專利名稱：集鈣作用組合物以及用于治療皮膚的色素沉著障礙以及病癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體而言涉及到含有一種或者多種集鈣作用的試劑的組合物以及用于向皮膚進(jìn)行局部施用以治療皮膚的色素沉著障礙的方法，其中所述的皮膚的色素沉著障礙例如是黃褐斑，炎癥后的色素過度沉著，炎癥后的色素沉著減少，由于皮膚老化而導(dǎo)致的色素變化，或者是與人類的正常的皮膚色素或者不正常的皮膚色素有關(guān)的任何其他的皮膚病癥。
背景技術(shù)：
在人類中，皮膚的顏色起因于一系列復(fù)雜的細(xì)胞過程，其中所述的細(xì)胞過程是在一組被稱之為黑素細(xì)胞的細(xì)胞范圍內(nèi)發(fā)生的。黑素細(xì)胞存在于所述的表皮的較下的部分中并且它們的功能是合成所述的皮膚色素，黑色素，所述的黑素色能夠幫助保護(hù)機(jī)體，使其免于受到所述的紫外線輻射所產(chǎn)生的損害作用。黑色素是一種生物聚合物，其來源于所述的氨基酸苯丙氨酸或者酪氨酸的轉(zhuǎn)化作用。用于形成所述的皮膚色素黑色素的機(jī)制以及皮膚最終獲得其顏色的機(jī)制是一個(gè)多步驟的過程并且涉及到下述的主要步驟1)氨基酸前體L-酪氨酸以及L-苯丙氨酸從外部的黑素細(xì)胞向黑素細(xì)胞中的攝入 (經(jīng)由轉(zhuǎn)運(yùn)體的主動(dòng)運(yùn)輸)，其中所述的攝入是通過主動(dòng)運(yùn)輸機(jī)制來進(jìn)行促進(jìn)的2) L-苯丙氨酸向L-酪氨酸的轉(zhuǎn)化作用(轉(zhuǎn)變)，其中所述的轉(zhuǎn)化是通過存在于黑素細(xì)胞中的酶苯丙氨酸羥化酶來進(jìn)行催化的3)氨基酸前體L-酪氨酸(所述的L-酪氨酸是被攝取到黑素細(xì)胞中去的或者來源于L-苯丙氨酸的轉(zhuǎn)化作用)在存在于黑素細(xì)胞中的黑色素體中的攝入，其中所述的攝入是通過主動(dòng)運(yùn)輸機(jī)制來進(jìn)行促進(jìn)的4) L-酪氨酸向左旋多巴(L-Dopa)的轉(zhuǎn)化作用(轉(zhuǎn)變)，其中所述的轉(zhuǎn)化是通過存在于黑色素體中的酶酪氨酸酶來進(jìn)行催化5)左旋多巴(L-Dopa)向多巴苯醌的轉(zhuǎn)化作用(轉(zhuǎn)變)，其中所述的轉(zhuǎn)化是通過存在于黑色素體中的酶酪氨酸酶來進(jìn)行催化的6)多巴苯醌向兩種不同類型的黑色素的轉(zhuǎn)化作用(轉(zhuǎn)變)，其中所述的轉(zhuǎn)化是通過存在于黑色素體中的各種不同的生物化學(xué)途徑來實(shí)現(xiàn)的，所述的兩種不同類型的黑色素被稱為真黑色素(即，較深的黑色素)以及棕黑素(即，較淺的黑色素)。每一種類型的所述的黑色素所具有的劑量決定了個(gè)體皮膚所具有的顏色以及色素沉著的程度。7) 一旦黑色素被生成，利用黑素色從黑素細(xì)胞向角化細(xì)胞(其被發(fā)現(xiàn)存在于所述的表皮的較上層)中進(jìn)行黑色素體的轉(zhuǎn)移，其中所述的轉(zhuǎn)移是經(jīng)由黑素細(xì)胞的樹突來實(shí)現(xiàn)的。盡管所述的事實(shí)是已經(jīng)有相當(dāng)?shù)奈墨I(xiàn)對(duì)黑素形成以及皮膚的色素沉著所具有的化學(xué)原理以及酶學(xué)原理進(jìn)行了記載，但它們?cè)谒龅募?xì)胞水平以及生物化學(xué)水平方面的調(diào)節(jié)作用僅僅在一定程度上被理解。例如，已經(jīng)熟知所述的酪氨酸酶所具有的活性是通過所述的α -黑素細(xì)胞刺激性激素(α -MSH)的作用來進(jìn)行促進(jìn)的。α -黑素細(xì)胞刺激性激素 (α-MSH)是在皮膚被暴露在陽光下的過程中在所述的表皮內(nèi)形成的，并且當(dāng)其與一種特異性的細(xì)胞表面受體進(jìn)行結(jié)合以后發(fā)揮作用，其中所述的細(xì)胞表面受體是存在于黑素細(xì)胞之上的。然而，當(dāng)前對(duì)于所述的黑色素體的成熟過程以及黑色素體向所述的角化細(xì)胞中的轉(zhuǎn)移還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有被研究出來并且沒有被理解。