優(yōu)選包含類維生素a的脂質(zhì)微膠囊以及含有其的組合物、制造其的方法及其在皮膚病學(xué)中 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及脂質(zhì)微膠囊，優(yōu)選，含有至少一種刺激性活性成分，更特別為溶解形式的類維生素A化合物，本發(fā)明還涉及包含這些組分的藥物組合物，以及涉及制備這些物質(zhì)的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于治療皮膚病的組合物。
【專利說(shuō)明】?jī)?yōu)選包含類維生素A的脂質(zhì)微膠囊以及含有其的組合物、制造 其的方法及其在皮膚病學(xué)中的用途
[0001] 本發(fā)明涉及具有內(nèi)部油相和獲自至少一種選自兩親性脂質(zhì)的脂質(zhì)化合物的非聚 合殼的脂質(zhì)微膠囊。
[0002] 特別地，本發(fā)明涉及包含刺激性活性成分，更特別為類維生素 A化合物的微膠囊， 所述刺激性活性成分以溶解形式存在于包含油質(zhì)核的微膠囊中。
[0003] 本發(fā)明還涉及由分散在水相中的包含油質(zhì)核的微膠囊組成的初乳劑（pr imary emulsion)，并涉及包含在可接受藥用載體中的所述初乳劑的藥物組合物。
[0004] 本發(fā)明還涉及制備該初乳劑的方法，以及包含該脂質(zhì)微膠囊的藥物組合物。最后， 本發(fā)明涉及用于治療皮膚病，特別是痤瘡的組合物。
[0005] 本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，某些藥物活性成分的活性與一定水平的刺激密不可分。但 是，必須找到保持該活性成分的生物活性并同時(shí)在最大程度上減輕其刺激性質(zhì)的組合物。 類維生素 A是皮膚病學(xué)中常用的活性藥劑，但大多數(shù)已知是刺激性活性成分。因此重要的是 在保持藥物活性的同時(shí)改善這類抗痤瘡分子的耐受性。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了通過(guò)向組合物中添加抗刺激化合物來(lái)改善刺激性活性成分(特別 是在類維生素 A的情況下）的局部耐受性的多個(gè)制劑專利。
[0007] 本
【申請(qǐng)人】在專利FR 2 894 820中保護(hù)了與特定類維生素 A(阿達(dá)帕林)結(jié)合使用抗 刺激劑如尿囊素或Η)ΤΑ的蓋侖制劑。
[0008] 在專利申請(qǐng)W0 2006/037552中，發(fā)明人向制劑基底中添加組分如白介素-8抑制劑 以便作用于刺激過(guò)程。
[0009] 在專利申請(qǐng)W0 2005/079775中，發(fā)明人通過(guò)添加艾地苯醌或其衍生物改善了類維 生素 Α的耐受性。
[0010] Won等人(US 5,955,109)將類維生素 A并入多孔微球(Microsponge ? )以降低類維 生素 A向皮膚層中的釋放，其通過(guò)控制活性劑穿過(guò)皮膚的釋放動(dòng)力學(xué)降低了刺激水平。 [0011]在專利申請(qǐng)W0 2005/039532中，作者使用在水包油微乳液中的類維生素 A用于提 高生物利用度。這種微乳液由磷脂和透明質(zhì)酸鈉或改性透明質(zhì)酸組成。
[0012] Saurat等人在專利FR 2 865 651中提出了在改善皮膚狀況所必需的處理的情況 下在用于皮膚病學(xué)用途的制劑中的類維生素 A與一種或多種透明質(zhì)酸鹽片段的組合。
[0013] Cattaneo在專利US 2005/0281886中公開(kāi)了含有類維生素 A的殼聚糖微米粒子和 納米粒子。由高粘度殼聚糖生成的這些微米粒子和納米粒子降低了類維生素 A的刺激作用。
[0014] 在現(xiàn)有技術(shù)中存在許多能夠獲得微膠囊的封裝技術(shù)。
[0015] 術(shù)語(yǔ)"微囊化"限定了能夠制備由含有活性材料的涂覆材料組成的單個(gè)微粒的所 有技術(shù)。
