一種帕利哌酮植入劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于帕利哌酮制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種帕利哌酮植入劑及其制備方法。該帕利哌酮植入劑，其包含治療有效量的帕利哌酮活性成分，并任選包含藥學(xué)上可接受的起載體作用的可生物降解材料，其中，所述帕利哌酮活性成分為帕利哌酮的藥學(xué)上可接受的鹽，包括其無機(jī)酸鹽和有機(jī)酸鹽。上述帕利哌酮植入劑的制備方法，包括如下步驟：(1)帕利哌酮鹽的制備；(2)帕利哌酮微球的制備；(3)包衣、制片。由本申請?zhí)峁┑呐晾咄踩雱┚哂休^好的緩釋性能，緩釋時間超過3個月；釋藥穩(wěn)定性好；且累計(jì)釋放量超過90％，可保證藥物的治療效果，提高藥物的依從性，滿足實(shí)際臨床的需要。
【專利說明】
一種帕利哌酮植入劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于帕利哌酮制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種帕利哌酮植入劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 精神分裂癥是一種精神科疾病，是一種持續(xù)、通常慢性的重大精神疾病，是精神病 里最嚴(yán)重的一種，是以基本個性，思維、情感、行為的分裂，精神活動與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要 特征的一類最常見的精神病，多青壯年發(fā)病，進(jìn)而影響行為及情感。
[0003] 苯丙胺類新型毒品能促使神經(jīng)遞質(zhì)耗竭性的過量釋放，由此產(chǎn)生持續(xù)的、高度的、 病理性的興奮狀態(tài)，可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞大量被破壞，引起神經(jīng)功能系統(tǒng)的紊亂，長時間濫用后 可以改變大腦神經(jīng)通路，產(chǎn)生各種精神障礙，出現(xiàn)幻聽、幻視，甚至精神分裂癥樣癥狀和嚴(yán) 重抑郁癥狀。
[0004] 帕利哌酮是強(qiáng)生-楊森公司最新研制的新型抗精神病藥，于2006年12月20日由美 國食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，于2007年01月23日在美國上市，美國Jan SSen，L.P.公 司研制的帕潘立酮控釋片（商品名：Irwega控釋片），在2007年9月24日獲藥品行政保護(hù)(授 權(quán)號：B-US07092403)。
[0005] 帕利哌酮，英文名為Paliperidone，化學(xué)名稱：（± )-3-(2-(4-(6-氟-1,2-苯并異 噁唑-3-基)-1-哌啶基）乙基)-6，7，8，9-四氫-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并（1，2-a)嘧啶-4-酉同，分子式:C23H27FN4O3，分子量:426.49，結(jié)構(gòu)式如下：
[0006]
[0007] _利哌酮儆浴于二甲基甲Θ先肢，峪浴t〇. 1N鹽酸、二氯甲烷，幾乎不溶于水、正己 烷、0.1N氫氧化鈉，易溶于三氯甲烷。
[0008] 化學(xué)上，帕利哌酮是早期非定型抗精神病藥利培酮的活性代謝產(chǎn)物，二者均為抗 精神病常用的藥物，對受體的作用基本相似，主要通過阻斷5-羥色胺2A(5-HT2A)受體和多 巴胺D2(DA2)受體發(fā)揮抗精神病的作用，但帕利哌酮具有起效更快、有較好的耐受性、對肝 功能影響小、不良并發(fā)病少等優(yōu)點(diǎn)，被越來越廣泛地用于精神分裂癥以及由新型毒品引起 的情感障礙的治療。
[0009] 楊森公司研發(fā)的棕櫚酸帕利哌酮注射液，2011年12月被我國批準(zhǔn)用于精神分裂癥 的急性期和維持期治療，是目前唯一的每月注射1次的長效針劑。