在通常情況下，所形成的黑色素越多，所述的皮膚顏色越深(或者棕褐色越強(qiáng)烈)。然而，黑素生成以及皮膚的色素沉著可能發(fā)生擾亂或者紊亂，所述的擾亂或者紊亂可能導(dǎo)致不期望的色素沉著的類型。色素沉著障礙的例子(即，色素沉著被擾亂或者紊亂的障礙)包括老年斑，黃褐斑(liver spot)，雀斑，黃褐斑(melasma)，炎癥后的色素過度沉著，炎癥后的色素沉著減少，白癜風(fēng)，等等。這不得不引發(fā)研究，用以找出能夠抑制黑素生成并且減少皮膚的色素沉著的化合物。這項(xiàng)研究中的所述目標(biāo)之一是酪氨酸酶，所述的酪氨酸酶是用以催化所述的黑色素產(chǎn)生的初始步驟的酶。許多年來皮膚的色素沉著對(duì)于人類而言一直是有重要意義的。具體是，所述的去除色素沉著(即，比周圍的或者鄰近的正常的有顏色的皮膚具有更深的皮膚顏色的區(qū)域) 的能力是人們所感興趣的，其中所述的色素沉著一般而言例如是發(fā)生在下述情形中的黃褐斑，皮膚炎癥之后(即，炎癥后的色素過度沉著)，老年斑，黃褐斑，雀斑或者老化的皮膚， 其中所述的人們期望獲得一種均勻的皮膚顏色，皮膚膚色，或者皮膚色調(diào)。進(jìn)一步的，一些人們期望獲得具有較少色素的皮膚；他們嘗試獲得更為白皙的皮膚。這代表了一種情況的例子，其中在所述的情況中對(duì)正常的皮膚的色素沉著進(jìn)行處理。同樣存在希望接受治療的色素沉著的障礙或者病癥(即，比周圍的或者鄰近的正常的有顏色的皮膚具有更深的皮膚顏色的區(qū)域)。同樣的，對(duì)于大多數(shù)人而言，在不招致光損傷的前提下形成一種棕褐色的外表的能力是重要的，其中所述的光損傷是由于太陽輻射的原因而產(chǎn)生的。已經(jīng)提出過很多方法用以完成色素的去除(即，減少或者限制皮膚的色素沉著或者皮膚顏色)。例如，熊果苷，曲酸，對(duì)苯二酚，類維生素A，以及其他的化學(xué)化合物已經(jīng)被用來進(jìn)行色素的去除。能夠允許皮膚進(jìn)行色素去除的化學(xué)試劑同樣被稱之為皮膚美白劑，皮膚亮白劑，皮膚增白劑，皮膚漂白劑或者具有皮膚美白、皮膚亮白、皮膚增白或者皮膚漂白性質(zhì)的活性試劑。這些先前的例子中有許多是不能夠被接受的或者在治療皮膚的色素沉著中僅僅具有有限的效果。已經(jīng)描述過這些化合物中的絕大部分僅僅能夠作用于那些導(dǎo)致黑色素形成以及最終的皮膚的色素沉著的多個(gè)步驟中的幾個(gè)、具體的步驟，這可以對(duì)它們所具有的有限的效果進(jìn)行解釋。例如，用于進(jìn)行色素的去除的大多數(shù)化學(xué)試劑被描述為酪氨酸酶抑制劑。盡管酪氨酸酶的生成以及活性是黑色素的形成中的一個(gè)關(guān)鍵的因素，皮膚的色素沉著是一個(gè)多個(gè)步驟的過程所得到的結(jié)果并且相比于由酪氨酸酶催化的L-酪氨酸向左旋多巴以及多巴苯醌的轉(zhuǎn)化作用而言，所述的皮膚的色素沉著涉及到了其他重要的以及速率有限的步驟。除此之外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些化合物中的許多對(duì)皮膚具有刺激作用并且，因此，不期望對(duì)其進(jìn)行使用。同樣的，對(duì)所有這些化合物所進(jìn)行的精確的施用可能是必要的，其目的在于達(dá)到所期望的結(jié)果并且避免在所述的皮膚區(qū)域之間產(chǎn)生明顯的劃分界限，其中所述的皮膚區(qū)域指的是那些已經(jīng)應(yīng)用了這樣的先前所述組合物的皮膚區(qū)域。因此，需要這樣的一種組合物，所述的組合物能夠抑制黑素生成并且減少皮膚的色素沉著，這是通過對(duì)存在于黑素生成以及皮膚的色素沉著中的所述的多個(gè)步驟中的一個(gè)或者多個(gè)進(jìn)行調(diào)節(jié)的方式來實(shí)現(xiàn)的。同時(shí)，同樣需要這樣的一種組合物，所述的組合物能夠在不產(chǎn)生刺激的前提下允許皮膚進(jìn)行色素的去除。進(jìn)一步的需要這樣的一種組合物，所述的組合物能夠在不引發(fā)產(chǎn)生痤瘡/產(chǎn)生粉刺的應(yīng)答的前提下允許皮膚進(jìn)行色素的去除，并且所述的組合物是穩(wěn)定的并且當(dāng)離開所述的容器時(shí)不會(huì)發(fā)生顏色的變化(例如，不會(huì)通過環(huán)境空氣的暴露而發(fā)生脫色)。