用于藥物傳遞的隱形眼鏡的表面改性方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于藥物傳遞的隱形眼鏡的表面改性方法：將隱形眼鏡浸入含藥物的聚陽離子電解質溶液中浸泡，然后取出，用氯化鈉溶液沖洗、干燥；將得到的隱形眼鏡放入聚羧甲基-β-環(huán)糊精溶液中浸泡，然后取出，用氯化鈉溶液沖洗、干燥；將得到的隱形眼鏡重復進行前現(xiàn)兩個步驟，重復次數(shù)為5～30次，即得到具有層層自主裝多層膜表面改性的隱形眼鏡。本發(fā)明提供的一種具有好的藥物控釋能力隱形眼鏡的表面涂層及其制備方法，所得產品的性能符合角膜接觸鏡的基本要求，可控制眼藥的釋放。具有較大的社會效益和經濟效益。
【專利說明】用于藥物傳遞的隱形眼鏡的表面改性方法
【技術領域】
[0001 ] 本發(fā)明屬于新材料【技術領域】，具體涉及一種隱形眼鏡表面涂層的制備。
【背景技術】
[0002]隱形眼鏡是上世紀60年代出現(xiàn)的一種用于視力矯正、美容的新型材料。目前市面上使用的角膜接觸鏡分為兩種:硬鏡和軟鏡。硬鏡主要為角膜塑形鏡，用于視力矯正以及假性近視的治療。軟鏡也就是水凝膠角膜接觸鏡，主要用于視力矯正以及美容(如美瞳等)等方面。傳統(tǒng)的水凝膠角膜接觸鏡是通過引發(fā)劑引發(fā)單體，單體進行自由基共聚反應形成水凝膠網絡。常見的共聚用水凝膠角膜接觸鏡的單體包括甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)、乙烯基吡咯烷酮(NVP)、丙烯酰胺(AA)、甲基丙烯酸(MA)等單體。其中，HEMA做為水凝膠的主鏈，其他的一些單體作為功能性的單體用以增加水凝膠的親水性，透氧性等性能。
[0003]隨著科技的發(fā)展，研究者開始探索硬性眼鏡新的用途。在此過程中，眼部疾病的藥物治療過程中的主要問題也引起了人們的廣泛關注。例如，過低的藥物濃度不能起到治療作用；過高的藥物濃度則會產生副作用，甚至會損害正常的組織器官。此外，治療效果還取決于藥物能否在患病部位保持足夠的時間。目前使用的眼用制劑中，90%以上為滴眼劑或眼膏劑，在眼部停留時間僅2min左右，僅I~7%的藥物能被有效利用，大部分藥物經鼻淚管排出或者經鼻腔進入血液系統(tǒng)，造成使用不便、利用率低、治療效果不明顯等缺點。為提高藥物療效，往往要增加藥物濃度和滴加次數(shù)，但過多藥物會損害正常的眼部組織和器官。因此，研究者將隱形眼鏡用 做藥物載體以期能控釋藥物釋放。通常的方法是將隱形眼鏡浸入藥物溶液中裝載藥物，然后讓其在指定部位釋放。作為藥物載體，隱形眼鏡雖然在一定程度上可延長藥物的停留時間、控制藥物的釋放速度、增加藥物的使用效率，但是藥物在隱形眼鏡中的裝載量受到一定的限制，隱形眼鏡對藥物的控釋能力也有限。此外，隱形眼鏡也缺乏與藥物相互作用的配體。
[0004]而基于靜電作用的層層自主裝技術是近年來發(fā)展起來的新技術，用于制備多層膜、微膠囊等材料。

【發(fā)明內容】

[0005]本發(fā)明的目的在于克服上述傳統(tǒng)隱形眼鏡的不足，提供一種用于眼病治療、藥物傳遞的層層自主裝多層膜的制備方法。
[0006]本發(fā)明的目的可以通過以下措施達到:
[0007]一種用于藥物傳遞的隱形眼鏡的表面改性方法，其包括如下步驟:
[0008](I)將隱形眼鏡浸入含藥物的聚陽離子電解質溶液中浸泡，然后取出，用氯化鈉溶液沖洗、干燥；
[0009](2)將步驟(1)得到的隱形眼鏡放入聚羧甲基-(6-環(huán)糊精溶液中浸泡，然后取出，用氯化鈉溶液沖洗、干燥；
[0010](3)將步驟(2)得到的隱形眼鏡重復進行步驟(1)和(2)的操作，重復次數(shù)為5~30次，即得到具有層層自主裝多層膜表面改性的隱形眼鏡；