[0010]中國專利申請CN102078309A公開了一種帕利哌酮分散片。該帕利哌酮分散片具有 分散迅速均勻、崩解時間短、藥物吸收快、生物利用度高、穩(wěn)定性好以及服用方便等特點(diǎn)。
[0011]中國專利申請CN201510333612.7公開了一種帕利哌酮緩釋微球注射劑的制備方 法。該申請通過酯化反應(yīng)和?；磻?yīng)對帕利哌酮進(jìn)行修飾，然后將其與聚乳酸PLA接枝進(jìn)而 制得帕利哌酮微球注射劑。該申請?zhí)峁┑呐晾咄⑶蜃⑸鋭┰?6d時藥物釋放度達(dá)到 93%左右。
[0012]中國專利申請CN201210068923.1公開了一種帕利哌酮緩釋微丸。該申請將帕利哌 酮活性成分(帕利哌酮鹽、酯和水合物中的一種)與其它輔料(如稀釋劑、潤濕劑、阻滯劑、潤 滑劑、增塑劑和致孔劑等)制成由丸芯和丸芯表面的包衣層組成的帕利哌酮緩釋微丸。該申 請?zhí)峁┑呐晾咄忈屛⑼柙隗w外釋放試驗(yàn)中能有效維持約24小時。
[0013] 上述劑型均能在一定程度上改善帕利哌酮活性成分在血液中濃度的穩(wěn)定性，延長 其在體內(nèi)的滯留時間，但緩釋效果仍較不理想，無法滿足實(shí)際臨床應(yīng)用的需要。
[0014] 而且，無論是精神分裂癥還是新型毒品成癮患者，其疾病特點(diǎn)要求患者必須長期 服藥，而服藥依從性則成為一個關(guān)鍵性問題。有資料顯示，超過35%的患者在服藥的最初幾 周內(nèi)存在不依從的情況。因此，研發(fā)新的劑型，對于延長藥物的緩釋時間，進(jìn)而提高藥物的 依從性、保證藥物有效的治療效果、減少藥物的不良并發(fā)癥具有巨大的臨床意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明的目的之一是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中帕利哌酮劑型緩釋時間短、藥物依從性 差等問題，提供一種具有長效緩釋作用和較好治療效果的帕利哌酮植入劑。
[0016] 本發(fā)明的另一個目的是提供上述帕利哌酮植入劑的制備方法。
[0017] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的一個技術(shù)方案提供了一種帕利哌酮植入劑，其特征 在于，其包含治療有效量的帕利哌酮活性成分，并任選包含藥學(xué)上可接受的起載體作用的 可生物降解材料。
[0018] 優(yōu)選地，所述帕利哌酮活性成分為帕利哌酮的藥學(xué)上可接受的鹽，包括其無機(jī)酸 鹽和有機(jī)酸鹽；
[0019] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述帕利哌酮無機(jī)酸鹽中的無機(jī)酸為鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和 磷酸中的至少一種；
[0020] 所述帕利哌酮有機(jī)酸鹽中的有機(jī)酸為乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、雙羥萘 酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、2-丁烯二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸 中的至少一種；
[0021] 更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述帕利哌酮活性成分為帕利哌酮無機(jī)酸鹽，具體地，為帕利哌 酮鹽酸鹽。
[0022] 所述植入劑中的可生物降解材料包括兩部分，其中一部分起載體作用，其與帕利 哌酮活性成分充分混合；另一部分作為包衣材料的主要成分，起著協(xié)同控制藥物釋放性能 的作用。其中，所述起載體作用的可生物降解材料為聚乳酸、聚羥基乙酸、聚己內(nèi)酯、殼聚 糖、纖維素、聚羥基丁酸酯和聚丁二酸丙二醇酯中的一種或其共聚物；
[0023] 優(yōu)選地，所述起載體作用的可生物降解材料為聚乳酸，進(jìn)一步優(yōu)選地，為消旋聚乳 酸，具體地，為外消旋聚乳酸和/或內(nèi)消旋聚乳酸；
