專利名稱：高表達(dá)基因組合和其他生物組分組合的計(jì)算機(jī)模擬預(yù)測的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本披露涉及預(yù)測影響生物過程的生物組分，并且更具體地說涉及使用一種生物過程的模型來確定經(jīng)過預(yù)測會(huì)產(chǎn)生該生物過程的一個(gè)令人希望的表型結(jié)果的組分。
背景技術(shù)：
常規(guī)的主要發(fā)現(xiàn)成果典型地集中在一種單一生物組分來改進(jìn)一個(gè)表型結(jié)果。例如，常規(guī)系統(tǒng)可能集中在獲得單一基因來改進(jìn)各種作物物種的性狀。具體來說，各種常規(guī)系統(tǒng)集中在單一基因發(fā)現(xiàn)來改進(jìn)復(fù)雜性狀(如玉米產(chǎn)量)，這時(shí)常僅取得有限的成功。這種有限的成功至少部分可歸因于一種單一組分(如一種基因)對(duì)一種生物過程(如一種復(fù)雜代謝或基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò))的貢獻(xiàn)太小以致不能顯著影響性狀。例如，因?yàn)樵搯我换蚺c其他基因組合起作用，所以過度表達(dá)或敲低該單一基因可能不對(duì)該代謝或基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)具有顯著影響。這一問題還可以適于其他生物和/或化學(xué)反應(yīng)，其中多種組分對(duì)一個(gè)具體結(jié)果負(fù)責(zé)，這樣使得修飾一種單獨(dú)的單一組分可能不會(huì)對(duì)該具體結(jié)果具有作用。例如，影響一種生物過程(如一種生物化學(xué)反應(yīng))的多種酶可以足夠地復(fù)雜，以致使一種單一酶的各種特征減弱可能不對(duì)該生物化學(xué)反應(yīng)具有顯著作用。常規(guī)系統(tǒng)還未能確定可產(chǎn)生如通過一個(gè)計(jì)算機(jī)模型所預(yù)測的局部或總體最佳的表型結(jié)果的單一組分或組分組合的最佳特征。換句話說，常規(guī)系統(tǒng)未能優(yōu)化特征以使得一個(gè)計(jì)算機(jī)模型得以預(yù)測局部或總體最 大化的(或最小化的)表型結(jié)果。需要的是能夠鑒定可以影響一種生物過程的一個(gè)表型結(jié)果的單一組分和/或組分組合。例如，需要的是能夠確定哪些基因與其他基因組合可以被過度表達(dá)和/或敲低來改進(jìn)性狀。此外，常規(guī)發(fā)現(xiàn)技術(shù)可以集中在僅發(fā)現(xiàn)最佳的特征，這些特征典型地未能考慮到與所預(yù)測的最佳值的偏差。然而，出于各種原因，典型地?zé)o法體外或體內(nèi)實(shí)現(xiàn)這樣的最佳值。因此，因?yàn)榭赡軣o法實(shí)現(xiàn)最佳值，所以真實(shí)世界的實(shí)驗(yàn)可能無法實(shí)現(xiàn)所預(yù)測的結(jié)果。因此，需要的是能夠確定在跨越各個(gè)最佳值的范圍內(nèi)具有魯棒性的單一組分或組分組合的最佳值。存在這些和其他問題。發(fā)明概述在此描述了用于使用一種生物過程的模型來預(yù)測可促進(jìn)該生物過程的候選組分(如基因)和/或組分組合(如基因組合)的各種系統(tǒng)、計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品以及方法。根據(jù)本發(fā)明的各種實(shí)現(xiàn)方式，對(duì)于多個(gè)組合中的每一個(gè)，其中該多個(gè)組合各自包含多個(gè)組分，該多個(gè)組分各自直接地或間接地影響一種生物過程的一個(gè)表型結(jié)果，一種用于選擇各自影響該生物過程的候選組分組合的方法可以包括:基于是否該計(jì)算機(jī)模型使用一個(gè)最佳特征預(yù)測該表型結(jié)果的一個(gè)總體或局部最佳值來確定該多個(gè)組分中每一個(gè)的該最佳特征。對(duì)于該多個(gè)組合中的每一個(gè)，該方法可以包括:使用該計(jì)算機(jī)模型確定該多個(gè)組合中的每一個(gè)圍繞與該相應(yīng)多個(gè)組分中的每一個(gè)相關(guān)的這些最佳特征的靈敏度。出于制造展現(xiàn)出或?qū)⒄宫F(xiàn)該表型結(jié)果的一種生物產(chǎn)品的目的，該方法可以進(jìn)一步包括:基于所模擬的表型結(jié)果和對(duì)應(yīng)于該多個(gè)組合中的每一個(gè)所確定的靈敏度來選擇該多個(gè)組合中的一個(gè)或多個(gè)。根據(jù)本發(fā)明的各種實(shí)現(xiàn)方式，對(duì)于各個(gè)候選組分，其中各個(gè)候選組分直接地或間接地影響一種生物過程的一個(gè)表型結(jié)果，其中該表型結(jié)果是通過該生物過程的一個(gè)計(jì)算機(jī)模型來預(yù)測，一種用于選擇影響該生物過程的候選組分的方法可以包括:基于是否該計(jì)算機(jī)模型使用一個(gè)最佳特征預(yù)測該表型結(jié)果的一個(gè)總體或局部最佳值來確定各個(gè)候選組分的該最佳特征。對(duì)于各個(gè)候選組分，該方法可以包括:使用該計(jì)算機(jī)模型確定圍繞該最佳特征的靈敏度。出于制造展現(xiàn)出或?qū)⒄宫F(xiàn)該表型結(jié)果的一種生物產(chǎn)品的目的，該方法可以進(jìn)一步包括:基于該表型結(jié)果和該確定的靈敏度來選擇一種候選組分。附圖簡要說明

圖1是一個(gè)框圖，展示了根據(jù)本發(fā)明的各種實(shí)現(xiàn)方式被配置成選擇可促進(jìn)一種生物過程的單一候選組分或候選組分組合的一種系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)例。圖2是一個(gè)流程圖，展示了根據(jù)本發(fā)明的各種實(shí)現(xiàn)方式選擇可促進(jìn)一種生物過程的候選組分組合的一種方法的一個(gè)實(shí)例。圖3是一個(gè)數(shù)據(jù)流程圖，展示了根據(jù)本發(fā)明的各種實(shí)現(xiàn)方式確定最佳特征的一種方法的一個(gè)實(shí)例。圖4是一個(gè)數(shù)據(jù)流程圖，展示了根據(jù)本發(fā)明的各種實(shí)現(xiàn)方式對(duì)最佳特征執(zhí)行靈敏度分析的一種方法的一個(gè)實(shí)例。圖5是一個(gè)流程圖，展示了根據(jù)本發(fā)明的各種實(shí)現(xiàn)方式選擇可促進(jìn)一種生物過程的單一候選組分的一種方法的一個(gè)實(shí)例。圖6是一個(gè)19862的質(zhì)粒圖，顯示了一個(gè)二元載體中的SoFBP、SoPRK以及ZmP印C表達(dá)盒?！癙r-”前綴表示一個(gè)啟動(dòng)子；“i_”前綴表示一個(gè)內(nèi)含子；“e_”前綴表示一個(gè)增強(qiáng)子；“c_”前綴表示一個(gè)編碼序列；“t_”前綴表示一個(gè)終止子。圖7是一個(gè)19863的質(zhì)粒圖，顯示了一個(gè)二元載體中的SoFBP、SbPPDK以及SbNADP-MD表達(dá)盒。“pr_”前綴表示一個(gè)啟動(dòng)子；“i_”前綴表示一個(gè)內(nèi)含子；“e_”前綴表示一個(gè)增強(qiáng)子；“c_”前綴表示一個(gè)編碼序列；“t_”前綴表示一個(gè)終止子。發(fā)明詳細(xì)說明圖1是一個(gè)框圖，展示了根據(jù)本發(fā)明的各種實(shí)現(xiàn)方式被配置成對(duì)影響一種生物過程的單一候選生物組分或候選生物組分組合進(jìn)行選擇的一種系統(tǒng)100。根據(jù)本發(fā)明的各種實(shí)現(xiàn)方式，系統(tǒng)100除其他之外可以包括一個(gè)用戶界面102、一個(gè)數(shù)據(jù)庫110、一個(gè)計(jì)算機(jī)模型120以及一個(gè)計(jì)算裝置130。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130從以下中選擇:各種候選組合140 (圖1中示為組合140A、140B、……、140N ;下文“組合140”)，如生物組分104 (圖1中示為組分104A、104B、104C、……、104N;下文“組分104”)的基因組合，如影響該生物過程的基因。在本發(fā)明的一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130除其他之外可以包括一個(gè)處理器132和一個(gè)存儲(chǔ)器134。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，處理器132包括被配置成執(zhí)行計(jì)算裝置130的各種功能的一個(gè)或多個(gè)處理器。在本發(fā)明的一些實(shí)現(xiàn)方式中，存儲(chǔ)器134包括一個(gè)或多個(gè)有形的(即非暫時(shí)性的)計(jì)算機(jī)可讀媒體。存儲(chǔ)器134可以包括一個(gè)或多個(gè)指令，該指令當(dāng)由處理器132執(zhí)行時(shí)將處理器132配置成執(zhí)行計(jì)算裝置130的功能。

