專利名稱：含有攜帶含氧基團(tuán)的芳族醛的藥物與化妝品組合物的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及攜帶含氧基團(tuán)的芳族醛和它們作為化妝品與藥物中的活性成分的用途。更確切地涉及這類醛和它們在化妝品中的用途以及作為局部、透皮或全身藥物的用途。
技術(shù)現(xiàn)狀本發(fā)明涉及芳族醛的用途。很多芳族醛是普遍用作化學(xué)中間體的已知物質(zhì)。有些芳族醛還是天然產(chǎn)物的組分。
本文所用的“攜帶含氧基團(tuán)的芳族醛”是在其芳族環(huán)上攜帶至少一個(gè)R3-O-R2-氧基取代基的芳族醛，其中R2是碳-氧單鍵或者直鏈或支鏈亞烷基，R3是氫、直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、鏈烯基或芳基或芳烷基。
本發(fā)明使用這些醛作為藥物和化妝品中的活性成分。盡管本發(fā)明涵蓋這些醛物質(zhì)能夠在透皮或口服或注射釋放時(shí)用作對抗炎性病癥的全身用藥，與此同時(shí)它們的優(yōu)選用途是作為局部化妝品和藥物組合物中的組分，用于治療多種皮膚病學(xué)病癥，從皮炎和U.V.誘發(fā)的炎癥到牛皮癬和痤瘡。
過去用于處理濕疹和牛皮癬等病癥的療法包括簡單軟化劑的使用。局部類固醇、從溫和的藥物(例如氫化可的松(1％))到更有力的物質(zhì)(例如丙酸氯倍他索(0.05％))，已被提示用于普通的炎性皮膚病。另外，皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑已經(jīng)用于治療皮膚病癥。維生素D及其衍生物(例如鈣泊三醇和他骨化醇)和維生素A與其他類視黃醇已經(jīng)用于治療皮膚病學(xué)問題。維生素D物質(zhì)用于治療痤瘡。
除了直接局部療法以外，很多物質(zhì)在被置于皮膚上時(shí)穿過皮膚進(jìn)入全身循環(huán)，也是熟知的。藥物的“局部”與這種所謂“透皮”給藥之間的界線是模糊的，迄今為止很多療法都有局部和透皮的方面。
這些療法并非沒有限制。軟化劑是非常短暫的，必須反復(fù)更新。局部應(yīng)用類固醇與皮膚變薄、發(fā)紅和皮疹以及嚴(yán)重的全身副作用(例如庫興氏綜合征的形成)有關(guān)。
維生素D物質(zhì)經(jīng)常穿透皮膚，能夠?qū)κ褂谜叩娜礅}代謝產(chǎn)生意外效果。類視黃醇據(jù)報(bào)道導(dǎo)致一些病例的痤瘡，如果在妊娠期間被透皮吸收的話產(chǎn)生致畸效果。
顯然，對另外的局部組合物存在需求，它們能夠有效治療皮膚病學(xué)病癥。如果這些組合物也能可選地治療可透皮或全身治療的炎性病癥，并且避免與現(xiàn)用療法有關(guān)的一些或全部問題，那么將是非常可取的。
發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，一組攜帶含氧基團(tuán)的芳族醛是有效對抗炎癥相關(guān)性皮膚病學(xué)病癥的局部試劑。這些醛似乎也在可測量的程度上被透皮釋放，從而潛在地在體內(nèi)達(dá)到全身和/或局限性抗炎效果。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步顯示這些醛在被其他全身途徑給藥時(shí)能夠有效對抗其他炎性病癥。
在其一個(gè)組合物方面，本發(fā)明涉及局部藥物與化妝品組合物，含有藥學(xué)上可接受的局部載體和一種或多種芳族醛化合物。這些芳族醛包括式I物質(zhì)以及被保護(hù)的變型，也就是式II縮醛和式III半縮醛
其中R1是碳-碳單鍵或者直鏈或支鏈亞烷基；R2是碳-氧單鍵或者直鏈或支鏈亞烷基；R3是氫、直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、鏈烯基、芳基或芳烷基；和每個(gè)R4獨(dú)立地選自由氫、烷基、取代的烷基、烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷基環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基和鹵素組成的組；和每個(gè)R5獨(dú)立地是烷基，或者在式II縮醛的情況下，兩個(gè)R5與它們所附著的原子一起構(gòu)成雜環(huán)烷基；滿足下列條件式I化合物既不是2，4-二乙氧基苯甲醛，也不是2，4，5-三乙氧基苯甲醛。
在其一種組合物中，攜帶含氧基團(tuán)的醛是羥基或羥基烷基醛，在這種情況下R3將是氫，該醛將是由下式IA、IIA和IIIA所代表的
其中R1、R2、R4和R5是如前面所定義的。
在其另一組合物方面，本發(fā)明涉及用于局部、透皮或其他全身給藥的藥物組合物，含有藥學(xué)上可接受的載體和一種或多種式I、II或III芳族醛化合物，排除其中式I化合物是4-甲氧基苯甲醛用于全身給藥的制劑。
在其一個(gè)方法方面，本發(fā)明涉及治療皮膚病學(xué)疾病患者的方法，該方法包含對所述患者局部給以藥物組合物，該組合物包含藥學(xué)上可接受的局部載體和有效皮膚病學(xué)疾病治療量的上式I、II或III化合物。
在其另一方法方面，本發(fā)明涉及治療皮膚病學(xué)病癥的方法，該方法包含對人局部涂敷化妝品組合物，該組合物包含藥學(xué)上可接受的局部載體和有效量的上式I、II或III化合物。
在其另一方法方面，本發(fā)明涉及治療炎性疾病患者的方法，該方法包含對所述患者全身給以藥物組合物，該組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和有效炎性疾病治療量的上式I、II或III化合物，排除化合物4-甲氧基苯甲醛。
發(fā)明的詳細(xì)說明附圖的簡要說明

圖1闡述皮膚炎性過程和顯示炎癥與不同蛋白質(zhì)釋放之間關(guān)系的流程圖。
圖2圖1的再現(xiàn)，闡述利用本發(fā)明有效治療的炎性過程。
圖3A與3B和圖4A、4B與4C顯示本發(fā)明組合物所采用的醛對皮膚成纖維細(xì)胞中白介素1(IL-1)-誘導(dǎo)的前列腺素E2(PGE2)表達(dá)的效果的柱狀圖。
圖5顯示本發(fā)明組合物所采用的醛對角質(zhì)細(xì)胞中十四酰佛波醇乙酸酯(TPA)誘導(dǎo)的PGE2表達(dá)的效果的柱狀圖。
圖6顯示本發(fā)明組合物所采用的醛和其他有關(guān)化合物對被IL-1或UV光攻擊的成纖維細(xì)胞中不同蛋白質(zhì)的表達(dá)水平的效果的表格。
圖7顯示本發(fā)明組合物所采用的醛和其他有關(guān)化合物對被TPA或UV光攻擊的角質(zhì)細(xì)胞中不同蛋白質(zhì)的表達(dá)水平的效果的表格。
圖8A、8B、9A、9B、10A、10B、11A和11B圖6數(shù)據(jù)的柱狀圖。
圖12A、12B、13A、13B、14A和14B圖7數(shù)據(jù)的柱狀圖。
圖15A和15B實(shí)施例8洗劑體內(nèi)試驗(yàn)所得數(shù)據(jù)的柱狀圖。
定義在描述本發(fā)明化妝品和藥物組合物和方法所采用的芳族攜帶含氧基團(tuán)的醛化合物以及組合物與方法本身時(shí)，下列術(shù)語具有下列含義“芳族醛”表示這樣的化合物，它們含有芳族環(huán)和掛接于該環(huán)的醛基或被保護(hù)成縮醛或半縮醛的醛基。
“酰基”表示-C(O)R，其中R是氫、烷基或芳基。若R是氫，則它是“甲?；?，若R是CH3，則它是“乙?；?。
“酰氧基”表示-O-?；?。
“烷基”表示一價(jià)飽和脂族烴基，優(yōu)選地具有1至約20個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至12個(gè)、進(jìn)而更優(yōu)選1至8個(gè)碳原子。例證該術(shù)語的基團(tuán)例如有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基、正辛基、叔辛基等。術(shù)語“低級烷基”表示具有1至6個(gè)碳原子、尤其1至4個(gè)碳原子的烷基。
“取代的烷基”表示優(yōu)選1至約20個(gè)碳原子的烷基，具有1至5個(gè)取代基，優(yōu)選1至3個(gè)取代基，選自由烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；被；?、氨基、氨基羰基、氰基、鹵素、羥基、羧基、酮基、硫代酮基、烷氧基羰基、巰基、硫代烷氧基、芳基、芳氧基、硝基、-OSO3H及其藥學(xué)上可接受的鹽、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、單-與二-烷基氨基、單-與二-芳基氨基和不對稱的二-取代胺組成的組，該胺具有不同的取代基，選自烷基、取代的烷基和芳基。
“鏈烯基”表示一價(jià)不飽和脂族烴基，具有1至20個(gè)碳原子，優(yōu)選1至6個(gè)碳原子，和1至2個(gè)、尤其1個(gè)烯屬不飽和度。
“亞烷基”表示二價(jià)飽和脂族烴基，優(yōu)選地具有1至20個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至6個(gè)碳原子，它可以是直鏈或支鏈的。例證該術(shù)語的基團(tuán)例如有亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基異構(gòu)體(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
“烷基環(huán)烷基”表示-亞烷基-環(huán)烷基，優(yōu)選地在亞烷基部分中具有1至20個(gè)碳原子，在環(huán)烷基部分中具有3至8個(gè)碳原子。這類烷基環(huán)烷基例如有-CH2-環(huán)丙基、-CH2-環(huán)戊基、-CH2CH2-環(huán)己基等。
“烷基環(huán)烷氧基”表示-O-亞烷基-環(huán)烷基，優(yōu)選地在亞烷基部分中具有1至20個(gè)碳原子，在環(huán)烷基部分中具有3至8個(gè)碳原子。這類烷基環(huán)烷氧基例如有-OCH2-環(huán)丙基、-OCH2-環(huán)戊基、-OCH2CH2-環(huán)己基等。
“烷氧基”表示“烷基-O-”。優(yōu)選的烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
“烷氧基羰基”表示-C(O)OR，其中R是烷基。
“氨基羰基”表示-C(O)NRR，其中每個(gè)R獨(dú)立地是氫或烷基。