[0016] 術(shù)語(yǔ)"微膠囊"意味著其直徑為1至1000微米的實(shí)體。術(shù)語(yǔ)"納米膠囊"保留用于尺 寸小于1微米的膠囊。
[0017] 被封裝的物質(zhì)可以是為細(xì)碎(divise)固體的微細(xì)粒子形式、液體形式或氣態(tài)化合 物形式。該微膠囊能夠保持封裝物質(zhì)處于細(xì)碎狀態(tài)，并在所需條件下釋放該物質(zhì)。
[0018] 通過(guò)微囊化獲得的微?？梢跃哂袃煞N類型的不同形貌： 微球，其是由連續(xù)的大分子或脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)組成的粒子，所述大分子或脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成了該 活性材料在其中細(xì)分散的基質(zhì)。后者可以為固體微細(xì)粒子形式或?yàn)槿芤阂旱涡问剑?微膠囊，其是由涂覆材料的連續(xù)固體殼所包圍的液體或固體活性材料的核組成的儲(chǔ)器 粒子。
[0019] 各種微囊化方法可以按照不同的標(biāo)準(zhǔn)分類。R i c h a r d和B e η 〇 i t (Microencapsulation, 2000, Techniques de l'Ingenieur [Techniques of the Engineer]，J2210，1-20)提出了分類封裝方法的四種不同方式： ?根據(jù)是否使用有機(jī)溶劑來(lái)分類該方法，一些技術(shù)如復(fù)凝聚法使用超臨界流體， ?分散介質(zhì)的性質(zhì)也可以用作分類的基礎(chǔ):其可以是液體(界面縮聚、凝聚）、氣態(tài)(噴 霧干燥、流化床涂覆)或超臨界狀態(tài)(相分離）， ?用于獲得膠囊的化合物所述的類別也能分類該封裝方式:可以使用預(yù)先形成的聚合 物(凝聚）、脂質(zhì)(噴霧凍凝)或單體(界面縮聚、在分散介質(zhì)中的聚合）， ?最后，后者的分類基于由此進(jìn)行微囊化的成分的性質(zhì):物理化學(xué)方法與化學(xué)方法和 機(jī)械方法區(qū)分開(kāi)來(lái)。
[0020] 按照方法的性質(zhì)，各種封裝方法概括在下面給出的表中（Finch and Bodmeier, 2005, Microencapsulation, ffiley-VCH verlag GmbH & Co, KGa, WeinheimlO.1002/ 14356007.al6_575)〇
[0021 ]由于機(jī)械方法能夠僅獲得微球，通常通過(guò)物理化學(xué)法或化學(xué)法獲得微膠囊。這些 方法需要使用預(yù)先形成的涂覆劑如聚合物或單體(其經(jīng)由特定的聚合機(jī)理原位形成該涂覆 材料)。
[0022] 按照下文中限定的本發(fā)明，該微膠囊以及能夠獲得該微膠囊的方法與現(xiàn)有技術(shù)相 比具有不含任何聚合物或任何揮發(fā)性有機(jī)溶劑以及不涉及溫度循環(huán)的優(yōu)點(diǎn)。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"揮發(fā)性溶劑"意在指任何被視為不穩(wěn)定的溶劑，即具有嚴(yán)格低 于100°C的沸點(diǎn)。以此類推，具有高于或等于100°C的沸點(diǎn)的任何溶劑按照本發(fā)明將被視為 非揮發(fā)性的。
[0024] 在大多數(shù)微囊化應(yīng)用的情況下，活性物質(zhì)首先在微膠囊的核中保持和受保護(hù)一段 規(guī)定的時(shí)間，其次按照特定的釋放速率通過(guò)膜逐漸釋放，或一次性大量釋放。在這種情況 下，通過(guò)確保特定釋放的過(guò)程來(lái)觸發(fā)該釋放。