在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130可以確定組分104的最佳特征，其導(dǎo)致該生物過程的如通過計(jì)算機(jī)模型120所預(yù)測的一個(gè)令人希望的表型結(jié)果。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算機(jī)模型120可以包括被配置成預(yù)測表型結(jié)果或以其他方式模擬一種生物過程的各種數(shù)學(xué)函數(shù)、計(jì)算和/或其他指令。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130可以執(zhí)行圍繞這些最佳特征的靈敏度分析。該靈敏度分析可以用來確定候選組合140是否在跨越這些最佳特征的范圍內(nèi)具有魯棒性。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130可以基于該靈敏度分析和該表型結(jié)果從各種候選組合140中選擇。該一個(gè)或多個(gè)所選擇的組合(圖1中示為所選擇的組合150)可以在展現(xiàn)出或?qū)⒄宫F(xiàn)所預(yù)測的表型結(jié)果的一種生物產(chǎn)品中使用。在這些實(shí)現(xiàn)方式中，可以選擇組分組合，預(yù)測這些組分組合可產(chǎn)生一個(gè)令人希望的表型結(jié)果。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130可以確定一種單一組分104的最佳特征，其導(dǎo)致該生物過程的如通過計(jì)算機(jī)模型120所預(yù)測的一個(gè)令人希望的表型結(jié)果。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130可以執(zhí)行圍繞這些最佳特征的靈敏度分析。該靈敏度分析可以用來確定單一組分104是否在跨越這些最佳特征的范圍內(nèi)具有魯棒性。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130可以基于該靈敏度分析和該表型結(jié)果從各種候選組分104中選擇。該選擇的組分(圖1中示為所選擇的單一組分145)可以在展現(xiàn)出或?qū)⒄宫F(xiàn)所預(yù)測的表型結(jié)果的一種生物產(chǎn)品中使用。在這些實(shí)現(xiàn)方式中，可以選擇一種單一組分104，預(yù)測該單一組分可產(chǎn)生一個(gè)令人希望的表型結(jié)果。因此，根據(jù)本發(fā)明的各種實(shí)現(xiàn)方式，如在此使用本披露將理解的，計(jì)算裝置130可以被配置成執(zhí)行在此描述的各種功能以選擇單一組分104和/或組分104的組合140。該生物過程可以包括但不限于由組分104和/或生物組分104的組合140調(diào)節(jié)或以其他方式受組分104和/或生物組分104的組合140影響的一種過程，如光合成和/或其他過程。因此，在一些實(shí)現(xiàn)方式中，代替分析一種單獨(dú)的組分104和其對(duì)該生物過程的影響，可以分析和/或優(yōu)化不同組合140來確定它們對(duì)該生物過程的作用。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，可以分析一種單獨(dú)的組分104和其對(duì)該生物過程的影響。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，組分104和/或它們與該生物過程的關(guān)聯(lián)可以被存儲(chǔ)在數(shù)據(jù)庫110中。換句話說，數(shù)據(jù)庫110除其他之外可以存儲(chǔ)被認(rèn)為或確定影響或以其他方式影響該生物過程的各種組分1 04。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，組分104可以包括但不限于:一種核酸序列，如一種編碼基因的序列、mRNA或其他序列；一種基因產(chǎn)物，如一種蛋白質(zhì)；和/或與其他組分104組合而影響該生物過程的其他生物/化學(xué)物質(zhì)。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，一種候選組合140包括一種基因組合。在這些實(shí)現(xiàn)方式中，組分104包括當(dāng)與該基因組合中的其他基因組合時(shí)一起影響該生物過程的基因。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，一種候選組合140包括一起調(diào)節(jié)、參與或以其他方式影響該生物過程的多種蛋白質(zhì)，如酶。因此，可以選擇具體組合140以實(shí)現(xiàn)對(duì)該生物過程的一種所希望的作用。在本發(fā)明的一些實(shí)現(xiàn)方式中，組分104可以各自直接地或間接地影響該生物過程的一個(gè)表型結(jié)果。該表型結(jié)果可以包括該生物過程可以被測量、預(yù)測或以其他方式觀測的結(jié)果。例如，該表型結(jié)果可以包括光合成生物過程中二氧化碳的光同化。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，組分104可以通過參與可影響一個(gè)表型結(jié)果的一個(gè)或多個(gè)過程(如生物化學(xué)反應(yīng))而直接地影響該表型結(jié)果。例如，組分104可以包括一種基因，它對(duì)可催化一種生物化學(xué)反應(yīng)或以其他方式參與該生物過程的酶進(jìn)行編碼。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，組分104可以通過影響可影響一個(gè)表型結(jié)果的另一種生物組分而間接地影響該表型結(jié)果。例如，組分104可以調(diào)節(jié)(如抑制或促進(jìn))另一種組分但不直接地參與可影響該表型結(jié)果的一個(gè)或多個(gè)過程。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算機(jī)模型120可以模擬該生物過程。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算機(jī)模型120可以預(yù)測該生物過程的一個(gè)表型結(jié)果。因此，例如，可以使用計(jì)算裝置130來對(duì)改進(jìn)光合成期間二氧化碳的光同化的各種組分104和/或組合140進(jìn)行分析。在組分104包括基因的實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算機(jī)模型120可以通過基于一種基因型預(yù)測一個(gè)表型結(jié)果來提供該基因型與其表型之間的聯(lián)系。如將理解的，前文僅是非限制性實(shí)例；可以對(duì)其他生物過程和表型結(jié)果進(jìn)行建模和/或預(yù)測。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，組分104可以各自與如(例如)以下的各種特征相關(guān):表達(dá)水平(如一種基因的表達(dá)水平)、量(如量或濃度)、動(dòng)力學(xué)性質(zhì)(如催化速率)、結(jié)合性質(zhì)(如結(jié)合速率)、穩(wěn)定性(如降解速率)、磷酸化狀態(tài)(如磷酸化或脫磷酸化的速率)、基于對(duì)一種基因或蛋白質(zhì)進(jìn)行化學(xué)修飾的其他活性狀態(tài)、甲基化狀態(tài)、或乙?；癄顟B(tài)和/或可以影響該生物過程的組分104的其他特征。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，組分104的特征可以包括是否在計(jì)算機(jī)模型120中包括組分104。例如，計(jì)算機(jī)裝置130可以用來模擬對(duì)一種基因進(jìn)行“敲除”以確定是否該敲除的基因預(yù)測可產(chǎn)生一個(gè)令人希望的表型結(jié)果。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算機(jī)模型120可以將表示該敲除的基因的一 種變量從計(jì)算機(jī)模型120中去除。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算機(jī)模型120可以將一個(gè)表達(dá)水平或其他特征設(shè)定成零(或?qū)嵸|(zhì)上是零)來實(shí)現(xiàn)這一作用。