“氨基?；北硎?NRC(O)R，其中每個(gè)R獨(dú)立地是氫或烷基。
“芳基”表示6至14個(gè)碳原子的不飽和芳族碳環(huán)基團(tuán)，具有單一的環(huán)(例如苯基)或多個(gè)稠合的環(huán)(例如萘基或蒽基)。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基等。除非另外受到個(gè)別取代基定義的限制，這類芳基可以可選地被1至3個(gè)取代基取代，取代基選自由烷基、烷氧基、烷基芳氧基、鏈烯基、炔基、氨基、氨基?；?、氨基羰基、烷氧基羰基、芳基、羧基、環(huán)烷氧基、氰基、鹵代、羥基、硝基、三鹵甲基、硫代烷氧基等組成的組。
“芳烷基”表示亞烷基-芳基，最通常為芐基。
“芳氧基”表示-O-芳基，其中“芳基”是如上所定義的。
“羧基”表示-C(O)OH。
“氰基”表示-CN。
“環(huán)烷基”表示3至20個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基，具有單一的環(huán)或多個(gè)稠合的環(huán)，包括稠合的和橋連的環(huán)系，它們可以可選地被1至3個(gè)烷基取代。這類環(huán)烷基例如包括單一的環(huán)結(jié)構(gòu)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)辛基等，或多個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)，例如金剛烷基等。
“環(huán)烷氧基”表示-O-環(huán)烷基。這類環(huán)烷氧基例如包括環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。
“雜環(huán)烷基”表示2至10個(gè)碳原子與1、2或3個(gè)雜原子的環(huán)狀基團(tuán)，雜原子選自氮、硫或磷，尤其例如氧。該環(huán)可以可選地被1至3個(gè)烷基取代。這類雜環(huán)烷基包括例如單一的環(huán)結(jié)構(gòu)，例如四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)戊基、二噁烷、吡咯烷、四氫噻吩等。
“電離輻射”表示任何使物質(zhì)原子或分子電離的輻射。它可以由粒子(例如電子)組成，或者可以是電磁的(紫外輻射；X-射線；γ-輻射)。電離輻射天然例如以日光組分形式存在，是由放射性物質(zhì)發(fā)出的。也可以在X-射線機(jī)器、粒子加速器、核反應(yīng)器等中人工生成之。
“分離”在用于限定用于實(shí)施本發(fā)明的芳族醛化合物的純度狀態(tài)時(shí)，意味著芳族醛基本上不含(也就是至少約90％、尤其至少約95％不含)有關(guān)原料、聯(lián)產(chǎn)物或——在天然存在的混合物情況下——與醛天然共存的有關(guān)物質(zhì)或者與之分離。
“藥學(xué)上可接受的局部載體”和等價(jià)術(shù)語表示無活性液體或霜劑載體，它們能夠懸浮或溶解芳族醛，在涂敷于皮膚時(shí)具有無毒和不致炎的性質(zhì)。該術(shù)語具體打算涵蓋被批準(zhǔn)用在局部化妝品中的載體物質(zhì)。代表性載體包括水、油(植物油和礦物油)、霜劑基質(zhì)、洗劑基質(zhì)、軟膏基質(zhì)等。這些基質(zhì)包括懸浮劑、增稠劑、滲透增強(qiáng)劑等。它們的配制是化妝品與局部藥物領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。關(guān)于載體的另外信息可以參見Part 8 of Remington’s PharmaceuticalSciences，17th edition，1985，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，引用在此作為參考文獻(xiàn)。
“治療有效量”表示本發(fā)明組合物在局部涂敷于患有皮膚病學(xué)或者其他化妝品或醫(yī)學(xué)病癥的患者皮膚時(shí)或者在借助另一種途徑給藥時(shí)導(dǎo)致可觀測的患者病癥改善的劑量。
“局部”在用于限定給藥方式時(shí)意味著通過涂敷于皮膚將物質(zhì)給藥。
“局部有效”意味著物質(zhì)在涂敷于皮膚時(shí)，在涂敷位置局部產(chǎn)生所需的藥理效果，或者作為物質(zhì)活性成分穿透皮膚的結(jié)果而全身產(chǎn)生所需的藥理效果。
攜帶含氧基團(tuán)的芳族醛攜帶含氧基團(tuán)的芳族醛包括式I和IA化合物以及它們的縮醛與半縮醛等價(jià)物，如式II、IIA、III和IIIA所示。
若R3是氫，則醛具有式IA、IIA和IIIA所示結(jié)構(gòu)。此時(shí)，式I和IA的基本醛是優(yōu)選的。
優(yōu)選地，在上式I芳族醛化合物中，R1選自由碳-碳單鍵、亞甲基和亞乙基組成的組。更優(yōu)選地，R1是碳-碳單鍵。
優(yōu)選地，R2選自由碳-氧單鍵、亞甲基和亞乙基組成的組。更優(yōu)選地，R2是碳-氧單鍵。
優(yōu)選地，R3是氫或烷基。更優(yōu)選地，R3是氫、甲基、乙基或丙基。
若R3不是氫，則四個(gè)R4最普遍地是氫、烷基或烷氧基。在這種情況下，一般至少約兩個(gè)R4是氫。若R3是氫，則四個(gè)R4最普遍地是氫、羥基、烷基和烷氧基，在多數(shù)情況下至少2個(gè)R4是氫。
優(yōu)選地，每個(gè)R5獨(dú)立地是烷基，或者在式II縮醛的情況下，兩個(gè)R5與它們所附著的原子一起構(gòu)成雜環(huán)烷基。更優(yōu)選地，每個(gè)R5與它們所附著的原子一起構(gòu)成1，4-二氧雜環(huán)戊基或取代的1，4-二氧雜環(huán)戊基。
一組尤其優(yōu)選的其中R3不是氫的式I化合物是這樣的，其中R1是碳-碳單鍵；R2是碳-氧單鍵，位于芳族環(huán)4位，相對于醛官能度而言；R3是甲基或乙基；至少兩個(gè)R4各自是氫。若R3是氫，則一組尤其優(yōu)選的式IA化合物是這樣的，其中R1是碳-碳單鍵；R2是碳-氧單鍵；至少R4是氫，至少一個(gè)R4是烷基、氫或烷氧基。
在其另一組合物方面，本發(fā)明涉及化妝品和藥物組合物，包含適合的載體，并且含有一種或多種下列攜帶含氧基團(tuán)的芳族醛化合物作為活性成分，其中R3不是氫2-甲氧基苯甲醛，2-乙氧基苯甲醛，2-丙氧基苯甲醛，2-異丙氧基苯甲醛，3-甲氧基苯甲醛，3-乙氧基苯甲醛，3-丙氧基苯甲醛，3-異丙氧基苯甲醛，4-(2-丙烯氧基)-苯甲醛，4-乙氧基苯甲醛，4-丙氧基苯甲醛，
4-異丙氧基苯甲醛，2-甲氧基-3-甲基苯甲醛，2-乙氧基-3-甲基苯甲醛，2-丙氧基-3-甲基苯甲醛，2-異丙氧基-3-甲基苯甲醛，3-甲氧基-4-甲基苯甲醛，3-乙氧基-4-甲基苯甲醛，3-丙氧基-4-甲基苯甲醛，3-異丙氧基-4-甲基苯甲醛，2-丁氧基苯甲醛，4-丁氧基苯甲醛，4-戊氧基苯甲醛，4-己氧基苯甲醛，4-庚氧基苯甲醛，3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛，4-乙氧基-3-甲氧基苯甲醛，3，4-二乙氧基苯甲醛，3-乙氧基-4-己氧基苯甲醛，2-氟-4-甲氧基苯甲醛，2-氟-4-乙氧基苯甲醛，2-氟-4-庚氧基苯甲醛，2-氟-4-辛氧基苯甲醛，4-(甲氧基甲基)-苯甲醛，4-(乙氧基甲基)-苯甲醛，3-(十二烷氧基)-苯甲醛，3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛，3-芐氧基-4，5-二甲氧基-苯甲醛，4-芐氧基-苯甲醛，4-烯丙氧基-苯甲醛，
3，4-二甲氧基苯甲醛，2-羧基-3-4-甲氧基苯甲醛，3，4-二乙氧基苯甲醛，2，4，5-三甲氧基苯甲醛，3-氯-4-甲氧基苯甲醛，3-丁氧基-4-甲氧基苯甲醛，3，5-二甲氧基-4-芐氧基苯甲醛，2-乙酰氧基-3-甲氧基苯甲醛，3，5-二氯-4-甲氧基苯甲醛，2-甲基-3，5-二甲氧基苯甲醛，2，3，4，5-四甲氧基苯甲醛，2-甲?；?3，6-二甲氧基-4，5-二甲基苯甲醛，2-乙酰氧基-3-甲氧基-6-溴苯甲醛，2-甲氧基-6-(8-十五碳烯基)-苯甲醛，2-甲氧基-5-乙?；郊兹?，3-二甲氧基苯甲醛，2，5-二甲氧基-4-甲酰基苯甲醛，4-辛氧基苯甲醛，2-丙氧基-5-羧基苯甲醛，2-丁氧基-5-羧基苯甲醛，2-戊氧基-5-羧基苯甲醛，2-己氧基-5-羧基苯甲醛，3-(4-甲氧基苯氧基)-苯甲醛，3-(4-叔丁基苯氧基)-苯甲醛。
優(yōu)選的這組醛包括2-乙氧基苯甲醛、2-乙酰氧基-3-甲氧基苯甲醛、4-烯丙氧基-苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-丙氧基苯甲醛、4-丁氧基苯甲醛、4-戊氧基苯甲醛和4-己氧基苯甲醛。
在其另一組合物方面，本發(fā)明涉及化妝品和藥物組合物，包含適合的載體，并且含有一種或多種下列攜帶含氧基團(tuán)的芳族醛化合物，
其中R3是氫2-羥基苯甲醛，3-甲基-2-羥基苯甲醛，3-乙基-2-羥基苯甲醛，3-正丙基-2-羥基苯甲醛，3-異丙基-2-羥基苯甲醛，3-正丁基-2-羥基苯甲醛，3-仲丁基-2-羥基苯甲醛，3-叔丁基-2-羥基苯甲醛，3-戊基-2-羥基苯甲醛，4-甲基-2-羥基苯甲醛，4-乙基-2-羥基苯甲醛，4-正丙基-2-羥基苯甲醛，4-異丙基-2-羥基苯甲醛，4-正丁基-2-羥基苯甲醛，4-仲丁基-2-羥基苯甲醛，4-叔丁基-2-羥基苯甲醛，4-戊基-2-羥基苯甲醛，5-甲基-2-羥基苯甲醛，5-乙基-2-羥基苯甲醛，5-正丙基-2-羥基苯甲醛，5-異丙基-2-羥基苯甲醛，5-正丁基-2-羥基苯甲醛，5-仲丁基-2-羥基苯甲醛，5-叔丁基-2-羥基苯甲醛，5-戊基-2-羥基苯甲醛，6-甲基-2-羥基苯甲醛，6-乙基-2-羥基苯甲醛，6-正丙基-2-羥基苯甲醛，
6-異丙基-2-羥基苯甲醛，6-正丁基-2-羥基苯甲醛，6-仲丁基-2-羥基苯甲醛，6-叔丁基-2-羥基苯甲醛，6-戊基-2-羥基苯甲醛，3，5-二硝基-2-羥基苯甲醛，3，5-二氟-2-羥基苯甲醛，3，4-二異丁基-2-羥基苯甲醛，3，4-二-叔丁基-2-羥基苯甲醛，3，6-二-叔丁基-2-羥基苯甲醛，3-羥基苯甲醛，2-甲基-3-羥基苯甲醛，2-乙基-3-羥基苯甲醛，2-正丙基-3-羥基苯甲醛，2-異丙基-3-羥基苯甲醛，2-正丁基-3-羥基苯甲醛，2-仲丁基-3-羥基苯甲醛，2-叔丁基-3-羥基苯甲醛，2-戊基-3-羥基苯甲醛，4-甲基-3-羥基苯甲醛，4-乙基-3-羥基苯甲醛，4-正丙基-3-羥基苯甲醛，4-異丙基-3-羥基苯甲醛，4-正丁基-3-羥基苯甲醛，4-仲丁基-3-羥基苯甲醛，4-叔丁基-3-羥基苯甲醛，4-戊基-3-羥基苯甲醛，5-甲基-3-羥基苯甲醛，5-乙基-3-羥基苯甲醛，