[0011]其中所述聚羧甲基-β -環(huán)糊精是以羧甲基-β -環(huán)糊精為原料，以環(huán)氧氯丙烷為交聯(lián)劑進行聚合后制得；進一步的，聚羧甲基-β -環(huán)糊精的制備方法為:將羧甲基-β -環(huán)糊精與NaOH溶液混合，于35~45°C下攪拌并緩慢加入環(huán)氧氯丙烷，加完后升溫至55~60°C進行反應，反應后調節(jié)pH值至6.5~7.5，再透析除去未反應的原料和無機鹽離子，即得。
[0012]在聚羧甲基-β-環(huán)糊精的制備方法中，羧甲基-β-環(huán)糊精與NaOH溶液的質量體積比為1: 2~8g/ml，優(yōu)選為1: 4~6g/ml，最優(yōu)選5g/ml ;NaOH溶液的質量濃度為25~35%，優(yōu)選30% ;緩慢加入環(huán)氧氯丙烷時的溫度優(yōu)選為40°C，加完后的反應溫度優(yōu)選為60°C ；反應后優(yōu)選調節(jié)pH值至7 ;透析過程中優(yōu)選采用透析分子量〈3500的透析袋。該反應中采用過量的環(huán)氧氯丙烷。
[0013]本方法中的聚羧甲基-β_環(huán)糊精(PCM-13_CD)內部有巨大了空腔可以包裹藥物，同時帶有負電荷。利用PCM-P-CD與聚陽離子和藥物的靜電相互作用進行層層自組裝得到含藥物的多層膜。
[0014]本發(fā)明中的隱形眼鏡優(yōu)選采用含甲基丙烯酸(MA)單體的隱形眼鏡。如ocufilcon
D、etafilcon。本發(fā)明中的藥物選自諾氟沙星、氧氟沙星、葛根素或環(huán)孢霉素中的一種或幾種。
[0015]在步驟(1)中，優(yōu)選的聚陽離子電解質為殼聚糖(CS)、聚賴氨酸(PLL)、聚乙亞胺(PEI )，最優(yōu)的為PEI。優(yōu)選的浸泡時間為10-30min，進一步為15_20min，最優(yōu)的為20min ；聚陽離子電解質溶液中，聚陽離子電解質的濃度為0.2-5mg/ml，優(yōu)選為0.5_4mg/ml，進一步優(yōu)選為l_3mg/ml，最優(yōu)選的，聚陽離子電解質溶液與聚羧甲基-β-環(huán)糊精溶液中聚陽離子電解質與PCM-β -CD的濃度相同。聚陽離子電解質溶液中藥物的濃度為0.2-5mg/ml，優(yōu)選為 0.5_4mg/ml,最優(yōu)為 l_3mg/ml。
[0016]在步驟(2)中，聚羧甲基環(huán)糊精溶液的濃度為0.2_5mg/ml，進一步為
0.5_4mg/ml,最優(yōu)為 l_2mg/ml。
[0017]步驟(1)或(2)中的氯化鈉溶液的濃度為0.05-0.2mol/L，優(yōu)選為0.1-0.2mol/L ；步驟(3)中的重復次數(shù)為5~30次，優(yōu)選為5~20次，最優(yōu)選為10次。這里的I次是指重復步驟(1)和步驟(2)的操作。
[0018]本發(fā)明提供的一種具有好的藥物控釋能力隱形眼鏡的表面涂層及其制備方法，所得產品的性能符合角膜接觸鏡的基本要求，可控制眼藥的釋放。具有較大的社會效益和經濟效益。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0019]圖1是本發(fā)明實施例1的隱形眼鏡在290nm處的吸光度隨著組裝層數(shù)的變化圖。
[0020]對于實施案例1，通過固體紫外跟蹤隱形眼鏡的多層膜的組裝如圖1所示，測定隱形眼鏡在290nm處的吸收峰，也就是氧氟沙星的最大吸收峰，發(fā)現(xiàn)隨著組裝的層數(shù)的增加，隱形眼鏡在290nm處的吸光度隨著PEI組裝逐漸升高，隨著PCM-β -⑶組裝吸光度略有降低，但整體呈現(xiàn)上升的 趨勢，這些說明了進行藥物逐漸被裝載到隱形眼鏡中。實施例2和5所得的隱形眼鏡也具有與實施例1接近的藥物組裝數(shù)據和變化。[0021 ] 圖2是實施例1所得隱形眼鏡在37度PBS中的釋放曲線。
[0022]實施例3和4的藥物釋放曲線與實施例1接近，也可在7個小時內實現(xiàn)可控釋放。
[0023]圖3是對比例I所得隱形眼鏡在37度PBS中的釋放曲線。