以此方式，從該模擬中的敲除或以其他方式消除的特征可以有助于預(yù)測敲除對(duì)該表型結(jié)果的作用。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，一種組分104的各個(gè)特征的變化可以對(duì)該生物過程具有不同作用。例如，在其他酶的一種組合中一種具體酶的不同量可以對(duì)該生物過程具有不同作用。因此，可以優(yōu)化組分104的特征，以使得可通過計(jì)算機(jī)模型120預(yù)測對(duì)該生物過程的一種令人希望的作用。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算機(jī)模型120可以用來預(yù)測這樣的作用。以此方式，可以預(yù)測組合140、組分104、組分的特征和/或輸入?yún)?shù)的作用以確定其對(duì)該生物過程的單獨(dú)或組合的作用，以使得可以實(shí)現(xiàn)一種所希望的作用。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，該希望的作用可以測量為一個(gè)預(yù)定量和/或與該表型結(jié)果的一個(gè)基線水平的一個(gè)比較。例如，可以針對(duì)通過模型120所預(yù)測的一個(gè)具體的二氧化碳同化水平來測量對(duì)該生物過程的該希望的作用。在另一個(gè)實(shí)例中，該希望的作用可以是通過模型120所預(yù)測的二氧化碳同化水平相比于一個(gè)基線二氧化碳同化水平的一個(gè)具體的增加百分比。在本發(fā)明的一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算機(jī)模型120除其他之外可以將有待修飾的一種單一候選組分和/或有待修飾的組合140作為輸入，并且可以基于該單一候選組分和/或組合140來模擬一種生物過程。例如，計(jì)算機(jī)模型120可以基于對(duì)可以參與光合成的一種單一候選組分的修飾的作用和/或?qū)Ω髯园梢詤⑴c光合成的組分104的各種組合140的修飾的作用來模擬光合成。在本發(fā)明的一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算機(jī)模型120可以被配置成接受與組合140和/或組分104相關(guān)的各種輸入。在本發(fā)明的一些實(shí)現(xiàn)方式中，這些輸入中的至少一部分可以經(jīng)由用戶界面102被接受。因此，系統(tǒng)100的用戶可以通過指示一個(gè)或多個(gè)組分104、與組分104相關(guān)的各種特征和/或有待包括在該模擬內(nèi)的其他輸入?yún)?shù)經(jīng)由用戶界面102指定有待測試的一個(gè)或多個(gè)組合140。以此方式，一名用戶可以經(jīng)由系統(tǒng)100初始化或以其他方式設(shè)置計(jì)算機(jī)模擬地運(yùn)行的一個(gè)實(shí)驗(yàn)，這樣使得計(jì)算裝置130可以選擇組合140和/或特征，預(yù)測該組合和/或特征可對(duì)該生物過程產(chǎn)生一種令人希望的作用。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130可以基于是否計(jì)算機(jī)模型120使用一個(gè)最佳特征預(yù)測該表型結(jié)果的一個(gè)總體或局部最佳值來確定組分104中每一個(gè)的該最佳特征，以使得可以實(shí)現(xiàn)對(duì)該生物過程的一種所希望的作用。一個(gè)“最佳特征”可以包括一種具體變體或包括圍繞該最佳特征的一個(gè)窗的變體范圍，預(yù)測該最佳特征可產(chǎn)生比與次最佳特征相關(guān)的其他表型結(jié)果更令人希望的某一個(gè)表型結(jié)果。換句話說，該最佳特征(如一個(gè)具體的基因表達(dá)水平或其他特征)可以包括一個(gè)特征，預(yù)測該特征可產(chǎn)生比一個(gè)非最佳的特征更為所希望的一個(gè)表型結(jié)果。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，該希望的表型結(jié)果可以包括一個(gè)總體或一個(gè)局部最佳值。換句話說，各種特征可以致使計(jì)算機(jī)模型120預(yù)測各種表型結(jié)果，其中一些可以是局部最佳值(即大于或小于鄰近結(jié)果的表型結(jié)果)或總體最佳值(即大于或小于實(shí)質(zhì)上所有其他結(jié)果的表型結(jié)果)。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，局部或總體表型結(jié)果表示令人希望的表型結(jié)果。因此，當(dāng)優(yōu)化特征時(shí)，可以取決于特征是否致使計(jì)算機(jī)模型120預(yù)測總體或局部最佳表型結(jié)果來將這些特征確定為最佳。在這些實(shí)現(xiàn)方式中，當(dāng)計(jì)算機(jī)模型120預(yù)測總體或局部最佳表型結(jié)果時(shí)，可以將特征確定為最佳。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，一個(gè)最佳特征可以包括基因表達(dá)(它導(dǎo)致(例如)一種蛋白質(zhì)的表達(dá))的水平或水平范圍，預(yù)測該水平或水平范圍可產(chǎn)生比與一個(gè)次最佳表達(dá)水平相關(guān)的一個(gè)表型結(jié)果更令人希望 的一個(gè)表型結(jié)果。例如，一種基因的一個(gè)最佳表達(dá)水平可以包括一種過度表達(dá)，該過度表達(dá)是通常出現(xiàn)或以其他方式預(yù)測為天然出現(xiàn)于一種植物中的基因的表達(dá)水平的150% (下文為方便起見1.5X )。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，可以使用圍繞并且包括該最佳特征的一個(gè)窗。例如，一個(gè)窗可以包括1.5X的最佳過度表達(dá)水平以及圍繞該最佳水平的一個(gè)范圍(如1.2X-1.5X、1.2X-1.6X、1.5X-1.7X等等)。如將理解的是，在此實(shí)例中，一個(gè)最佳表達(dá)水平可以高于一個(gè)次最佳表達(dá)水平，反之亦然。因?yàn)橛?jì)算機(jī)模型120可以基于(例如)該基因和其表達(dá)水平來預(yù)測一個(gè)表型結(jié)果，所以可以模擬不同表達(dá)水平來預(yù)測其對(duì)該表型結(jié)果的作用。以此方式，計(jì)算裝置130可以確定針對(duì)組分104中每一個(gè)的產(chǎn)生一個(gè)令人希望的表型結(jié)果的一個(gè)最佳特征或特征范圍。 在一些實(shí)現(xiàn)方式中，該令人希望的表型結(jié)果可以包括該表型結(jié)果相比于一個(gè)基線結(jié)果的高于一個(gè)預(yù)定義的水平的一個(gè)增加。如將理解的，該令人希望的表型結(jié)果可以包括該表型結(jié)果相比于一個(gè)基線結(jié)果的低于一個(gè)預(yù)定義的水平的一個(gè)減少。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，該基線結(jié)果可以包括當(dāng)(例如)以正常表達(dá)水平表達(dá)一種基因組合的基因時(shí)通過模型120預(yù)測的一個(gè)表型結(jié)果，這樣使得可以對(duì)該基因組合的基因的過度表達(dá)和/或欠表達(dá)的作用進(jìn)行確定并且針對(duì)正常表達(dá)水平進(jìn)行比較。在本發(fā)明的一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130可以執(zhí)行一種最佳化過程，該最佳化過程確定對(duì)于一種單一候選組分和/或組合140的組分104中每一個(gè)的一個(gè)最佳特征。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，就圖3而進(jìn)一步描述的最佳化過程可以使用一種演化算法。換句話說，在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130可以執(zhí)行一種最佳化過程(如圖3中所示出的過程)，該最佳化過程確定對(duì)于一種單一候選組分的一個(gè)最佳特征。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130可以執(zhí)行一種最佳化過程(如圖3中所示出的過程)，該最佳化過程確定對(duì)于組合140的組分104中的每一個(gè)的一個(gè)最佳特征。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，不論對(duì)單一候選組分和/或組合140，該演化算法都可以用來減少對(duì)計(jì)算裝置130的計(jì)算負(fù)擔(dān)。然而，如將理解的，可以使用其他最佳化過程。