5-正丙基-3-羥基苯甲醛，5-異丙基-3-羥基苯甲醛，5-正丁基-3-羥基苯甲醛，5-仲丁基-3-羥基苯甲醛，5-叔丁基-3-羥基苯甲醛，5-戊基-3-羥基苯甲醛，6-甲基-3-羥基苯甲醛，6-乙基-3-羥基苯甲醛，6-正丙基-3-羥基苯甲醛，6-異丙基-3-羥基苯甲醛，6-正丁基-3-羥基苯甲醛，6-仲丁基-3-羥基苯甲醛，6-叔丁基-3-羥基苯甲醛，6-戊基-3-羥基苯甲醛，2，4-二氟-3-羥基苯甲醛，2，4-二氰基-3-羥基苯甲醛，2，4-二-叔丁基-3-羥基苯甲醛，2，4-二異丙基-3-羥基苯甲醛，2，5-二-叔丁基-3-羥基苯甲醛，4-羥基苯甲醛，2-甲基-4-羥基苯甲醛，2-乙基-4-羥基苯甲醛，2-正丙基-4-羥基苯甲醛，2-異丙基-4-羥基苯甲醛，2-正丁基-4-羥基苯甲醛，2-仲丁基-4-羥基苯甲醛，2-叔丁基-4-羥基苯甲醛，2-戊基-4-羥基苯甲醛，3-甲基-4-羥基苯甲醛，
3-乙基-4-羥基苯甲醛，3-正丙基-4-羥基苯甲醛，3-異丙基-4-羥基苯甲醛，3-正丁基-4-羥基苯甲醛，3-仲丁基-4-羥基苯甲醛，3-叔丁基-4-羥基苯甲醛，3-戊基-4-羥基苯甲醛，3，5-二異丙基-4-羥基苯甲醛，2，6-二氟-4-羥基苯甲醛，3，5-二氟-4-羥基苯甲醛，3，5-二-叔丁基-4-羥基苯甲醛，3-乙氧基-4-羥基苯甲醛，4-羥基-3，5-二甲氧基苯甲醛，3，5-二羥基苯甲醛，2-羥基-3，5-二氯苯甲醛，2，6-二羥基苯甲醛，2，4-二羥基-6-甲基苯甲醛，2，4，6-三羥基苯甲醛，5-氯-2-羥基苯甲醛，2-羥基-5-溴苯甲醛，3-氯-4-羥基苯甲醛，2-羥基-3，5-二碘苯甲醛，3-溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛，2，4-二羥基-3-甲基苯甲醛，2-羥基-3-甲氧基-6-溴苯甲醛，2，4-二羥基-5-丙基苯甲醛，2，4-二羥基-5-己基苯甲醛，3-羥基-4-羧基苯甲醛，2-甲?；?3，6-二羥基-4，5-二甲基苯甲醛，
氯-4-羥基-3-甲氧基苯甲醛，2，3，6-三羥基苯甲醛，2，4-二羥基-5-乙?；郊兹?，2-甲?；?3，6-二羥基-4，5-二丙基苯甲醛，2-甲酰基-3-甲氧基-4，5-二甲基-6-羥基苯甲醛，2，3，5-三羥基苯甲醛，2-羥基-6-(氧基-4-甲基戊酸)-苯甲醛，3-甲?；?4，5-二羥基苯甲醛，2-乙基-6-羥基苯甲醛，3-氯-5-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-4，6-二羥基-2-甲基苯甲醛，2-羥基-6-(8-十五碳烯基)-苯甲醛，2，4-二羥基-3-乙基-6-(1-甲基戊基)-苯甲醛，3-氯-5-(3，7-二甲基-5-氧代-2，6-辛二烯基)-4，6-二羥基-2-甲基苯甲醛，2-戊酸-3-甲酰基-4，5-二羥基苯甲醛，2-丙酸-3-甲?；?4，5-二羥基苯甲醛，2，3，4-三羥基-5-甲基-6-羥甲基苯甲醛，2-羥基-4-甲氧基苯甲醛，2-羥基-5-羧基苯甲醛，3-羧基-4-羥基苯甲醛，2，3-二羥基-4-甲氧基苯甲醛，2-羥基-6-甲氧基苯甲醛，2，5-二羥基苯甲醛，2，3，4-三羥基-6-羥甲基苯甲醛，3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛，3，4，5-三羥基苯甲醛，2，3-二羥基苯甲醛，2-羥基-5-乙?；郊兹?，
2-羥基-5-羧基乙基苯甲醛，2-羥基-5-羧基丙基苯甲醛，2-羥基-5-羧基丁基苯甲醛，3-羧基-4-羥基苯甲醛，2-羧甲基-3-羥基苯甲醛，2-羧基乙基-3-羥基苯甲醛，2-羥基-3-碘-5-羧甲基苯甲醛，2-甲酰基-3，4，5-三羥基苯甲醛，苯甲醛二甲基乙縮醛，苯甲醛甘油乙縮醛，苯甲醛丙二醇乙縮醛，等。
優(yōu)選的醛包括3，5-二羥基苯甲醛、3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛、3-乙氧基-4-羥基苯甲醛和4-羥基-3，5-二甲氧基苯甲醛。
一般采用芳族醛作為分離化合物，與適合的載體混合。
苯甲醛二甲基乙縮醛、苯甲醛甘油乙縮醛、苯甲醛丙二醇乙縮醛和枯茗醛是合成的矯味物質(zhì)，它們在人類食品中的用途已經(jīng)得到美國食品與藥品管理局(FDA)的批準(zhǔn)。在21C.F.R.§172.515(2000)中討論了它們的使用細(xì)節(jié)。
一般合成工藝本發(fā)明組合物和方法所采用的芳族醛是已知的化合物或者是利用下列一般方法和工藝而能夠從容易獲得的原料制備的化合物。將被領(lǐng)會到的是，即使給出典型或優(yōu)選的過程條件(也就是反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物摩爾比、溶劑、壓力等)，也可以使用其他過程條件，另有規(guī)定除外。最佳反應(yīng)條件可以因所用特定反應(yīng)物或溶劑而異，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員借助常規(guī)優(yōu)化工藝能夠確定這類條件。
例如，這類化合物容易這樣制備，在Friedel-Crafts酰化反應(yīng)條件下，將對應(yīng)的芳基化合物用適當(dāng)?shù)孽｛u?；?。另外，甲?；衔?、也就是其中R4是氫的那些化合物，可以這樣制備，例如使用二取代的甲酰胺、例如N-甲基-N-苯基甲酰胺，和磷酰氯(Vilsmeier-Haack反應(yīng))，或者使用Zn(CN)2繼之以水(Gatterman反應(yīng))，與對應(yīng)的芳基化合物反應(yīng)。大量其他方法是制備這類芳基羰基化合物領(lǐng)域所已知的。這類方法例如描述在I.T.Harrison andS.Harrison，Compendium of Organic Synthetic Methods，Wiley，New York，1971和其中引用的參考文獻(xiàn)中。
某些式I和IA芳族醛化合物還可以借助對應(yīng)的芳基羥基化合物(例如4-羥基苯甲醛等)的烷基化作用加以制備。該反應(yīng)通常是這樣進(jìn)行的，在惰性溶劑中，例如乙醇、DMF等，使芳基羥基化合物與適合的堿接觸，例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、氟化物或碳酸鹽，使羥基去質(zhì)子化。該反應(yīng)一般在約0℃至約50℃下進(jìn)行約0.25至2小時(shí)。然后使所得中間體就地與約1.0至約2.0當(dāng)量烷基鹵反應(yīng)，優(yōu)選烷基溴化物或碘化物，溫度為約25℃至約100℃，時(shí)間為約0.25至約3天。
另外，多種式I和IA芳族醛可以借助對應(yīng)芳基腈的還原作用加以制備。該反應(yīng)通常是這樣進(jìn)行的，在惰性溶劑中，例如二乙醚，使芳基腈與約1.0至1.5當(dāng)量氫化物還原劑接觸，例如LiAlH(OEt)3，溫度為約-78°至約25℃，時(shí)間為約1至約6小時(shí)。然后使用含水酸進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)處理，得到對應(yīng)的芳基醛。
組合物和方法所采用的式II、III、IIA和IIIA芳族醛是已知的化合物或者是能夠借助常規(guī)工藝從已知化合物制備的化合物。半縮醛可以借助酸或堿催化的對應(yīng)醛與醇的反應(yīng)而生成。如果向羰基加入一當(dāng)量醇，那么生成半縮醛。向羰基加入2當(dāng)量醇，生成縮醛?？s醛生成是酸催化的，通常是這樣進(jìn)行的，向1.9mol乙醇加入1mol醛和0.1mol CaCl2。使反應(yīng)混合物在室溫下保持1至2天。經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的處理，得到縮醛保護(hù)的芳族醛。
藥物和化妝品組合物和它們的用途攜帶含氧基團(tuán)的芳族醛是以藥物或化妝品組合物的形式給藥的。這類組合物可以按照藥物和化妝品領(lǐng)域熟知的方式加以制備，包含至少一種活性化合物。
一般而言，本發(fā)明組合物是按照化妝品量或治療有效量給藥的。化合物在治療背景下的實(shí)際給藥量通?？梢杂舍t(yī)師確定，并考慮有關(guān)的環(huán)境因素，包括所要治療的病癥、所選擇的給藥途徑、所給藥的真正化合物、個(gè)別患者的年齡、體重與反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重性等。在化妝品背景下，選擇涂敷量，以達(dá)到所需的化妝品效果。
本發(fā)明化妝品組合物是局部給藥的。本發(fā)明藥物組合物是局部、透皮或全身給藥的，例如口服或注射。
在這類組合物中，芳族醛化合物通常是較少組分(約0.001至約20重量％，或者優(yōu)選約0.01至約10重量％)，其余為各種載體和加工助劑，有助于形成所需的劑型。
局部化妝品劑型和局部藥物劑型可以包括洗劑、香波、浸泡液、凝膠劑、霜劑、軟膏劑和糊劑。洗劑普遍采用水或醇基質(zhì)。凝膠劑是半固體的乳劑或懸液。霜劑一般在它們的基質(zhì)中含有大部分水，而軟膏劑和霜劑普遍是油性更大的。
適合于局部給藥或者適合于化妝品涂敷的液體劑型、例如洗劑可以包括適合的水性或非水性載體，以及緩沖劑、懸浮與分散劑、增稠劑、滲透增強(qiáng)劑等。固體劑型例如霜劑或糊劑等，例如可以包括任何下列成分水、油、醇或脂肪，作為底物，以及表面活性劑、聚合物(例如聚乙二醇)、增稠劑、固體等。液體或固體制劑可以包括提高釋放的技術(shù)，例如脂質(zhì)體、微粒體、微海綿體等。
上述液體、半固體與固體局部組合物組分僅僅是代表性的。其他物質(zhì)以及加工技術(shù)等列在Part 8 of Remington′s PharmaceuticalSciences，17th edition，1985，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania中，結(jié)合在此作為參考文獻(xiàn)。
在將藥物組合物透皮給藥時(shí)，它們通常用作液體溶液或凝膠劑。在這些背景中，活性醛的濃度占組合物的約0.1％至約20％，優(yōu)選約0.1％至約5％，其余為水性混合物或非水性載體(例如醇等)、懸浮劑、膠凝劑、表面活性劑等。適合的這類物質(zhì)的實(shí)例如下所述。
本發(fā)明含醛組合物還可以在持續(xù)釋放透皮劑型中給藥或者從透皮持續(xù)釋放藥物釋放系統(tǒng)中給藥。代表性持續(xù)釋放物質(zhì)的說明可以參見Remington′s Pharmaceutical Sciences。