[0024] 優(yōu)選地，一種帕利哌酮植入劑，其包含治療有效量的帕利哌酮鹽酸鹽和起載體作 用的消旋聚乳酸，所述消旋聚乳酸在25°C以氯仿為溶劑的情況下，粘度系數(shù)為0.2~ldl/g， 重均分子量為3萬~10萬；
[0025] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述起載體作用的消旋聚乳酸在25°C以氯仿為溶劑的情況下，粘 度系數(shù)為〇. 4~0.5dl/g;重均分子量為5萬~6萬。
[0026] 優(yōu)選地，一種帕利哌酮植入劑，其包含帕利哌酮鹽酸鹽和起載體作用的消旋聚乳 酸，且二者的質(zhì)量比為70/30~30/70;優(yōu)選為60/40~40/60;進(jìn)一步優(yōu)選為60/40~50/60; 更進(jìn)一步優(yōu)選為50/50。
[0027]本發(fā)明的另外一個技術(shù)方案提供了一種上述帕利哌酮植入劑的制備方法，其包括 以下步驟：
[0028] (1)帕利哌酮鹽的制備：
[0029] 將帕利哌酮加熱溶于可揮發(fā)性有機(jī)溶劑中，以酸/帕利哌酮的摩爾比為(0.8-5):1 的比例向其中加入酸液制得帕利哌酮鹽，其中，所述可揮發(fā)性有機(jī)溶劑為質(zhì)量濃度不低于 99%的無水乙醇、無水甲醇和乙腈中的一種；
[0030] (2)帕利哌酮微球的制備：
[0031]將帕利哌酮鹽和起載體作用的可生物降解材料以質(zhì)量比為70/30~30/70制成粒 徑大小為20~100微米的微球；
[0032] ⑶包衣、制片
[0033] 將所述微球壓片制成直徑大小為3~8mm、硬度大小為3~10N的片劑，進(jìn)行包衣處 理，且包衣的厚度為0.01~1mm。
[0034] 優(yōu)選地，步驟(1)中制備帕利哌酮鹽的具體步驟為：
[0035] 取帕利哌酮加入到可揮發(fā)性有機(jī)溶劑中，水浴加熱至完全溶解，邊攪拌邊緩慢滴 入酸液，靜置冷卻至常溫，0-8 °C冷藏24h，減壓抽濾，無水乙醇清洗2-3次，50-60 °C真空干燥 24小時。
[0036] 進(jìn)一步地，步驟（1)中酸/帕利哌酮的摩爾比為(0.8-3):1;更進(jìn)一步優(yōu)選為(0.8-2):1，具體地，為或 1.5:1。
[0037]優(yōu)選地，步驟(1)中所述的酸為鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、羥基乙 酸、2-羥基丙酸、雙羥萘酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、2-丁烯二酸、甲磺酸、乙磺 酸、苯磺酸和甲苯磺酸中的至少一種;所述酸液的摩爾濃度為8-15mol/L。
[0038] 優(yōu)選地，步驟(2)中所述的起載體作用的可生物降解材料為聚乳酸。
[0039] 本發(fā)明步驟(2)將帕利哌酮鹽和起載體作用的可生物降解材料制成微球可以采用 常規(guī)方法來制備，優(yōu)選地，采用乳化溶劑揮發(fā)法。
[0040] 乳化溶劑揮發(fā)法是將帕利哌酮鹽與聚乳酸溶于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，將有機(jī)溶劑注 入到水溶性高分子材料配制的水相溶液中以進(jìn)行分散乳化，然后揮干有機(jī)溶劑，洗滌殘留 物并過濾得到微球。有機(jī)溶劑可選自鹵代烴(例如，二氯甲烷、氯仿、氯乙烷和三氯乙烷等中 的至少一種）、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙醚、環(huán)己烷和苯甲醇中的至少一種。所述水溶性高分 子材料可選自聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙 烯酸鈉和聚丙烯酸鈉中的至少一種。分散乳化可采用機(jī)械攪拌來進(jìn)行或通過靜態(tài)混合器來 進(jìn)行。
[0041] 優(yōu)選地，步驟(2)中制備帕利哌酮微球的具體步驟為：
[0042] 1)配制質(zhì)量濃度為0.5-2%聚乙烯醇PVA水溶液作為連續(xù)相，起載體作用的聚乳酸 和帕利哌酮鹽溶于氯代甲烷中作為分散相；
[0043] 2)攪拌連續(xù)相，攪拌速度為800~2000轉(zhuǎn)/分鐘；
