能夠調(diào)節(jié)/保護內(nèi)皮完整性的用于預(yù)防或治療急性創(chuàng)傷性凝血病和心臟驟停復(fù)蘇的化合物的制作方法【專利摘要】本發(fā)明涉及保護內(nèi)皮的化合物、尤其前列環(huán)素及其變體及衍生物在治療或預(yù)防急性創(chuàng)傷性凝血病(ATC)和患者從心臟驟?；謴?fù)中的新用途。本發(fā)明也涉及鑒定存在形成ATC風(fēng)險的個體的方法?！緦＠f明】能夠調(diào)節(jié)/保護內(nèi)皮完整性的用于預(yù)防或治療急性創(chuàng)傷性凝血病和心臟驟停復(fù)蘇的化合物[00011本申請是申請日為2011年9月30日、申請?zhí)枮?01180057292.7、發(fā)明名稱為"能夠調(diào)節(jié)/保護內(nèi)皮完整性的用于預(yù)防或治療急性創(chuàng)傷性凝血病和心臟驟停復(fù)蘇的化合物"的申請的分案申請。[0002]本申請引用的全部專利和非專利參考文獻通過引用方式整體地并入本文。發(fā)明領(lǐng)域[0003]本發(fā)明涉及保護內(nèi)皮的化合物，尤其是前列環(huán)素及其變體及衍生物在治療或預(yù)防急性創(chuàng)傷性凝血病(ATC)和患者從心臟驟停復(fù)蘇中的新用途。本發(fā)明也涉及在意外事故現(xiàn)場下鑒定存在形成ATC風(fēng)險的個體的方法。具體而言，本發(fā)明涉及患者抵達醫(yī)院之前啟動的治療，所謂院前治療。[0004]發(fā)明背景[0005]在世界范圍，創(chuàng)傷一直是死亡和殘疾的主導(dǎo)原因。在工業(yè)化國家中，意外事故是年齡在40歲下的人中最常見的死亡原因[Peden等人，2002]。凝血病在創(chuàng)傷護理中占有核心地位，出血造成全部創(chuàng)傷性死亡的40%[Sauaia等人，1995]。在存在建立的凝血病情況下，控制出血是極端困難的。功能障礙性止血的不良后果不限于因急性失血導(dǎo)致的死亡，器官功能障礙或多器官衰竭也是休克延長的潛在后果[Sauaia等人，1994;Sauaia等人，1995]。[0006]凝血是炎癥的有機部分，凝血系統(tǒng)的廣泛活化導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)綜合征，并且增加的敗血癥敏感性[Moore等人，1996;Keel和Trentz2005;Stahel等人，2007;Gando等人，2002;Ganter等人，2007;Maier等人，2007;Cohen等人，2010]因輸血的免疫學(xué)副作用而進一步惡化。數(shù)據(jù)庫評價和臨床研究認識到輸血是危重患者不良后果的獨立風(fēng)險因子[Malone等人，2003]。凝血病也通過增加的顱內(nèi)出血和繼發(fā)性神經(jīng)元喪失的可能性，使創(chuàng)傷性腦損傷的后果惡化[Allard等人，2009;Stein等人，1992]。[0007]另外，最近已經(jīng)鑒定急性創(chuàng)傷性凝血?。ˋTC)((也稱作急性創(chuàng)傷性休克凝血病(ACoTS)、創(chuàng)傷引起的凝血病(TIC)、急性創(chuàng)傷性內(nèi)源性凝血病(AEC)、DIC伴發(fā)溶纖維蛋白/出血表型），本文中稱作ATC存在于入院時四分之一的創(chuàng)傷患者中并且與死亡率增加4倍相關(guān)。ATC以低凝為特征，可通過以下評價:活化的部分促凝血酶原激酶時間(APTT)、部分促凝血酶原激酶時間（PTT)、凝血酶原時間（PT)或凝血酶時間（TT)，和天然抗凝血活化蛋白C的增加，以及借助D-二聚體所評價的溶纖維蛋白活性的增加[Brohi等人，2003;MacLeod等人，2003;Maegele等人，2007;Brohi等人，2007;Brohi等人，2008;Wafaisade等人，2010]。提出的ATC促進因素是組織創(chuàng)傷和低灌注，這導(dǎo)致上文提到的血漿凝血結(jié)果。[0008]先前已經(jīng)描述了低劑量前列環(huán)素在住院期間有益于創(chuàng)傷性腦損傷患者的結(jié)局[Grande等人，2000;Naredi等人，2001]，幾項研究已經(jīng)報道，前列環(huán)素類似物的輸注降低死亡率并且可改善已經(jīng)遭遇標準化創(chuàng)傷的動物的結(jié)局[Lefer等人，1979;Lefer和Araki1983;Starling等人，1985;Levitt和Lefer1986;Bitterman等人，1988a;Bitterman等人，1988b;Bitterman等人，1988c;Tamura1992;Bentzer等人，2001;Bentzer等人，2003;Bentzer和Grande2004;Lundblad等人，2008;Sahsivar等人，2009;Costantini等人，2009]〇[0009]發(fā)明簡述[0010]本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防急性創(chuàng)傷性凝血病(acutetraumaticcoagulopathy,ATC)和預(yù)防心臟驟停復(fù)蘇后的后遺癥（sequelaefollowingresuscitatedcardiacarrest)〇[0011]本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在急性創(chuàng)傷性凝血病(ATC)患者中，盡管回顧性報道表明血漿及血小板濃縮液對紅細胞濃縮液的高比率改善結(jié)局，但是死亡率不受標準治療方案(包括輸血療法)影響。[0012]發(fā)明人也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與ATC相關(guān)的高死亡率歸咎于急性全身性嚴重內(nèi)皮功能障礙，伴隨內(nèi)皮細胞糖萼降解和接踵而來的天然內(nèi)源性抗凝血分子從糖萼中散播，這導(dǎo)致除了因創(chuàng)傷、缺氧和血管完整性破壞的聯(lián)合作用所致的出血風(fēng)險增加之外，還有表現(xiàn)的TEG、延長活化的部分促凝血酶原激酶時間(APTT)和形成多器官衰竭的低凝。[0013]如上文所述的，ATC患者存在增加的死亡風(fēng)險率并且因此需要鑒定患有或存在形成ATC風(fēng)險的患者。[0014]因此，本發(fā)明的第一方面涉及一種通過使用不同生物標記和/或凝血參數(shù)而鑒定醫(yī)院或其他護理單位中和院前環(huán)境中的ATC患者的方法。[0015]因此，本發(fā)明的第一方面的第一實施方案涉及一種在院前或醫(yī)院環(huán)境下診斷、測量、監(jiān)測或確定形成或?qū)嶋H上已經(jīng)患有急性創(chuàng)傷性凝血病的可能性的方法，其中所述方法能夠鑒定具有顯著增加的形成急性創(chuàng)傷性凝血病風(fēng)險的患者，所述方法包括步驟：[0016]i.確定和/或測量來自所述患者的全血樣品中多配體聚糖-1、B-葡萄糖、B-乳酸鹽或APTT中至少一種的濃度，[0017]ii.將所述濃度與預(yù)定的臨界值比較，其中所述臨界值是：[0018]a)多配體聚糖-1高于正常2倍和/或[0019]b)B-葡萄糖高于正常50%和/或[0020]C)B-乳酸鹽高于正常3.5倍和/或[0021]d)APTT高于正常，[0022]其中高于所述臨界值的多配體聚糖-1值和/或高于所述臨界值的B-葡萄糖值和/或高于所述臨界值的B-乳酸鹽值和/或高于所述臨界值的APTT值表示顯著增加的形成或患有急性創(chuàng)傷性凝血病風(fēng)險。[0023]具體而言，與這些值中無任一高于臨界值的個體相比，具有一個或多個所述值高于臨界值的遭遇創(chuàng)傷的個體存在嚴重內(nèi)皮細胞及內(nèi)皮細胞糖萼損傷和/或降解的證據(jù)，因而存在ATC或顯著增加的ATC形成風(fēng)險的證據(jù)。[0024]可以在創(chuàng)傷現(xiàn)場即院前或在前往醫(yī)院的途中確定多配體聚糖-1、B-葡萄糖、B-乳酸鹽和APTT，因此，甚至可以在患者已經(jīng)到達醫(yī)院之前啟動治療。[0025]第一方面的另一個實施方案涉及一種診斷、測量、監(jiān)測或確定形成急性創(chuàng)傷性凝血病的可能性的方法，其中所述方法能夠鑒定已經(jīng)獲得或者具有顯著增加的形成急性創(chuàng)傷性凝血病風(fēng)險的患者，所述方法包括步驟：[0026]i.通過凝血彈性描記法(TEG)確定和/或測量來自患者的全血樣品（如含枸櫞酸鹽的全血樣品，如高嶺土活化的含枸櫞酸鹽的全血樣品）中粘彈性數(shù)據(jù)點R、Angle和ΜΑ的至少一種，[0027]ii.將所述濃度與預(yù)定的臨界值比較，所述臨界值與通過TEG在高嶺土活化的含枸櫞酸鹽的全血樣品中測定的臨界值等同，其中所述臨界值是：[0028]a)R高于8.0分鐘，如高于11分鐘，如高于12分鐘和/或[0029]b)角度(Angle)低于60°，如低于55°和/或，[0030]c)MA低于51mm，如低于50mm和/或[0031]d)Ly30高于7%如高于8%，[0032]其中與R-值或Ly30-值均不高于臨界值，或Angle-值或MA均不低于臨界值的人相比，高于臨界值的R-值和/或低于臨界值的Angle值和/或低于臨界值的MA和/或高于臨界值的Ly30值表示顯著增加的形成急性創(chuàng)傷性凝血病風(fēng)險。[0033]本發(fā)明第一方面的另一個實施方案涉及一種診斷、測量、監(jiān)測或確定形成急性創(chuàng)傷性凝血病的可能性的方法，其中所述方法能夠鑒定已經(jīng)患有ATC或者具有顯著增加的形成急性創(chuàng)傷性凝血病風(fēng)險的患者，所述方法包括步驟：[0034]i)通過凝血彈性測定法（thromboelastometry，ROTEM)確定和/或測量來自患者的全血樣品（如含枸櫞酸鹽的全血樣品，如高嶺土活化的含枸櫞酸鹽的全血樣品）中粘彈性數(shù)據(jù)點凝固時間、血塊形成時間、Angle、CA5和MCF中的至少一種，[0035]ii)將所述濃度與預(yù)定的臨界值比較，所述臨界值與通過TEG在高嶺土活化的含枸櫞酸鹽的全血樣品中測定的臨界值等同，其中所述臨界值是：[0036]a)凝固時間高于65秒，如高于70秒和/或[0037]b)血塊形成時間高于110秒，如高于120秒和/或[0038]c)角度(Angle)低于75度，如低于70度和/或，[0039]d)CA5低于45mm，如低于40mm和/或，[0040]e)MCF低于60mm，如低于55mm和/或，[0041]其中與凝固時間或血塊形成時間均不高于臨界值，或角度、CA5或MCF值均不低于臨界值的人相比，高于臨界值的凝固時間和/或高于臨界值的血塊形成時間和/或低于臨界值的角度值和/或低于臨界值的CA5值和/或低于臨界值的MCF表示顯著增加的形成器官衰竭(包括M0F)的風(fēng)險。[0042]另外，本發(fā)明涉及用于診斷存在形成或患有急性創(chuàng)傷性凝血病風(fēng)險的個體的診斷試劑盒。在一個優(yōu)選實施方案中，該診斷試劑盒包括用于同時、分別或依次地確定多配體聚糖-1、或B-葡萄糖或B-乳酸鹽或APTT的手段(或器具），更優(yōu)選地用于確定多配體聚糖-1和/或B-葡萄糖的手段(或器具），最優(yōu)選地用于確定多配體聚糖-1的手段(或器具）。