用于全身給藥的組合物包括口服給藥組合物，它是液體和固體，和注射組合物。
口服給藥組合物可以采取大量液體溶液或懸液或者大量粉劑的形式。不過更普遍地，組合物呈現(xiàn)為單元劑型，以促進(jìn)準(zhǔn)確的給藥。術(shù)語“單元劑型”表示物理上離散的單元，適合用作人類受治療者和其他哺乳動物的單元劑量，每一單元含有預(yù)定量的活性物質(zhì)，根據(jù)計(jì)算產(chǎn)生所需的治療效果，以及適合的藥物填充劑。典型的單元劑型包括灌注液體組合物的計(jì)量安瓿或注射器，或者在固體組合物的情況下包括丸劑、片劑、膠囊劑等。在這類組合物中，芳族醛通常是較少的組分(約0.01至約20重量％，或者優(yōu)選約0.1至約15重量％)，其余為各種載體和加工助劑，有助于形成所需的劑型。
適合于口服給藥的液體劑型可以包括適合的水性或非水性載體以及緩沖劑、懸浮與分散劑、著色劑、矯味劑等。固體劑型例如可以包括任何下列成分或相似屬性的化合物粘合劑，例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；填充劑，例如淀粉或乳糖；崩解劑，例如藻酸、Primogel或玉米淀粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；滑利劑，例如膠體二氧化硅；甜味劑，例如蔗糖或糖精；或矯味劑，例如薄荷、水楊酸甲酯或橙味劑。
可注射組合物通?；诳勺⑸涞臒o菌鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水或者本領(lǐng)域已知的其他可注射載體。同上，芳族醛在這類組合物中通常是較少的組分，經(jīng)常為約0.005至5重量％，其余為可注射的載體等。
上述可口服給藥或可注射組合物組分僅僅是代表性的。其他物質(zhì)以及加工技術(shù)等列在上面提到的Remington′s PharmaceuticalSciences部分中。
下列制劑實(shí)施例闡述本發(fā)明的代表性化妝品和藥物組合物。不過，本發(fā)明不限于下列藥物組合物。
制劑1-液體將式I、II、III、IA、IIA或IIIA化合物(125mg)與黃原膠(4mg)摻合，通過No.10目U.S.篩，然后與預(yù)先制備的微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉(11∶89，50mg)的水/異丙醇(75∶25)溶液混合。然后加入足量水/異丙醇至總體積5mL。
制劑2-霜劑購得礦物油-水冷霜基質(zhì)。向100g該基質(zhì)加入0.75g式I、II、III、IA、IIA或IIIA化合物的微細(xì)粉末或液體，并連續(xù)混合和攪拌，使粉末懸浮在基質(zhì)中，得到化妝品或藥物組合物。
這種組合物包括下列成分去離子水(57.6重量％)；煙酰胺(2.0％)；甘油(4.0％)；phenonip(1.0％)；丙二醇(5.0％)；transcutol(3.2％)；西蒙得木油(3.5％)；異鯨蠟醇(2.0％)；硬脂酸異鯨蠟酯(3.5％)；礦物油(3.0％)；4-乙氧基苯甲醛(1.0％)；棕櫚酸異硬脂酰酯(3.0％)；PEG-7甘油椰油酸酯(2.0％)；Glycereth-7(2.0％)；聚山梨醇酯-20TM(0.2％)；蓖麻油酸鯨蠟酯(1.0％)；硬脂酸甘油酯/PEG-100硬脂酸酯(4.0％)；和SEPIGELTM(2.0％)。
制劑3-片劑將式I、II、III、IA、IIA或IIIA化合物與干燥明膠粘合劑和淀粉稀釋劑按0.1∶1∶1重量比混合。加入潤滑量硬脂酸鎂，將混合物壓制成210mg片，每片含有10mg活性芳族醛。
制劑4-注射劑將式I、II、III、IA、IIA或IIIA化合物溶于可注射的鹽水介質(zhì)，濃度1mg/ml。
實(shí)用性和給藥本發(fā)明組合物和方法可以局部用于治療皮膚病學(xué)病癥，例如光化性角化病，痤瘡，變應(yīng)性接觸性皮炎，特應(yīng)性濕疹，
接觸性皮炎，濕疹，紅斑，手部濕疹，瘙癢，刺激性接觸性皮炎，牛皮癬，皮脂溢性濕疹，酒渣鼻，斑形脫發(fā)，輻射損傷，包括UV輻射、IR輻射和任何其他電離輻射，等。
化妝品和藥物組合物都還可以用于治療和預(yù)防曬傷，治療和預(yù)防其他形式的UV誘發(fā)炎癥與損傷和其他形式的電離輻射損傷。
在這些應(yīng)用中，將化妝品和藥物組合物局部給藥，以達(dá)到所需的化妝品效果或局部治療效果。
在這些用途中，劑量水平或涂敷水平可以以釋放至皮膚的活性芳族醛量表示。例如可以使用每天1至約5劑或次，各自含有約0.001g至約1g活性醛。
作為替代選擇，劑量水平可以以所給藥的配制組合物體積表示。例如可以每天1至約5劑或次，各自含有約1至約30g組合物，其中含有約0.01至約10重量％活性醛，尤其為0.02至約8重量％。
當(dāng)用在日光護(hù)理產(chǎn)品中時(shí)，例如日光護(hù)理洗劑，醛的濃度可以如上所述，可以基于日光暴露的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間根據(jù)需要涂敷該產(chǎn)品。
另外，由于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)芳族醛有效抑制細(xì)胞因子的釋放，例如IL-1α，這類化合物可用于治療以細(xì)胞因子、確切為IL-1α的過度產(chǎn)生或產(chǎn)生失調(diào)為特征的疾病。IL-1與其他細(xì)胞因子的水平升高與多種炎性病癥有關(guān)，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性休克、麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑、敗血病、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、炎性腸疾病(IBD)、眼色素層炎、電離輻射損傷等。
下文“生物學(xué)和測試”更詳細(xì)地描述這些細(xì)胞因子及相關(guān)物質(zhì)與炎性過程之間的關(guān)系。
在透皮給藥治療這類炎性病癥的情況下，可以將一定量組合物給藥至皮膚表面，給藥量適合于達(dá)到活性醛在全身血流中的濃度為約0.5至約1000微摩爾，尤其為約1至約500微摩爾。
治療炎性病癥的注射劑量水平為約0.01mg/kg/小時(shí)至至少1mg/kg/小時(shí)，時(shí)間為約1至約120小時(shí)，尤其為24至96小時(shí)。還可以給以約0.01mg/kg至約1mg/kg或更多的預(yù)負(fù)載大丸劑，以達(dá)到適當(dāng)?shù)姆€(wěn)態(tài)水平。
至于口服給藥，每天一至五次、尤其二至四次、通常三次是代表性的制度。利用這些給藥模式，每劑提供約0.01至約10mg/kg芳族醛，優(yōu)選地每劑提供約0.01至約5mg/kg。
芳族醛可以作為單一的活性成分給藥，或者它們可以與其他成分聯(lián)合給藥。
生物學(xué)和測試下列實(shí)施例包括大量體外研究，以研究這些醛阻滯多種皮膚炎性過程的能力。就這些研究而言，使用原代人角質(zhì)細(xì)胞和皮膚成纖維細(xì)胞株以及THP-1單核細(xì)胞和Jurkat T-細(xì)胞類細(xì)胞系。根據(jù)目前關(guān)于皮膚炎性過程的認(rèn)識選擇用于評估醛抗炎活性的體外實(shí)驗(yàn)。圖1描繪參與皮膚炎癥的事件。
皮膚中的炎癥是以瘙癢、疼痛、發(fā)紅、腫脹為特征的，經(jīng)常還有皮膚粗糙和變薄。這些癥狀由炎癥部位血流改變、血管通透性增加、細(xì)胞從循環(huán)移行至組織和可溶性介質(zhì)(包括細(xì)胞因子、前列腺素和趨化因子)的釋放所致。皮膚炎癥可以由下列因素引發(fā)1)由細(xì)菌、寄生蟲、真菌或病毒所導(dǎo)致的感染，2)由物理創(chuàng)傷所致?lián)p傷，包括灼傷、UV和電離輻射，3)與化學(xué)刺激物的接觸，和4)暴露于外來物體，例如引發(fā)免疫應(yīng)答的變應(yīng)原。
炎癥可以是以急性或慢性為特征的。急性皮膚炎癥可以由暴露于UV輻射(UVR)、電離輻射或與化學(xué)刺激物和變應(yīng)原接觸所致。相反，慢性炎癥由持續(xù)的免疫細(xì)胞介導(dǎo)炎性反應(yīng)所致。急性炎性反應(yīng)通常在1至2周內(nèi)消散，很少伴有組織破壞。不過，慢性炎性反應(yīng)是長效的，因?yàn)橐l(fā)反應(yīng)的抗原持續(xù)存在于皮膚中。這引起免疫細(xì)胞繼續(xù)募集至組織，確切為T淋巴細(xì)胞，然后產(chǎn)生和分泌高水平的很多炎性介質(zhì)。慢性炎癥引起顯著的和嚴(yán)重的組織破壞。
與引發(fā)急性或慢性皮膚炎性反應(yīng)的刺激物無關(guān)，初始事件是相似的，如圖1和2所示。引發(fā)性刺激物、例如UV輻射，誘導(dǎo)皮膚角質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，包括關(guān)鍵的炎性細(xì)胞因子白介素-1(IL-1)。這些細(xì)胞還產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF-α)和前列腺素E2(PGE-2)。PGE-2導(dǎo)致?lián)p傷部位附近血管舒張，也增加感覺神經(jīng)末梢的敏感性，導(dǎo)致瘙癢和疼痛的感覺。TNF-α的主要作用是增加血管內(nèi)皮細(xì)胞表面上粘連分子的產(chǎn)生。這些粘連分子充當(dāng)錨，在其中血管允許免疫細(xì)胞穿過循環(huán)附著于內(nèi)皮，這一事件引起這些細(xì)胞從循環(huán)滲出(移動)進(jìn)入組織。由角質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1與真皮內(nèi)成纖維細(xì)胞上特異性受體結(jié)合，激活信號傳導(dǎo)途徑，引起很多前炎性基因的誘導(dǎo)，例如COX-2、IL-8和IL-6。IL-1還與肥大細(xì)胞上特異性受體結(jié)合，導(dǎo)致組胺(它也增加神經(jīng)末梢敏感性)、細(xì)胞因子和其他炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和分泌。除了響應(yīng)于從角質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1以外，成纖維細(xì)胞還能夠直接被引發(fā)性刺激物(例如UVR)激活，它進(jìn)一步刺激前炎性基因的表達(dá)，導(dǎo)致PGE-2、趨化因子IL-8以及膠原酶-1(MMP-1)的產(chǎn)生。IL-8刺激嗜中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞和最終的淋巴細(xì)胞從內(nèi)皮細(xì)胞中滲出(趨化性，移動)，在那里作為TNF-α誘導(dǎo)粘連分子增加的結(jié)果已經(jīng)附著它們。一旦進(jìn)入組織，嗜中性白細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生另外的細(xì)胞因子(IL-1，IL-12)，和趨化因子，包括單核細(xì)胞趨化性蛋白(MCP-1)，它是一種有力的趨化因子，加速單核細(xì)胞移動至組織，幫助轉(zhuǎn)化它們?yōu)榫奘杉?xì)胞。成熟的巨噬細(xì)胞繼而產(chǎn)生多種基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，它們降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，從而降低皮膚的強(qiáng)度、彈性和厚度。