[0044] 3)邊攪拌邊向連續(xù)相中緩慢加入分散相；
[0045] 4)持續(xù)攪拌揮發(fā)氯代甲烷制備微球；
[0046] 5)收集微球，蒸餾水清洗三次；
[0047] 6)真空50-60 °C干燥36-48小時，得到帕利哌酮微球。
[0048] 優(yōu)選地，步驟(3)所述的包衣處理采用浸漬包衣法進(jìn)行至少一次包衣處理，每次浸 漬時間為10秒~30秒;包衣材料選用步驟(2)中微球制備時選擇的可生物降解材料，步驟 (3)中可生物降解材料的質(zhì)量濃度為3%~10%;包衣的厚度為0.1-0.5_。
[0049] 壓片采用常規(guī)的壓片工藝，優(yōu)選地，壓片的壓力為7_13kN。
[0050] 由本申請?zhí)峁┑呐晾咄踩雱┚哂休^好的緩釋性能，釋藥穩(wěn)定性好，且累計(jì)釋 放量高，由本申請實(shí)施例1提供的帕利哌酮植入劑的緩釋時間超過3個月，累計(jì)釋放量超過 90%，可保證藥物的治療效果，提高藥物的依從性，滿足實(shí)際臨床的需要。
【附圖說明】
[0051] 圖1為實(shí)施例1-7制得的帕利哌酮植入劑的每天平均釋放度曲線；
[0052]圖2為實(shí)施例1-7制得的帕利哌酮植入劑的累計(jì)平均釋放度曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0053]下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步闡述。這些實(shí)施例僅是出于解釋說明的目的， 而不限制本發(fā)明的范圍和實(shí)質(zhì)。
[0054] 實(shí)施例1
[0055] -種帕利哌酮植入劑，包括帕利哌酮鹽酸鹽和起載體作用的外消旋聚乳酸，其中， 二者的質(zhì)量比50/50,聚乳酸在25°C以氯仿為溶劑的情況下，粘度系數(shù)為0.4dl/g，重均分子 量為5萬。
[0056] 該植入劑的制備方法，步驟如下：
[0057] (1)帕利哌酮鹽酸鹽的制備：
[0058] 取25.6g帕利哌酮加入到250mL的無水乙醇中，水浴加熱至90°C完全溶解，邊攪拌 邊緩慢滴入6mLlOmo 1/L鹽酸(2滴/秒），靜置冷卻至常溫，0 °C冷藏24小時，抽濾，無水乙醇清 洗三次，每次10mL，50°C真空干燥24小時，制得帕利哌酮鹽酸鹽。
[0059] (2)帕利哌酮微球的制備：
[0060] 1)配制1 %聚乙烯醇PVA水溶液作為連續(xù)相，帕利哌酮鹽酸鹽和起載體作用的外消 旋聚乳酸以質(zhì)量比為50/50溶于二氯甲烷中作為分散相；
[0061 ] 2)攪拌連續(xù)相，攪拌速度為2000轉(zhuǎn)/分鐘；
[0062 ] 3)邊攪拌邊向連續(xù)相中緩慢加入分散相；
[0063] 4)持續(xù)攪拌揮發(fā)二氯甲烷制備微球；
[0064] 5)布氏漏斗收集微球，蒸餾水清洗三次；
[0065] 6)真空55°C干燥36小時，得到粒徑大小為20微米的帕利哌酮微球。
[0066] ⑶包衣、制片
[0067] 將所述微球在12kN的壓力下壓片制成直徑大小為5.5mm、硬度大小為7N的片劑，將 所得片劑浸于由同步驟(2)中的外消旋聚乳酸制得的濃度為10%的水溶液中20秒，進(jìn)行一 次包衣處理，使包衣的厚度為0.12mm。
[0068] 實(shí)施例2
[0069] -種帕利哌酮植入劑，包括帕利哌酮鹽酸鹽和起載體作用的內(nèi)消旋聚乳酸，其中， 二者的質(zhì)量比70/50,聚乳酸在25°C以氯仿為溶劑的情況下，粘度系數(shù)為0.5dl/g，重均分子 量為6萬。
[0070] 該植入劑的制備方法，步驟如下：
[0071] (1)帕利哌酮鹽酸鹽的制備：
[0072] 取25.6g帕利哌酮加入到250mL的無水乙腈中，水浴加熱至80°C完全溶解，邊攪拌 邊緩慢滴入6mL 12mol/L鹽酸（2滴/秒），靜置冷卻至常溫，0 °C冷藏24小時，抽濾，無水乙醇 清洗三次，每次10mL，50°C真空干燥24小時，制得帕利哌酮鹽酸鹽。
[0073] (2)帕利哌酮微球的制備：
[0074] 1)配制0.5 %羧甲基纖維素鈉水溶液作為連續(xù)相，帕利哌酮鹽酸鹽和起載體作用 的內(nèi)消旋聚乳酸以質(zhì)量比為70/50溶于二氯甲烷中作為分散相；