本發(fā)明所述的組合物以及方法用以解決本領(lǐng)域中的這些長(zhǎng)期以來的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種組合物，所述的組合物中含有至少一種集鈣作用試劑或者鈣結(jié)合試劑，用以針對(duì)有此需要的宿主進(jìn)行皮膚的色素沉著障礙或者病癥的至少一種癥狀的治療或者緩解。優(yōu)選的，所述的集鈣作用試劑或者鈣結(jié)合試劑是一種磷酸鹽。更為優(yōu)選的，所述的磷酸鹽是甘油磷酸，或者是甘油磷酸的非鈣鹽。最為優(yōu)選的，所述的磷酸鹽是甘油磷酸鈉。所述的集鈣作用試劑或者鈣結(jié)合試劑是以所述的大約0. 至大約25%的劑量存在于所述的組合物之中的。當(dāng)所述的集鈣作用試劑或者鈣結(jié)合試劑是一種磷酸鹽時(shí)，其優(yōu)選的是以大約至大約5%的重量的劑量存在于所述的組合物之中的。用以針對(duì)有此需要的宿主進(jìn)行皮膚的色素沉著障礙或者病癥的至少一種癥狀的治療或者緩解的所述組合物中可以含有一種集鈣作用試劑或者鈣結(jié)合試劑并且可以進(jìn)一步的含有一種或者多種下述的試劑，所述的試劑能夠?qū)谒厣芍械闹辽僖粋€(gè)步驟進(jìn)行調(diào)節(jié)或者調(diào)整，其中所述的試劑是L-丙氨酸，甘氨酸，L-異亮氨酸，L-亮氨酸，對(duì)苯二酚， 4-(1-苯基乙基)-1，3-苯二醇，熊果苷，熊果葉提取物，曲酸，氧化白藜蘆醇，買麻藤醇，視黃酸或者視黃醇，黑色素體轉(zhuǎn)移抑制劑，或者α-黑素細(xì)胞刺激性激素(α-MSH)拮抗劑。同樣被提供的是一種組合物，所述的組合物中包括至少一種額外的試劑，所述的試劑選自由所述的皮膚保濕試劑或者皮膚修復(fù)試劑所組成的組中。例如，所述的皮膚保濕試劑或者皮膚修復(fù)試劑可以是抗壞血酸，維生素E，西蒙得木油，牛油樹脂，人類纖維原細(xì)胞裂解物，視黃酸，視黃醇，和/或上述試劑的任意衍生物。用以針對(duì)有此需要的宿主進(jìn)行皮膚的色素沉著障礙或者病癥的至少一種癥狀的治療或者緩解的所述組合物被配制成為能夠進(jìn)行局部施用的制劑。通過非限制性例子的方式，本發(fā)明中所述的組合物可以以下述的形式存在溶液，水包油乳液，油包水乳液，凝膠， 藥膏，膏藥，貼劑，液體，泡沫，摩絲，噴霧，氣霧劑，三相乳液(triple emulsion)，納米乳液， 微米乳液，水溶膠，啫喱，分散液，懸浮液，和/或條帶。所述的組合物是穩(wěn)定的，本質(zhì)上不含有鈣的，不會(huì)引發(fā)一種產(chǎn)生痤瘡/產(chǎn)生粉刺的應(yīng)答，和/或在施用時(shí)僅能夠產(chǎn)生較小的皮膚刺激作用。
在本發(fā)明中同樣提供的是用以治療或者緩解一種皮膚的色素沉著障礙的方法，所述的方法包括向患有前述障礙的患者施用一種有效劑量的本發(fā)明中所述的組合物中的任意一種。例如，所述的皮膚的色素沉著障礙可以包括，但不局限于，黃褐斑(melasma)，炎癥后的色素過度沉著，由于皮膚的老化而造成的色素變化，老年斑或者黃褐斑(liver spot), 雀斑，或者與正常的皮膚色素沉著或者不正常的皮膚色素沉著有關(guān)的任何其他的皮膚病癥。優(yōu)選的，所述的化合物的施用能夠減少皮膚的色素沉著。所述的宿主可以是任意的哺乳動(dòng)物，優(yōu)選為人類。本發(fā)明同樣提供了藥物制劑，所述的藥物制劑中含有在本發(fā)明中所描述的組合物中的任意一種以及至少一種藥物學(xué)可接受性的載體。類似的，本發(fā)明同樣提供了化妝品制劑，所述的化妝品制劑中含有在本發(fā)明中所描述的組合物中的任意一種以及至少一種藥物學(xué)可接受性的載體。在其他的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了試劑盒，所述的試劑盒中包括，在一個(gè)或者多個(gè)容器內(nèi)，這樣的藥物制劑或者化妝品制劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠認(rèn)識(shí)到，這樣的試劑盒中可以任選的含有所述的藥物制劑或者化妝品制劑的使用說明書，用以對(duì)所述的皮膚的色素沉著障礙或者病癥進(jìn)行治療或者緩解。