[0025] 本發(fā)明在本文中提出要解決的問(wèn)題由此在于涉及能夠含有至少一種刺激性活性 成分，特別是類維生素 A的物理和化學(xué)穩(wěn)定的組合物，所述刺激性活性成分用于治療皮膚病 癥，更特別為痤瘡，所述活性成分為溶解形式，本發(fā)明的組合物能夠改善該活性成分的耐受 性，同時(shí)易于使用并可以像對(duì)化妝品一樣施用于可能受病癥影響的身體的任何區(qū)域。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"物理穩(wěn)定性"意在指其物理性質(zhì)如感官性質(zhì)、微膠囊尺寸、pH和 粘度隨時(shí)間推移和在不同溫度條件下穩(wěn)定的組合物:4°C、環(huán)境溫度、40°C。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"化學(xué)穩(wěn)定性"指的是其中活性成分隨時(shí)間推移化學(xué)穩(wěn)定的組合 物，不論溫度條件如何:4°C、室溫、40 °C。
[0028]術(shù)語(yǔ)"環(huán)境溫度"意在指15至25 °C的溫度。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明，該刺激性活性成分，優(yōu)選類維生素 A，在穩(wěn)定組合物中必須為溶解形 式。例如，許多類維生素 A常常出現(xiàn)溶解困難。本發(fā)明的類維生素 A，特別是優(yōu)先使用的類維 生素 A，具有低溶解度，因此限制了將它們混入前述專利中提及的載體，并且難以獲得穩(wěn)定 的組合物。此外，向外用制劑中添加增溶劑常常提高了該制劑的刺激性。
[0030] 為了改善刺激性活性成分，特別是類維生素 A的耐受性，以及該活性劑在用于皮膚 施用的水性制劑中的穩(wěn)定性，
【申請(qǐng)人】已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，可以改變活性成分溶解介質(zhì)與 水相之間的界面結(jié)構(gòu)的組合物可以影響該組合物中活性成分的穩(wěn)定性和耐受性。在本發(fā)明 中，該活性成分溶解在脂質(zhì)微膠囊的油質(zhì)核中。
[0031] 術(shù)語(yǔ)"脂質(zhì)微膠囊"意在指微米尺寸（即具有大于一微米的尺寸）的囊泡體系，由包 圍油質(zhì)核的非聚合脂質(zhì)殼組成，所述油質(zhì)核在環(huán)境溫度下是液體或半液體。
[0032] 術(shù)語(yǔ)"油質(zhì)核"或"脂質(zhì)內(nèi)部相"意在指微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊的內(nèi)部相，其含有不 與水混溶的親脂性溶劑。
[0033] 本發(fā)明由此涉及微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊的制劑，其可以改善皮膚病癥、特別是痤 瘡的治療中刺激性活性成分、特別是類維生素 A的的皮膚耐受性。
[0034]本發(fā)明的微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊的的油質(zhì)核是親脂性的，能夠以更大的量溶解疏 水性活性成分。
[0035] 本發(fā)明是在不使用通常用于形成殼的揮發(fā)性有機(jī)溶劑的情況下使用微米尺寸的 脂質(zhì)微膠囊的體系，由此限制了毒性和不耐受性(特別是刺激的不耐受性)的風(fēng)險(xiǎn)。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明，該組合物包含微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊，并且不包含脂質(zhì)微球。相反， 脂質(zhì)微球是基質(zhì)粒子，即其全部質(zhì)量在環(huán)境溫度下為固體的粒子。當(dāng)微球含有可接受藥用 活性成分時(shí)，其細(xì)分散或溶解在該固體基質(zhì)中。本發(fā)明的微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊是其核由 一種或多種脂肪物質(zhì)組成的粒子，所述脂肪物質(zhì)在環(huán)境溫度下是液體或半液體，溶解的活 性成分優(yōu)選在其中，并且其殼是脂質(zhì)的且其性質(zhì)是非聚合物的。事實(shí)上，本發(fā)明的微米尺寸 的脂質(zhì)微膠囊不需要聚合物，因此無(wú)需原位聚合。