[0024]裝載后的隱形眼鏡置于PBS中釋放，本圖藥物釋放量的曲線，發(fā)現(xiàn)隨著時間的延長藥物逐漸從隱形眼鏡中釋放出來，并可以在7個小時內實現(xiàn)可控釋放。比對比例I中透明質酸/殼聚糖多層膜對藥物控釋的效果好很多，透明質酸/殼聚糖多層膜只能實現(xiàn)藥物在I小時內的可控釋放。
【具體實施方式】
[0025]以下結合實施例和附圖對本發(fā)明做進一步說明。
[0026]實驗方法
[0027]藥物釋放量的測定:
[0028]將裝載完的共聚物水凝膠角膜接觸鏡分別置于PBS中，并置于37°C恒溫水浴中，通過紫外分光光度計檢測不同釋放時間段的藥物濃度在特定出波長的吸光度，通過標準曲線計算藥物的溶度，從而得到藥物的累積釋放量。
[0029]各例中聚羧甲基-P -環(huán)糊精的合成:
[0030]稱取Ig羧甲基-(6-環(huán)糊精放置在燒杯中，首先加入5ml30% NaOH溶液，在40°C的條件下攪拌并用水浴鍋加熱，之后緩慢滴加過量的環(huán)氧氯丙烷，滴加完后升溫至60°C，溶液逐漸變成粘稠狀，待形成凝膠狀的固體后停止反應。冷卻靜置后用2mol/L鹽酸調節(jié)至溶液PH=7，用透析分子量〈3500的透析袋透析，除去未反應的原料及無機鹽離子，過濾得到濾液。
[0031]實施例1
[0032]將聚電解質PCM-β -ｃｄ和PEI分別配制成3mg/ml的溶液，再將氧氟沙星溶于PEI的溶液中得到最終的藥物濃度為lmg/ml。隱形眼鏡浸入含藥物的PEI電解質中溶液中20min，取出后用的0.15M氯化鈉溶液沖洗、吹干；將水凝膠片放入PCM-P -⑶溶液中，浸泡20min，取出后用0.15M氯化鈉溶液沖洗、吹干；重復上面的過程直到組裝到20層為止。
[0033]實施例2
[0034]將聚電解質PCM-β -ｃｄ和CS分別配制成lmg/ml的溶液，再將氧氟沙星溶于CS的溶液中得到最終的藥物濃度為lmg/ml。隱形眼鏡浸入含藥物的CS電解質中溶液中20min，取出后用的0.15M氯化鈉溶液沖洗、吹干；將水凝膠片放入PCM-P -⑶溶液中，浸泡20min，取出后用0.15M氯化鈉溶液沖洗、吹干；重復上面的過程直到組裝到20層為止。
[0035]實施例3
[0036]將聚電解質PCM-β -ｃｄ和PEI分別配制成3mg/ml的溶液，再將氧氟沙星溶于PEI的溶液中得到最終的藥物濃度為lmg/ml。隱形眼鏡浸入含藥物的PEI電解質中溶液中20min，取出后用的0.15M氯化鈉溶液沖洗、吹干；將水凝膠片放入PCM-P -⑶溶液中，浸泡20min，取出后用0.15M氯化鈉溶液沖洗、吹干；重復上面的過程直到組裝到10層為止。
[0037]實施例4
[0038]將聚電解質PCM-β -ｃｄ和PEI分別配制成lmg/ml的溶液，再將氧氟沙星溶于PEI的溶液中得到最終的藥物濃度為lmg/ml。隱形眼鏡浸入含藥物的PEI電解質中溶液中20min，取出后用的0.15M氯化鈉溶液沖洗、吹干；將水凝膠片放入PCM-β -⑶溶液中，浸泡20min，取出后用0.15M氯化鈉溶液沖洗、吹干；重復上面的過程直到組裝到20層為止。
[0039]實施例5
[0040]將聚電解質PCM- β -⑶和CS分別配制成lmg/ml的溶液，再將氧氟沙星溶于CS的溶液中得到最終的藥物濃度為lmg/ml。隱形眼鏡浸入含藥物的CS電解質中溶液中20min，取出后用的0.15M氯化鈉溶液沖洗、吹干；將水凝膠片放入PCM-β -⑶溶液中，浸泡20min，取出后用0.15M氯化鈉溶液沖洗、吹干；重復上面的過程直到組裝到10層為止。
[0041]對比例I
[0042]將聚電解質透明質酸(HA)和CS分別配制成lmg/ml的溶液，再將氧氟沙星溶于CS的溶液中得到最終的藥 物濃度為lmg/ml。隱形眼鏡浸入含藥物的CS電解質中溶液中20min，取出后用的0.15M氯化鈉溶液沖洗、吹干；將水凝膠片放入PCM-β -⑶溶液中，浸泡20min，取出后用0.15M氯化鈉溶液沖洗、吹干；重復上面的過程直到組裝到20層為止。