[0075] 2)攪拌連續(xù)相，攪拌速度為1000轉(zhuǎn)/分鐘；
[0076] 3)邊攪拌邊向連續(xù)相中緩慢加入分散相；
[0077] 4)持續(xù)攪拌揮發(fā)二氯甲烷制備微球；
[0078] 5)布氏漏斗收集微球，蒸餾水清洗三次；
[0079] 6)真空55°C干燥36小時，得到粒徑大小為50微米的帕利哌酮微球。
[0080] ⑶包衣、制片
[0081]將所述微球在10kN的壓力下壓片制成直徑大小為5mm、硬度大小為6N的片劑，將所 得片劑浸于由同步驟(2)中的內(nèi)消旋聚乳酸制得的濃度為5%的水溶液中20秒，進(jìn)行二次包 衣處理，使包衣的厚度為0.18mm。
[0082] 實(shí)施例3
[0083] -種帕利哌酮植入劑，包括帕利哌酮硫酸鹽和起載體作用的外消旋聚乳酸，其中， 二者的質(zhì)量比60/50,聚乳酸在25°C以氯仿為溶劑的情況下，粘度系數(shù)為0.5dl/g，重均分子 量為5萬。
[0084] 該植入劑的制備方法，步驟如下：
[0085] (1)帕利哌酮硫酸鹽的制備：
[0086] 取25.6g帕利哌酮加入到250mL的無水甲醇中，水浴加熱至85°C完全溶解，邊攪拌 邊緩慢滴入6mL 8mo 1/L硫酸(2滴/秒），靜置冷卻至常溫，0 °C冷藏24小時，抽濾，無水乙醇清 洗三次，每次10mL，50°C真空干燥24小時，制得帕利哌酮硫酸鹽。
[0087] (2)帕利哌酮微球的制備：
[0088] 1)配制0.5%聚乙烯醇PVA水溶液作為連續(xù)相，帕利哌酮硫酸鹽和起載體作用的外 消旋聚乳酸以質(zhì)量比為60/50溶于二氯甲烷中作為分散相；
[0089] 2)攪拌連續(xù)相，攪拌速度為1000轉(zhuǎn)/分鐘；
[0090] 3)邊攪拌邊向連續(xù)相中緩慢加入分散相；
[0091] 4)持續(xù)攪拌揮發(fā)二氯甲烷制備微球；
[0092] 5)布氏漏斗收集微球，蒸餾水清洗三次；
[0093] 6)真空55 °C干燥36小時，得到粒徑大小為50微米的帕利哌酮微球。
[0094] ⑶包衣、制片
[0095] 將所述微球在12kN的壓力下壓片制成直徑大小為5.5mm、硬度大小為7N的片劑，將 所得片劑浸于由同步驟(2)中的外消旋聚乳酸制得的濃度為10%的水溶液中20秒進(jìn)行一次 包衣處理，使包衣的厚度為0.15mm。
[0096] 實(shí)施例4
[0097] -種帕利哌酮植入劑，包括帕利哌酮乙酸鹽和起載體作用的外消旋聚乳酸，其中， 二者的質(zhì)量比50/50,聚乳酸在25°C以氯仿為溶劑的情況下，粘度系數(shù)為0.45dl/g，重均分 子量為5.5萬。
[0098]該植入劑的制備方法，步驟如下：
[0099] (1)帕利哌酮乙酸鹽的制備：
[0100] 取25.6g帕利哌酮加入到250mL的無水乙醇中，水浴加熱至90°C完全溶解，在壓力 為0.2MPa的條件下，邊攪拌邊緩慢滴入6mL15mol/L乙酸（2滴/秒），靜置冷卻至常溫，4 °C冷 藏24小時，抽濾，無水乙醇清洗三次，每次10mL，50°C真空干燥24小時，制得帕利哌酮乙酸 鹽。
[0101] (2)帕利哌酮微球的制備：
[0102] 1)配制1 %聚乙烯醇PVA水溶液作為連續(xù)相，帕利哌酮乙酸鹽和起載體作用的外消 旋聚乳酸以質(zhì)量比為50/50溶于三氯甲烷中作為分散相；
[0103] 2)攪拌連續(xù)相，攪拌速度為1000轉(zhuǎn)/分鐘；
[0104] 3)邊攪拌邊向連續(xù)相中緩慢加入分散相；
[0105] 4)持續(xù)攪拌揮發(fā)三氯甲烷制備微球；
[0106] 5)布氏漏斗收集微球，蒸餾水清洗三次；
[0107] 6)真空55°C干燥36小時，得到粒徑大小為80微米的帕利哌酮微球。
[0108] ⑶包衣、制片
[0109] 將所述微球在10kN的壓力下壓片制成直徑大小為5mm、硬度大小為6N的片劑，將所 得片劑浸于由同步驟(2)中的外消旋聚乳酸制得的濃度為5%的水溶液中30秒，進(jìn)行三次包 衣處理，使包衣的厚度為0.2mm。
[0110] 實(shí)施例5
[0111] -種帕利哌酮植入劑，包括帕利哌酮鹽酸鹽和起載體作用的外消旋聚乳酸，其中， 二者的質(zhì)量比70/30,聚乳酸在25°C以氯仿為溶劑的情況下，粘度系數(shù)為0.4dl/g，重均分子 量為5萬。