[0037]
【申請(qǐng)人】因此令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了不需要使用聚合物或揮發(fā)性有機(jī)溶劑并能夠以溶 解形式包含至少一種刺激性活性成分、優(yōu)選類維生素 A的微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊。
[0038] 由此，微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊能夠確保溶解形式的至少一種刺激性活性成分(優(yōu) 選類維生素 A)在該脂質(zhì)微膠囊中的穩(wěn)定性，以及獲自這些微膠囊的組合物的良好耐受性。
[0039] 本發(fā)明的組合物還可以促進(jìn)該活性劑的透皮給藥，其可用于治療皮膚病，特別是 座瘡。
[0040] 本發(fā)明的第一主題因此是含有內(nèi)部油相和獲自至少一種選自兩親性脂質(zhì)的脂質(zhì) 化合物的非聚合物殼的微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊。
[0041 ]本發(fā)明的微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊優(yōu)選含有溶解在該內(nèi)部油相中的刺激性活性成 分。
[0042] 換句話說(shuō)，本發(fā)明的微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊優(yōu)選由以下組成： -獲自至少一種脂質(zhì)化合物的非聚合物殼;和 -至少一種所述類維生素 A溶解于其中的油質(zhì)核； -至少一種刺激性活性成分，優(yōu)選類維生素 A。
[0043] 本發(fā)明特別涉及在沒(méi)有揮發(fā)性有機(jī)溶劑的情況下制得的微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊。
[0044] 本發(fā)明的一個(gè)主題還是由分散在水相中的微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊組成的初乳劑。
[0045] 術(shù)語(yǔ)"初乳劑"由此意在指由分散在連續(xù)水相中的具有固體或半固體界面的微米 尺寸脂質(zhì)微膠囊組成的脂質(zhì)體系，所述微膠囊含有溶解的刺激性活性成分、特別是類維生 素 A優(yōu)選在其中的油質(zhì)核，以及獲自脂質(zhì)化合物的殼，所述殼在內(nèi)部油相與連續(xù)水相之間構(gòu) 成半固體或固體界面。這種初乳劑因此是水包油乳液。
[0046] 所述本發(fā)明的水包油初乳劑可以摻入可接受藥用載體，如凝膠、溶液或乳液，例如 霜?jiǎng)┗蛳磩?br>[0047] 本發(fā)明由此還涉及一種組合物，特別是一種藥物組合物，所述組合物在可接受藥 用載體中包含本發(fā)明的初乳劑。
[0048] 本發(fā)明由此涉及一種藥物組合物，所述組合物在可接受藥用載體中包含由微米尺 寸的脂質(zhì)微膠囊組成的初乳劑，所述脂質(zhì)微膠囊優(yōu)選由以下成分組成： -獲自至少一種脂質(zhì)化合物的非聚合物殼； -類維生素 A溶解在其中的至少一種油質(zhì)核； -至少一種刺激性活性成分、優(yōu)選類維生素 A， 所述微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊分散在水相中。
[0049] 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"組合物"由此意在指摻入可接受藥用載體，如可以形成凝膠、溶 液或乳液形式的組合物(例如霜?jiǎng)┗蚩蓢婌F或不可噴霧的洗劑）的賦形劑或賦形劑的混合 物中的初乳劑。
[0050] 本發(fā)明的組合物的優(yōu)點(diǎn)在于是物理和化學(xué)穩(wěn)定的。