例如，最佳化過程可以包括但不限于一種基于梯度的例程、一種直接檢索算法、一種遺傳算法、一種粒子群算法、模擬的退火和/或其他最佳化例程。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，對(duì)于一種單一候選組分和/或各個(gè)組合140，計(jì)算裝置130可以使用計(jì)算機(jī)模型120確定該生物過程圍繞與相應(yīng)組分104中的每一個(gè)相關(guān)的最佳特征的靈敏度。在本發(fā)明的一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130可以通過執(zhí)行一種靈敏度分析來確定靈敏度。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，該靈敏度分析的結(jié)果可以用來選擇在圍繞最佳特征的特征范圍內(nèi)具有魯棒性反應(yīng)的單一候選組分和/或組合140。換句話說，可以使用該靈敏度分析的結(jié)果將在圍繞相應(yīng)組分104的最佳特征的范圍內(nèi)不展現(xiàn)出一個(gè)所希望的表型結(jié)果的一種單一候選組分或一種組合140過濾掉，該靈敏度分析就圖4而進(jìn)一步描述。因此，在一些實(shí)現(xiàn)方式中，當(dāng)選擇一種單一候選組分時(shí)，計(jì)算裝置130可以執(zhí)行靈敏度分析(如圖4中所展示的靈敏度分析)。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，當(dāng)選擇一種組合140時(shí)，計(jì)算裝置130可以執(zhí)行靈敏度分析(如圖4中所展示的靈敏度分析)。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，出于制造展現(xiàn)出或?qū)⒄宫F(xiàn)該表型結(jié)果的一種生物產(chǎn)品的目的，計(jì)算裝置130可以基于該表型結(jié)果和對(duì)應(yīng)于組合140中的每一個(gè)所測定的靈敏度來選擇一種單一候選組分或組合140中的一個(gè)或多個(gè)。該生物產(chǎn)品可以包括一種有機(jī)體、一種祖源(如種子)、一種生物構(gòu)造(如一種細(xì)胞或核酸序列)和/或其中所選擇的候選組分或組合140可以用來產(chǎn)生該表型結(jié)果的其他生物產(chǎn)品。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，該生物產(chǎn)品可以根據(jù)如但不限于以下的常規(guī)技術(shù)來產(chǎn)生:對(duì)一種現(xiàn)有的有機(jī)體進(jìn)行基因修飾或以其他方式工程改造、育種、選擇等位基因和/或使用能夠制造該生物產(chǎn)品的其他常規(guī)技術(shù)。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，該選擇的單一候選組分或組合140在最佳特征范圍內(nèi)具有魯棒性反應(yīng)。因?yàn)榭赡茈y以產(chǎn)生展現(xiàn)出該確切的最佳特征或以其他方式包括該確切的最佳特征的一種生物產(chǎn)品，所以該魯棒性反應(yīng)可以是所希望的。通過選擇在最佳特征范圍內(nèi)具有魯棒性反應(yīng)的單一候選組分和/或組合140，盡管未能將這些最佳特征包括在內(nèi)或以其他方式表現(xiàn)這些最佳特征，但該生物產(chǎn)品可以展現(xiàn)出所希望的表型結(jié)果。例如，可以預(yù)測對(duì)于包括組分104 (如基因)的一種組合140 (如一種基因組合)的一個(gè)令人希望的表型結(jié)果。可以基于該基因組合的各個(gè)基因的一個(gè)最佳表達(dá)水平來預(yù)測令人希望的表型結(jié)果。然而，當(dāng)制造具有該基因組合的一種生物產(chǎn)品時(shí)，實(shí)際表達(dá)水平可以不同于如所預(yù)測的最佳表達(dá)水平。如果該基因組合在最佳表達(dá)水平內(nèi)不具有穩(wěn)定性，那么可能無法在該生物產(chǎn)品中觀測到所預(yù)測的表型結(jié)果。如在此基于本披露將理解的，上述情況可以適用于單一基因候選者。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，可以測定一種單一候選組分或組合140的靈敏度以確定其在相應(yīng)組分104的最佳特征范圍內(nèi)的魯棒性。在以上實(shí)例中，可以通過模擬圍繞這些基因的各個(gè)最佳表達(dá)水平的表達(dá)水平范圍并且預(yù)測相應(yīng)表型結(jié)果來確定該基因組合的靈敏度。如果對(duì)于圍繞各個(gè)最佳表達(dá)水平的表達(dá)水平范圍所預(yù)測的表型結(jié)果在與該最佳表達(dá)水平相關(guān)的表型結(jié)果的預(yù)定義的 差異內(nèi)，那么認(rèn)為該組合140具有魯棒性。另一方面，當(dāng)對(duì)于圍繞各個(gè)最佳表達(dá)水平的表達(dá)水平范圍所預(yù)測的表型結(jié)果超出該預(yù)定義的差異時(shí)，可以認(rèn)為該組合140不具有魯棒性并且因此將它過濾掉。如將理解的，這些差異可以經(jīng)由平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差和/或與所預(yù)測的表型結(jié)果相關(guān)的其他統(tǒng)計(jì)度量來測量。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，通過執(zhí)行靈敏度分析，計(jì)算裝置130可以基于單一候選組分是否在最佳特征范圍內(nèi)具有魯棒性來選擇單一候選組分，以使得該選擇的候選組分更有機(jī)會(huì)展現(xiàn)圍繞最佳特征范圍的所預(yù)測的表型結(jié)果。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，通過執(zhí)行靈敏度分析，計(jì)算裝置130可以基于組合140是否在最佳特征范圍內(nèi)具有魯棒性來選擇組合140，以使得所選擇的組合140更有機(jī)會(huì)展現(xiàn)圍繞最佳特征范圍的所預(yù)測的表型結(jié)果。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130可以基于該確定的靈敏度來確定該多個(gè)組分中每一個(gè)的一個(gè)第二最佳特征。例如，在確定一個(gè)具體特征是否在一個(gè)范圍內(nèi)具有魯棒性時(shí)，計(jì)算裝置130可以確定與該范圍中不同的一個(gè)最佳特征。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，該確定的第二最佳特征可以產(chǎn)生如通過計(jì)算機(jī)模型120所預(yù)測的比該最佳特征更令人希望的一個(gè)表型結(jié)果。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130可以確定選擇標(biāo)準(zhǔn)，它可以用來選擇可以影響該生物過程的各種單一候選組分。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130可以確定選擇標(biāo)準(zhǔn)，它可以用來選擇可以影響該生物過程的各種候選組合140。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130可以通過直接地確定該選擇標(biāo)準(zhǔn)或以其他方式通過如從一個(gè)用戶操作的用戶界面102接受該選擇標(biāo)準(zhǔn)來確定該選擇標(biāo)準(zhǔn)。在本發(fā)明的一些實(shí)現(xiàn)方式中，該選擇標(biāo)準(zhǔn)可以包括一種組分104在候選組合140中出現(xiàn)的頻率(在選擇組合140的實(shí)現(xiàn)方式中)、實(shí)驗(yàn)性實(shí)施的難度水平的指示、應(yīng)或不應(yīng)使用組分104的指示和/或可以用來進(jìn)一步選擇單一候選組分或候選組合140的其他標(biāo)準(zhǔn)。在選擇組合140的一些實(shí)現(xiàn)方式中，該頻率可以指示組分104是否是對(duì)該生物過程的一個(gè)重要影響因素。例如，不同基因組合中頻繁`地出現(xiàn)、預(yù)測可影響一個(gè)表型結(jié)果的一種基因可能是一種重要基因。在另一個(gè)實(shí)例中，不同酶組合中出現(xiàn)、預(yù)測可影響該表型結(jié)果的一種具體酶可以顯著影響該表型結(jié)果。因此，在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130可以基于該頻率來選擇候選組合，以使得所選擇的組合140包括具有一個(gè)具體頻率的一個(gè)或多個(gè)組分104，其中組分104是各種組合140的一個(gè)成員。