[0112] 該植入劑的制備方法，步驟如下：
[0113] (1)帕利哌酮鹽酸鹽的制備：
[0114] 取25.6g帕利哌酮加入到250mL的無水乙醇中，水浴加熱至90°C完全溶解，邊攪拌 邊緩慢滴入6mL 10m〇l/L鹽酸（2滴/秒），靜置冷卻至常溫，0 °C冷藏24小時，抽濾，無水乙醇 清洗三次，每次10mL，50°C真空干燥36小時，制得帕利哌酮鹽酸鹽。
[0115] (2)帕利哌酮微球的制備：
[0116] 將帕利哌酮鹽酸鹽和起載體作用的外消旋聚乳酸以質(zhì)量比為70/30溶于二氯甲烷 中，利用噴霧干燥法制得粒徑大小為40微米的帕利哌酮微球，其中，噴霧干燥機(jī)出風(fēng)溫度為 60°C，進(jìn)風(fēng)溫度為105°C，其余工藝采用本領(lǐng)域噴霧干燥法制備微球的常規(guī)技術(shù)手段進(jìn)行。 [0117] (3)包衣、制片
[0118] 將所述微球在8kN的壓力下壓片制成直徑大小為5.5mm、硬度大小為6N的片劑，將 所得片劑浸于由同步驟(2)中的外消旋聚乳酸制得的濃度為8%的水溶液中20秒，進(jìn)行一次 包衣處理，使包衣的厚度為0.11mm。
[0119] 實(shí)施例6
[0120] -種帕利哌酮植入劑，包括帕利哌酮鹽酸鹽和起載體作用的聚乳酸-殼聚糖共聚 物，其中，二者的質(zhì)量比30/60,聚乳酸-殼聚糖共聚物的制備方法參考期刊文獻(xiàn)《殼聚糖-聚 乳酸接枝共聚物的制備與表征》(吳景梅等，2012年5月，化工新型材料，第40卷第5期）。
[0121] 該植入劑的制備方法，步驟如下：
[0122] (1)帕利哌酮鹽酸鹽的制備：
[0123] 取25.6g帕利哌酮加入到250mL的無水乙醇中，水浴加熱至90°C完全溶解，邊攪拌 邊緩慢滴入6mL 12mol/L鹽酸（2滴/秒），靜置冷卻至常溫，0 °C冷藏24小時，抽濾，無水乙醇 清洗三次，每次10mL，50°C真空干燥24小時，制得帕利哌酮鹽酸鹽。
[0124] (2)帕利哌酮微球的制備：
[0125] 1)配制0.7%聚乙烯醇PVA水溶液作為連續(xù)相，帕利哌酮鹽酸鹽和起載體作用的聚 乳酸-殼聚糖共聚物以質(zhì)量比為30/60溶于丙酮中作為分散相；
[0126] 2)攪拌連續(xù)相，攪拌速度為2000轉(zhuǎn)/分鐘；
[0127] 3)邊攪拌邊向連續(xù)相中緩慢加入分散相；
[0128] 4)持續(xù)攪拌揮發(fā)丙酮制備微球；
[0129] 5)布氏漏斗收集微球，蒸餾水清洗三次；
[0130] 6)真空60°C干燥30小時，得到粒徑大小為60微米的帕利哌酮微球。
[0131] ⑶包衣、制片
[0132] 將所述微球在12kN的壓力下壓片制成直徑大小為5.5mm、硬度大小為7N的片劑，將 所得片劑浸于由同步驟(2)中的聚乳酸-殼聚糖共聚物制得的濃度為8%的水溶液中30秒， 進(jìn)行兩次包衣處理，使包衣的厚度為〇. 3mm。
[0133] 其中，聚乳酸-殼聚糖共聚物的制備方法具體如下：取質(zhì)量比為50:1的L-乳酸（質(zhì) 量分?jǐn)?shù)90%)和殼聚糖(脫乙酰度93%，分子量1萬）置于反應(yīng)容器中，攪拌至殼聚糖完全溶 解。將得到的溶液于70°C下減壓脫水3h，加熱至100°C繼續(xù)脫水2h，然后加熱至120°C脫水 lh。加入辛酸亞錫，使溶液中辛酸亞錫的濃度為0.24mg/mL。繼續(xù)抽真空0.5h，使之混合均 勻，將上述混合液于130°C下真空反應(yīng)5h。待反應(yīng)結(jié)束用丙酮洗滌3-5次，然后于40°C下真空 干燥至恒重。
[0134] 實(shí)施例7
[0135] -種帕利哌酮植入劑，包括帕利哌酮甲苯磺酸鹽和起載體作用的左旋聚乳酸，其 中，二者的質(zhì)量比50/50,聚乳酸在25°C以氯仿為溶劑的情況下，粘度系數(shù)為0.8dl/g，重均 分子量為10萬，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為60~65°C。
[0136] 該植入劑的制備方法，步驟如下：
[0137] (1)帕利哌酮甲苯磺酸鹽的制備：