[0043]發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)前列環(huán)素化合物，如其前列環(huán)素(PGI2)和前列環(huán)素(PGX)可以用于ATC的治療和預(yù)防。[0044]前列環(huán)素化合物可以是任何適合的前列環(huán)素化合物，如伊洛前列素（iloprost)、佛羅蘭(flolan)、貝前列腺素(beraprost)或依前列醇(Epoprostenol)。另外，前列環(huán)素化合物可以是前列環(huán)素變體或類似物。[0045]另外，前列環(huán)素化合物可以與能夠調(diào)節(jié)和/或保護內(nèi)皮完整性的任意的另一種化合物(如氮氧化物、糖皮質(zhì)激素、抗凝血酶、活化的蛋白C(APC)、胰島素、N-乙酰半胱氨酸、白蛋白、氧載體或其變體)組合施用。[0046]在又一個實施方案中，前列環(huán)素化合物可以與腎上腺素能受體的拮抗劑組合施用。[0047]在又一個實施方案中，前列環(huán)素化合物可以與腎上腺素能受體的激動劑組合施用。[0048]因此，本發(fā)明的一個目的涉及用于預(yù)防或治療急性創(chuàng)傷性凝血病的如上文所述的化合物，而另一個方面涉及用于治療從心臟驟停中復(fù)蘇的患者、尤其治療由心臟驟停所致的后遺癥的患者的如上文所述的化合物。[0049]因此，本發(fā)明的目的涉及一種治療或預(yù)防選自急性創(chuàng)傷性凝血病和心臟驟停中的疾病的方法，所述方法包括施用如上文所述的一種或多種化合物。[0050]本發(fā)明的另一個目的涉及如上文所述的一種或多種化合物在制造藥品中的用途，所述藥品用于治療或預(yù)防選自急性創(chuàng)傷性凝血病和因心臟驟停所致后遺癥中的疾病。[0051]又一個方面涉及用于治療和/或預(yù)防選自急性創(chuàng)傷性凝血病和心臟驟停中的疾病的試劑盒，所述試劑盒包含[0052]i)如上文所述的前列環(huán)素化合物，[0053]ii)任選的溶解所述化合物的水介質(zhì)，和[0054]iii)任選的使用說明書。[0055]又一個方面涉及根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的用于治療和/或預(yù)防選自急性創(chuàng)傷性凝血病和心臟驟停中的疾病的試劑盒，所述試劑盒包含[0056]i)如上文所述的前列環(huán)素化合物，[0057]ii)用于同時、分別或依次施用的任選的另一種化合物，所述化合物是以下化合物的任一種或多種：[0058]a.能夠調(diào)節(jié)和/或保護內(nèi)皮完整性的化合物，和/或[0059]b.腎上腺素能受體的拮抗劑，或[0060]c.腎上腺素能受體的激動劑，[0061]iii)任選的溶解所述化合物的水介質(zhì)，和[0062]iv)任選的使用說明書。[0063]又一個方面涉及一種用于治療或預(yù)防受試者選自急性創(chuàng)傷性凝血病和心臟驟停中的疾病的方法，所述方法包括施用有效劑量的如上文所述的化合物。[0064]本發(fā)明的另一個目的涉及一種包含如上文所述的化合物的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防選自急性創(chuàng)傷性凝血病和心臟驟停復(fù)蘇中的疾病。[0065]本發(fā)明的其他方面和具體實施方案將從下文描述以及所附權(quán)利要求書中顯而易見?！靖綀D說明】[0066]圖1顯示TEG測定法、建立以及結(jié)果。[0067]圖2顯示血小板多功能分析儀(Multiplate)以及結(jié)果。[0068]圖3顯示測量的TEG值。[0069]圖4顯示測量的Multiplate值。[0070]圖5顯示在分別具有高糖萼降解和低糖萼降解的個體中的死亡率(5A)、損傷嚴重性得分（ISS)(5B)、腎上腺素濃度(5C)和去甲腎上腺素濃度(5D)。[0071]圖6顯示多配體聚糖-1值和腎上腺素之間的相關(guān)性。[0072]圖7顯示TEG和R0TEM的原理。以下參數(shù)源自TEG描計;R，從分析開始直至開始形成血塊的時間（以2mm幅度）；角度，代表血塊形成速度;MA，最大幅度，最大血塊強度;溶解AUC，從MA計算的纖維蛋白溶解曲線下面積。圖7中的值反映TEGLy30>8%并且ROTEMCL>8%纖溶亢進。[0073]圖8A示出前列環(huán)素在施用的劑量下具有內(nèi)皮保護作用(一種似乎被延長了并在停止輸注后持續(xù)幾個小時的作用），由凝血調(diào)節(jié)蛋白的循環(huán)水平明顯下降佐證。[0074]圖8B示出蛋白C循環(huán)水平在停止佛羅蘭輸注后數(shù)小時下降，表明前列環(huán)素增強蛋白C的活化(導(dǎo)致非激活形式的蛋白C減少）。[0075]圖9A示出PAI-1(-種從活化內(nèi)皮散播的纖維蛋白溶解的抑制劑）的循環(huán)水平下降，進一步表明前列環(huán)素輸注使內(nèi)皮失活并增強內(nèi)源性纖維蛋白溶解。[0076]圖9B示出抗凝血酶的循環(huán)水平下降，表明較高量的這種酶與內(nèi)皮糖萼接合，而非處于可溶性形式。[0077]定義[0078]急性創(chuàng)傷性凝血病(ATC)(其他名稱:創(chuàng)傷休克后急性凝血功能障礙(ACoTS)、創(chuàng)傷引起的凝血病(TIC)、急性創(chuàng)傷性內(nèi)源性凝血病(AEC)、DIC伴發(fā)溶纖維蛋白/出血表型，但本文中稱作ATC)可以定義為止血受到損害，它可以在受傷后早期出現(xiàn)并且與4倍較高的死亡率、增加的輸血要求和增加的形成或存在器官衰竭風(fēng)險相關(guān)。[0079]如本文所用的術(shù)語"凝血酶原時間"（PT)及其衍生的量度凝血酶原比(PTr或PR)和國際標準化比率(INR)意指外在凝血途徑的量度。它們用來確定血液的凝固傾向性。凝血酶原時間的參考范圍通常是約12-15秒；INR的正常范圍是0.8-1.2。？1'測量因子1、11、￥、￥11和X。它可以與測量固有途徑的活化的部分促凝血酶原激酶時間(APTT)聯(lián)合使用。APTT的正常值是23-35秒。[0080]本文所用的術(shù)語"國際敏感度指數(shù)"（ISI)意指如何將特定批次的組織因子與國際標準化樣品比較(ISI由所述組織因子的制造商賦予）<JSI通常是在1.0和2.0之間。[0081]本文所用的術(shù)語"國際標準化比率"意指患者凝血酶原時間相對于正常(對照）樣品的標準化比率，升高至所用分析系統(tǒng)的ISI值的冪：[0082][0083]對正常個體所實施的凝血酶原時間的結(jié)果(單位秒)將根據(jù)所用分析系統(tǒng)的類型變動。這歸因于試劑中用來進行這項檢驗的制造商不同批次的組織因子之間的差異。[0084]術(shù)語"調(diào)節(jié)和/或保護內(nèi)皮完整性"意指目的在于維持內(nèi)皮處于靜息失活、抗粘附和抗凝狀態(tài)的藥理學(xué)治療。因此"能夠調(diào)節(jié)/保護內(nèi)皮完整性的化合物"意指可以輔助維持內(nèi)皮處于靜息失活的抗凝和抗粘附狀態(tài)和/或可以輔助誘導(dǎo)內(nèi)皮進入這種靜息失活的抗凝和抗粘附狀態(tài)的任何化合物。[0085]術(shù)語"內(nèi)皮調(diào)節(jié)物"包括影響內(nèi)皮以維持或發(fā)展成最佳地保護并確保血管完整性的狀態(tài)的任何物質(zhì)。在伴有血管完整性的狀態(tài)下，內(nèi)皮顯現(xiàn)抗粘附、抗血栓和抗炎特性。[0086]本文所用的術(shù)語"高凝固性"將反映在起始期增加的凝血活性(下降的R)，和/或增加的凝血酶驟增(增加的角度)和/或增加的血塊強度(增加的MA)，如與正常參考相比通過TEG評價。[0087]本文所用的術(shù)語"低凝"將反映在起始期下降的凝血活性(增加的R)、和/或增加的凝血酶驟增(減少的角度)和/或增加的血塊強度(下降的MA)，如與正常參考相比通過TEG評價。[0088]低凝指一種凝血病，其中正常止血過程受損，導(dǎo)致凝血激活的啟動延遲、凝血放大和增殖減少，從而導(dǎo)致血塊形成減少或不存在。[0089]低凝也可以歸因于異常增加的溶纖維蛋白活性，導(dǎo)致血塊穩(wěn)定性降低，原因在于增加的血塊破裂率，如通過TEG所測定的溶解增加所體現(xiàn)的（在達到MA后30分鐘，>8%)。這兩個形式的低凝可以一起同時存在或單獨存在，即彼此不相關(guān)。[0090]第一類型的低凝可以通過35秒以上的APTT得分和/或1.2以上的PT和/或1.2以上的PTr和/或1.Og/L以下的纖維蛋白原和/或100xl0E9/l以下的血小板計數(shù)確定。[0091]第二類型的低凝可以由普遍增加的D-二聚體(如D-二聚體高出正常增加5-10倍）和增加的tPA值(如高出正常的2-3倍)來確定。[0092]術(shù)語"穩(wěn)態(tài)"指身體在生理上調(diào)節(jié)其內(nèi)環(huán)境以確保其穩(wěn)定性的能力。不能維持穩(wěn)態(tài)可能導(dǎo)致死亡或疾病。[0093]術(shù)語"休克"以常規(guī)的臨床的含義使用，即休克是其中身體器官和組織未接收到足夠血流的醫(yī)學(xué)緊急情況。這使器官和組織缺乏(血液中攜帶的)氧并導(dǎo)致廢物堆積。休克由4類主要問題引起：心源性（意指與心臟功能相關(guān)的問題）；血容量減少/出血性（意指可用于循環(huán)的血液總體積?。?；神經(jīng)源性（由中樞神經(jīng)系統(tǒng)重度損傷引起)和膿毒性（由暴發(fā)性感染引起，通常由細菌引起）。[0094]"受試者"包括人和其他哺乳動物，并且因此所述方法適用于人類療法和獸醫(yī)應(yīng)用，尤其適用于人類療法。術(shù)語"哺乳動物"包括人、非人的靈長目動物（例如狒狒、猩猩、猴）、小鼠、豬、牛、山羊、貓、犬、兔、大鼠、豚鼠、倉鼠、馬、猴、羊或其他非人的哺乳動物。[0095]如本申請中使用，"治療"意在包括治療急性創(chuàng)傷性凝血病(ATC)和治療心臟驟停復(fù)蘇的后遺癥。預(yù)防意指降低ATC和心臟驟停復(fù)蘇后遺癥的風(fēng)險的治療。[0096]如本文所用的"創(chuàng)傷"意指由突然物理損傷產(chǎn)生的任何身體傷口或休克，如來自外來物對活組織造成的意外事故、損傷或沖擊，即由外來物對活組織造成的損傷，例如是爆炸傷、鈍傷、貫通傷、由化學(xué)品(泄露、戰(zhàn)爭或中毒）、輻射或燒傷引起的創(chuàng)傷。[0097]變體和類似物意指能夠調(diào)節(jié)和/或保護內(nèi)皮完整性的化合物的任何變體和類似物，尤其作為所述化合物的功能等同物的前列環(huán)素變體和/或類似物。[0098]如本文所用，"劑量"應(yīng)當(dāng)意指相對于病狀而言施加了足以產(chǎn)生所需作用的量，尤其，應(yīng)當(dāng)將有效終止、減少或防止凝血病或心臟驟停的能夠調(diào)節(jié)/保護內(nèi)皮完整性的化合物的量描述為"有效劑量"、"治療有效劑量"或"有效量"。正常情況下，該劑量應(yīng)當(dāng)能夠預(yù)防或減輕正在治療的病狀或適應(yīng)癥的嚴重性或擴散。確切劑量將取決于環(huán)境，如正在治療的病狀，施用方案，能夠調(diào)節(jié)/保護內(nèi)皮完整性的化合物是否單獨或與另一種治療藥或能夠調(diào)節(jié)/保護內(nèi)皮完整性的化合物聯(lián)合施用、能夠調(diào)節(jié)/保護內(nèi)皮完整性的化合物的血漿半壽期和受試者的總體健康狀況。