[0051] 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊"意在指其尺寸優(yōu)選為1微米至100微米 的脂質(zhì)微體系。
[0052]按照一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，該脂質(zhì)微膠囊的50%具有1至80微米和優(yōu)選1至50微米的 至少一個(gè)平均尺寸。在一個(gè)特別優(yōu)選的方式中，本發(fā)明的微膠囊具有1至20微米的平均尺 寸。
[0053]微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊以該組合物總重量的0.1重量%至30重量％、優(yōu)選0.5重量％ 至20重量%和更特別1重量%至10重量%的量存在于本發(fā)明的組合物中。
[0054] 該微膠囊各自由在環(huán)境溫度下為液體或半液體，優(yōu)選含有該活性成分的核，以及 獲自至少一種脂質(zhì)化合物的殼組成。
[0055] 現(xiàn)有技術(shù)(US 8 057 823、FR 2 805 761 和W02011/036234)提出了含有磷脂酰膽 堿的脂質(zhì)膠囊，但是所述膠囊具有納米尺寸，并且為了生產(chǎn)它們，需要系統(tǒng)性存在至少一種 親水性非離子助表面活性劑，其是脂肪醇和脂肪酸的氧乙烯化衍生物。
[0056] 與現(xiàn)有技術(shù)相反，本發(fā)明涉及僅含有磷脂酰膽堿而不含有任何其它附加的親脂性 或親水性助表面活性劑的微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊。
[0057] 封裝在環(huán)境溫度下為液體或半液體的油質(zhì)核的殼優(yōu)選由非聚合物材料組成，其在 環(huán)境溫度下為剛性，其轉(zhuǎn)變溫度或熔點(diǎn)較高。為了在環(huán)境溫度下為剛性，該轉(zhuǎn)變溫度或熔點(diǎn) 必須大于35°C、優(yōu)選大于40°C、理想地大于45°C。
[0058]在本發(fā)明的微膠囊中，該殼由至少一種兩親型脂質(zhì)化合物組成。優(yōu)選地，該殼僅由 一種脂質(zhì)化合物組成，所述脂質(zhì)化合物有利地選自兩親性脂質(zhì)。更優(yōu)選地，該脂質(zhì)化合物選 自磷脂類，更具體為磷脂酰膽堿或卵磷脂。磷脂酰膽堿或卵磷脂顯示出與皮膚的良好相容 性，并具有非常低的刺激性潛力。
[0059] 作為可以使用的卵磷脂，特別可以提及天然的或合成的或衍生的大豆或雞蛋卵磷 月旨。第一類型的卵磷脂是磷脂酰膽堿(PC)。存在其它類型的卵磷脂，包括磷脂酰甘油、磷脂 酰肌醇、鞘磷脂和磷脂酰乙醇胺。
[0060] 在具有大于35°C的轉(zhuǎn)變溫度的卵磷脂中，更特別可以提及二棕櫚酰磷脂酰膽堿 (dipalmitoylphosphatidylcholine) (DPPC)、二硬脂酰磷脂酰膽堿 (distearoylphosphatidylcholine)(DSPC)、二山箭酰磷脂酰膽喊 (dibehenylphosphatidylcholine) (DBPC)、棕櫚酰硬脂酰磷脂酰膽堿 (palmitoylstearoylphosphatidylcholine)(PSPC)、棕櫚酰山箭酰磷脂酰膽堿 (palmitoylbehenylphosphatidylcholine)(PSPC)和硬脂酰山箭酰磷脂酰膽堿 (stearoylbehenylphosphatidylcholine) (SBPC)，以及任何具有脂肪酸及其衍生物的長(zhǎng)鏈 的飽和卵磷脂。
[0061] 特別用于本發(fā)明的卵磷脂在環(huán)境溫度下為固體，這有助于在液體或半液體核周圍 形成半固體界面。這種制劑能夠封裝溶解在油質(zhì)核中的活性成分，更特別為類維生素 A。
[0062] 通過(guò)使用卵磷脂，優(yōu)選氫化卵磷脂，作為唯一的脂質(zhì)化合物，本發(fā)明的微米尺寸的 脂質(zhì)微膠囊在所述內(nèi)部相和水性連續(xù)相之間更特別含有半固體或固體界面。更特別地，根 據(jù)本發(fā)明使用的氫化卵磷脂具有高百分比的飽和磷脂酰膽堿。