本發(fā)明同樣包括單位計(jì)量的形式，其中含有治療有效劑量的本發(fā)明中描述的所述組合物中的任意一種和/或藥物制劑或者化妝品制劑。本發(fā)明中描述的所述的組合物或者制劑中的任意一種可以被用在治療患者的皮膚色素沉著障礙或者病癥的方法之中，所述的方法是通過向所述的患者施用一種有效劑量的所述組合物和/或制劑的方式來實(shí)現(xiàn)的。在這樣的方法中，所述的有效劑量的所述組合物是通過局部的方式被使用至所述的患者的。同樣提供的是這樣的一種組合物，所述的組合物用以對(duì)皮膚的色素沉著障礙或者病癥所具有的至少一種癥狀進(jìn)行治療或者緩解，其中所述的組合物中包括59. 68% (重量) 的水，0.1% (重量)的乙二胺四乙酸(EDTA) 二鈉，0.3% (重量)的黃原膠，0.3% (重量) 的氯苯甘醚，0.6% (重量)的苯氧基乙醇，0.5% (重量)的十一碳烯?；奖彼?，3. 00% (重量)的甘油磷酸鈉，1.00% (重量)的亮氨酸，6. 00% (重量)的鯨蠟硬脂醇/鯨蠟硬脂醇聚醚-20,6.00% (重量)的硬脂酸甘油酯，3. 00% (重量)的己二酸二異丙酯，3. 00% (重量)的辛基聚甲基硅氧烷，1.00% (重量)的聚二甲基硅氧烷，1.00% (重量)的霍霍巴(西蒙得木)種子油，1.00% (重量)的butryospermum parkii (牛油樹脂)，0. 2% (重量)的DL-α醋酸生育酚，1.92% (重量)的50%檸檬酸的溶液，4. 00% (重量)的對(duì)苯二酚，0.4% (重量)的偏亞硫酸氫鈉，2. 00% (重量)的丙三醇，0.5% (重量)的苯乙基間苯二酚，0.5% (重量)的氨基丙基抗壞血酸磷酸酯，以及4. 00% (重量)的羥基乙基丙烯酸酯/芳氧基二甲基?；撬峁簿畚?異十六烷/聚山梨醇酯60。例如，這樣的一種組合物可以被配制成為一種油包水乳液。最終，本發(fā)明進(jìn)一步的提供了這樣的一種組合物，所述的組合物用以對(duì)皮膚的色素沉著障礙或者病癥所具有的至少一種癥狀進(jìn)行治療或者緩解，其中所述的組合物中包括 63.41% (重量)的水，0.1% (重量)的乙二胺四乙酸(EDTA) 二鈉，0.3% (重量)的黃原膠，0.3% (重量)的氯苯甘醚，0.6% (重量)的苯氧基乙醇，0.5% (重量)Wi碳烯酰基苯丙氨酸，3. 00% (重量)的甘油磷酸鈉，1.00% (重量)的亮氨酸，1.92% (重量) 的50%檸檬酸的溶液，8，25% (重量)的鯨蠟硬脂醇/鯨蠟硬脂醇聚醚-20,6.00% (重量)的硬脂酸甘油酯，5. 00% (重量)的己二酸二異丙酯，3. 00% (重量)的辛基聚甲基硅氧烷，1.00% (重量)的聚二甲基硅氧烷，1.00% (重量)的霍霍巴(西蒙得木)種子油， 1.00% (重量)Wbutryospermum parkii (牛油樹脂)，0. 2% (重量)的 DL-α 醋酸生育酚，2. 00% (重量)的丙三醇，0.5% (重量)的苯乙基間苯二酚，0.5% (重量)的氨基丙基抗壞血酸磷酸酯，以及0.42% (重量)的羥基乙基丙烯酸酯/芳氧基二甲基?；撬峁簿畚?異十六烷/聚山梨醇酯60。例如，這樣的一種組合物可以被配制成為一種油包水乳液。除非另外定義，在本發(fā)明中使用到的所有的技術(shù)術(shù)語以及科學(xué)術(shù)語具有與發(fā)明所屬的技術(shù)領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員所理解的相同的含義。盡管那些與本發(fā)明中所描述相類似或者相等同的方法以及材料可以被用在本發(fā)明的實(shí)踐或者試驗(yàn)中，適合的方法以及材料將在下文中被進(jìn)行描述。所有的公開出版物，專利申請(qǐng)，專利，以及本發(fā)明中所提及的其他的參考文獻(xiàn)中的整體內(nèi)容被引入作為參考。如果遇到矛盾，本說明書，包括定義，將占主導(dǎo)地位。除此之外，所有的材料，方法，以及舉例僅僅是描述性的并且并不意在構(gòu)成限制。通過下面的詳細(xì)描述，本發(fā)明所具有的其他的特征以及優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見。