[0099]發(fā)明詳述[0100]如上文所述，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在急性創(chuàng)傷性凝血病(ATC)患者中，死亡率不受逆轉(zhuǎn)或治療凝血病的標準治療方案(包括輸血療法)影響。發(fā)明人卻發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙可以是ATC發(fā)病的一部分。[0101]血管內(nèi)皮包含內(nèi)襯身體內(nèi)每根血管的單層細胞（內(nèi)皮細胞），其覆蓋4-7000m2總表面積并且具有l(wèi)kg總重量。健康內(nèi)皮細胞有助于1)防止血栓形成、2)跨血液和組織交換流體/大分子(穿細胞/旁細胞）、3)控制血流量、4)平息炎癥反應(yīng)和5)免疫監(jiān)視。在健康內(nèi)皮的頂部存在內(nèi)皮糖萼，〇.2-1μπι厚帶負電荷的富含糖的糖層，其有助于血管壁的血管保護作用并且有助于維持血管完整性。糖萼通過幾種"主鏈"分子(例如，蛋白聚糖如多配體聚糖-1、糖蛋白和各種內(nèi)皮黏附分子、整聯(lián)蛋白和凝血與溶纖維蛋白系統(tǒng)的組分)與內(nèi)皮連接。這些分子形成其中摻入可溶性分子(血漿來源或內(nèi)皮來源的）的網(wǎng)絡(luò)。[0102]在糖萼內(nèi)部存在固定的非循環(huán)性血漿容量(也稱作內(nèi)皮表面層），在成體中總體積為1升，因此代表三分之一的總血漿容量。內(nèi)皮糖萼的巨大尺度揭示了巨大而非常重要的循環(huán)區(qū)室。包含血漿和血漿蛋白的糖萼組分與流動的血漿處于動態(tài)平衡，并且當(dāng)糖萼受損時，大部分的吸附的血漿組分和糖萼層溶解于流動的血液中。[0103]發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮糖萼功能障礙的程度（如通過多配體聚糖_1(糖萼的蛋白質(zhì)主鏈)評價)與創(chuàng)傷患者中的腎上腺素濃度相關(guān)，與損傷嚴重性無關(guān)，這表明急性創(chuàng)傷性凝血病的重要原因是兒茶酚胺誘導(dǎo)的內(nèi)皮糖萼的破壞（圖5)。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在具有如通過損傷嚴重性得分（ISS)評價的相同程度組織損傷的患者中，如通過多配體聚糖-1評價的糖萼損傷程度決定患者的結(jié)局。與具有相同程度的創(chuàng)傷，但是以低多配體聚糖-1散播/降解應(yīng)答的患者相比，通過高多配體聚糖-1散播/降解而應(yīng)答于創(chuàng)傷的患者出現(xiàn)死亡率增加3倍（圖5Β)。因此，患者以高或低糖萼散播/降解而非絕對損傷嚴重性對創(chuàng)傷的應(yīng)答決定患者的死亡風(fēng)險。[0104]與糖萼散播/降解水平低的患者相比，散播/降解程度高的患者也具有顯著增加的腎上腺素和去甲腎上腺素，這進一步強調(diào)兒茶酚胺和糖萼散播/降解之間的機制性聯(lián)系。[0105]本發(fā)明人進一步發(fā)現(xiàn)，如上文所述的化合物并且尤其前列環(huán)素或其變體或類似物可以用于治療和預(yù)防ATC以及來自心臟驟停的后遺癥。[0106]前列環(huán)素化合物[0107]具體而言，本發(fā)明涉及使用前列環(huán)素或其變體治療。前列環(huán)素，花生四烯酸的代謝物，是具有強效舒血管活性和血小板聚集的抑制活性的天然存在的前列腺素，由健康內(nèi)皮細胞釋放。前列環(huán)素通過涉及近旁血小板和內(nèi)皮細胞上G蛋白偶聯(lián)受體的旁分泌信號傳導(dǎo)級聯(lián)執(zhí)行其功能。[0108]在一個實施方案中，前列環(huán)素變體選自貝前列腺素鈉(beraprostsodium)、依前列醇鈉（epoprostenolsodium,佛羅蘭）、伊洛前列素（iloprost)、與波生坦（bosentan)組合的伊洛前列素、與枸櫞酸西地那非組合的伊洛前列素、曲羅尼爾（treprostini1)、PEG化曲羅尼爾(pegylatedtreprostinil)、曲羅尼爾二乙醇胺和曲羅尼爾鈉。其他化合物是2-{4-[(5,6_二苯基吡嗪-2-基）（異丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰）乙酰胺、{4-[(5,6_二苯基吡嗪-2-基）（異丙基)氨基]丁氧基}乙酸、8-[1，4,5_三苯基-1H-咪唑-2-基-氧基]辛酸、isocarbacyclin、西卡前列素(cicaprost)、[4-[2-(1，1-二苯基乙基硫烷基)-乙基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基氧基]-乙酸N-甲基-d-葡糖胺、7,8-二氫-5-(2-(l-苯基-l-P比啶-3-基-甲亞胺氧基(methiminoxy))-乙基)-α-萘氧基乙酸、（5-(2-二苯基甲基氨羧基)-乙基）-a-萘氧基乙酸、2-[3-[2-(4,5_二苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]乙酸、[3-[4_(4,5_二苯基-2-噁唑基)-5_噁唑基]苯氧基]乙酸、波生坦、17[a]，20_二甲基-δ6,6α-6α-卡巴PGI1、和15-脫氧-16[α]-羥-16[β]，20_二甲基-δ6,6α-6α-卡巴PGI1、己酮可可堿（1-{5_氧代己基}_3,7_二甲基黃嘌呤）。[0109]對內(nèi)皮完整性的調(diào)節(jié)/保護作用由前列環(huán)素化合物與內(nèi)皮前列環(huán)素受體的結(jié)合介導(dǎo)，最終胞質(zhì)cAMP和蛋白激酶Α活化增高。通過穩(wěn)定溶酶體和細胞膜連同減少的炎癥，這導(dǎo)致平滑肌松弛和血管舒張，伴隨改善的微血管灌注和"細胞保護"。[0110]在一個優(yōu)選實施方案中，前列環(huán)素化合物具有小于4小時(如曲羅尼爾）、優(yōu)選地小于1小時（如貝前列腺素（35-40分鐘））、更優(yōu)選地小于1/2小時（如伊洛前列素（20-30分鐘））、優(yōu)選地小于5分鐘(如依前列醇(0.5-3分鐘））的半衰期。前列環(huán)素化合物是，尤其是前列環(huán)素PGI2,前列環(huán)素PGX，前列環(huán)素（依前列醇）或其變體，如貝前列腺素鈉、依前列醇鈉、伊洛前列素、與波生坦組合的伊洛前列素、與枸櫞酸西地那非組合的伊洛前列素、曲羅尼爾、PEG化曲羅尼爾、曲羅尼爾二乙醇胺和曲羅尼爾鈉。其他化合物是2-{4-[(5,6_二苯基吡嗪-2-基）（異丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰）乙酰胺、{4-[(5,6_二苯基吡嗪-2-基）（異丙基)氨基]丁氧基}乙酸、8-[1，4,5_三苯基-1H-咪唑-2_基-氧]辛酸、isocarbacyclin、西卡前列素、[4_[2_(1，1_二苯基乙基硫烷基)-乙基]_3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基氧]-乙酸N-甲基-d-葡糖胺、7,8-二氫-5-(2-(l-苯基-1-吡啶-3-基-甲亞胺氧基)-乙基)-α-萘氧基乙酸、（5-(2-二苯基甲基氨羧基)-乙基)-α-萘氧基乙酸、2-[3-[2-(4,5_二苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]乙酸、[3-[4-(4,5_二苯基-2-噁唑基)-5_噁唑基]苯氧基]乙酸、波生坦、17[a]，20_二甲基-δ6,6α-6α-卡巴PGI1、和15-脫氧-16[0]-輕-16[0]，2〇-二甲基-56,6(1-6€[-卡巴?611、己酮可可喊（1-{5-氧代己基}-3,7-二甲基黃嘌呤）。[0112]前列環(huán)素的商標包括但不限于：佛羅蘭（flolan)、remoduliη和萬他維(ventavis)〇[0113]聯(lián)合治療[0114]在本發(fā)明方法中待使用的化合物可以與至少一種其他化合物一起施用。它們可以作為單獨制劑或組合為單位劑量形式，同時施用或依次施用。因此也可以是例如，一種化合物靜脈施用，其與口服的另一種化合物組合施用。[0115]調(diào)節(jié)/保護內(nèi)皮完整性的藥物[0116]前列環(huán)素化合物可以與調(diào)節(jié)和/或保護內(nèi)皮完整性的藥物和/或在治療或預(yù)防ATC和/或來自心臟驟停的后遺癥中的多種其他化合物組合。[0117]內(nèi)皮在生理條件下通過調(diào)節(jié)血管擴張介體和血管收縮介體之間的平衡和通過調(diào)節(jié)黏附受體的表達維持正常血管功能。內(nèi)皮調(diào)節(jié)物包括影響內(nèi)皮以維持或發(fā)展成最佳保護并確保血管完整性的非活化靜息狀態(tài)的任何物質(zhì)。在血管完整的狀態(tài)下，內(nèi)皮顯現(xiàn)抗血栓和抗炎特性，通過生成PGI2(前列腺素12,前列環(huán)素)或通過生成ADP酶(其催化ADP的降解）而下調(diào)或抵消血小板活化。內(nèi)皮細胞也可以防止凝血級聯(lián)的激活通過表達具有抗凝特性的表面分子如硫酸類肝素、硫酸皮膚素（二種內(nèi)皮糖萼組分，存于多配體聚糖-1蛋白的主鏈上）、組織因子途徑抑制劑(TFPI)、蛋白S(PS)和凝血調(diào)節(jié)蛋白（TM)。內(nèi)皮細胞表達纖維蛋白溶酶原、組織型纖維蛋白溶酶原活化物(tPA)，尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化物(uPA)、尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化物受體(uPAR)以及膜結(jié)合的纖維蛋白溶酶原活化物結(jié)合位點，因此促進纖溶酶的生成，并且它們表達增強抗凝血活性的內(nèi)皮蛋白C受體(EPCR)。隨之而來的是，可以使用這些天然存在的化合物的任一種作為內(nèi)皮損傷的標記。[0118]內(nèi)皮調(diào)節(jié)物可以選自下文描述的任何類別的化合物(1-10):[0119]1.由健康內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的具有調(diào)節(jié)/保護內(nèi)皮作用的化合物(如一氧化氮(也稱作內(nèi)皮衍生的松弛因子））因胞質(zhì)cGMP升高而誘導(dǎo)血管擴張并且促進內(nèi)皮的抗粘附和抗炎表型[Cines等人，1998;Zardi等人,2005]。[0120]2.參與氧化還原控制內(nèi)皮功能的臨床藥物，如:HMG-CoA還原酶抑制劑(氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀）、血管緊張素受體拮抗劑和ACE抑制劑（卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、賴諾普利、貝那普利、福辛普利、酪激肽、乳激肽）、過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)、NADPH-氧化酶、黃嘌呤-氧化酶、PETN、硫酸類肝素(PI-88)、硫酸類肝素模擬物、氧化/無血紅素的sGC的活化物(BAY58-2667)和抗PECAM/S0D〇[0121]3.