[0138] 取25.6g帕利哌酮加入到250mL的無水乙醇中，水浴加熱至90°C完全溶解，邊攪拌 邊緩慢滴入6mL 9mo 1/L對甲苯磺酸(2滴/秒），靜置冷卻至常溫，0°C冷藏24小時，抽濾，無水 乙醇清洗三次，每次10mL，50°C真空干燥24小時，制得帕利哌酮甲苯磺酸鹽。
[0139] (2)帕利哌酮微球的制備：
[0140] 1)配制2 %聚乙烯醇PVA水溶液作為連續(xù)相，帕利哌酮甲苯磺酸鹽和起載體作用的 左旋聚乳酸以質(zhì)量比為50/50溶于三氯甲烷中作為分散相；
[0141 ] 2)攪拌連續(xù)相，攪拌速度為2000轉(zhuǎn)/分鐘；
[0142 ] 3)邊攪拌邊向連續(xù)相中緩慢加入分散相；
[0143] 4)持續(xù)攪拌揮發(fā)三氯甲烷制備微球；
[0144] 5)布氏漏斗收集微球，蒸餾水清洗三次；
[0145] 6)真空55°C干燥36小時，得到粒徑大小為20微米的帕利哌酮微球。
[0146] ⑶包衣、制片
[0147] 將所述微球在8kN的壓力下壓片制成直徑大小為4.8mm、硬度大小為7N的片劑，將 所得片劑浸于由同步驟(2)中的左旋聚乳酸制得的濃度為5%的水溶液中30秒，進(jìn)行兩次包 衣處理，使包衣的厚度為0.16mm。
[0148] 體外釋放度試驗(yàn)
[0149] 按照《中國藥典》釋放度測定法的第一法相關(guān)規(guī)定進(jìn)行，配制PH = 7.4的磷酸鹽緩 沖溶液作為釋放介質(zhì)，保持溫度(37±1)°C，振蕩頻率為25r/min。在前8天每天取樣5mL，除 3、6、8天更換新的釋放介質(zhì)，1、2、4、5、7天每天取樣后再相應(yīng)補(bǔ)充5mL釋放介質(zhì)，以后每3天 取樣并更換釋放介質(zhì)，連續(xù)測量103天。樣品溶液過濾后，取濾液用紫外-可見分光光度法在 280nm波長處分別測定吸光度；另稱取帕利哌酮對照品，用釋放介質(zhì)溶解并稀釋配制成每 lmL中約30yg的溶液，同法測定。分別計(jì)算每片在不同時間的釋放量。求出的每天平均釋放 度及平均累計(jì)釋放度統(tǒng)計(jì)結(jié)果分別如下附圖1和附圖2所示。
[0150] 由圖1可以看出，本申請實(shí)施例1-7提供的帕利哌酮植入劑每天平均釋放量位于 0.2-1.23%之間，其中，以鹽酸鹽為活性成分的實(shí)施例1、2和5中每天平均釋放度曲線走勢 基本相似，且藥物緩釋性能較好，持續(xù)時間均超過3個月；而以乙酸鹽和甲磺酸鹽為活性成 分的實(shí)施例4、7中每天平均釋放度曲線則存在一定偏差，且緩釋性能較鹽酸鹽差。
[0151] 由圖2可以看出，實(shí)施例1和5中提供的帕利哌酮植入劑在測試結(jié)束時（103天)累計(jì) 釋放量均超過90%，實(shí)施例1的累計(jì)釋放量稍高于實(shí)施例5。
[0152] 總的來說，由實(shí)施例1提供的帕利哌酮植入劑的緩釋性能效果最好。
[0153] 上述實(shí)施例僅作為解釋本發(fā)明的目的，本發(fā)明的范圍不受此限制。對本領(lǐng)域的技 術(shù)人員來說所做的修改是顯而易見的，本發(fā)明僅受所附權(quán)利要求范圍的限制。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種帕利哌酮植入劑，其特征在于，其包含治療有效量的帕利哌酮活性成分，并任選 包含藥學(xué)上可接受的起載體作用的可生物降解材料，其中，所述帕利哌酮活性成分為帕利 哌酮的藥學(xué)上可接受的鹽，包括其無機(jī)酸鹽和有機(jī)酸鹽。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入劑，其中，所述帕利哌酮無機(jī)酸鹽中的無機(jī)酸為鹽酸、氫 溴酸、硝酸、硫酸和磷酸中的至少一種； 所述帕利哌酮有機(jī)酸鹽中的有機(jī)酸為乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、雙羥萘酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、2-丁烯二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸中的至 少一種； 優(yōu)選地，所述帕利哌酮無機(jī)酸鹽為帕利哌酮鹽酸鹽。