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130可以使用實(shí)驗(yàn)性實(shí)施的難度水平的指示來將組分104過濾掉。在選擇組合140的一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130可以將包括組分104的候選組合140過濾掉。例如，計(jì)算裝置130可以在接受到組分104 (如一種基因)難以操縱的一個(gè)指示后將組分104過濾掉。在另一個(gè)實(shí)例中，計(jì)算裝置130可以在確定組分104(如一種蛋白質(zhì))難以在實(shí)驗(yàn)室中純化或以其他方式以實(shí)驗(yàn)方式實(shí)施的指示后將組分104過濾掉。在另一個(gè)實(shí)例中，計(jì)算裝置130可以基于組分104的陽性或陰性指示將組分104過濾掉或包括在內(nèi)。例如，在確定因?yàn)榻M分104與所有權(quán)相關(guān)而不應(yīng)使用它后,計(jì)算裝置130可以將組分104過濾掉。另一方面，在確定組分104可自由地供使用后，計(jì)算裝置130可以將組分104包括在內(nèi)。如將理解的，這些和其他指示/選擇標(biāo)準(zhǔn)可以被存儲(chǔ)在數(shù)據(jù)庫110中和/或經(jīng)由用戶界面102來輸入。在操作中，計(jì)算裝置130可以基于其對(duì)該生物過程的一個(gè)表型結(jié)果的所預(yù)測的影響來選擇各種單一候選基因或各種基因組合。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130可以基于一名用戶的輸入來作出這一確定。例如，該用戶可能希望確定具體基因或基因組合是否可以改進(jìn)該表型結(jié)果。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130可以基于與該生物過程相關(guān)的信息來作出這一確定。例如，數(shù)據(jù)庫Iio可以包括被認(rèn)為或被確定參與該生物過程的各種組分104。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130可以測定一種候選基因或基因組合的各個(gè)基因的最佳過度表達(dá)水平。如將理解的，適當(dāng)時(shí)，還可以確定該候選基因或基因組合的各個(gè)基因的最佳欠表達(dá)水平(包括零表達(dá))。以此方式，可以對(duì)預(yù)測可產(chǎn)生一個(gè)令人希望的表型結(jié)果的基因的最佳表達(dá)水平進(jìn)行確定。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130可以執(zhí)行圍繞該候選基因的最佳表達(dá)水平的靈敏度分析。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130可以執(zhí)行圍繞對(duì)于該基因組合的最佳表達(dá)水平的靈敏度分析。該靈敏度分析可以用來確定這些候選基因或基因組合是否在這些最佳表達(dá)水平范圍內(nèi)具有魯棒性。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，計(jì)算裝置130可以基于該靈敏度分析和該表型結(jié)果來選擇各種候選基因或基因組合。以此方式，可以確定這些候選基因或基因組合的魯棒性，以使得即使當(dāng)無法實(shí)現(xiàn)這些最佳表達(dá)水平時(shí)，仍然可以展現(xiàn)所預(yù)測的表型結(jié)果。如將理解的，前述操作 僅是出于示意性目的的一個(gè)非限制性實(shí)例。其他組合140、組分104和/或特征可以用來確定它們對(duì)生物過程的其他表型結(jié)果的影響。如將理解的，盡管圖1中示為與彼此不同，但系統(tǒng)100的各個(gè)部分和它們相關(guān)的功能可以與其他部分一起包括在內(nèi)。例如，用戶界面102、數(shù)據(jù)庫110和/或計(jì)算機(jī)模型120可以與計(jì)算裝置130的一個(gè)存儲(chǔ)器不同或包括在該存儲(chǔ)器內(nèi)。圖2是一個(gè)數(shù)據(jù)流程圖，展示了根據(jù)本發(fā)明的各種實(shí)現(xiàn)方式對(duì)影響一種生物過程的候選組分組合進(jìn)行選擇的一種方法200。在此更詳細(xì)地描述了圖2中(和其他圖式中)所描繪的各種處理操作和/或數(shù)據(jù)流?？梢允褂蒙衔脑敿?xì)地描述的一些或所有系統(tǒng)組件來實(shí)現(xiàn)對(duì)于流程圖所描述的操作，并且在本發(fā)明的一些實(shí)現(xiàn)方式中，可以按不同順序執(zhí)行各種操作。根據(jù)本發(fā)明的各種實(shí)現(xiàn)方式，可以與所描繪的流程圖中所示的一些或所有操作一起執(zhí)行另外的操作。在另外的其他實(shí)現(xiàn)方式中，可以同時(shí)執(zhí)行一個(gè)或多個(gè)操作。因此，如所示出(并且下文更詳細(xì)地描述)的操作性質(zhì)上是實(shí)例，并且因此不應(yīng)被視作是限制性的。此外，如在此基于本披露將理解的，當(dāng)選擇單一候選組分和/或組合140時(shí)，可以應(yīng)用圖2中(和其他圖式中)所描繪的各種處理操作和/或數(shù)據(jù)流。換句話說，在一些實(shí)現(xiàn)方式中，當(dāng)選擇單一候選組分時(shí)，可以使用圖2中(和其他圖式中)所描繪的各種處理操作和/或數(shù)據(jù)流。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，當(dāng)選擇組合140時(shí)，可以使用圖2中(和其他圖式中)所描繪的各種處理操作和/或數(shù)據(jù)流。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，方法200可以對(duì)影響一種生物過程的候選組分組合進(jìn)行選擇。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，該多個(gè)組合各自包括多個(gè)組分。該多個(gè)組分可以各自直接地或間接地影響一個(gè)表型結(jié)果，其是通過模擬該生物過程的一個(gè)計(jì)算機(jī)模型來預(yù)測。在一個(gè)操作202中，方法200可以基于是否該計(jì)算機(jī)模型使用一個(gè)最佳特征預(yù)測該表型結(jié)果的一個(gè)總體或局部最佳值來確定該多個(gè)組分中每一個(gè)的該最佳特征。例如，可以基于如通過模擬光合成的一個(gè)模型所預(yù)測的一種基因組合的各個(gè)基因?qū)Χ趸纪淖饔脕頊y定它的一個(gè)最佳表達(dá)水平(以例如酶的量形式觀測)。以此方式，一種候選基因組合例如可以包括基因和對(duì)應(yīng)于一個(gè)所希望的表型結(jié)果的相關(guān)的最佳表達(dá)水平的組合。當(dāng)通過該計(jì)算機(jī)模型所預(yù)測的二氧化碳同化水平處于一個(gè)總體或一個(gè)局部最佳值時(shí)，可以認(rèn)為一個(gè)表達(dá)水平最佳。
在一個(gè)操作204中，對(duì)于該多個(gè)組合中的每一個(gè)，方法200可以使用該計(jì)算機(jī)模型確定對(duì)于該多個(gè)組合中每一個(gè)圍繞與該相應(yīng)多個(gè)基因中的每一個(gè)相關(guān)的最佳特征而言的該生物過程的靈敏度。例如，這些候選基因組合中的每一個(gè)的靈敏度分析可以用來確定這些候選基因組合是否對(duì)這些相應(yīng)基因中的每一個(gè)的最佳表達(dá)水平的變化敏感。在一個(gè)操作206中，出于制造展現(xiàn)出或?qū)⒄宫F(xiàn)該表型結(jié)果的一種生物產(chǎn)品的目的，方法200可以基于該表型結(jié)果和對(duì)應(yīng)于該多個(gè)組合中的每一個(gè)所確定的靈敏度來選擇該多個(gè)組合中的一個(gè)或多個(gè)。例如，可以基于其中預(yù)測一種基因組合可產(chǎn)生的一個(gè)表型結(jié)果并且基于該確定靈敏度來選擇該候選基因組合。以此方式，即使當(dāng)在例如實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)和/或制造期間未能在該生物產(chǎn)品中實(shí)現(xiàn)最佳表達(dá)水平時(shí)，對(duì)最佳表達(dá)水平的變化相對(duì)不敏感的候選基因組合也可以產(chǎn)生所預(yù)測的表型結(jié)果或可接受地接近(基于一個(gè)預(yù)定義的差異)于所預(yù)測的表型結(jié)果的一個(gè)表型結(jié)果。圖3是一個(gè)數(shù)據(jù)流程圖，展示了根據(jù)本發(fā)明的各種實(shí)現(xiàn)方式確定最佳特征的一種方法202的一個(gè)實(shí)例。