通過對鞘氨醇-1-磷酸(SIP)-受體的調(diào)節(jié)作用直接調(diào)節(jié)內(nèi)皮屏障功能的化合物(例如：FTY720、AA-R、AAL-S、KRP-203、AUY954、CYM-5442、SEW2871、W146、W140、VPC44116、VPC23019、JTE-013)[Marsolais等人，2009]。[0122]4.通過其抑制作用削弱組蛋白介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷和/或小血栓形成和/或纖維蛋白沉積的針對/拮抗組蛋白的抗體和/或其他分子(包括活化的蛋白C)[Xu等人，2009]。[0123]5.增強天然抗凝途徑并且因此保護內(nèi)皮的化合物，如但不排他地是：蛋白C途徑(活化的蛋白C(APC、替加色羅a(Drotrecogina)、奇格瑞(Xigris))、蛋白C、模擬和/或保護免于降解和/或增強可溶性凝血調(diào)節(jié)蛋白和/或EPCR和/或蛋白S的化合物）、抗凝血酶III(ATIII)(或ATIII樣化合物和/或增強ΑΤΠI功能的化合物）和組織因子途徑抑制劑(TFPI)(或TFPI化合物和/或增強TFPI功能的化合物）。[0124]6.糖皮質(zhì)激素[0125]7.胰島素[0126]8.N-乙酰半胱氨酸[0127]9.白蛋白[0128]10·基于血紅蛋白的氧載體(hemoglobin)[0129]11.人血漿，如冷凍的新鮮血漿(FFP)、凍干血漿和FP-24。[0130]12.丙戊酸鹽[0131]因此，本發(fā)明的一個目的是與上文提到的任一種化合物組合施用前列環(huán)素或變體或其類似物用于治療ATC或心臟驟停后遺癥;優(yōu)選地，將前列環(huán)素與增強天然抗凝途徑的化合物如APC、凝血調(diào)節(jié)蛋白和/或抗凝血酶組合施用。[0132]本發(fā)明的又一個目的是與人血漿(如冷凍的新鮮血漿(FFP)或凍干血漿)和/或丙戊酸鹽組合施用前列環(huán)素或變體或其類似物以治療ATC或心臟驟停后遺癥。[0133]本發(fā)明的另一個目的是與上文提到的任一種化合物組合施用前列環(huán)素或變體或其類似物用于治療ATC或心臟驟停后遺癥;優(yōu)選地，將前列環(huán)素與具有調(diào)節(jié)/保護內(nèi)皮作用的化合物如一氧化氮組合施用。[0134]本發(fā)明的另一個目的是與上文提到的任一種化合物組合施用前列環(huán)素或變體或其類似物用于治療ATC或心臟驟停后遺癥;優(yōu)選地，將前列環(huán)素與糖皮質(zhì)激素、胰島素、N-乙酰半胱氨酸、白蛋白和/或基于血紅蛋白的氧載體組合施用。[0135]本發(fā)明的又一個目的是與上文提到的任一種化合物組合施用前列環(huán)素或變體或其類似物用于治療ATC或心臟驟停后遺癥;優(yōu)選地，將前列環(huán)素與參與氧化還原控制內(nèi)皮功能的藥物如HMG-CoA還原酶抑制劑(氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他?。?、血管緊張素拮抗劑和ACE抑制劑(卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、賴諾普利、貝那普利、福辛普利、酪激肽、乳激肽）、過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)、NADPH-氧化酶、黃嘌呤-氧化酶、PETN、硫酸類肝素(PI-88)、硫酸類肝素模擬物、氧化/無血紅素的sGC的活化物(BAY58-2667)和/或抗PECAM/S0D組合施用。[0136]本發(fā)明的又一個目的是與上文提到的任一種化合物組合施用前列環(huán)素或變體或其類似物用于治療ATC或心臟驟停后遺癥；優(yōu)選地，將前列環(huán)素與通過對鞘氨醇-1-磷酸(S1P)-受體的調(diào)節(jié)作用直接調(diào)節(jié)內(nèi)皮屏障功能的化合物如FTY720、AA-R、AAL-S、KRP-203、AUY954、CYM-5442、SEW2871、W146、W140、VPC44116、VPC23019和/或JTE-013)組合施用。[0137]使用腎上腺素能受體拮抗劑的治療[0138]發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮損傷/破壞的程度與循環(huán)中的腎上腺水平（圖6)相關(guān)，并且由于如通過多配體聚糖-1評價的內(nèi)皮損傷與創(chuàng)傷患者的死亡率相關(guān)，旨在調(diào)節(jié)交感腎上腺反應(yīng)的介入治療可能在這些患者中是有益的。[0139]這進一步受到創(chuàng)傷患者回顧性研究支持，所述回顧性研究報道，與不服用β-阻滯劑的患者相比，接受腎上腺素能阻滯劑療法的那些患者展示改善的存活[Arbabi等人，2007]。另外，在一項體外研究中，Rough等人在RAW264.7細胞中使用腎上腺素(50mmol/L)在a2-和b2-受體阻斷存在或不存在下進行體外研究，表明b2-受體阻斷減少巨噬細胞細胞因子產(chǎn)生并且改善存活，這顯示兒茶酚胺對于手術(shù)中免疫反應(yīng)的至關(guān)重要性[Rough等人，2009]〇[0140]因此，在一個實施方案中，將內(nèi)皮調(diào)節(jié)物（如前列環(huán)素）與調(diào)節(jié)交感腎上腺遞質(zhì)腎上腺素作用的調(diào)節(jié)物組合施用。可以同時、分別或依次地施用這種組合的化合物。另外，前列環(huán)素化合物可以與一種或多種內(nèi)皮調(diào)節(jié)化合物和腎上腺素能受體的一種或多種激動劑或詰抗劑一起施用。[0141]在下文列出可與內(nèi)皮調(diào)節(jié)物共施用的腎上腺素能受體調(diào)節(jié)物：[0142]α_1(α?)腎上腺素能受體激動劑[0143]?甲氧明[0144]?甲基去甲腎上腺素[0145]?羥甲唑啉[0146]?去氧腎上腺素[0147]α_2(α2)腎上腺素能受體激動劑[0148]?可樂定[0149]?胍法辛[0150]?胍那芐[0151]?胍諾沙芐[0152]?胍乙啶[0153]?賽拉嗪[0154]?甲基多巴[0155]?法度咪定[0156]未確定的α腎上腺素能受體激動劑[0157]·amidephrine[0158]?雙甲脒[0159]?山莨菪堿[0160]?安普樂定[0161]?溴莫尼定[0162]?西拉唑啉[0163]?地托咪定[0164]?右美托咪定[0165]?腎上腺素[0166]?麥角胺[0167]?依替福林[0168]·Π引達尼定[0169]?洛非西定[0170]?美托咪定[0171]?美芬丁胺[0172]?間羥胺[0173]?甲氧明[0174]?米多君[0175]?米伐折醇[0176]?萘甲唑啉[0177]?去甲腎上腺素[0178]?去甲苯福林[0179]?奧克巴胺[0180]?羥甲唑啉[0181]?苯丙醇胺[0182]?利美尼定[0183]?羅米非定[0184]?昔內(nèi)弗林[0185]?他利克索[0186]?替扎尼定[0187]β-l腎上腺素能受體激動劑[0188]?多巴酚丁胺[0189]?異丙腎上腺素[0190]?扎莫特羅[0191]?腎上腺素[0192]β_2腎上腺素能受體激動劑[0193]?沙丁胺醇[0194]?非諾特羅[0195]?福莫特羅[0196]?異丙腎上腺素[0197]?奧西那林[0198]?沙美特羅[0199]?特布他林[0200]?克侖特羅[0201]?異他林[0202]?吡布特羅[0203]?丙卡特羅[0204]?利托君[0205]?腎上腺素[0206]未確定的β腎上腺素能受體激動劑[0207]?阿布他明[0208]?苯呋洛爾[0209]?溴乙酰烯丙洛爾甲烷[0210]?溴沙特羅[0211]?西馬特羅[0212]?西拉唑啉[0213]?地諾帕明[0214]?多培沙明[0215]?依替福林[0216]?海索那林[0217]?去甲烏藥堿[0218]?異克舒令[0219]?馬布特羅[0220]?甲氧那明[0221]?布酚寧[0222]?奧昔非君[0223]?普瑞特羅[0224]?雷托巴胺[0225]?瑞普特羅[0226]?利米特羅[0227]?曲托喹酚[0228]?妥洛特羅[0229]?齊帕特羅[0230]?凈特羅[0231]α-1(αι)腎上腺素能受體拮抗劑[0232]?阿夫唑嗪[0233]?阿羅洛爾[0234]?卡維地洛[0235]?多沙唑嗪[0236]?叼丨噪拉明[0237]?拉貝洛爾[0238]?莫西賽利[0239]?酚芐明[0240]?酚妥拉明[0241]?哌唑嗪[0242]?西洛多新[0243]?坦索羅辛[0244]?特拉唑嗪[0245]?妥拉唑啉[0246]?曲馬唑嗪[0247]α_2(α2)腎上腺素能受體拮抗劑[0248]?阿替美唑[0249]?西拉唑啉[0250]?依法克生[0251]?咪唑克生[0252]?米安色林[0253]?米氮平[0254]?萘吡坦[0255]?酚芐明[0256]?酚妥拉明[0257]?蘿芙素[0258]?司普替林[0259]?妥拉唑啉[0260]?育亨賓[0261]β-l腎上腺素能受體拮抗劑[0262]?醋丁洛爾[0263]?阿替洛爾[0264]?倍他洛爾[0265]?比索洛爾[0266]?艾司洛爾[0267]?美托洛爾[0268]?奈必洛爾[0269]β_2腎上腺素能受體拮抗劑[0270]?布他沙明[0271]*ICI-118,551[0272]非選擇性β-阻滯劑[0273]?布新洛爾[0274]?阿普洛爾[0275]?卡替洛爾[0276]?卡維地洛(具有額外的α_阻滯活性）[0277]?拉貝洛爾(具有額外的α_阻滯活性）[0278]?納多洛爾[0279]?噴布洛爾[0280]?吲哚洛爾[0281]?普萘洛爾[0282]?索他洛爾[0283]?噻嗎洛爾[0284]β_3腎上腺素能受體拮抗劑[0285]·SR59230Α(具有額外的α-阻滯活性）[0286]可以與前列環(huán)素組合的交感腎上腺系統(tǒng)的其他調(diào)節(jié)物[0287]?左西孟旦[0288]?氫化可的松[0289]?精氨酸加壓素[0290]因此，本發(fā)明的一個目的是與上文提到的任一種化合物組合施用前列環(huán)素或變體或其類似物，用于治療ATC或心臟驟停后遺癥;優(yōu)選地，將前列環(huán)素與腎上腺素能受體激動劑如但不限于:去氧腎上腺素、可樂定和/或腎上腺素組合施用。[0291]因此，本發(fā)明的另一個目的是與上文提到的任一種化合物組合施用前列環(huán)素或變體或其類似物，用于治療ATC或心臟驟停后遺癥;優(yōu)選地，將前列環(huán)素與β受體激動劑如但不限于:多巴酚丁胺、異丙基腎上腺素和/或腎上腺素組合施用。[0292]因此，本發(fā)明的另一個目的是與上文提到的任一種化合物組合施用前列環(huán)素或變體或其類似物，用于治療ATC或心臟驟停后遺癥;優(yōu)選地，將前列環(huán)素與α和/或β受體拮抗劑和/或上文提到的任一種β-阻滯劑組合施用。[0293]劑量[0294]如本文所用，"劑量"應(yīng)當(dāng)意指向患者施用，從而導(dǎo)致維持內(nèi)皮處于靜息狀態(tài)的化合物的任何濃度。應(yīng)當(dāng)將相對于目標病狀而言足以產(chǎn)生所需作用的施用劑量描述為"有效劑量"或"有效量"。