附圖1是一幅圖表，表示的是與其他已知的組合物相比(例如，組合物A至D)，本發(fā)明中所述的組合物所具有的皮膚刺激作用(參見實(shí)施例3，見下)，其中所述的已知組合物并不是本發(fā)明中的一部分。這幅圖表，代表的是一種“存活率”類型的曲線，表示的是在一個(gè)持續(xù)了三周(21天)的反復(fù)性人類刺激性皮膚過敏測(cè)試的過程中，沒有表現(xiàn)出任何的刺激性反應(yīng)的宿主的百分比，其中所述的刺激性反應(yīng)需要達(dá)到一個(gè)為“3”或者更高的評(píng)估分?jǐn)?shù)，所述的評(píng)估分?jǐn)?shù)是一個(gè)時(shí)間的函數(shù)(即，觀察值)。正如在這樣測(cè)試過程中所判斷出的 (通過提供“夸大的”刺激作用數(shù)據(jù))，與組合物A至D相比，本發(fā)明中所述的組合物具有更好的耐受性(即，在利用含有受試材料的膏藥進(jìn)行持續(xù)、延長(zhǎng)的施用下，達(dá)到一個(gè)為“3”或者更高的評(píng)估分?jǐn)?shù)的宿主較少)。附圖2表示的是與其他的對(duì)照組合物(例如，組合物B，C以及D)相比，本發(fā)明中所述的組合物(組合物Α)所具有的顏色的穩(wěn)定性，其中所述的對(duì)照組合物并不是本發(fā)明中的一部分。附圖3是一幅照片，表示的是使用了本發(fā)明中所述的組合物(即，在實(shí)施例3中描述的所述組合物，見下)之后，一位患者的皮膚上的色素沉著所發(fā)生的減少。小組A表示的是在進(jìn)行本發(fā)明中所述的化合物的施用之前，所述的患者皮膚上所具有的色素沉著。小組 B表示的是經(jīng)過利用本發(fā)明中所述的組合物進(jìn)行的12周的治療之后，皮膚的色素沉著所發(fā)生的減少。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及到對(duì)黑素形成(黑色素的形成)中的各個(gè)不同的步驟所進(jìn)行的調(diào)節(jié) (增加或者減少)以及對(duì)皮膚的色素沉著的減少。更為具體的，本發(fā)明提供了這樣的組合物，所述的組合物用以對(duì)一種色素沉著障礙或者病癥所具有的癥狀進(jìn)行治療或者緩解，所述的組合物中包括單一的活性試劑，其中所述的活性試劑能夠?qū)λ龅暮谏氐男纬梢约捌つw的色素沉積所具有的多個(gè)步驟的過程中的不止一個(gè)步驟進(jìn)行調(diào)節(jié)。本發(fā)明同樣包括這樣的組合物，所述的組合物中含有至少兩種活性試劑(例如，2種，3種，4種，5種，或者更多)，其中每一種活性試劑均能夠作用于所述的黑色素形成的多個(gè)步驟的過程中的至少一個(gè)步驟。這些多重的試劑減少了黑色素的形成以及皮膚的色素沉著。黑色素同樣被稱之為皮膚色素，或者只稱之為色素。黑色素的形成過程同樣被稱之為黑素形成。皮膚的顏色同樣被稱之為皮膚的色素沉著，或者只被稱之為色素沉著。通過對(duì)黑素生成以及皮膚的色素沉著中的多個(gè)步驟進(jìn)行作用的方式，本發(fā)明中所述的組合物提供了相較于本領(lǐng)域中目前已知的用于治療皮膚的色素沉著障礙以及病癥的產(chǎn)品而言更為優(yōu)異的性質(zhì)。除此之外，本發(fā)明中所述的組合物在進(jìn)行施用時(shí)不能夠引發(fā)(或者導(dǎo)致)一種產(chǎn)生痤瘡/產(chǎn)生粉刺的應(yīng)答 (例如，與不利用本發(fā)明中所述的組合物進(jìn)行治療的皮膚相比，不能夠?qū)е路鄞?痤瘡的數(shù)量以及嚴(yán)重程度的增加)。集鈣作用試劑或者鈣結(jié)合試劑鈣離子(Ca2+)可能是存在于黑素生成以及皮膚的色素沉著中的一些步驟的重要調(diào)節(jié)劑。例如，鈣的增加被確信為能夠促進(jìn)L-苯丙氨酸的主動(dòng)運(yùn)輸及其經(jīng)由羥化酶向L-酪氨酸進(jìn)行的轉(zhuǎn)化，從而顯著的增加這種用于進(jìn)行黑素生成的底物的聚集(參見Dermatol Clin《皮膚病學(xué)臨床》25，于2007年底觀3-四1中發(fā)表的文章)。進(jìn)一步的，通過體外的研究得到一些證據(jù)，鈣能夠?qū)λ龅暮谒伢w的轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響。(參見Pigment Cell Res《色素細(xì)胞的研究》20，于2007年380-384頁中發(fā)表的文章)。