如果皮膚中抗原的繼續(xù)存在維持炎性反應(yīng)，這也正是慢性與破壞性皮膚疾病的情況，例如牛皮癬和特應(yīng)性皮炎，那么抗原的持續(xù)存在導(dǎo)致T-淋巴細(xì)胞進(jìn)入組織部位，變?yōu)榛罨?。這種活化引起細(xì)胞因子的產(chǎn)生，例如TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、IL-8、IL-12和干擾素-γ(INF-γ)。所釋放的IL-12導(dǎo)致T-淋巴細(xì)胞迅速增殖，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子、生長因子和其他炎性介質(zhì)。這些所釋放的產(chǎn)物進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞，募集單核細(xì)胞，增加組織破壞，導(dǎo)致皮膚細(xì)胞、確切為角質(zhì)細(xì)胞的生長加速和失控。結(jié)果是明顯的皮膚炎癥，伴有皮膚的發(fā)紅、疼痛、瘙癢和脫落，因?yàn)榻琴|(zhì)細(xì)胞迅速移動至表面并“剝落”。進(jìn)而，角質(zhì)細(xì)胞在表面上的迅速脫落危及角質(zhì)層的屏障功能，導(dǎo)致水分丟失和皮膚干燥。
炎癥中的普遍發(fā)現(xiàn)是通過激活兩種細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑之一(或者在有些情況下為兩種途徑)，皮膚中的細(xì)胞響應(yīng)于炎性刺激物。這些途徑普遍被稱為應(yīng)激反應(yīng)活化激酶(SAK)途徑和NF-kB途徑。SAK途徑引起AP-1轉(zhuǎn)錄因子的活化，后者然后結(jié)合并激活若干炎性基因，包括COX-2、IL-6和MCP-1。NF-kB途徑的活化導(dǎo)致NF-kB蛋白易位至核和受NF-kB驅(qū)動的炎性基因的活化，例如IL-8、MMP-1、TNF-α和粘連分子VCAM-1。有趣的是，很多炎性基因、包括IL-1具有啟動子元件，它們既與AP-1、也與NF-kB轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，因而在一定程度上受兩種信號傳導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)。Cutanix篩選測定法被設(shè)計(jì)成測定哪一種途徑被所研究的化合物阻滯，或者是否兩種途徑都被有效抑制。具有阻滯受每一這些途徑調(diào)節(jié)的炎性基因轉(zhuǎn)錄的能力的化合物在局部應(yīng)用時(shí)將同樣提供顯著的抗炎效果。就每種所考慮的公認(rèn)的抗炎化合物而言，初步篩選程序集中于下列目標(biāo)干預(yù)部位1.抑制UVR或十四烷酰佛波醇乙酸酯處理的角質(zhì)細(xì)胞中IL-1和PGE-2的產(chǎn)生。
2.抑制UVR處理的皮膚成纖維細(xì)胞中PGE-2的產(chǎn)生。
3.抑制IL-1處理的成纖維細(xì)胞中PGE-2的產(chǎn)生。
因?yàn)樽钇毡榈钠つw炎癥激活物之一是日光，具體為UVB輻射，所以化合物阻滯角質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中前炎性PGE-2被UVR誘導(dǎo)的能力的測定代表了篩選過程中邏輯上的第一步。另外，因?yàn)槠つw炎癥經(jīng)常由與化學(xué)刺激物或變應(yīng)原接觸所引發(fā)，所以已知引發(fā)皮膚炎性反應(yīng)的TPA的使用提供了供試化合物抗炎活性的另外一種分析模型。最后，因?yàn)镮L-1是最重要的炎癥介質(zhì)與傳播者之一，并且迅速被炎性刺激物、例如UVR所誘導(dǎo)，所以測定潛在的抗炎化合物阻滯IL-1產(chǎn)生或作用的能力是重要的初步篩選研究。如圖1和2所示，通過阻滯從角質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IL-1，不僅成纖維細(xì)胞的活化被抑制了，而且肥大細(xì)胞的活化也被阻滯了，從而防止組胺和其他炎性介質(zhì)的釋放。此外，皮膚中IL-1產(chǎn)生的抑制將防止大量僅受IL-1刺激的炎性基因的活化。它們包括COX-2、MMP-1和多種細(xì)胞因子與趨化因子基因。
就本文所述的全部初步篩選研究而言，使培養(yǎng)物中的細(xì)胞暴露于適當(dāng)?shù)募觿?即UVR、TPA或IL-1)，然后在有或沒有所研究的化合物的存在下，在培養(yǎng)基中培育24或48小時(shí)。在24和48小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)，除去細(xì)胞培養(yǎng)基，借助ELISA測定一些炎性介質(zhì)。
在篩選研究中僅使用原代角質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞株，而非不死化細(xì)胞系。正常皮膚細(xì)胞的使用增加體外研究結(jié)果將預(yù)示給定化合物局部應(yīng)用效果的概率。
首先找到在100微摩爾或以下的濃度下完全(100％)抑制PGE-2誘導(dǎo)的醛，然后進(jìn)行更高要求的劑量-響應(yīng)研究，包括下列實(shí)驗(yàn)順序1.借助ELISA評估化合物阻滯由多種UVR、TPA或IL-1誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中炎性介質(zhì)的能力，包括IL-6、TNF-α、IL-8和MMP-1。
2.借助ELISA評估化合物阻滯受脂多糖(LPS)刺激的單核細(xì)胞(THP-1單核細(xì)胞系)和受激活該細(xì)胞的抗體配體刺激的T-淋巴細(xì)胞(Jurkat細(xì)胞)產(chǎn)生和分泌炎性介質(zhì)的能力。
3.利用RPA(核糖核酸酶保護(hù)分析)測定是否化合物在基因水平上發(fā)揮作用，以抑制受細(xì)胞暴露于多種激動劑刺激的特異性炎性基因的活性，激動劑包括UVR、IL-1、TPA或LPS(脂多糖)。Cutanix已經(jīng)開發(fā)了一種用于角質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、T-細(xì)胞和單核細(xì)胞的定制化RPA“雞尾酒”，以在有或沒有所研究的化合物的存在下同時(shí)測量受UVR、IL-1、TPA或LPS刺激的細(xì)胞中細(xì)胞類型特異性炎性基因的表達(dá)。
4.利用微矩陣基因分析同時(shí)檢查任意化合物對5,500種以上皮膚細(xì)胞特異性基因的表達(dá)的影響。所用基因矩陣購自ResearchGenetics，在已知在皮膚中表達(dá)的基因上提供讀出結(jié)果。
醛能夠抑制一些前炎性介質(zhì)，圖2鑒別了一些可能被醛體內(nèi)抑制的事件(如環(huán)狀X所示)。
實(shí)施例下列實(shí)施例供進(jìn)一步描述發(fā)明，不打算限制發(fā)明的范圍，發(fā)明范圍由權(quán)利要求限定。
實(shí)施例1進(jìn)行初步體外研究，以證明芳族醛4-乙氧基苯甲醛(4-EB)作為局部給藥藥物的活性。
就該實(shí)驗(yàn)而言，將人皮膚成纖維細(xì)胞接種在12孔培養(yǎng)皿內(nèi)組織培養(yǎng)基中，密度80,000細(xì)胞/孔，放置過夜，以附著于培養(yǎng)皿。第二天，除去培養(yǎng)基，用新鮮培養(yǎng)基代替，其中含有1％乙醇作為稀對照品，濃度為500微微克/ml的IL-1，或者IL-1加4-EB，濃度為250μM或500μM。將細(xì)胞培育另外2 4小時(shí)，此時(shí)除去培養(yǎng)基，借助ELISA測定培養(yǎng)基中PGE-2的存在。結(jié)果顯示，IL-1導(dǎo)致PGE-2增加17.8倍(對照＝727pg/106細(xì)胞IL-1＝12,976pg/106細(xì)胞)。不過，用任何一種濃度4-EB處理的細(xì)胞顯示IL-1誘導(dǎo)PGE-2被完全抑制了。
實(shí)施例2進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，以證明3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛(DTHB)作為局部給藥藥物的活性。
就該實(shí)驗(yàn)而言，將人皮膚成纖維細(xì)胞接種在12孔培養(yǎng)皿內(nèi)組織培養(yǎng)基中，密度80,000細(xì)胞/孔，放置過夜，以附著于培養(yǎng)皿。第二天，除去培養(yǎng)基，用新鮮培養(yǎng)基代替，其中含有1％乙醇作為稀對照品，濃度為500微微克/ml的IL-1，或者IL-1加所研究的化合物之一，濃度為1、10、50或100μM。將細(xì)胞培育另外24小時(shí)，此時(shí)除去培養(yǎng)基，借助ELISA測定培養(yǎng)基中PGE-2的存在。結(jié)果顯示，IL-1導(dǎo)致PGE-2增加4至22倍。