[0295]如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，有效用于這個目的的量將取決于患者中內(nèi)皮細胞的數(shù)目和功能性以及相應(yīng)的內(nèi)皮細胞上受體的數(shù)目。[0296]劑量要求將隨所用的具體藥物組合物、施用途徑和正在受到治療的具體受試者而變化。理想地，待由本發(fā)明方法治療的患者將以最大耐受劑量(通常不高于在耐藥形成之前所要求的量)接受藥學(xué)有效量的化合物。[0297]向受試者給予本發(fā)明的化合物和/或組合物產(chǎn)生化合物的全身濃度。施用方法包括胃腸內(nèi)、如口服、舌下、胃或直腸，和/或腸胃外施用，即通過靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、肺內(nèi)、直腸內(nèi)、骨內(nèi)、陰道內(nèi)或腹內(nèi)施用。通常優(yōu)選肌內(nèi)、舌下和靜脈內(nèi)形式的腸胃外施用。可以通過常規(guī)技術(shù)制備用于這類施用的適宜劑型?；衔镆部梢酝ㄟ^吸入施用，即，通過鼻內(nèi)吸入和口腔吸入施用?？梢酝ㄟ^常規(guī)技術(shù)制備用于這類施用的適宜劑型，如氣溶膠制劑或計量劑量吸入器。[0298]如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，有效用于這個目的的量將取決于疾病或損傷的嚴重性以及受試者的重量和總體狀態(tài)。優(yōu)選地通過腸胃外施用途徑、尤其靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、骨內(nèi)和/或皮下、舌下、經(jīng)粘膜、肺內(nèi)和肺泡內(nèi)途徑給予劑量。[0299]本發(fā)明的化合物可以與至少一種其他化合物一起施用。這些化合物可以作為單獨制劑或組合為單位劑量形式，同時施用或依次施用。[0300]正常情況下，該劑量應(yīng)當(dāng)能夠預(yù)防或減輕正在治療的病狀或適應(yīng)癥的嚴重性或擴散。確切劑量將取決于環(huán)境，如正在治療的病狀、施用方案、這些化合物是否單獨或與另一種治療藥聯(lián)合施用、這些化合物的血漿半壽期和受試者的總體健康。[0301]在下文給出的劑量應(yīng)處于相同的數(shù)量級，無論是怎樣的腸胃外施用途徑。[0302]如本文所用的術(shù)語"單位劑量形式"指適合作為單一劑量用于人和動物受試者的物理獨立單位;每個單位含有預(yù)定量的單獨存在或其他藥物組合存在的化合物，所述的預(yù)定量經(jīng)計算處于與可藥用稀釋劑、載體或溶媒組合時足夠產(chǎn)生所需作用的量。本發(fā)明的單位劑量形式的規(guī)格取決于使用的具體化合物或多種化合物和待實現(xiàn)的作用，以及與宿主中每種化合物相關(guān)的藥效學(xué)。[0303]在一個具體實施方案中，對于能夠調(diào)節(jié)/保護內(nèi)皮完整性的化合物尤其是前列環(huán)素(PGI2)、前列環(huán)素(PGX)或其變體，最優(yōu)選地伊洛前列素或佛羅蘭而言，對于腸胃外途徑、尤其靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和/或皮下途徑，施用的劑量將是與維持全身濃度約0.5-4.Ong/kg持續(xù)一段時間，如持續(xù)10分鐘、更優(yōu)選地15分鐘、更優(yōu)選地30分鐘，如60分鐘、90分鐘或120分鐘相對應(yīng)的單次或重復(fù)濃注劑量。更優(yōu)選地，全身濃度是約0.5-2.Ong/kg持續(xù)所述時間段。可以將全身濃度根據(jù)在受到治療的個體中觀察到的反應(yīng)進行調(diào)節(jié)(如通過每隔15分鐘左右增加或減少施用的劑量），并且可以調(diào)節(jié)至〇·5ng/kg、1·Ong/kg、1·5ng/kg、2·Ong/kg、2·5ng/kg、3·Ong/kg、3·5ng/kg或4·Ong/kg。[0304]雖然在正常情況下已知這些化合物中的一些具有出血方面的副作用，但發(fā)現(xiàn)以本文中的低劑量施用時，則在沒有出血方面的副作用下，獲得針對內(nèi)皮的所需作用。[0305]化合物可以通過一次或多次快速濃注施用，并且因而可以將所述快速濃注給予1次、2次或幾次，例如，在保持施用的劑量時，可以每隔5分鐘（分），如每隔10分鐘、如每隔15分鐘、如每隔20分鐘、如每隔25分鐘、如每隔30分鐘、如每隔35分鐘、如每隔40分鐘、如每隔45分鐘、如每隔50分鐘、如每隔55分鐘、如每隔60分鐘如每隔70分鐘、如每隔80分鐘、如每隔90分鐘、如每隔100分鐘、如每隔110分鐘、如每隔120分鐘或更長時間給予快速濃注。例如，可以將濃注劑量從受試者遭受創(chuàng)傷的時間和直至抵達治療設(shè)施如醫(yī)院或其他地方，按適宜的時間間隔施用。[0306]本發(fā)明的藥物組合物及其用途[0307]本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其包含一種或多種能夠調(diào)節(jié)/保護內(nèi)皮完整性的化合物(尤其前列環(huán)素或其變體或類似物)和可藥用載體。這類可藥用載體或賦形劑以及合適的藥物配制方法是本領(lǐng)域熟知的（見例如Remington'sPharmaceuticalSciences，第18版，MackPublishingCompany，Easton，Pa(1990)。在一個優(yōu)選實施方案中，將抑制血小板/保護內(nèi)皮的變體制備成腸胃外用組合物。用于制備腸胃外用組合物的方法也將是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知或顯而易見，在例如Remington'sPharmaceuticalSciences，第18版，MackPublishingCompany，Easton，Pa(1990)中更詳細地描述。如本文所用，術(shù)語"可藥用"（或"藥學(xué)可接受的"）意指在進行施用的受試者中不造成任何不利作用的載體或賦形劑。[0308]可以將本發(fā)明的化合物配制用于腸胃外施用（例如，通過注射，例如快速濃注或連續(xù)輸注)并且可以按單位劑量形式在添加防腐劑的安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸液或多劑量容器中提供。這些組合物可以采用這類形式如油質(zhì)或含水溶媒中的混懸劑、溶液劑或乳劑，例如在含水聚乙二醇中的溶液劑。油質(zhì)或非水質(zhì)載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如，橄欖油)和可注射用有機酯(例如，油酸乙酯），并且可以含有配制劑如防腐劑，潤濕劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?？蛇x地，有效成分可以是粉末形式，通過無菌分離無菌固體或通過凍干溶液所獲得，在使用前以合適溶媒(例如無菌無熱原水)溶解。[0309]用于腸胃外施用的組合物包含如上文定義的化合物，所述化合物優(yōu)選地溶解于可藥用載體、優(yōu)選地含水載體中。可以使用多種含水載體，如水，緩沖的水、鹽水例如〇.7%、0.8%、0.9%或1%、甘氨酸如0.2%、0.3%、0.4%或0.5%等。正常情況下，目的在于組合物具有與水中的〇.9%w/w氯化鈉溶液相對應(yīng)的滲透壓。另外，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，取決于具體施用途徑，可以調(diào)節(jié)pH處于以pH7.4為中心的合適范圍內(nèi)?？梢酝ㄟ^常規(guī)的熟知滅菌技術(shù)將組合物滅菌。所得到的水溶液可以在無菌條件下包裝使用或過濾并凍干，凍干的制備物在施用之前與無菌水溶液組合。[0310]腸胃外制劑一般在溶液中含有按重量計約0.5%至約25%的有效成分?？梢允褂梅栏瘎┖途彌_液。為了最小化或消除在注射部位的刺激作用，這類組合物可以含有一種或多種具有約12至約17的親水-親脂平衡值(HLB)的非離子表面活性劑。腸胃外制劑可以在單位劑量或多劑量容器例如安瓿和小瓶中提供，并且可以在冷凍干燥(凍干）的條件下儲存，僅需要在臨用前才添加無菌液體賦形劑，例如，注射用水。現(xiàn)場用注射溶液劑和混懸劑可以由前述種類的無菌粉末、顆粒和片劑準備。[0311]在創(chuàng)傷后，預(yù)先制備的制劑可以是上述化合物處于允許立即施用形式（即處于預(yù)先制備的注射器(即用于肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、骨內(nèi)或皮下施用)或片劑或其他粘膜應(yīng)用形式)的制劑。這種制劑可以在現(xiàn)場、在急救車或直升飛機中即在院前環(huán)境中向受試者施用。[0312]本發(fā)明的一個實施方案因此涉及其中含量符合平均成人或兒童的預(yù)先制備的注射器?？梢孕薷膿?jù)此計算化合物的量的平均成人或兒童體重以適用于特定條件，如不同年齡組(預(yù)計他們的體重隨年齡而增加)或不同國籍的兒童，因為不同國家具有不同的居民平均體重。同樣地，可以生產(chǎn)預(yù)先制備的注射器用于持續(xù)期為5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘或60分鐘或其之間任何分鐘的特定目的。[0313]因此，可以如此配制如上文定義的化合物，從而它可以在室溫貯存于含有溶液劑的預(yù)制袋或注射器中，所述溶液劑具有能夠調(diào)節(jié)/保護內(nèi)皮完整性的化合物，尤其前列環(huán)素或其變體或類似物。預(yù)先限定化合物的濃度，以便能夠基于患者體重立即給藥，而不考慮其年齡和性別。預(yù)制的袋可以是1升或500ml或任何其他常規(guī)尺寸的耐光和在室溫穩(wěn)定的袋。注射器可以是50ml注射器，或任何常規(guī)尺寸(如在10ml和100ml之間）的注射器。[0314]組合物可以含有接近生理條件的可藥用輔助物質(zhì)、如pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、非離子表面活性劑或洗滌劑、抗氧化劑、滲透調(diào)節(jié)劑等，例如乙酸鈉、乳酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣等。[0315]本發(fā)明的化合物也可以被配制成用于舌下施用。舌下施用特別適合向存在吞咽困難的患者施用，適用于兒科用途或創(chuàng)傷患者?；颊呖梢跃哂型萄世щy，原因在于喉部疾病或損傷，并且目前要求保護的制劑在這些病例中是特別有益的?；颊咭部赡軟]有大量唾液，從而較大片劑不能完全和快速地溶解。未溶解的劑型從口行進抵至喉是不希望的并且是要避免的。因此要使本發(fā)明的劑型尺寸最小化，本發(fā)明的劑型優(yōu)選地具有最小尺寸，例如6mm直徑和相應(yīng)重量，但同時維持著所需劑量。優(yōu)選地，片劑總重量不超過l〇〇mg，并且更優(yōu)選地它小于70mg。可以通過選擇適宜的片劑制造方法實現(xiàn)為促進舌下吸收而必需的劑型的快速溶出。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與濕法制粒相比，使用直接壓制或干式制粒較不合適，這歸因于嗎啡鹽(例如硫酸嗎啡)和賦形劑的高堆密度和靜電。