上述提及的研究暗示出當(dāng)存在于角化細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)的鈣與鈣的螯合劑1，2-雙-(氧-氨基苯氧基)-乙烷-N，N, N’， N’-四乙酸四乙酰氧基甲酯(BAPTA-AM)發(fā)生了結(jié)合(螯合)時(shí)，黑色素的轉(zhuǎn)移受到了抑制， 其中使用到了黑素細(xì)胞-角化細(xì)胞的共同培養(yǎng)物。因此，本發(fā)明提供了這樣的組合物以及方法，所述的組合物以及方法用以治療皮膚的色素沉著障礙以及病癥，其中所述的組合物以及方法能夠?qū)Πl(fā)生在所述的黑素形成以及皮膚的色素沉著過程中的一個(gè)或者多個(gè)步驟進(jìn)行干擾，其中在所述的步驟中涉及到鈣， 所述的干擾是通過施用一種適合進(jìn)行局部應(yīng)用的組合物的方式來實(shí)現(xiàn)的，其中所述的組合物中含有至少一種集鈣作用試劑或者鈣結(jié)合試劑。集鈣作用試劑或者鈣結(jié)合試劑的例子包括無機(jī)酸衍生的分子或者有機(jī)酸衍生的分子(或者是它們的組合，或者是有機(jī)金屬性質(zhì)的衍生分子)。優(yōu)選的，所述的試劑是任意的或者全部的可能的氧化狀態(tài)的不含鈣的氧代陰離子，它們是任意的或者全部的可能的化學(xué)構(gòu)型(例如，非手性的，手性的，對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體)，選自磷酸鹽，磷酸酯，膦酸鹽，膦酸酯，亞磷酰胺鹽，硫酸鹽，硫酸酯，磺酸鹽，磺酸酯，亞硫酸鹽，硅氧烷，碳酸鹽，硼酸鹽，硼烷基鹽(borinates)，硼烷基酯，硅氧烷基鹽，硅氧烷基酯，聚硅氧烷基鹽，亞砜鹽， 磺酰胺鹽，亞磺酸，亞磺酰胺鹽，硫醇酯，硫脲，以及甲苯磺酸鹽。優(yōu)選的所述的有機(jī)試劑應(yīng)當(dāng)具有不含鈣的陰離子或者中性的路易斯堿供體(Lewis Base donor)，非手性的或者手性的，對(duì)映異構(gòu)體或者非對(duì)映異構(gòu)體，選自羧酸，聚羧酸鹽，脫酸酯，腈，異氰酸鹽，胼，腙，尿素，羧酸酯，肟，酰胺，脒，硫醚，醚，胺，醇，醇鹽，硫醇，硫醇鹽。表格1敘述的是羧酸、硼酸、胺、硫酸鹽的非限制性的代表性的例子，上述的例子適合被用來作為集鈣作用試劑或者鈣結(jié)合試劑。
權(quán)利要求
1.用于治療或者緩解皮膚的色素沉著障礙或者病癥中的至少一種癥狀的組合物，其中所述的組合物包括至少一種集鈣作用試劑或者鈣結(jié)合試劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述的至少一種集鈣作用試劑或者鈣結(jié)合試劑是一種不含有鈣的磷酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的組合物，其中所述的磷酸鹽是甘油磷酸或者是它的非鈣鹽類。
4.根據(jù)權(quán)利要求3中所述的組合物，其中所述的磷酸鹽是甘油磷酸鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述的至少一種集鈣作用試劑或者鈣結(jié)合試劑是以大約0. 至大約25%重量的劑量存在的。
6.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的組合物，其中所述的不含有鈣的磷酸鹽是以大約至大約5%重量的劑量存在的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述的組合物中進(jìn)一步的包括至少一種另外的試劑，所述的試劑能夠?qū)谒厣伤哂械闹辽僖粋€(gè)步驟進(jìn)行調(diào)節(jié)或者調(diào)整。
8.根據(jù)權(quán)利要求7中所述的組合物，其中所述的至少一種另外的試劑選自由下述試劑所組成的組中L-丙氨酸，甘氨酸，L-異亮氨酸，L-亮氨酸，對(duì)苯二酚，4-(1-苯基乙基)-1， 3-苯二醇，熊果苷，熊果葉提取物，曲酸，氧化白藜蘆醇，買麻藤醇，黑色素體轉(zhuǎn)移抑制劑，以及α -黑素細(xì)胞刺激性激素(α -MSH)拮抗劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述的組合物中進(jìn)一步的包括至少一種皮膚保濕試劑以及皮膚修復(fù)試劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9中所述的組合物，其中所述的皮膚保濕試劑以及皮膚修復(fù)試劑選自由下述試劑所組成的組中抗壞血酸，維生素Ε，西蒙得木油，牛油樹脂，人類纖維原細(xì)胞裂解物，視黃酸，視黃醇，以及上述試劑的任意衍生物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述的組合物適合向有此需要的宿主進(jìn)行局部的施用。