【權利要求】
1.一種用于藥物傳遞的隱形眼鏡的表面改性方法，其特征在于包括如下步驟: (1)將隱形眼鏡浸入含藥物的聚陽離子電解質溶液中浸泡，然后取出，用氯化鈉溶液沖洗、干燥； (2)將步驟(1)得到的隱形眼鏡放入聚羧甲基-β-環(huán)糊精溶液中浸泡，然后取出，用氯化鈉溶液沖洗、干燥； (3)將步驟(2)得到的隱形眼鏡重復進行步驟(1)和(2)的操作，重復次數(shù)為5~30次，即得到具有層層自主裝多層膜表面改性的隱形眼鏡； 其中所述聚羧甲基-β -環(huán)糊精是以羧甲基-β -環(huán)糊精為原料，以環(huán)氧氯丙烷為交聯(lián)劑進行聚合后制得。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述聚羧甲基環(huán)糊精的制備方法為:將羧甲基-β -環(huán)糊精與NaOH溶液混合，于35~45°C下攪拌并緩慢加入環(huán)氧氯丙烷，加完后升溫至55~60°C進行反應，反應后調節(jié)pH值至6.5~7.5，再透析除去未反應的原料和無機鹽離子，即得。
3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于在聚羧甲基-β-環(huán)糊精的制備方法中，羧甲基-β-環(huán)糊精與NaOH溶液的質量體積比為1: 2~8g/ml ;NaOH溶液的質量濃度為25~35% ;緩慢加入環(huán)氧氯丙烷時的溫度為40°C，加完后的反應溫度為60°C ;反應后調節(jié)PH值至7 ;透析過程中采用透析分子量〈3500的透析袋。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述藥物選自諾氟沙星、氧氟沙星、葛根素或環(huán)孢霉素中的一種或幾種；所述聚陽離子電解質選`自殼聚糖、聚賴氨酸、聚乙亞胺中的一種或幾種；步驟(1)中的浸泡時間為10-30min。`
5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于所述藥物選自諾氟沙星、氧氟沙星、葛根素中的一種或幾種；所述聚陽離子電解質選自聚乙亞胺；步驟(1)中的浸泡時間為15-20min。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述隱形眼鏡是含甲基丙烯酸單體的隱形眼鏡。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述聚陽離子電解質溶液中，聚陽離子電解質的濃度為0.2-5mg/ml,藥物的濃度為0.5_3mg/ml。
8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于所述聚陽離子電解質溶液中，聚陽離子電解質的濃度為0.5-4mg/ml,藥物的濃度為0.5_2mg/ml。
9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)中，聚羧甲基-β-環(huán)糊精溶液的濃度為 0.2_5mg/ml,進一步為 0.5_4mg/ml。
10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)或(2)中的氯化鈉溶液的濃度為`0.05-0.2mol/L，進一步為0.1-0.2mol/L ;步驟(3)中的重復次數(shù)為5~20次，進一步為10次。
【文檔編號】G02C7/04GK103755992SQ201410038271
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2014年1月26日 優(yōu)先權日:2014年1月26日
【發(fā)明者】胡小紅, 董巖, 陳頻, 王昕
申請人:金陵科技學院