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，方法202使用一種演化算法來確定該最佳特征。在此描述的演化算法可以通過隨機(jī)地調(diào)節(jié)(即引入一個(gè)變化)一個(gè)群體中一種組分或組分組合的一個(gè)或多個(gè)特征并且預(yù)測該調(diào)節(jié)對(duì)如通過一個(gè)模型(如計(jì)算機(jī)模型120)所預(yù)測的表型結(jié)果的作用來模擬迭代。可以選擇基于通過模型的預(yù)測具有最大成功(即產(chǎn)生最令人希望的表型結(jié)果)的組分或組分的組合140用于下一個(gè)迭代或產(chǎn)生組分或組分組合，并且重復(fù)該過程直到滿足收斂。在一個(gè)操作302中，方法202可以確定或以其他方式接受候選組分或組合140。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，可以選擇所有組分或組分104的組合。在這些實(shí)現(xiàn)方式中，組分104的數(shù)目可以是足夠小的，以使得可以處理組分104的所有組合。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，可以選擇對(duì)組分104的所有組合的取樣。在這些實(shí)現(xiàn)方式中，組分104的數(shù)目可以是足夠大的，以使得處理組分104的所有組合可能是計(jì)算上禁止的。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，可以基于對(duì)先前分析的組合140進(jìn)行加權(quán)來對(duì)組合140取樣。例如，可以使用回歸分析來確定權(quán)重，其中一種回歸因子可以包括對(duì)先前分析的組合140進(jìn)行描述的變量，并且一種回歸可以包括針對(duì)這些組合140所預(yù)測的特征(如表型結(jié)果)。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，可以通過0-1 (“虛擬的”)變量來描述組合140，這些變量指示組合140中各個(gè)組分104 (如一種基因)的存在或不存在。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，該回歸因子可以包括相互作用項(xiàng)，其指示組合140中組分104對(duì)的存在或不存在。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，該回歸分析可以包括所測量的性狀水平或基于先前對(duì)具體組合140的實(shí)驗(yàn)室研究所確定的其他特征、衍生自其他計(jì)算機(jī)模擬方法的預(yù)測和/或其他科學(xué)假設(shè)。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，根據(jù)該回歸分析的結(jié)果，可以將組合140的至少一些組分104加權(quán)成高于與一個(gè)令人希望的表型結(jié)果無關(guān)的其他組分104。然而，如將理解的，假如有足夠的計(jì)算資源和/或時(shí)間，可以處理任何數(shù)目的組合 140。在一個(gè)操作304中，方法202可以將一個(gè)隨機(jī)變化引入一種單一候選組分(如例如表I中所示出)或組合140內(nèi)的組分104 (如例如表2中所示出)的特征中。例如，方法202可以指示在一個(gè)迭代中一種酶的表達(dá)水平是 該酶的基線表達(dá)水平的1.2X。在與組合140相關(guān)的一些實(shí)現(xiàn)方式中，組合140的至少一個(gè)組分104的特征可以是變化的。在與組合140相關(guān)的一些實(shí)現(xiàn)方式中，組合140的各個(gè)組分104的特征可以是變化的。在一個(gè)操作306中，方法202可以預(yù)測(或使得例如通過計(jì)算機(jī)模型120預(yù)測)該變化的表型結(jié)果。在以上實(shí)例中，方法202可以預(yù)測表達(dá)水平是基線水平的1.2X的酶的表型結(jié)果。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，一種單一候選組分或組合140內(nèi)的組分104的特征的隨機(jī)變化可以被約束在一個(gè)具體的值或值的范圍。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，一種基因的表達(dá)水平可以被約束在一個(gè)可允許的表達(dá)范圍。在這些實(shí)現(xiàn)方式中，在操作304中，方法202可以使最佳表達(dá)水平在該可允許的表達(dá)范圍內(nèi)變化。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，一名用戶可以使用一個(gè)界面(如用戶界面102)來輸入這些約束條件。例如,一名用戶可以輸入一個(gè)可允許的表達(dá)范圍，以使得該最佳表達(dá)范圍的變化不超出該可允許的表達(dá)范圍。在一個(gè)操作308中，方法202確定是否滿足收斂。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，當(dāng)所預(yù)測的表型結(jié)果在迭代數(shù)目的一個(gè)具體公差內(nèi)從一個(gè)迭代到下一個(gè)迭代實(shí)質(zhì)上保持相同時(shí)，滿足收斂。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，當(dāng)執(zhí)行了足夠(一個(gè)具體數(shù)目)的迭代時(shí)，這些迭代自動(dòng)地終止。在操作308中，如果不滿足收斂，那么可以使處理進(jìn)入一個(gè)操作310，其中選擇有待變化的一個(gè)或多個(gè)特征。例如，概念上說，選擇最合適的一代以便將一個(gè)變化引入該最合適的一代中。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，可以在操作310中選擇被預(yù)測可產(chǎn)生最好表型結(jié)果的一組特征。在選擇后，可以使處 理返回到操作304，其中將一個(gè)變化引入所選擇的這個(gè)或這些特征中。例如，具有1.3X表達(dá)水平的一個(gè)特征的一個(gè)隨機(jī)變化可以產(chǎn)生相比于其他所測試的表達(dá)水平最好的表型結(jié)果。在此實(shí)例中，可以在操作310中選擇具有1.3X表達(dá)水平的隨機(jī)變化，以使得在操作304中將一個(gè)隨機(jī)變化引入該1.3X表達(dá)水平中。返回到操作308，如果滿足收斂，那么可以使處理進(jìn)入一個(gè)操作312，其中可以選擇對(duì)該表型結(jié)果具有影響的一個(gè)迭代作為最佳特征。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，可以選擇對(duì)該表型結(jié)果具有影響的最后一個(gè)迭代。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，可以選擇對(duì)該表型結(jié)果具有最大影響的最后一個(gè)迭代。例如，參考表I和2，表型結(jié)果P被表示為一個(gè)數(shù)目，其中越高的P值指示越令人希望的表型結(jié)果。表I展示了隨機(jī)地改變一種單一候選組分的一個(gè)特征。表2展示了隨機(jī)地改變組分1、2以及N的組合的特征。P值僅出于示意性目的而使用。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，越低的P值可能是越令人希望的。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，P值可以表示任何可測量的表型結(jié)果。根據(jù)表1，可以將特征的隨機(jī)變化從一個(gè)迭代(I1、12、……、IN)引入下一個(gè)迭代，其相應(yīng)表型結(jié)果P如通過一個(gè)計(jì)算機(jī)模型(如計(jì)算機(jī)模型120)所預(yù)測。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，可以選擇表I的迭代14作為對(duì)應(yīng)于1.3 X過度表達(dá)的最佳過度表達(dá)水平。在一些實(shí)現(xiàn)方式中，可以選擇表2的迭代14作為組分I的1.1X過度表達(dá)、組分2的1.0X表達(dá)、組分N的0.8X表達(dá)的最佳過度表達(dá)水平。如將理解的，表I和2中所示出的這些值僅是說明性的。此外，在優(yōu)化組分組合的實(shí)現(xiàn)方式中，各個(gè)組分的特征可以在如表2中所示出的一個(gè)迭代中分別地隨機(jī)地變化；或可以在一個(gè)迭代中一起隨機(jī)地變化，以使得各個(gè)組分的特征以與彼此相同的方式變化(表2中未示出)。表1.