12.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述的組合物是以下述的形式存在的溶液，水包油乳液，油包水乳液，凝膠，藥膏，膏藥，貼劑，液體，泡沫，摩絲，噴霧，氣霧劑，三相乳液，納米乳液，微米乳液，水溶膠，啫喱，分散液，懸浮液，以及條帶。
13.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述的組合物本質(zhì)上不含有鈣。
14.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的組合物，其中所述的組合物是穩(wěn)定的，不會(huì)引發(fā)一種產(chǎn)生痤瘡或者產(chǎn)生粉刺的應(yīng)答，并且在所述的宿主中能夠產(chǎn)生最小程度上的皮膚的刺激作用。
15.一種用于治療或者緩解皮膚的色素沉著障礙的方法，所述的方法包括向患有上述障礙的患者施用有效劑量的權(quán)利要求1中所述的組合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15中所述的方法，其中所述的皮膚色素沉著障礙選自由下述疾病所組成的組中黃褐斑(melasma)，炎癥后的色素過度沉著，由于皮膚的老化而產(chǎn)生的色素沉著的變化，老年斑或者黃褐斑(liver spots)，雀斑，色素沉著的減少，以及色素的過度沉
17.根據(jù)權(quán)利要求15中所述的方法，其中所述的患者是人類。
18.根據(jù)權(quán)利要求15中所述的方法，其中所述的組合物是通過局部的方式向所述的患者進(jìn)行施用的。
19.根據(jù)權(quán)利要求15中所述的方法，其中，經(jīng)過施用之后，所述的組合物對(duì)所述患者的皮膚的色素沉著進(jìn)行了減輕。
20.一種藥物制劑，其中包括權(quán)利要求1中所述的組合物以及至少一種藥物學(xué)可接受性的載體。
21.一種化妝品制劑，其中包括權(quán)利要求1中所述的組合物以及至少一種化妝品學(xué)可接受性的載體。
22.—種試劑盒，其中包括，在一個(gè)或者多個(gè)容器內(nèi)，權(quán)利要求20中所述的藥物制劑。
23.—種試劑盒，其中包括，在一個(gè)或者多個(gè)容器內(nèi)，權(quán)利要求21中所述的化妝品制劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求22中所述的試劑盒，其中進(jìn)一步的包括所述的藥物制劑的使用說明書，用以對(duì)所述的皮膚的色素沉著障礙或者病癥進(jìn)行治療或者緩解。
25.根據(jù)權(quán)利要求23中所述的試劑盒，其中進(jìn)一步的包括所述的化妝品制劑的使用說明書，用以對(duì)所述的皮膚的色素沉著障礙或者病癥進(jìn)行治療或者緩解。
26.—種單位計(jì)量形式，其中包括治療有效劑量的權(quán)利要求1中所述的組合物。
27.一種用于減輕患者的皮膚色素沉著的化妝方法，包括向所述的患者施用有效劑量的權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)所述的組合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求27中所述的方法，其中所述的有效劑量的組合物是通過局部的方式向所述的患者進(jìn)行施用的。