[0316]本發(fā)明的這個方面的一個特別優(yōu)選的實施方案包括如上文定義的化合物的預(yù)先制備的制劑，所述制劑可以在環(huán)境溫度，即室溫貯存，并且如果暴露于光，也不改變(即所述化合物不降解/分解，被代謝或喪失活性）。另外，優(yōu)選所述制劑可以立即以正確劑量施用。[0317]臨床適應(yīng)癥[0318]如本文以上所述，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防急性創(chuàng)傷性凝血病(ATC)和預(yù)防心臟驟停復(fù)蘇后的后遺癥。[0319]急性創(chuàng)傷性凝血病(ATC)[0320]在受到創(chuàng)傷時，生理補償機制由初始外周腸系膜血管收縮啟動以分流血液進入中央循環(huán)。如果不恢復(fù)循環(huán)，則遭致低血容量性休克（因不充分灌注導(dǎo)致的多器官衰竭）。創(chuàng)傷患者可出現(xiàn)體溫過低，原因在于現(xiàn)場環(huán)境、不充分的保護、施用靜脈內(nèi)流體及血液制品和繼續(xù)失血。因失血、稀釋、消耗或輸血導(dǎo)致凝血因子和血小板的缺乏。同時，酸中毒和體溫過低干擾了正常血液凝固機制。因此，凝血病形成，其可掩蓋手術(shù)出血點和妨礙機械性出血的控制。體溫過低、凝血病和酸中毒經(jīng)常表征為"致死三聯(lián)癥"，因為這些病狀經(jīng)常導(dǎo)致失控的失血、多器官衰竭和死亡，通常在重癥監(jiān)護室中發(fā)生。[0321]急性創(chuàng)傷性凝血病(ATC)可以定義為止血損害，它可以在損傷后早期出現(xiàn)并且與4倍較高的死亡率、增加的輸血要求和惡化的器官衰竭相關(guān)。ATC似乎具有歸因于合并休克和組織損傷(創(chuàng)傷）的內(nèi)源性成分，不存在外源因素如血液稀釋或體溫過低。也已經(jīng)提出損傷嚴重性與ATC的形成正相關(guān)并且也涉及出血性休克。Frith等人的一項最近研究顯示，ATC的嚴重性與損傷和休克的合并程度強烈相關(guān)[Frith等人，2010]。[0322]然而還需要鑒定具有在受傷地點（即院前）形成或已經(jīng)形成ATC的風(fēng)險的患者。可以如下文描述那樣鑒定存在形成或患有ATC風(fēng)險的患者。[0323]塑[0324]本發(fā)明的一個方面涉及治療ATC患者的方法，所述ATC患者患有多種形式的創(chuàng)傷，尤其如上文定義的可以導(dǎo)致休克的創(chuàng)傷。創(chuàng)傷可以是任何類型的創(chuàng)傷，如鈍傷和貫通傷;本發(fā)明特別適用于治療貫通傷后出血。[0325]創(chuàng)傷可以指向頭部和/或頸部，包括但不限于受試者中的腦、眼、耳、鼻、口、食道、氣管、軟組織、肌肉、骨和/或血管，和/或創(chuàng)傷可以指向于受試者中的胸廓區(qū)域，包括但不限心臟、肺、食道、軟組織、肌肉或任何一根血管或多根血管。[0326]另外，創(chuàng)傷可以指向受試者中的腹部，包括但不限于肝臟、胰、脾、腹腔(ventricle)、膽囊、腸或腹膜后組織、軟組織、肌肉或任何一根血管或多根血管，和/或創(chuàng)傷可以指向受試者中的骨盆，包括但不限于前列腺、膀胱、子宮、卵巢、骨即骨盆環(huán)、髖、股骨、軟組織、肌肉或任何一根血管或多根血管。[0327]此外，創(chuàng)傷可以指向受試者中的四肢長骨，包括但不限于肱骨、尺骨、橈骨和/或掌骨、股骨、脛骨、腓骨和/或足骨、脊柱、肩胛骨、肋骨、鎖骨或其任意組合。[0328]心臟驟停[0329]發(fā)明人也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)心臟驟停（也稱作心肺驟?；蜓h(huán)停止）導(dǎo)致如上文定義的嚴重內(nèi)皮功能障礙。心臟驟停是正常血液循環(huán)因心臟有效收縮失敗所致的停止，如果這種驟停是出人意料的，則可以稱作心搏驟?；騍CA。[0330]驟停的血液循環(huán)阻礙氧遞送至身體。腦缺少氧造成意識喪失，進而導(dǎo)致異常呼吸或呼吸停止。如果心臟驟停未經(jīng)治療超過5分鐘，則腦損傷是可能的。存活和神經(jīng)恢復(fù)的最佳機會是必須立即和果斷進行治療。[0331]本發(fā)明的具體實施方案涉及治療已經(jīng)從心臟驟停復(fù)蘇的患者的方法，包括立即施用一種或多種如上文定義的能夠調(diào)節(jié)/保護內(nèi)皮完整性的化合物，如但不限于前列環(huán)素。[0332]通過確定多配體聚糖-1值、B-葡萄糖值，B-乳酸鹽值和/或APTT值鑒定存在增加的形成ATC風(fēng)險的患者：[0333]優(yōu)選的是，可以在早期階段、優(yōu)選地在創(chuàng)傷或損傷地點進行患者的鑒定，由此可以立即啟動治療。[0334]因此，本發(fā)明的第一方面的第一實施方案涉及一種(如院前）診斷、監(jiān)測或確定形成急性創(chuàng)傷性凝血病的可能性的方法，其中所述方法能夠鑒定具有顯著增加的形成急性創(chuàng)傷性凝血病風(fēng)險的患者，所述方法包括步驟[0335]a)確定和/或測量來自所述患者的全血樣品中多配體聚糖_l、s⑶44、B_葡萄糖、B-乳酸鹽、BE或APTT中至少一種的濃度，[0336]b)將所述濃度與預(yù)定的臨界值比較，其中所述臨界值是[0337]i)多配體聚糖-1高于正常2倍和/或[0338]ii)B_葡萄糖高于正常50%和/或[0339]乳酸鹽高于正常3.5倍和/或[0340]iv)APTT高于正常，[0341]c)其中高于所述臨界值的多配體聚糖-1值和/或高于所述臨界值的B-葡萄糖值和/或高于所述臨界值的B-乳酸鹽值和/或高于所述臨界值的APTT值表示顯著增加的形成急性創(chuàng)傷性凝血病的風(fēng)險。[0342]多配體聚糖-1[0343]多配體聚糖是跨膜(類型I)硫酸類肝素蛋白聚糖并且是多配體聚糖蛋白聚糖家族的成員。多配體聚糖介導(dǎo)細胞結(jié)合、細胞信號傳導(dǎo)和細胞骨架組織并且對于HIV-1tat蛋白的內(nèi)化，需要多配體聚糖受體。多配體聚糖作為整合型膜蛋白發(fā)揮作用并且參與細胞增殖、細胞移行和通過其針對胞外基質(zhì)蛋白的受體參與細胞-基質(zhì)相互作用。多配體聚糖-1也指CD138〇[0344]可以使用常規(guī)ELISA方法，如來自CelISciences的人多配體聚糖-1/CD138ELISA試劑盒檢測多配體聚糖-1。[0345]也可以使用與例如妊娠試驗中所用的那些測定法相似的側(cè)流測定法(試紙條)檢測多配體聚糖-1。[0346]當(dāng)在創(chuàng)傷地點進行診斷以便在患者進入醫(yī)院之前啟動治療時，多配體聚糖-1的測定是特別有意義的。[0347]因而，本發(fā)明還涉及用于診斷、監(jiān)測或確定形成ATC的可能性的試劑盒，所述試劑盒包含用于確定多配體聚糖-1的手段(或用具），其任選地與用于確定血糖的手段(或用具）和/或如適合于院前使用的可移動試劑盒相組合。[0348]具體而言，如果多配體聚糖-1的濃度在臨界值以上，其中所述臨界值高于正常2倍，則患者已經(jīng)形成ATC或存在形成ATC的風(fēng)險。在血漿中，這個臨界值是至少50ng/mL，如至少60ng/mL，更優(yōu)選地至少70ng/mL(在血衆(zhòng)中）。[0349]B-葡萄糖[0350]測量B-葡萄糖也可以有助于確定形成ATC的風(fēng)險。如果B-葡萄糖高于臨界值(正常值的50%)，則它表示增加的形成ATC的風(fēng)險。這個臨界值在血漿中是7.5mmol/l。[0351]B-乳酸鹽[0352]測量B-乳酸鹽也可以有助于確定形成ATC的風(fēng)險。如果B-乳酸鹽高于臨界值(3.5倍正常值），則它表示增加的形成ATC的風(fēng)險。這個臨界值在血漿中是3.5mmol/l。[0353]APTT[0354]測量APTT也可以有助于確定形成ATC的風(fēng)險。如果APTT高于臨界值(臨界值在正常值之上），則它表示增加的形成ATC的風(fēng)險。血漿中的正常值是35秒。[0355]其他標記包括但不限于堿過量和s⑶44。[0356]通過粘彈性含枸櫞酸鹽的全血止血測定法鑒定存在增加的形成ATC風(fēng)險的患者：凝血彈性描記法(TEG)或凝血彈性測定法(R0TEM)[0357]如果在醫(yī)院等環(huán)境實施鑒定存在獲得ATC風(fēng)險的患者，也可以使用一種或多種以下診斷試驗。[0358]TEG體外測定法適于確定凝固活性和血塊強度方面的重要參數(shù)。監(jiān)測患者止血的TEG系統(tǒng)方案基于以下前提:止血過程的最終結(jié)果是血塊。血塊的物理特性決定患者是否具有正常止血，或存在增加的出血或血栓形成風(fēng)險[Salooja等人，2001]。[0359]TEG分析儀使用轉(zhuǎn)杯中的小份全血樣品和通過扭力絲(或稱扭線)懸浮在血液中的針，其中監(jiān)測所述針的運動。為加速血塊形成，就在杯中放置針之前，將標準化數(shù)量的凝血活化物(例如高嶺土、組織因子)添加至該杯。只有在纖維蛋白和/或纖維蛋白-血小板結(jié)合使杯和針連接在一起后，轉(zhuǎn)杯的扭矩才傳輸至浸沒的針。所述結(jié)合的強度和速率影響針運動的幅度，從而堅固的凝塊推動著針，完全與杯的運動相稱。因此，TEG技術(shù)記錄了從血液置于分析儀中直至初步纖維蛋白形成、凝固速率增強和纖維蛋白-血小板通過GPIIb/IIIa結(jié)合，直至最終血塊溶解的時間，血小板與蛋白質(zhì)凝血級聯(lián)的相互作用。TEGR參數(shù)反映從凝血開始直至第一個纖維蛋白帶形成的起始相(反應(yīng)時間）；角度(α)代表血塊強度增加(血塊動力學(xué)），與凝血酶生成相關(guān)。最大幅度(ΜΑ)參數(shù)反映最大血塊強度，即血塊的最大彈性模量。Ly30表示在達到ΜΑ后30分鐘溶解的血塊的比例，反映纖維蛋白溶解。[0360]本文中的血塊強度和穩(wěn)定性以及變化可以通過TEG(凝血彈性描記法)可度量參數(shù)MA計量為相對血塊強度的增加，通過TEG可導(dǎo)出參數(shù)溶解AUC來計量血塊穩(wěn)定性。最大幅度(MA)參數(shù)反映最大血塊強度，即血塊的最大彈性模量。溶解曲線下面積，即從MA獲得的曲線下面積(溶解AUC)，反映纖維蛋白溶解的程度。血塊強度和穩(wěn)定性均可以計量，或在流程期間僅可以跟蹤一種參數(shù)，如血塊穩(wěn)定性或血塊強度。本發(fā)明的目的是與施用能夠調(diào)節(jié)/保護內(nèi)皮完整性的化合物、尤其前列環(huán)素或其變體或類似物之前相比較，由MA計量的血塊強度增加105%、如110%、如115%、如120%、如125%、如130%、如135%、如140%、如145%、如150%、如155%、如160%、如165%、如170%、如175%、如180%、如185%、如190%、如195%、如200%或更多。同樣地，本發(fā)明的目的是血塊穩(wěn)定性使溶解AUC增加。這個參數(shù)可以例如在添加組織纖維蛋白溶酶原活化物（tPA)后用TEG分析法測量，并且本發(fā)明的目的是，與施用擬交感激動劑之前相比較，由溶解AUC計量的血塊穩(wěn)定性（由溶解AUC測量）增加105%、如110%、如115%、如120%、如125%、如130%、如135%、如140%、如145%、如150%、如155%、如160%、如165%、如170%、如175%、如180%、如185%、如190%、如195%、如200%或更多。