比較DTHB與4-乙氧基苯甲醛(4-EB)活性的詳細(xì)研究結(jié)果如圖3B所示，其中抑制百分比如下4-EB為100％(50μM)、6％(10μM)和10％(1μM)；DTHB為100％(50μM)、44.4％(10μM)和3.3％(1μM)。
實(shí)施例3隨后進(jìn)行研究，以測定人皮膚成纖維細(xì)胞對4-EB的劑量-響應(yīng)。4-EB在100μM下完全阻滯IL-1對PGE-2的誘導(dǎo)，在50μM下阻滯82％，在濃度低至10μM下阻滯35％。圖3A以圖示方式提供研究結(jié)果。
實(shí)施例4使用人皮膚角質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行與實(shí)施例2所述相似的體外研究。實(shí)驗(yàn)設(shè)置與實(shí)施例2所述相同，但是使用濃度為32nM的十四烷酰佛波醇乙酸酯(TPA)代替IL-1作為激動劑。測試了濃度為10、50或100μM的3，5-二叔丁基，4-羥基苯甲醛(DTHB)樣本。結(jié)果顯示TPA導(dǎo)致PGE-2增加3.5倍。不過，用DTHB處理阻滯PGE-2產(chǎn)生達(dá)至少50％。比較DTHB與4-EB的詳細(xì)研究結(jié)果如圖4C所示。抑制百分比如下DTHB為87.9％(10μM)；4-EB為94.9％(100μM)和79.9％(50μM)。
實(shí)施例5隨后進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，以證明與4-乙氧基苯甲醛(4-EB)相比其他芳族醛作為局部給藥藥物的活性。供試化合物是2-乙氧基苯甲醛(2-EB)、3-乙氧基苯甲醛(3-EB)和4-甲氧基苯甲醛(4-MB)。
就該實(shí)驗(yàn)而言，將人皮膚成纖維細(xì)胞接種在12孔培養(yǎng)皿內(nèi)組織培養(yǎng)基中，密度80,000細(xì)胞/孔，放置過夜，以附著于培養(yǎng)皿。第二天，除去培養(yǎng)基，用新鮮培養(yǎng)基代替，其中含有1％乙醇作為稀對照品，濃度為500微微克/ml的IL-1，或者IL-1加所研究的化合物之一，濃度為1、10、50或100μM。將細(xì)胞培育另外24小時(shí)，此時(shí)除去培養(yǎng)基，借助ELISA測定培養(yǎng)基中PGE-2的存在。結(jié)果顯示，IL-1導(dǎo)致PGE-2增加4至22倍。
如圖4A詳細(xì)結(jié)果所示，抑制百分比如下2-EB為82.9％(100μM)和58.9％(50μM)；3-EB為41.2％(100μM)和42.6％(50μM)；4-EB為81.5％(100μM)。
濃度為10或50μM的4-MB似乎不抑制IL-1誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生PGE-2。如圖4B詳細(xì)結(jié)果所示，抑制百分比如下4-MB為13.6％(50μM)和16.2％(10μM)。
實(shí)施例6可以進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，以證明芳族醛DTHB作為局部給藥藥物的活性。
就該實(shí)驗(yàn)而言，應(yīng)當(dāng)將人皮膚成纖維細(xì)胞接種在12孔培養(yǎng)皿內(nèi)組織培養(yǎng)基中，密度80,000細(xì)胞/孔，放置過夜，以附著于培養(yǎng)皿。第二天，除去培養(yǎng)基，用新鮮培養(yǎng)基代替，其中含有1％乙醇作為稀對照品，濃度為500微微克/ml的IL-1，或者IL-1加DTHB，濃度為250μM或500μM。將細(xì)胞培育另外24小時(shí)，然后除去培養(yǎng)基，借助ELISA測定培養(yǎng)基中PGE-2的存在。
實(shí)施例7使用人皮膚角質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行與實(shí)施例5所述相似的體外研究。實(shí)驗(yàn)設(shè)置與實(shí)施例5所述相同，但是用濃度為32nM的十四烷酰佛波醇乙酸酯(TPA)代替IL-1作為激動劑。供試化合物是2-乙氧基苯甲醛(2-EB)、3-乙氧基苯甲醛(3-EB)和4-乙氧基苯甲醛(4-EB)，濃度為10、50或100μM。結(jié)果顯示TPA導(dǎo)致PGE-2增加3.5倍。不過，用任意這些化合物處理阻滯PGE-2產(chǎn)生達(dá)至少50％。
抑制百分比如圖5詳細(xì)結(jié)果所示，如下2-EB為83％(100μM)、76.6％(50μM)和55.2％(10μM)；3-EB為76.7％(100μM)和57.7％(50μM)；4-EB為94.9％(100μM)和79.9％(50μM)。
實(shí)施例8為了測定人皮膚成纖維細(xì)胞對DTHB的劑量-響應(yīng)，可以進(jìn)行如上所述的實(shí)驗(yàn)。在IL-1給藥后向細(xì)胞加入的DTHB量應(yīng)當(dāng)從約250μM至1μM不等。
實(shí)施例9進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，以證明一系列芳族醛作為局部給藥藥物的活性。供試化合物和測量結(jié)果列在圖6表格中，并且如圖8-11所示。這些數(shù)據(jù)包括式I醛的結(jié)果，也包括其他相關(guān)化合物的結(jié)果。
就該實(shí)驗(yàn)而言，將人皮膚成纖維細(xì)胞接種在12孔培養(yǎng)皿內(nèi)組織培養(yǎng)基中，密度80,000細(xì)胞/孔，放置過夜，以附著于培養(yǎng)皿。然后將培養(yǎng)基用PBS代替，用于UV光或IL-1攻擊。照射或者引入IL-1后，除去PBS，然后加入含有適當(dāng)化合物(或DMSO供對照)的培養(yǎng)基，將細(xì)胞培養(yǎng)另外24小時(shí)。此時(shí)除去培養(yǎng)基，借助ELISA測定培養(yǎng)基中PGE-2、IL-1、IL-6、IL-8或MMP-1的存在。測量經(jīng)過調(diào)節(jié)的培養(yǎng)基中的蛋白質(zhì)水平，以相對于稀對照品的抑制百分比表示。
IL-1攻擊第二天，除去培養(yǎng)基，用新鮮培養(yǎng)基代替，其中含有1％乙醇作為稀對照品，濃度為500微微克/ml的IL-1，或者IL-1加所研究的化合物之一，濃度為100、10或1μM。
UV光攻擊第二天，除去培養(yǎng)基，用新鮮PBS代替，供照射。然后將成纖維細(xì)胞用50mJ UVB照射。UVB照射是這樣進(jìn)行的，用FS-20日光燈照亮樣本，使光線通過多孔平板的蓋子，目的是濾出UVC輻射。照射后，除去PBS溶液，用一種溶液代替，其中含有1％乙醇作為稀對照品，或者濃度為100、10或1μM的醛化合物之一。將細(xì)胞培育另外24小時(shí)，然后除去培養(yǎng)基，供ELISA測定，計(jì)數(shù)細(xì)胞。
實(shí)施例10使用人皮膚角質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行與實(shí)施例9所述相似的體外研究。實(shí)驗(yàn)設(shè)置與實(shí)施例9所述相同。借助ELISA測定培養(yǎng)基中PGE-2、IL-1、IL-6、IL-8、MMP-1或TNF-α的存在。
就被生化激動劑攻擊的細(xì)胞而言，將IL-1用濃度為32nM的十四烷酰佛波醇乙酸酯(TPA)代替。在使用UV光攻擊細(xì)胞時(shí)，使它們暴露于75mJ UVB，用FS-20日光燈照亮樣本，使光線通過多孔平板的蓋子，目的是濾出UVC輻射。
供試化合物的濃度為100、10或1μM，蛋白質(zhì)表達(dá)水平以相對于對照細(xì)胞的抑制百分比表示。所測量的抑制百分比列在圖7表格中，并且如圖12-14所示。
實(shí)施例11由于當(dāng)在人成纖維細(xì)胞培養(yǎng)物模型中使用4-EB時(shí)見到顯著的抗炎效果，還進(jìn)行了體內(nèi)研究，以測定局部應(yīng)用的4-EB能夠阻滯人類炎性反應(yīng)。盡管本文所提供的細(xì)節(jié)是關(guān)于具體化合物的，不過相同的試驗(yàn)可以用于本發(fā)明的任何芳族醛。
開發(fā)了4-EB局部洗劑，其組成如下水相去離子水 57.6％(按重量計(jì))煙酰胺 2.0％甘油 4.0％phenonip 1.0％油相丙二醇 5.0％transcutol 3.2％西蒙得木油 3.5％異鯨蠟醇 2.0％硬脂酸異鯨蠟酯 3.5％礦物油 3.0％4-乙氧基苯甲醛 1.0％棕櫚酸異硬脂酰酯 3.0％PEG-7甘油椰油酸酯 2.0％Glycereth-72.0％聚山梨醇酯-20TM0.2％
蓖麻油酸鯨蠟酯 1.0％甘油硬脂酸酯/PEG-100硬脂酸酯 4.0％增稠劑SEPIGELTM2.0％然后借助Franz細(xì)胞經(jīng)皮吸收分析法測試這種洗劑，以測定歷經(jīng)24小時(shí)有多少4-EB能夠穿透人皮膚。上述洗劑提供4-EB穿過人皮膚的流量比率為30-50微克/小時(shí)。
然后測試這種洗劑在局部應(yīng)用于人皮膚時(shí)是否能夠預(yù)防炎性反應(yīng)。就該研究而言，向?qū)嶒?yàn)室志愿者前臂內(nèi)側(cè)四分之一處照射60-80mJ UVB光(日光燈)。這種劑量足以導(dǎo)致明顯可見的紅斑反應(yīng)。照射兩臂后不久，將一條手臂用上述4-EB洗劑處理，另一條手臂用相同的洗劑處理，但是沒有4-EB。在照射后2-6小時(shí)內(nèi)，載體處理的手臂在照射部位發(fā)展有突出的紅斑反應(yīng)，而4-EB洗劑處理的位置則沒有。即使第二天，也就是照射后14小時(shí)，用4-EB處理的位置也沒有顯示發(fā)紅。該研究證明，局部應(yīng)用的4-EB具有顯著的抗炎活性。
除了它的抗炎活性以外，本發(fā)明化合物單獨(dú)或者與其他化合物、例如乙基香草醛的組合，可以具有抗衰老性質(zhì)。皮膚衰老的經(jīng)典癥狀之一是皮膚成纖維細(xì)胞中膠原酶活性增加，它破壞膠原，從而引起皮膚下垂和皺紋。