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入劑，所述起載體作用的可生物降解材料為聚乳酸、聚羥基 乙酸、聚己內(nèi)酯、殼聚糖、纖維素、聚羥基丁酸酯、聚丁二酸丙二醇酯中的一種或其共聚物； 所述起載體作用的可生物降解材料優(yōu)選為聚乳酸，進(jìn)一步優(yōu)選為消旋聚乳酸。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的植入劑，其特征在于，所述帕利哌酮活性成分為帕 利哌酮鹽酸鹽，所述起載體作用的可生物降解材料為聚乳酸，所述聚乳酸在25°C以氯仿為 溶劑的情況下，粘度系數(shù)為0.2~ldl/g，重均分子量為3萬~10萬。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的植入劑，其特征在于，所述帕利哌酮鹽酸鹽和起載體作用的消 旋聚乳酸的質(zhì)量比為70/30~30/70;優(yōu)選為60/40~40/60。6. -種如權(quán)利要求1 _5中任一項(xiàng)所述的植入劑的制備方法，其特征在于，該制備方法包 括如下步驟： (1) 帕利哌酮鹽的制備： 將帕利哌酮加熱溶于可揮發(fā)性有機(jī)溶劑中，以酸/帕利哌酮的摩爾比為(0.8-5): 1的比 例向其中加入酸液制得帕利哌酮鹽，其中，所述可揮發(fā)性有機(jī)溶劑為無水乙醇、無水甲醇和 乙腈中的一種； (2) 帕利哌酮微球的制備： 將帕利哌酮鹽和起載體作用的可生物降解材料以質(zhì)量比為70/30~30/70制成粒徑大 小為20~100微米的微球； (3) 包衣、制片 將所述微球壓片制成直徑大小為3~8mm、硬度大小為3~10N的片劑，進(jìn)行包衣處理，使 包衣的厚度為0.01~1mm。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，步驟(1)中制備帕利哌酮鹽的具體步驟為： 取帕利哌酮加入到可揮發(fā)性有機(jī)溶劑中，水浴加熱至完全溶解，邊攪拌邊緩慢滴入酸 液，靜置冷卻至常溫，0-8 °C冷藏24h，減壓抽濾，無水乙醇清洗2-3次，50-60 °C真空干燥24小 時。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其中，步驟（1)中酸/帕利哌酮的摩爾比為(0.8-3): 1;優(yōu)選為(〇.8-2):1。9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，步驟（1)中所述的酸為鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷 酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、雙羥萘酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、2-丁烯二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸中的至少一種;酸液的摩爾濃度為8-15mol/ L〇10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，步驟（2)中制備帕利哌酮微球的具體步驟 為： 1) 配制質(zhì)量濃度為0.5-2%聚乙烯醇PVA水溶液作為連續(xù)相，聚乳酸和帕利哌酮鹽溶于 氯代甲烷中作為分散相； 2) 攪拌連續(xù)相，攪拌速度為800~2000轉(zhuǎn)/分鐘； 3) 邊攪拌邊向連續(xù)相中緩慢加入分散相； 4) 持續(xù)攪拌揮發(fā)氯代甲烷制備微球； 5) 布氏漏斗收集微球，蒸餾水清洗三次； 6) 真空50-60 °C干燥36-48小時，得到帕利哌酮微球。
【文檔編號】A61K47/36GK106038569SQ201610355959
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年5月26日
【發(fā)明人】李金祿, 尹述貴, 尹建華, 劉慶哲, 張濤
【申請人】湖南賽沃藥業(yè)有限公司