[0361]已經(jīng)將TEG系統(tǒng)視為一種獨特有用的工具并且它已經(jīng)廣泛用于大手術(shù)介入治療如肝移植[Kang等人，1985]和心血管手術(shù)以及產(chǎn)科、創(chuàng)傷、神經(jīng)外科期間管理深靜脈血栓形成和監(jiān)測并區(qū)分血小板GPIIb/IIIa拮抗劑[DiBenedetto2003]。目的在于使血塊強度(MA)標準化的TEG指導(dǎo)的輸血療法已經(jīng)導(dǎo)致血液制品的使用減少、再探查率降低、預(yù)測心臟手術(shù)中的出血。它還已經(jīng)用于心臟輔助裝置的監(jiān)測。TEG的臨床應(yīng)用來自如下：這種分析鑒定并量化患者產(chǎn)生凝血酶的能力和所得到的血塊物理特性以及鑒定增強的纖維蛋白溶解[Rivard等人,2005]。[0362]在一個實施方案中，本發(fā)明因此涉及通過以下方式鑒定存在增加的形成ATC風(fēng)險的患者的方法:用基于細胞粘彈性測定法方法在得到ICU時分析含枸櫞酸鹽的全血樣品，如高嶺土活化的含枸櫞酸鹽的全血樣品，如組織因子活化的含枸櫞酸鹽的全血樣品，如天然全血樣品，如高嶺土活化的天然全血樣品，如來自患者的由組織因子活化的含枸櫞酸鹽的全血樣品。[0363]在一個實施方案中，本發(fā)明因此涉及通過用凝血彈性描記(TEG)系統(tǒng)分析來自患者的含枸櫞酸鹽的全血樣品，鑒定存在增加的形成ATC風(fēng)險的患者的方法。[0364]在一個實施方案中，本發(fā)明因此涉及通過用凝血彈性測定(R0TEM)系統(tǒng)分析來自患者的含枸櫞酸鹽的全血樣品，鑒定存在增加的形成ATC風(fēng)險的患者的方法。[0365]因此，一個具體實施方案涉及一種診斷、監(jiān)測或確定形成急性創(chuàng)傷性凝血病的可能性的方法，其中所述方法能夠鑒定具有顯著增加的形成急性創(chuàng)傷性凝血病風(fēng)險的患者，所述方法包括步驟[0366]i)確定/測量凝血參數(shù)APTT、PT和PTr中的至少一種，[0367]ii)將所述值與預(yù)定的臨界值比較，其中所述臨界值是：[0368]a)APTT高于35秒，如高于35秒，[0369]b)PT高于1.1，如高于1.2，[0370]c)PTr高于1·1，如高于1·2。[0371]另一個具體實施方案涉及一種診斷、監(jiān)測或確定形成急性創(chuàng)傷性凝血病的可能性的方法，其中所述方法能夠鑒定具有顯著增加的形成急性創(chuàng)傷性凝血病風(fēng)險的患者，所述方法包括步驟[0372]i)通過凝血彈性描記法(TEG)確定/測量來自患者的全血樣品（如含枸櫞酸鹽的全血樣品，如高嶺土活化的含枸櫞酸鹽的全血樣品）中粘彈性數(shù)據(jù)點R、Angle和MA中的至少一種，[0373]ii)將所述濃度與預(yù)定的臨界值比較，所述臨界值與通過TEG在高嶺土活化的含枸櫞酸鹽的全血樣品中測定的臨界值等同，其中所述臨界值是[0374]a)R高于8.0分鐘，如高于11分鐘，如高于12分鐘，[0375]b)角度低于60。，如低于55。，[0376]c)MA低于51_，如低于50_，[0377]d)Ly30高于7%如高于8%，[0378]其中與R或Ly30均不高于臨界值或Angle值或MA均不低于臨界值的人相比，高于臨界值的R-值和/或低于臨界值的Angle值和/或低于臨界值的MA和/或高于臨界值的Ly30值表示顯著增加的形成急性創(chuàng)傷性凝血病的風(fēng)險。[0379]又一個具體實施方案涉及一種診斷、監(jiān)測或確定形成急性創(chuàng)傷性凝血病的可能性的方法，其中所述方法能夠鑒定具有顯著增加的形成急性創(chuàng)傷性凝血病風(fēng)險的患者，所述方法包括步驟[0380]i)通過凝血彈性測定法(R0TEM)確定/測量來自患者的全血樣品（如含枸櫞酸鹽的全血樣品，如在高嶺土活化的含枸櫞酸鹽的全血樣品中）中粘彈性數(shù)據(jù)點凝固時間、血塊形成時間、角度(Angle)、CA5和MCF的至少一種，[0381]ii)將所述濃度與預(yù)定的臨界值比較，所述臨界值與通過TEG在高嶺土活化的含枸櫞酸鹽的全血樣品中測定的臨界值等同，其中所述臨界值是[0382]a)凝固時間高于65秒，如高于70秒和/或[0383]b)血塊形成時間高于110秒，如高于120秒和/或[0384]c)角度低于75度，如低于70度和/或，[0385]d)CA5低于45mm，如低于40mm和/或[0386]e)MCF低于60mm，如低于55mm，[0387]其中與凝固時間或血塊形成時間均不高于臨界值或角度、CA5或MCF值均不低于臨界值的人相比，高于臨界值的凝固時間和/或高于臨界值的血塊形成時間和/或低于臨界值的角度值和/或低于臨界值的CA5值和/或低于臨界值的MCF表示顯著增加的形成急性創(chuàng)傷性凝血病的風(fēng)險。[0388]試劑盒及其組成[0389]本發(fā)明的其他實施方案涉及試劑盒及其組成。[0390]一個具體實施方案涉及用于治療和/或預(yù)防根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的急性創(chuàng)傷性凝血病的試劑盒，所述試劑盒包含[0391]i)單獨或與如上文所述的內(nèi)皮/調(diào)節(jié)化合物組合的前列環(huán)素（或其類似物或變體)，[0392]ii)任選的溶解所述化合物的含水介質(zhì)，和[0393]iii)任選的使用說明書。[0394]另一個實施方案涉及用于治療和/或預(yù)防根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的心臟驟停復(fù)蘇之后的后遺癥的試劑盒，所述試劑盒包含[0395]i)單獨或與如上文所述的內(nèi)皮/調(diào)節(jié)化合物組合的前列環(huán)素，[0396]ii)任選的溶解所述化合物的含水介質(zhì)，和[0397]iii)任選的使用說明書。[0398]又一個實施方案涉及一種試劑盒，其中[0399]i)單獨或與內(nèi)皮/調(diào)節(jié)化合物組合的前列環(huán)素，[0400]ii)任選的溶解所述化合物的含水介質(zhì)，配制為用于肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下施用的預(yù)先制備的制劑，如預(yù)先制備的注射器。[0401]參考文獻[0402]AllardCB，ScarpeliniS，RhindSG等人，Abnormalcoagulationtestsareassociatedwithprogressionoftraumaticintracranialhemorrhage.JTrauma2009；67(5):959-967.[0403]ArbabiS，CampionEM，HemmilaMR等人，Beta-blockeruseisassociatedwithimprovedoutcomesinadulttraumapatients.JTrauma2007;62:56-61[0404]Atkinson等人，BloodCells，Molecules，andDiseases36(2006)217-222[0405]BentzerP，GrandeP0.Low-doseprostacyclinrestoresanincreasedproteinpermeabilityaftertraumaincatskeletalmuscle.JTrauma2004；56:385-392[0406]BentzerP，MattiassonG，McIntoshTK等人，Infusionofprostacyclinfollowingexperimentalbraininjuryintheratreducescorticallesionvolume.JNeurotrauma2001;18:275-285[0407]BentzerP，VenturoliD，Carlsson0等人，Low-doseprostacyclinimprovescorticalperfusionfollowingexperimentalbraininjuryintherat.JNeurotrauma2003;20:447-461[0408]Bihari等人，IntensiveCareMed.1988;15(1):2-7[0409]BittermanH，LeferDJ，LeferAM.Novelmechanismofactionofaprostacyclinenhancingagentinhaemorrhagicshock.NaunynSchmiedebergsArchPharmacol1988a;337:679-686[0410]BittermanH，SmithBA，LeferDJ等人，SalutaryeffectsofCG_4203，anovel?stableprostacyclinanalog，inhemorrhagicshock.JCardiovascPharmacol1988b；12:293-299[0411]BittermanH?StahlGL?LeferAM.ProtectiveeffectsofCG~4203?anovelstableprostacyclinanalog，intraumaticshock.Prostaglandins1988c;35:41-50[0412]BrohiK，CohenMJ，GanterMT等人，Acutetraumaticcoagulopathy：initiatedbyhypoperfusion：modulatedthroughtheproteinCpathway?AnnSurg2007;245:812-818[0413]BrohiK，CohenMJ，GanterMT等人，Acutecoagulopathyoftrauma:hypoperfusioninducessystemicanticoagulationandhyperfibrinolysis.JTrauma2008;64:1211-1217[0414]BrohiK?SinghJ，HeronM等人，Acutetraumaticcoagulopathy.JTrauma2003;54:1127-1130[0415]Cines等人，1998，Blood91:3527-3561.[0416]CohenMJ，SerkovaNJ，Wiener_KronishJ等人，ΙΗ-NMR-basedmetabolicsignaturesofclinicaloutcomesintraumapatients-beyondlactateandbasedeficit.JTrauma2010;69:31-40[0417]Colgan等人，PurinergicSignalling(2006)2:351-360.[0418]CostantiniTff?PetersonCY，KrollL等人，Burns，inflammation，andintestinalinjury：protectiveeffectsofananti-inflammatoryresuscitationstrategy.JTrauma2009;67:1162-1168[0419]DiBenedetto等人，MinervaAnestesiol.2003Jun;69(6):501-9,509_15·[0420]FrithD?BrohiK.Theacutecoagulopathyoftraumashock：Clinicalrelevance.Surgeon2010;8:159-163[0421]GandoS，KameueT，MatsudaN等人，Combinedactivationofcoagulationandinflammationhasanimportantroleinmultipleorgandysfunctionandpooroutcomeafterseveretrauma.ThrombHaemost2002;88:943-949[0422]GanterMT，BrohiK，CohenMJ等人，Roleofthealternativepathwayintheearlycomplementactivationfollowingmajortrauma.Shock2007;28:29-34[0423]Goepfert等人，2000，MolecularMedicine6(7):591-603.