發(fā)現(xiàn)潛在用途的結(jié)果的意義抗衰老本發(fā)明芳族醛抑制所培養(yǎng)的皮膚細(xì)胞中炎性基因活性和它們在局部應(yīng)用時(shí)能夠阻滯體內(nèi)炎性反應(yīng)這一發(fā)現(xiàn)提示了這些化合物在化妝品、皮膚病學(xué)和口服藥物市場具有廣泛的實(shí)用性。在化妝品市場，這些化合物在配制成局部使用時(shí)能夠被預(yù)期降低慢性日光誘發(fā)的炎癥，后者導(dǎo)致皮膚細(xì)胞中破壞皮膚基質(zhì)的基因的活化。通過抑制日光誘導(dǎo)的基因，例如MMP-1(膠原酶)、明膠酶和細(xì)胞因子IL-1、IL-12等，2-EB、3-EB和4-EB將防止皮膚的進(jìn)一步破壞，從而削弱皮膚條紋與皺紋的產(chǎn)生、皮膚下垂和皮膚變薄。有可能這些芳族醛將刺激支持皮膚基質(zhì)的基因，例如膠原(研究進(jìn)行中)。因而，這種產(chǎn)物能夠用作日光損傷皮膚的“皮膚恢復(fù)”產(chǎn)品。它在治療光化性角化病中具有實(shí)用性，不僅防止它們的形成，實(shí)際上也減少現(xiàn)有角化病的大小和數(shù)量。
日光護(hù)理產(chǎn)品局部應(yīng)用的4-EB或任意其他本發(fā)明化合物能夠完全防止UVB暴露引起曬傷的發(fā)生這一發(fā)現(xiàn)提示了芳族醛在日光護(hù)理產(chǎn)品中的用途，包括防曬、曬黑洗劑和曬后產(chǎn)品。沒有提示這些分子具有日光屏蔽性質(zhì)(盡管它們很可能在一定程度上有此性質(zhì))，但是它們實(shí)際上能夠阻止在皮膚已經(jīng)暴露于太陽UV線之后曬傷的進(jìn)展。盡管已經(jīng)顯示在UVB暴露之后立即局部應(yīng)用該產(chǎn)品將預(yù)防曬傷的發(fā)生，不過有可能即使在已經(jīng)出現(xiàn)曬傷之后應(yīng)用該產(chǎn)品也可以1)防止曬傷的繼續(xù)進(jìn)展，和2)逆轉(zhuǎn)已經(jīng)存在的發(fā)紅。
實(shí)施例12酒渣鼻臨床研究將患有輕微至中度酒渣鼻的30名受治療者用含有1％w 4-EB的洗劑(20名受治療者)或者沒有活性物質(zhì)的對照洗劑處置。研究是隨機(jī)、雙盲的方式。在第一次隨訪期間，利用疾病的4種量度評價(jià)患者1)紅斑，2)脫屑(脫皮)，3)不均衡的皮膚色澤，和4)皮炎。臨床醫(yī)師也提供“總體嚴(yán)重性”得分，從1至6不等，6是最嚴(yán)重的總體疾病水平。將患者照相，以記錄疾病的嚴(yán)重性。評價(jià)后，送患者回家，帶走供試洗劑或?qū)φ障磩?，早晚涂敷兩周。然后返回診所進(jìn)行兩周評價(jià)，此時(shí)接受更多產(chǎn)品達(dá)另外2周。四周后，醫(yī)師和受治療者都評價(jià)疾病的嚴(yán)重性。也拍攝了處置區(qū)域的數(shù)碼照片。
開始研究的30名酒渣鼻患者中，28名完成了四周階段。沒有一名受治療者、包括撤出的兩名，體驗(yàn)到來自產(chǎn)品的刺激性或其他副作用。圖15A柱狀圖總結(jié)了4周后供試洗劑處置組“總體嚴(yán)重性”的改善百分比?？梢钥吹剑?8名受治療者中有13名的酒渣鼻嚴(yán)重性降低了(72％)。這些響應(yīng)者中平均改善率為68％(全部患者為49％)。結(jié)果是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。
圖15B柱狀圖總結(jié)了4周后對照洗劑處置組“總體嚴(yán)重性”的改善百分比?？梢钥吹?，10名受治療者中有6名的酒渣鼻嚴(yán)重性降低了(60％)，但是有3名增加了(30％)。平均總體改善率為15％，結(jié)果不是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。
在酒渣鼻研究中，供試洗劑還達(dá)到另一種重要的統(tǒng)計(jì)學(xué)閾值。利用Wilcoxon和方差統(tǒng)計(jì)分析，供試洗劑處置組中的改善程度顯著好于對照處置組的改善程度(p＝0.05)。這些結(jié)果的質(zhì)量足以滿足關(guān)于藥物功效的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，清楚地確立了4-乙氧基苯甲醛抑制人皮膚炎癥的能力。
由于皮膚炎癥的嚴(yán)重性和血管舒張，酒渣鼻是一種難以治療的疾病。鑒于在該臨床研究中2％4-EB制劑已經(jīng)顯示比1％制劑更有效阻滯UV誘發(fā)紅斑，更高強(qiáng)度的供試洗劑可以在治療酒渣鼻中提供進(jìn)而更大的功效。
權(quán)利要求
1.組合物，包含藥學(xué)上可接受的局部載體和式I、II或III化合物 其中R1是碳-碳單鍵或者直鏈或支鏈亞烷基；R2是碳-氧單鍵或者直鏈或支鏈亞烷基；R3是氫、直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、烷基環(huán)烷基、芳基或芳烷基；和每個(gè)R4獨(dú)立地選自由氫、烷基、取代的烷基、烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷基環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基、?；?、酰氧基和鹵素組成的組；和每個(gè)R5獨(dú)立地是烷基，或者在式II縮醛的情況下，兩個(gè)R5與它們所附著的原子一起構(gòu)成雜環(huán)烷基；滿足下列條件式I化合物既不是2，4-二乙氧基苯甲醛，也不是2，4，5-三乙氧基苯甲醛。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中R3不是H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中R1是碳-碳單鍵。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中R3是H，R1是碳-碳單鍵。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中R1是直鏈亞烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中R3是H，R1是直鏈亞烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中R2是碳-氧單鍵。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中R2是直鏈亞烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中R3是H，R2是碳-氧單鍵。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中R3是H，R2是直鏈亞烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中R2是碳-氧單鍵。
12.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中R2是直鏈亞烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中R2是碳-氧單鍵。
14.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中R2是直鏈亞烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中R3是直鏈烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中R3是直鏈烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，其中R3是直鏈烷基。
18.藥物組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體和選自下組的化合物2-甲氧基苯甲醛，2-丙氧基苯甲醛，2-異丙氧基苯甲醛，3-甲氧基苯甲醛，3-乙氧基苯甲醛，3-丙氧基苯甲醛，3-異丙氧基苯甲醛，4-(2-丙烯氧基)苯甲醛，4-異丙氧基苯甲醛，2-甲氧基-3-甲基苯甲醛，2-乙氧基-3-甲基苯甲醛，2-丙氧基-3-甲基苯甲醛，2-異丙氧基-3-甲基苯甲醛，3-甲氧基-4-甲基苯甲醛，3-乙氧基-4-甲基苯甲醛，3-丙氧基-4-甲基苯甲醛，3-異丙氧基-4-甲基苯甲醛，2-丁氧基苯甲醛，4-庚氧基苯甲醛，3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛，4-乙氧基-3-甲氧基苯甲醛，3，4-二乙氧基苯甲醛，3-乙氧基-4-己氧基苯甲醛，2-氟-4-甲氧基苯甲醛，2-氟-4-乙氧基苯甲醛，2-氟-4-庚氧基苯甲醛，2-氟-4-辛氧基苯甲醛，4-(甲氧基甲基)-苯甲醛，4-(乙氧基甲基)-苯甲醛，3-(十二烷氧基)-苯甲醛，4-芐氧基-苯甲醛，4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯甲醛，3，4-二甲氧基苯甲醛，2-羧基-3-4-甲氧基苯甲醛，3，4-二乙氧基苯甲醛，2，4，5-三甲氧基苯甲醛，3-氯-4-甲氧基苯甲醛，3-丁氧基-4-甲氧基苯甲醛，3，5-二甲氧基-4-芐氧基苯甲醛，3，5-二氯-4-甲氧基苯甲醛，2-甲基-3，5-二甲氧基苯甲醛，2，3，4，5-四甲氧基苯甲醛，2-甲?；?3，6-二甲氧基-4，5-二甲基苯甲醛，2-乙酰氧基-3-甲氧基-6-溴苯甲醛，2-甲氧基-6-(8-十五碳烯基)-苯甲醛，2-甲氧基-5-乙?；郊兹?，2，3-二甲氧基苯甲醛，2，5-二甲氧基-4-甲?；郊兹?