權(quán)利要求
1.一種用于選擇各自影響一種生物過程的候選組分組合的計(jì)算機(jī)實(shí)施方法，該方法包括: 對(duì)于多個(gè)組合中的每一個(gè)，其中該多個(gè)組合各自包括多個(gè)組分，該多個(gè)組分各自直接地或間接地影響該生物過程的一個(gè)表型結(jié)果，其中該表型結(jié)果是通過該生物過程的一個(gè)計(jì)算機(jī)模型來預(yù)測， 通過至少一個(gè)計(jì)算裝置的一個(gè)或多個(gè)處理器，基于是否該計(jì)算機(jī)模型使用一個(gè)最佳特征預(yù)測該表型結(jié)果的一個(gè)總體或局部最佳值來確定該多個(gè)組分中每一個(gè)的該最佳特征； 對(duì)于該多個(gè)組合中的每一個(gè)，通過該至少一個(gè)計(jì)算裝置，使用該計(jì)算機(jī)模型確定該多個(gè)組合中的每一個(gè)圍繞與該相應(yīng)多個(gè)組分中的每一個(gè)相關(guān)的這些最佳特征的靈敏度；以及 出于制造展現(xiàn)出或?qū)⒄宫F(xiàn)該表型結(jié)果的一種生物產(chǎn)品的目的，基于該表型結(jié)果和對(duì)應(yīng)于該多個(gè)組合中每一個(gè)所測定的靈敏度來選擇該多個(gè)組合中的一個(gè)或多個(gè)。
2.如權(quán)利要求1所述的計(jì)算機(jī)實(shí)施方法，其中該多個(gè)組合各自包括一種基因組合，該多個(gè)組分各自包括多個(gè)基因，并且這些最佳特征包括該多個(gè)基因中每一個(gè)的最佳表達(dá)水平。
3.如權(quán)利要求2所述的計(jì)算機(jī)實(shí)施方法，其中該多個(gè)基因包括至少兩種基因。
4.如權(quán)利要求2所述的計(jì)算機(jī)實(shí)施方法，其中該多個(gè)基因包括三種或四種基因。
5.如權(quán)利要求1所述的計(jì)算機(jī)實(shí)施方法，其中該多個(gè)組分中的至少一個(gè)包括影響該生物過程的一種酶。
6.如權(quán)利要求1所述的計(jì)算機(jī)實(shí)施方`法，其中該最佳特征包括以下中的至少一種:表達(dá)水平、量、動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、結(jié)合性質(zhì)、穩(wěn)定性、磷酸化狀態(tài)、甲基化狀態(tài)、或乙酰化狀態(tài)。
7.如權(quán)利要求1所述的計(jì)算機(jī)實(shí)施方法，其中這些最佳特征各自包括圍繞并且包括這些最佳特征的一個(gè)窗。
8.如權(quán)利要求1所述的計(jì)算機(jī)實(shí)施方法，進(jìn)一步包括: 通過該至少一個(gè)計(jì)算裝置，確定用于該多個(gè)組分中的至少一個(gè)的一種選擇標(biāo)準(zhǔn)，其中選擇該多個(gè)組合中的一個(gè)或多個(gè)是進(jìn)一步基于所確定的選擇標(biāo)準(zhǔn)。
9.如權(quán)利要求8所述的計(jì)算機(jī)實(shí)施方法，其中該選擇標(biāo)準(zhǔn)包括以下中的一個(gè)或多個(gè):該多個(gè)組分中的至少一個(gè)在該多個(gè)組合中出現(xiàn)的頻率；該多個(gè)組分中的至少一個(gè)的實(shí)驗(yàn)性實(shí)施的難度水平的指示；或應(yīng)或不應(yīng)使用該多個(gè)組分中的至少一個(gè)的指示。
10.如權(quán)利要求1所述的計(jì)算機(jī)實(shí)施方法，進(jìn)一步包括: 通過該至少一個(gè)計(jì)算裝置，基于該多個(gè)組合中的每一個(gè)的所預(yù)測的表型結(jié)果來確定其等級(jí)，其中選擇該多個(gè)組合中的一個(gè)或多個(gè)是進(jìn)一步基于該確定的等級(jí)。
11.如權(quán)利要求1所述的計(jì)算機(jī)實(shí)施方法，進(jìn)一步包括: 通過該至少一個(gè)計(jì)算裝置，基于該靈敏度分析來確定一個(gè)魯棒性評(píng)分，其中選擇該多個(gè)組合中的一個(gè)或多個(gè)是進(jìn)一步基于該魯棒性評(píng)分和一個(gè)預(yù)定義的截止值。
12.如權(quán)利要求1所述的計(jì)算機(jī)實(shí)施方法，進(jìn)一步包括: 通過該至少一個(gè)計(jì)算裝置，基于該確定的靈敏度來確定該多個(gè)組分中每一個(gè)的一個(gè)第二最佳特征。
13.一種用于選擇各自影響一種生物過程的候選組分組合的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括: 包括一個(gè)或多個(gè)處理器的一個(gè)計(jì)算裝置，該一個(gè)或多個(gè)處理器被配置成:對(duì)于多個(gè)組合中的每一個(gè)，其中該多個(gè)組合各自包括多個(gè)組分，該多個(gè)組分各自直接地或間接地影響該生物過程的一個(gè)表型結(jié)果，其中該表型結(jié)果是通過該生物過程的一個(gè)計(jì)算機(jī)模型來預(yù)測， 基于是否該計(jì)算機(jī)模型使用一個(gè)最佳特征預(yù)測該表型結(jié)果的一個(gè)總體或局部最佳值來確定該多個(gè)組分中每一個(gè)的該最佳特征； 對(duì)于該多個(gè)組合中的每一個(gè)，使用該計(jì)算機(jī)模型確定該多個(gè)組合中每一個(gè)圍繞與該相應(yīng)多個(gè)組分中每一個(gè)相關(guān)的這些最佳特征的靈敏度；以及 出于制造展現(xiàn)出或?qū)⒄宫F(xiàn)該表型結(jié)果的一種生物產(chǎn)品的目的，基于該表型結(jié)果和對(duì)應(yīng)于該多個(gè)組合中的每一個(gè)所確定的靈敏度來選擇該多個(gè)組合中的一個(gè)或多個(gè)。
14.如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，其中該多個(gè)組合各自包括一種基因組合，該多個(gè)組分各自包括多個(gè)基因，并且這些最佳特征包括該多個(gè)基因中每一個(gè)的最佳表達(dá)水平。
15.如權(quán)利要求14所述的系統(tǒng)，其中該多個(gè)基因包括至少兩種基因。
16.如權(quán)利要求14所述的系統(tǒng)，其中該多個(gè)基因包括三種或四種基因。
17.如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，其中該多個(gè)組分中的至少一個(gè)包括影響該生物過程的一種酶。
18.如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，其中該最佳特征包括以下中的至少一種:表達(dá)水平、量、動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、結(jié)合性質(zhì)、穩(wěn)定性、磷酸化狀態(tài)、甲基化狀態(tài)、或乙?；癄顟B(tài)。
19.如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，其中這些最佳特征各自包括圍繞并且包括這些最佳特征的一個(gè)窗。
20.如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，該一個(gè)或多個(gè)處理器進(jìn)一步被配置成: 確定用于該多個(gè)組分中的至少一個(gè)的一種選擇標(biāo)準(zhǔn)，其中選擇該多個(gè)組合中的一個(gè)或多個(gè)是進(jìn)一步基于該確定的選擇標(biāo)準(zhǔn)。
21.如權(quán)利要求20所述的系統(tǒng)，其中該選擇標(biāo)準(zhǔn)包括以下中的一個(gè)或多個(gè):該多個(gè)組分中的至少一個(gè)在該多個(gè)組合中出現(xiàn)的頻率；該多個(gè)組分中的至少一個(gè)的實(shí)驗(yàn)性實(shí)施的難度水平的指示；或應(yīng)或不應(yīng)使用該多個(gè)組分中的至少一個(gè)的指示。
22.如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，該一個(gè)或多個(gè)處理器進(jìn)一步被配置成: 基于該多個(gè)組合中每一個(gè)的所預(yù)測的表型結(jié)果來確定其等級(jí)，其中選擇該多個(gè)組合中的一個(gè)或多個(gè)是進(jìn)一步基于該確定的等級(jí)。
23.如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，該一個(gè)或多個(gè)處理器進(jìn)一步被配置成: 基于該靈敏度分析來確定一個(gè)魯棒性評(píng)分，其中選擇該多個(gè)組合中的一個(gè)或多個(gè)是進(jìn)一步基于該魯棒性評(píng)分和一個(gè)預(yù)定義的截止值。
24.如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，該一個(gè)或多個(gè)處理器進(jìn)一步被配置成: 基于該確定的靈敏度來確定該多個(gè)組分中每一個(gè)的一個(gè)第二最佳特征。