[0424]GrandeP0，MollerAD，NordstromCH等人，Low-doseprostacyclinintreatmentofseverebraintraumaevaluatedwithmicrodialysisandjugularbulboxygenmeasurements.ActaAnaesthesiolScand2000;44:886-894[0425]Kang等人，AnesthAnalg.1985Sep;64(9):888-96.[0426]KeelM?Trentz0.Pathophysiologyofpolytrauma.Injury2005;36:691-709[0427]LeferAM，ArakiH.Analysisofpotentialbeneficialactionsofprostaglandinsintraumaticshock.ProgClinBiolRes1983；111:199-210[0428]LeferAM，SollottSL?GalvinMJ.Beneficialactionsofprostacyclinintraumaticshock.Prostaglandins1979;17:761-767[0429]LevittMA?LeferAM.Anti-shockpropertiesoftheprostacyclinanalog，iloprost，intraumaticshock.ProstaglandinsLeukotMed1986;25:175-185[0430]LundbladC，GrandeP0，BentzerP.IncreasedcorticalcelllossandprolongedhemodynamicdepressionaftertraumaticbraininjuryinmicelackingtheIPreceptorforprostacyclin.JCerebBloodFlowMetab2008;28:367-376[0431]MacLeodJB，LynnM，McKenneyMG等人，Earlycoagulopathypredictsmortalityintrauma.JTrauma2003;55:39-44[0432]Maeg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作用）（圖8A)，由凝血調(diào)節(jié)蛋白的循環(huán)水平明顯下降佐證。另外，蛋白C循環(huán)水平在停止佛羅蘭輸注后數(shù)小時下降，這表明前列環(huán)素增強蛋白C的活化(導(dǎo)致非激活形式的蛋白C減少）（圖8B)。[0483]另外，PAI-1(-種從活化內(nèi)皮散播的纖維蛋白溶解的抑制劑）的循環(huán)水平也下降(圖9A)，這進一步表明前列環(huán)素輸注使內(nèi)皮失活并增強內(nèi)源性纖維蛋白溶解。最后，抗凝血酶的循環(huán)水平也下降（圖9B)，這表明較高量的這種酶與內(nèi)皮糖萼接合，而非處于可溶性形式（圖9B)。[0484]結(jié)論[0485]施用劑量的前列環(huán)素與健康個體中凝血調(diào)節(jié)蛋白和蛋白C同時下降相關(guān)的研究結(jié)果為前列環(huán)素的內(nèi)皮保護作用提供了證據(jù)。從機制上，這項研究結(jié)果表明，前列環(huán)素減少內(nèi)皮釋放/散播凝血調(diào)節(jié)蛋白（內(nèi)皮損傷的公認標記)并且因此也增加可以由內(nèi)皮/在內(nèi)皮處激活的蛋白C的量?；罨牡鞍證通過PAR受體對內(nèi)皮產(chǎn)生細胞保護作用并且高水平的凝血調(diào)節(jié)蛋白指示嚴重內(nèi)皮細胞損傷并預(yù)測創(chuàng)傷患者的高死亡率。鑒于此，這項研究結(jié)果首次確定這樣的重要機制，通過所述機制，前列環(huán)素可以在創(chuàng)傷患者以及具有形成毛細血管滲漏綜合征的高風(fēng)險的接受大手術(shù)的患者中改善結(jié)果，其中所述毛細血管滲漏綜合征繼發(fā)于內(nèi)皮調(diào)節(jié)作用。在前列環(huán)素輸注期間PAI-1連同抗凝血酶下降的研究結(jié)果進一步表明，通過增加抗凝血酶黏附于內(nèi)皮糖萼，前列環(huán)素既支持纖維蛋白溶解，又產(chǎn)生內(nèi)皮保護。[0486]實施例4[0487]患有急性創(chuàng)傷性凝血病(ATC)的患者以lng/kg/分鐘的劑量靜脈內(nèi)施用伊洛前列素(前列環(huán)素)24小時。在以下時間點對血液樣品分析指示內(nèi)皮細胞(凝血調(diào)節(jié)蛋白，PAI-1)和糖萼（多配體聚糖-1)活化和/或損傷、細胞壞死(組蛋白復(fù)合的DNA片段，HMGB1)和抗凝(蛋白C，抗凝血酶，TFPI)的血漿生物標記:輸注之前（0小時）、停止輸注(開始輸注后24小時)時和開始輸注后4小時、6小時、8小時、12小時、16小時、20小時、24小時、30小時、36小時、48小時、60小時和72小時。通過市售ELISA試劑盒，根據(jù)制造商的推薦，分析血漿中各個生物標記的濃度。[0488]實施例5[0489]從心臟驟停復(fù)蘇的患者以lng/kg/分鐘的劑量靜脈內(nèi)施用伊洛前列素(前列環(huán)素）24小時。在以下時間點對血液樣品分析指示內(nèi)皮細胞(凝血調(diào)節(jié)蛋白，PAI-1)和糖萼（多配體聚糖-1)活化和/或損傷、細胞壞死(組蛋白復(fù)合的DNA片段，HMGB1)和抗凝(蛋白C，抗凝血酶，TFPI)的血漿生物標記:輸注之前(0小時）、停止輸注(開始輸注后24小時）時和開始輸注后4小時、6小時、8小時、12小時、16小時、20小時、24小時、30小時、36小時、48小時、60小時和72小時。通過市售ELISA試劑盒，根據(jù)制造商的推薦，分析血漿中各個生物標記的濃度?！局鳈?quán)項】1.一種化合物在制備用于預(yù)防或治療急性創(chuàng)傷性凝血病的藥物中的用途，所述化合物包括伊洛前列素、曲羅尼爾、貝前列腺素或依前列醇。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物是伊洛前列素。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其中以維持伊洛前列素、曲羅尼爾、貝前列腺素或依前列醇的全身濃度在〇.1至4.0ng/kg范圍內(nèi)的劑量施用所述藥物;或者以0.1至4.0ng/kg/miη的劑量施用所述藥物。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的用途，其中腸胃外施用所述藥物。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中腸胃外施用是靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、經(jīng)肺泡的肺內(nèi)、心內(nèi)、皮內(nèi)、透皮、透粘膜、鞘內(nèi)、腹內(nèi)、骨內(nèi)和/或膀胱內(nèi)施用或通過借以獲得適宜全身濃度的其他手段施用。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中腸胃外施用是皮下、肌內(nèi)、骨內(nèi)和/或靜脈內(nèi)施用。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的用途，其中將所述藥物的劑量作為單次濃注劑量或作為重復(fù)劑量施用;或者所述藥物的劑量被連續(xù)地施用。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的用途，其中所述藥物經(jīng)配制以用于輸注、注射或配制成用于即刻使用的片劑。9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的用途，其中所述藥物在預(yù)先制備的注射器內(nèi)用于肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下施用的預(yù)先制備的制劑中。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的用途，其中所述藥物施用于具有顯著增加的形成急性創(chuàng)傷性凝血病風(fēng)險的患者，所述患者是通過以下方法鑒定的，該方法包括以下步驟：i)確定來自所述患者的全血樣品中多配體聚糖-1和任選的Β-葡萄糖、Β-乳酸鹽和ΑΡΤΤ中至少一種的濃度，ii)將所述濃度與預(yù)定的臨界值比較，其中所述臨界值是a)多配體聚糖-1高于正常2倍b)B-葡萄糖高于正常50%c)B-乳酸鹽高于正常3.5倍d)APTT高于正常其中高于所述臨界值的多配體聚糖-1值和/或高于所述臨界值的B-葡萄糖值和/或高于所述臨界值的B-乳酸鹽值和/或高于所述臨界值的APTT值表示顯著增加的形成急性創(chuàng)傷性凝血病的風(fēng)險。11.試劑盒，其用于治療和/或預(yù)防急性創(chuàng)傷性凝血病，包括i)如權(quán)利要求1-9的任一項中所限定的藥物，ii)任選地與至少一種其他化合物組合，iii)任選的溶解所述藥物的含水介質(zhì)。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的試劑盒，其中，將i)所述藥物，ii)任選地與至少一種其他化合物組合，和iii)任選的溶解所述藥物的含水介質(zhì)，配制為用于肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下施用的預(yù)先制備的制劑，如預(yù)先制備的注射器。13.-種診斷、監(jiān)測或確定形成急性創(chuàng)傷性凝血病的可能性的方法，其中所述方法能夠鑒定具有顯著增加的形成急性創(chuàng)傷性凝血病風(fēng)險的患者，所述方法包括步驟i)確定來自所述患者的全血樣品中多配體聚糖-1和任選的B-葡萄糖、B-乳酸鹽和APTT中至少一種的濃度，ii)將所述濃度與預(yù)定的臨界值比較，其中所述臨界值是a)多配體聚糖-1高于正常2倍b)B-葡萄糖高于正常50%c)B-乳酸鹽高于正常3.5倍d)APTT高于正常其中高于所述臨界值的多配體聚糖-1值和/或高于所述臨界值的B-葡萄糖值和/或高于所述臨界值的B-乳酸鹽值和/或高于所述臨界值的APTT值表示顯著增加的形成急性創(chuàng)傷性凝血病的風(fēng)險?！疚臋n編號】A61K31/5578GK106038570SQ201610390867【公開日】2016年10月26日【申請日】2011年9月30日【發(fā)明人】佩爾·約翰松,西塞·賴伊·奧斯特洛夫斯基【申請人】丹麥國家醫(yī)院