-辛氧基苯甲醛，2-丙氧基-5-羧基苯甲醛，2-丁氧基-5-羧基苯甲醛，2-戊氧基-5-羧基苯甲醛，2-己氧基-5-羧基苯甲醛，2-羥基苯甲醛，3-甲基-2-羥基苯甲醛，3-乙基-2-羥基苯甲醛，3-正丙基-2-羥基苯甲醛，3-異丙基-2-羥基苯甲醛，3-正丁基-2-羥基苯甲醛，3-仲丁基-2-羥基苯甲醛，3-叔丁基-2-羥基苯甲醛，3-戊基-2-羥基苯甲醛，4-甲基-2-羥基苯甲醛，4-乙基-2-羥基苯甲醛，4-正丙基-2-羥基苯甲醛，4-異丙基-2-羥基苯甲醛，4-正丁基-2-羥基苯甲醛，4-仲丁基-2-羥基苯甲醛，4-叔丁基-2-羥基苯甲醛，4-戊基-2-羥基苯甲醛，5-甲基-2-羥基苯甲醛，5-乙基-2-羥基苯甲醛，5-正丙基-2-羥基苯甲醛，5-異丙基-2-羥基苯甲醛，5-正丁基-2-羥基苯甲醛，5-仲丁基-2-羥基苯甲醛，5-叔丁基-2-羥基苯甲醛，5-戊基-2-羥基苯甲醛，6-甲基-2-羥基苯甲醛，6-乙基-2-羥基苯甲醛，6-正丙基-2-羥基苯甲醛，6-異丙基-2-羥基苯甲醛，6-正丁基-2-羥基苯甲醛，6-仲丁基-2-羥基苯甲醛，6-叔丁基-2-羥基苯甲醛，6-戊基-2-羥基苯甲醛，3，5-二硝基-2-羥基苯甲醛，3，5-二氟-2-羥基苯甲醛，3，4-二異丁基-2-羥基苯甲醛，3，4-二-叔丁基-2-羥基苯甲醛，3，6-二-叔丁基-2-羥基苯甲醛，3-羥基苯甲醛，2-甲基-3-羥基苯甲醛，2-乙基-3-羥基苯甲醛，2-正丙基-3-羥基苯甲醛，2-異丙基-3-羥基苯甲醛，2-正丁基-3-羥基苯甲醛，2-仲丁基-3-羥基苯甲醛，2-叔丁基-3-羥基苯甲醛，2-戊基-3-羥基苯甲醛，4-甲基-3-羥基苯甲醛，4-乙基-3-羥基苯甲醛，4-正丙基-3-羥基苯甲醛，4-異丙基-3-羥基苯甲醛，4-正丁基-3-羥基苯甲醛，4-仲丁基-3-羥基苯甲醛，4-叔丁基-3-羥基苯甲醛，4-戊基-3-羥基苯甲醛，5-甲基-3-羥基苯甲醛，5-乙基-3-羥基苯甲醛，5-正丙基-3-羥基苯甲醛，5-異丙基-3-羥基苯甲醛，5-正丁基-3-羥基苯甲醛，5-仲丁基-3-羥基苯甲醛，5-叔丁基-3-羥基苯甲醛，5-戊基-3-羥基苯甲醛，6-甲基-3-羥基苯甲醛，6-乙基-3-羥基苯甲醛，6-正丙基-3-羥基苯甲醛，6-異丙基-3-羥基苯甲醛，6-正丁基-3-羥基苯甲醛，6-仲丁基-3-羥基苯甲醛，6-叔丁基-3-羥基苯甲醛，6-戊基-3-羥基苯甲醛，2，4-二氟-3-羥基苯甲醛，2，4-二氰基-3-羥基苯甲醛，2，4-二叔丁基-3-羥基苯甲醛，2，4-二異丙基-3-羥基苯甲醛，2，5-二叔丁基-3-羥基苯甲醛，4-羥基苯甲醛，2-甲基-4-羥基苯甲醛，2-乙基-4-羥基苯甲醛，2-正丙基-4-羥基苯甲醛，2-異丙基-4-羥基苯甲醛，2-正丁基-4-羥基苯甲醛，2-仲丁基-4-羥基苯甲醛，2-叔丁基-4-羥基苯甲醛，2-戊基-4-羥基苯甲醛，3-甲基-4-羥基苯甲醛，3-乙基-4-羥基苯甲醛，3-正丙基-4-羥基苯甲醛，3-異丙基-4-羥基苯甲醛，3-正丁基-4-羥基苯甲醛，3-仲丁基-4-羥基苯甲醛，3-叔丁基-4-羥基苯甲醛，3-戊基-4-羥基苯甲醛，3，5-二異丙基-4-羥基苯甲醛，2，6-二氟-4-羥基苯甲醛，3，5-二氟-4-羥基苯甲醛，2-羥基-3，5-二氯苯甲醛，2，6-二羥基苯甲醛，2，4-二羥基-6-甲基苯甲醛，2，4，6-三羥基苯甲醛，5-氯-2-羥基苯甲醛，2-羥基-5-溴苯甲醛，3-氯-4-羥基苯甲醛，2-羥基-3，5-二碘苯甲醛，3-溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛，2，4-二羥基-3-甲基苯甲醛，2-羥基-3-甲氧基-6-溴苯甲醛，2，4-二羥基-5-丙基苯甲醛，2，4-二羥基-5-己基苯甲醛，3-羥基-4-羧基苯甲醛，2-甲酰基-3，6-二羥基-4，5-二甲基苯甲醛，氯-4-羥基-3-甲氧基苯甲醛，2，3，6-三羥基苯甲醛，2，4-二羥基-5-乙?；郊兹?，2-甲?；?3，6-二羥基-4，5-二丙基苯甲醛，2-甲?；?3-甲氧基-4，5-二甲基-6-羥基苯甲醛，2，3，5-三羥基苯甲醛，2-羥基-6-(氧基-4-甲基戊酸)-苯甲醛，3-甲?；?4，5-二羥基苯甲醛，2-乙基-6-羥基苯甲醛，3-氯-5-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-4，6-二羥基-2-甲基苯甲醛，2-羥基-6-(8-十五碳烯基)-苯甲醛，2，4-二羥基-3-乙基-6-(1-甲基戊基)-苯甲醛，3-氯-5-(3，7-二甲基-5-氧代-2，6-辛二烯基)-4，6-二羥基-2-甲基苯甲醛，2-戊酸-3-甲?；?4，5-二羥基苯甲醛，2-丙酸-3-甲酰基-4，5-二羥基苯甲醛，2，3，4-三羥基-5-甲基-6-羥甲基苯甲醛，2-羥基-4-甲氧基苯甲醛，2-羥基-5-羧基苯甲醛，3-羧基-4-羥基苯甲醛，2，3-二羥基-4-甲氧基苯甲醛，2-羥基-6-甲氧基苯甲醛，2，5-二羥基苯甲醛，2，3，4-三羥基-6-羥甲基苯甲醛，3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛，3，4，5-三羥基苯甲醛，2，3-二羥基苯甲醛，2-羥基-5-乙酰基苯甲醛，2-羥基-5-羧基乙基苯甲醛，2-羥基-5-羧基丙基苯甲醛，2-羥基-5-羧基丁基苯甲醛，3-羧基-4-羥基苯甲醛，2-羧甲基-3-羥基苯甲醛，2-羧基乙基-3-羥基苯甲醛，2-羥基-3-碘-5-羧甲基苯甲醛，2-甲?；?3，4，5-三羥基苯甲醛，苯甲醛二甲基乙縮醛，苯甲醛甘油乙縮醛，和苯甲醛丙二醇乙縮醛。
19.權(quán)利要求1的組合物，其中式I化合物選自由2-乙氧基苯甲醛、2-乙酰氧基-3-甲氧基苯甲醛、4-烯丙氧基-苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-丙氧基苯甲醛、4-丁氧基苯甲醛、4-戊氧基苯甲醛和4-己氧基苯甲醛組成的組。
20.權(quán)利要求1的組合物，其中式I化合物是2-乙氧基苯甲醛。
21.權(quán)利要求1的組合物，其中式I化合物是2-乙酰氧基-3-甲氧基苯甲醛。
22.權(quán)利要求1的組合物，其中式I化合物是4-烯丙氧基-苯甲醛。
23.權(quán)利要求1的組合物，其中式I化合物是4-乙氧基苯甲醛。
24.權(quán)利要求1的組合物，其中式I化合物是4-丙氧基苯甲醛。
25.權(quán)利要求1的組合物，其中式I化合物是4-丁氧基苯甲醛。
26.權(quán)利要求1的組合物，其中式I化合物是4-戊氧基苯甲醛。
27.權(quán)利要求1的組合物，其中式I化合物是4-己氧基苯甲醛。
28.權(quán)利要求1的組合物，其中式I化合物選自由3，5-二羥基苯甲醛、3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛、3-乙氧基-4-羥基苯甲醛和4-羥基-3，5-二甲氧基苯甲醛組成的組。
29.權(quán)利要求1的組合物，其中式IA化合物是3，5-二羥基苯甲醛。
30.權(quán)利要求1的組合物，其中式IA化合物是3，5-叔丁基-4-羥基-苯甲醛。
31.權(quán)利要求1的組合物，其中式IA化合物是3-乙氧基-4-羥基苯甲醛。
32.權(quán)利要求1的組合物，其中式IA化合物是4-羥基-3，5-二甲氧基苯甲醛。
33.權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物是化妝品組合物。
34.權(quán)利要求2的組合物，其中該組合物是化妝品組合物。
35.權(quán)利要求33或權(quán)利要求34的化妝品組合物，其中該載體是液體載體。
36.權(quán)利要求33或權(quán)利要求34的化妝品組合物，其中該載體是霜劑載體。
37.權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物是藥物組合物，含有藥學(xué)上有效量的該化合物。
38.權(quán)利要求37的組合物，其中該載體是液體或霜劑載體。
39.權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物是透皮藥物組合物，含有透皮有效量的該化合物。
40.權(quán)利要求2的組合物，其中該組合物是透皮藥物組合物，含有透皮有效量的該化合物。
41.權(quán)利要求39或權(quán)利要求40的透皮組合物，其中該載體是液體載體。
42.權(quán)利要求39或權(quán)利要求40的透皮組合物，其中該載體是霜劑載體。
43.權(quán)利要求39或權(quán)利要求40的透皮組合物，為持續(xù)釋放劑型。
44.全身藥物組合物，包含全身適用的載體和藥學(xué)上有效量的式I、II或III化合物 其中R1是碳-碳單鍵或者直鏈或支鏈亞烷基；R2是碳-氧單鍵或者直鏈或支鏈亞烷基；R3是氫、直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、烷基環(huán)烷基、芳基或芳烷基；和每個(gè)R4獨(dú)立地選自由氫、烷基、取代的烷基、烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷基環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基、?；ⅤＱ趸望u素；和每個(gè)R5獨(dú)立地是烷基，或者在式II縮醛的情況下，兩個(gè)R5與它們所附著的原子一起構(gòu)成雜環(huán)烷基；滿足下列條件式I化合物既不是2，4-二乙氧基苯甲醛，2，4，5-三乙氧基苯甲醛，也不是4-甲氧基苯甲醛。
45.權(quán)利要求4 4的組合物，其中R3不是H。
46.權(quán)利要求4 4的組合物，其中該載體是可注射載體。
47.權(quán)利要求44的組合物，其中該載體是口服載體。
48.權(quán)利要求44的組合物，其中該載體是口服固體載體。
49.權(quán)利要求48的組合物，為單元劑型。
50.權(quán)利要求49的組合物，其中該單元劑型是膠囊劑。
51.權(quán)利要求49的組合物，其中該單元劑型是丸劑。
52.治療皮膚病學(xué)病癥的方法，該方法包含向人局部涂敷有效量的權(quán)利要求33或權(quán)利要求34的化妝品組合物。
53.權(quán)利要求52的方法，其中該疾病是炎性疾病。
54.治療皮膚病學(xué)疾病患者的方法，該方法包含對所述患者局部給以治療有效量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的局部藥物組合物。
55.權(quán)利要求54的方法，其中該疾病是炎性疾病。
56.治療炎性疾病患者的方法，該方法包含對所述患者透皮給以治療有效量的權(quán)利要求39或權(quán)利要求40的透皮藥物組合物。
57.治療炎性疾病患者的方法，該方法包含對所述患者注射給以治療有效量的權(quán)利要求46的可注射藥物組合物。
58.治療炎性疾病患者的方法，該方法包含對所述患者口服給以治療有效量的權(quán)利要求47的口服液體藥物組合物。
59.治療炎性疾病患者的方法，該方法包含對所述患者口服給以治療有效量的權(quán)利要求48的口服固體藥物組合物。
60.改善患者皮膚外觀的方法，該方法包含對患者局部給以有效皮膚外觀改善量的權(quán)利要求1的局部藥物組合物。
61.改善人皮膚外觀的方法，該方法包含對所述人局部涂敷有效皮膚外觀改善量的權(quán)利要求33或權(quán)利要求34的局部化妝品組合物。
全文摘要
公開了藥物和化妝品組合物，含有攜帶含氧基團(tuán)的芳族醛化合物或其縮醛衍生物。有些所公開的組合物可用作局部治療劑，用于治療炎性皮膚病學(xué)病癥。有些組合物可用在透皮和其他全身劑型中，用于治療哺乳動物其他炎性病癥。
文檔編號A61Q17/04GK1589136SQ02822716
公開日2005年3月2日 申請日期2002年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月16日
發(fā)明者C·R·恩格爾斯, B·富勒, B·K·皮爾切爾 申請人:古泰尼斯公司