29.一種用于治療或者緩解皮膚的色素沉著障礙或者病癥中的至少一種癥狀的組合物，其中所述的組合物中包括59.68% (重量)的水，0.1% (重量)的乙二胺四乙酸 (EDTA) 二鈉，0.3% (重量)的黃原膠，0.3% (重量)的氯苯甘醚，0.6% (重量)的苯氧基乙醇，0.5% (重量)Wi碳烯?；奖彼幔?. 00% (重量)的甘油磷酸鈉，1.00% (重量)的亮氨酸，6. 00% (重量)的鯨蠟硬脂醇/鯨蠟硬脂醇聚醚-20,6.00% (重量)的硬脂酸甘油酯，3. 00% (重量)的己二酸二異丙酯，3. 00% (重量)的辛基聚甲基硅氧烷，1.00% (重量)的聚二甲基硅氧烷，1.00% (重量)的霍霍巴(西蒙得木)種子油，1.00% (重量) Wbutryospermum parkii (牛油樹脂)，0. 2 % (重量)的 DL-α 醋酸生育酚，1.92% (重量)的50%檸檬酸的溶液，4. 00% (重量)的對(duì)苯二酚，0.4% (重量)的偏亞硫酸氫鈉， 2. 00% (重量)的丙三醇，0.5% (重量)的苯乙基間苯二酚，0.5% (重量)的氨基丙基抗壞血酸磷酸酯，以及4. 00% (重量)的羥基乙基丙烯酸酯/芳氧基二甲基?；撬峁簿畚? 異十六烷/聚山梨醇酯60。
30.根據(jù)權(quán)利要求四中所述的組合物，其中所述的組合物被配制成為一種油包水的乳液。
31.一種用于治療或者緩解皮膚的色素沉著障礙或者病癥中的至少一種癥狀的組合物，其中所述的組合物中包括63.41% (重量)的水，0.1% (重量)的乙二胺四乙酸 (EDTA) 二鈉，0.3% (重量)的黃原膠，0.3% (重量)的氯苯甘醚，0.6% (重量)的苯氧基乙醇，0.5% (重量)Wi碳烯?；奖彼?，3. 00% (重量)的甘油磷酸鈉，1.00% (重量)的亮氨酸，1.92% (重量)的50%檸檬酸的溶液，8，25% (重量)的鯨蠟硬脂醇/鯨蠟硬脂醇聚醚-20,6.00% (重量)的硬脂酸甘油酯，5. 00% (重量)的己二酸二異丙酯， 3.00% (重量)的辛基聚甲基硅氧烷，1.00% (重量)的聚二甲基硅氧烷，1.00% (重量)的霍霍巴(西蒙得木)種子油，1.00% (重量)^ butryospermum parkii (牛油樹脂)， 0.2% (重量)的DL-α醋酸生育酚，2. 00% (重量)的丙三醇，0.5% (重量)的苯乙基間苯二酚，0.5% (重量)的氨基丙基抗壞血酸磷酸酯，以及0.42% (重量)的羥基乙基丙烯酸酯/芳氧基二甲基牛磺酸共聚物/異十六烷/聚山梨醇酯60。
32.根據(jù)權(quán)利要求33中所述的組合物，其中所述的組合物被配制成為一種油包水的乳液。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)所述的組合物的治療用途。
34.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)所述的組合物在一種用于治療或者緩解皮膚的色素沉著障礙的方法中的用途。
35.根據(jù)權(quán)利要求34中所述的組合物，其中所述的皮膚色素沉著障礙選自由下述疾病所組成的組中黃褐斑(melasma)，炎癥后的色素過度沉著，由于皮膚的老化而產(chǎn)生的色素沉著的變化，老年斑或者黃褐斑(liver spots)，雀斑，色素沉著的減少，以及色素的過度沉
36.根據(jù)權(quán)利要求35中所述的組合物，其中所述的患者是人類。
37.根據(jù)權(quán)利要求35中所述的組合物，其中所述的組合物是通過局部的方式向所述的患者進(jìn)行施用的。
38.根據(jù)權(quán)利要求35中所述的組合物，其中，經(jīng)過施用之后，所述的組合物對(duì)所述患者的皮膚的色素沉著進(jìn)行了減輕。
全文摘要
本發(fā)明提供了含有一種或者多種集鈣作用試劑的組合物，以及對(duì)這樣的組合物進(jìn)行局部施用的方法，其中所述的施用是針對(duì)皮膚進(jìn)行的，用以治療皮膚的色素沉著障礙，所述的色素沉著障礙例如是黃褐斑，炎癥后的色素過度沉著，由于皮膚的老化而導(dǎo)致的色素沉著的變化，或者與人類的正常的色素沉著例如皮膚顏色或者不正常的色素沉著有關(guān)的任何其他的皮膚病癥，例如色素沉著的減少或者色素的過度沉著。
文檔編號(hào)A61Q19/02GK102281863SQ201080004526
公開日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2010年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月16日
發(fā)明者F·德萊赫 申請(qǐng)人:新科蒂斯公司