了進(jìn)一步的研究工作，并成功地合成了以聚苯乙烯為骨架的固相有機(jī)錫化合物(la) [Gerigk, U. ；Gerlach, Μ.；Neumann, W. P. ；Vieler, R. ；ffeintritt, V. Synthesis 1990，448-452 頁]。
權(quán)利要求
1.一種利用有機(jī)鎂試劑制備高分子負(fù)載有機(jī)錫化合物的方法，其特征在于先利用鹵化物和鎂試劑反應(yīng)獲得有機(jī)鎂試劑，再利用有機(jī)鎂試劑和負(fù)載三烷基鹵化錫基團(tuán)的樹脂或硅膠I反應(yīng)來制備固相有機(jī)錫化合物2，其反應(yīng)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的有機(jī)錫化合物的制備方法，其特征在于所述負(fù)載三烷基鹵化錫基團(tuán)的樹脂或硅膠I包括聚乙二醇，聚苯乙烯，聚乙烯，苯乙烯/乙烯共聚物，乙烯/丙烯共聚物，聚酰胺，多肽或聚酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的有機(jī)錫化合物的制備方法，其特征在于所述負(fù)載三烷基鹵化錫基團(tuán)的樹脂I包括Ia或lb，所述樹脂I、la和Ib的化學(xué)式如下
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的有機(jī)錫化合物的制備方法，其特征在于利用帶有活潑氫的芳香化合物和雜環(huán)合物(Ar-H)和R2^gCl LiCl或(R2N)2MgCl 2L1C1反應(yīng)來制備有機(jī)鎂試劑，其反應(yīng)式如下；
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的有機(jī)錫化合物的制備方法，其特征在于帶有活潑氫的芳香化合物和雜環(huán)合物(Ar-H)和R2WgCl LiCl或(R2N)2MgCl 2L1C1反應(yīng)制得有機(jī)鎂試劑后，和負(fù)載-SnR2X基團(tuán)的樹脂或硅膠I反應(yīng)制得固相有機(jī)錫化合物3，-SnR2X基團(tuán)中R代表-(CH2)nCH3, n = 0-6, X代表I，Br或Cl ;其反應(yīng)式如下
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的有機(jī)錫化合物的制備方法，其特征在于在(Me2NCH2CH2)2O的存在下，4-碘苯甲酸乙酯和異丙基溴化鎂(iPrMgBr)反應(yīng)形成4-乙氧基羰基苯基溴化鎂。由此形成的有機(jī)鎂試劑和所述樹脂Ia反應(yīng)得到樹脂4，其反應(yīng)式如下
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的有機(jī)錫化合物的制備方法，其特征在于在IBu2AlH和氯化鋰的存在下，4-碘氰基苯和鎂屑反應(yīng)形成4-氰基苯基溴化鎂。由此形成的有機(jī)鎂試劑和所述樹脂Ia反應(yīng)得到樹脂5，其反應(yīng)式如下
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法所制得的有機(jī)錫化合物的應(yīng)用，其特征在于將制得的固相有機(jī)錫化合物樹脂4進(jìn)行堿性水解，酸化后制得樹脂6，其反應(yīng)式如下
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法所制得的有機(jī)錫化合物的應(yīng)用，其特征在于 將制得的固相有機(jī)錫化合物樹脂6和胺反應(yīng)生成酰胺，得到樹脂7，其反應(yīng)式如下
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法所制得的有機(jī)錫化合物的應(yīng)用，其特征在于 將制得的固相有機(jī)錫化合物樹脂6和HOR反應(yīng)生成活潑苯甲酸酯，得到樹脂8， 其反應(yīng)式如下
11.根據(jù)權(quán)利要求10所制得的有機(jī)錫化合物的應(yīng)用，其特征在于將制得的固相有機(jī)錫化合物樹脂8和胺或氨基酸反應(yīng)生成酰胺，得到樹脂7，其反應(yīng)式如下
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11所制得的有機(jī)錫化合物的應(yīng)用，其特征在于將制得的固相有機(jī)錫化合物樹脂9和放射性化學(xué)試劑[X * ]反應(yīng)制得放射性化合物11，反應(yīng)式如下
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的有機(jī)錫化合物的應(yīng)用，其特征在于還包括將所制得的放射性化合物11的純化。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的放射性化合物11的應(yīng)用，其特征在于可被用于哺乳類動(dòng)物包括人類的疾病診斷或治療，包括乳腺癌，神經(jīng)瘤，腦瘤，Sigma受體,MAO受體或腎成像。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種利用有機(jī)鎂試劑制備高分子負(fù)載有機(jī)錫化合物的方法及應(yīng)用，利用有機(jī)鎂試劑和負(fù)載三烷基鹵化錫基團(tuán)的樹脂1反應(yīng)來制備固相有機(jī)錫化合物2，其反應(yīng)式如下所述樹脂1是負(fù)載-SnR2X基團(tuán)的樹脂或硅膠；X和X’分別代表鹵素，包括Cl，Br，I；R基團(tuán)代表-(CH2)nCH3，n＝0-6；solvent代表溶劑，包括四氫呋喃(THF)，1，4-二氧六環(huán)，乙二醇二甲醚，乙醚，叔丁基甲醚，N，N-二甲酰胺(DMF)，N，N-二甲乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮(NMP)；T℃代表反應(yīng)溫度為-55℃-30℃；R1代表芳香基、雜環(huán)、烯基或烷基；本發(fā)明的技術(shù)效果在于對(duì)許多帶有官能團(tuán)的鹵代芳香化合物不需要將官能團(tuán)進(jìn)行化學(xué)保護(hù)，這樣不僅降低了制備成本，而且降低了制備難度等等。
文檔編號(hào)C01B33/14GK102675500SQ201110055619
公開日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2011年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月7日
發(fā)明者朱錫楨 申請(qǐng)人:深圳英利華生物技術(shù)有限公司