25.一種用于對(duì)影響一種生物過程的候選組分進(jìn)行選擇的計(jì)算機(jī)實(shí)施方法，該方法包括: 對(duì)于各個(gè)候選組分，其 中候選組分各自直接地或間接地影響該生物過程的一個(gè)表型結(jié)果，其中該表型結(jié)果是通過該生物過程的一個(gè)計(jì)算機(jī)模型來預(yù)測， 通過至少一個(gè)計(jì)算裝置的一個(gè)或多個(gè)處理器，基于是否該計(jì)算機(jī)模型使用一個(gè)最佳特征預(yù)測該表型結(jié)果的一個(gè)總體或局部最佳值來確定各個(gè)候選組分的該最佳特征；對(duì)于各個(gè)候選組分，通過該至少一個(gè)計(jì)算裝置，使用該計(jì)算機(jī)模型測定圍繞該最佳特征的靈敏度；以及 出于制造展現(xiàn)出或?qū)⒄宫F(xiàn)該表型結(jié)果的一種生物產(chǎn)品的目的，基于該表型結(jié)果和該確定的靈敏度來選擇一種候選組分。
26.如權(quán)利要求25所述的計(jì)算機(jī)實(shí)施方法，其中該候選組分包括一種基因并且該最佳特征包括該基因的最佳表達(dá)水平。
27.如權(quán)利要求25所述的計(jì)算機(jī)實(shí)施方法，其中該候選組分包括影響該生物過程的一種酶。
28.如權(quán)利要求25所述的計(jì)算機(jī)實(shí)施方法，其中該最佳特征包括以下中的至少一種:表達(dá)水平、量、動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、結(jié)合性質(zhì)、穩(wěn)定性、磷酸化狀態(tài)、甲基化狀態(tài)、或乙?；癄顟B(tài)。
29.如權(quán)利要求25所述的計(jì)算機(jī)實(shí)施方法，其中該最佳特征包括圍繞并且包括該最佳特征的一個(gè)窗。
30.如權(quán)利要求25所述的計(jì)算機(jī)實(shí)施方法，進(jìn)一步包括: 通過該至少一個(gè)計(jì)算裝置，確定用于該候選組分的一種選擇標(biāo)準(zhǔn)，其中選擇該候選組分是進(jìn)一步基于該確定的選擇標(biāo)準(zhǔn)。
31.如權(quán)利要求25所述的計(jì)算機(jī)實(shí)施方法，進(jìn)一步包括: 通過該至少一個(gè)計(jì)算裝置，基于這些候選組分中的每一個(gè)的所預(yù)測的表型結(jié)果來確定其等級(jí)，其中選擇該候選組分是進(jìn)一步基于該確定的等級(jí)。
32.如權(quán)利要求25所述 的計(jì)算機(jī)實(shí)施方法，進(jìn)一步包括: 通過該至少一個(gè)計(jì)算裝置，基于該靈敏度分析來確定一個(gè)魯棒性評(píng)分，其中選擇該候選組分是進(jìn)一步基于該魯棒性評(píng)分和一個(gè)預(yù)定義的截止值。
33.如權(quán)利要求25所述的計(jì)算機(jī)實(shí)施方法，進(jìn)一步包括: 通過該至少一個(gè)計(jì)算裝置，基于該確定的靈敏度來確定該多個(gè)組分中的每一個(gè)的一個(gè)第二最佳特征。
34.一種用于對(duì)影響一種生物過程的候選組分進(jìn)行選擇并且測試的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括: 包括一個(gè)或多個(gè)處理器的一個(gè)計(jì)算裝置，該一個(gè)或多個(gè)處理器被配置成: 對(duì)于各個(gè)候選組分，其中候選組分各自直接地或間接地影響該生物過程的一個(gè)表型結(jié)果，其中該表型結(jié)果是通過該生物過程的一個(gè)計(jì)算機(jī)模型來預(yù)測， 基于是否該計(jì)算機(jī)模型使用一個(gè)最佳特征預(yù)測該表型結(jié)果的一個(gè)總體或局部最佳值來確定各個(gè)候選組分的該最佳特征； 對(duì)于各個(gè)候選組分，使用該計(jì)算機(jī)模型確定圍繞該最佳特征的靈敏度；以及 出于制造展現(xiàn)出或?qū)⒄宫F(xiàn)該表型結(jié)果的一種生物產(chǎn)品的目的，基于該表型結(jié)果和該確定的靈敏度來選擇一種候選組分。
將一種或多種候選組分引入到一種有機(jī)體中，并且表達(dá)候選組分分析有機(jī)體以證明所預(yù)測的表型結(jié)果
35.如權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，其中該候選組分包括一種基因并且該最佳特征包括該基因的最佳表達(dá)水平。
36.如權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，其中該候選組分包括影響該生物過程的一種酶。
37.如權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，其中該最佳特征包括以下中的至少一種:表達(dá)水平、量、動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、結(jié)合性質(zhì)、穩(wěn)定性、磷酸化狀態(tài)、甲基化狀態(tài)、或乙?；癄顟B(tài)。
38.如權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，其中該最佳特征包括圍繞并且包括該最佳特征的一個(gè)窗。
39.如權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，該一個(gè)或多個(gè)處理器進(jìn)一步被配置成: 確定用于該候選組分的一種選擇標(biāo)準(zhǔn)，其中選擇該候選者組分中的一個(gè)或多個(gè)是進(jìn)一步基于該確定的選擇標(biāo)準(zhǔn)。
40.如權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，該一個(gè)或多個(gè)處理器進(jìn)一步被配置成: 基于所預(yù)測的表型結(jié)果來確定候選組分的等級(jí)，其中選擇該候選組分是進(jìn)一步基于該確定的等級(jí)。
41.如權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，該一個(gè)或多個(gè)處理器進(jìn)一步被配置成: 基于該靈敏度分析來確定一個(gè)魯棒性評(píng)分，其中選擇該候選組分是進(jìn)一步基于該魯棒性評(píng)分和一個(gè)預(yù)定義的截止值。
42.如權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，該一個(gè)或多個(gè)處理器進(jìn)一步被配置成: 基于所確定的靈敏度來確定該多個(gè)組分中的每一個(gè)的一個(gè)第二最佳特征。
43.如權(quán)利要求34所述的系統(tǒng)，其中該有機(jī)體是一種植物、真菌、原核生物、藻類、或除了人類哺乳動(dòng)物之外的哺乳動(dòng)物。
44.如權(quán)利要求43所述的有機(jī)體，包括一種或多種候選組分的表達(dá)盒。
45.一種表達(dá)盒，包括通過如權(quán)利要求1所述的方法選擇的候選組分。
46.一種表達(dá)盒，包括序列 SEQ ID N0.6、SEQ ID N0.7、以及 SEQ ID N0.8。
47.一種表達(dá)盒，包括序列SEQ ID N0.6、SEQ ID N0.7、以及SEQ ID N0.8中的至少一種。
48.一種表達(dá)盒，包括序列 SEQ ID N0.9, SEQ ID N0.10、SEQ ID N0.11、以及 SEQ IDN0.12。
49.一種表達(dá)盒，包括序列 SEQ ID N0.9, SEQ ID N0.10、SEQ ID N0.11、以及 SEQ IDN0.12中的至少一種。
全文摘要
描述了用于對(duì)影響一種生物過程的候選生物組分和/或生物組分組合進(jìn)行選擇的系統(tǒng)和方法。一個(gè)計(jì)算裝置可以使用一個(gè)計(jì)算機(jī)模型來模擬該生物過程并且預(yù)測一個(gè)表型結(jié)果?？梢允褂迷撚?jì)算機(jī)模型來確定候選組分和組合的影響。該計(jì)算裝置可以確定可產(chǎn)生如通過該計(jì)算機(jī)模型所預(yù)測的該生物過程的一個(gè)令人希望的表型結(jié)果的生物組分的最佳特征(如表達(dá)水平)。該計(jì)算裝置可以執(zhí)行圍繞這些最佳特征的靈敏度分析。該靈敏度分析可以用來確定這些候選組合是否在這些最佳特征的范圍內(nèi)具有魯棒性。該計(jì)算裝置可以基于該靈敏度分析和所預(yù)測的表型結(jié)果來選擇各種候選組分和組合。
文檔編號(hào)C40B30/02GK103189550SQ201180053009
公開日2013年7月3日 申請日期2011年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月4日
發(fā)明者L·波特, M·努西奧, R·德懷爾 申請人:先正達(dá)參股股份有限公司