[0063]術(shù)語(yǔ)"高百分比"意在指相對(duì)于卵磷脂的總重量大于85%的氫化(或飽和)磷脂酰膽 堿的量。
[0064]作為根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選使用的卵磷脂，可以提及具有大于85%的氫化磷脂酰膽堿含 量的某些氫化卵磷脂，例如由Lipoid公司出售的等級(jí)P100-3的Lipoid ?、等級(jí)90H的 Phospholipon?，由Cargill出售的等級(jí)200 SH的Epikuron?，或由Lucas Meyer出售的 Emulmetik ? 950。優(yōu)選地，用作唯一的脂質(zhì)化合物的卵磷脂是Phospholipon ? 90H，其氫 化磷脂酰膽堿的含量大于90%，其轉(zhuǎn)變溫度為大約54°C。
[0065]包圍如上文定義的液體或半液體核的脂質(zhì)化合物以所述微膠囊總重量的0.01重 量%至10重量％、優(yōu)選0.05重量%至5重量%和更優(yōu)選0.1重量%至1重量%的量存在。
[0066] 本發(fā)明的脂質(zhì)化合物，特別是氫化卵磷脂，本身能夠封裝類維生素 A，這避免了該 活性劑與水相接觸，由此確保其化學(xué)穩(wěn)定性。特別地，該脂質(zhì)微膠囊，特別是殼，不含任何助 表面活性劑，特別是親脂性或親水性助表面活性劑。
[0067] 微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊特別不含有揮發(fā)性有機(jī)溶劑。
[0068] 特別地，微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊不含聚合物。
[0069]本發(fā)明的組合物由此在該微膠囊中優(yōu)選包含至少一種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知具有 刺激性性質(zhì)的活性成分。根據(jù)本發(fā)明可以優(yōu)選使用的刺激性活性成分是類維生素 A?？捎糜?本發(fā)明中的類維生素 A特別包含全反式-維甲酸或維A酸(all-trans-retinoic acid or tretinoin)、13_順式維甲酸或異維A酸（13-cis-retinoic acid or isotretinoin)、阿昔 曲丁(acitretin)、芳維甲酸(arotinoic acid)、視黃醇(retinol)、阿達(dá)帕林(adapalene)、 他扎羅?。╰azarotene)、視黃酸（retinaldehyde)、依曲替酯（etretinate)和專利申請(qǐng)TO 2006/066 978中保護(hù)的化合物如3' 叔丁基-4'-(2-羥基乙氧基)-4' 吡咯烷-1-基-[1， Γ 三聯(lián)苯-4-甲酸或Trifarotene;專利申請(qǐng)F(tuán)R 0512367的化合物，包括2-羥基- 4-[3_羥基-3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸或其對(duì)映體;專 利申請(qǐng)W0 05/56516的化合物，包括4 '-(4-異丙基氨基丁氧基)-3 '-(5，5，8，8-四甲基-5，6， 7，8-四氫萘-2-基)-聯(lián)苯-4-甲酸;專利申請(qǐng)PCT/EP04/014809的化合物，包括4-{3-羥基-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基]-丙-1-炔基}苯甲酸;和專 利申請(qǐng)F(tuán)R 2 861 069的化合物，包括4-[2-(3_叔丁基-4-二乙基氨基苯基)-2-羥基亞胺基 乙氧基]-2-羥基苯甲酸。專利申請(qǐng)W0 2006/066978中保護(hù)的3' 叔丁基-4'-(2-羥基乙氧 基)-4''_吡咯烷-1-基-[1，1'；3'，1'']-三聯(lián)苯-4-甲酸是特別優(yōu)選的。在本專利申請(qǐng)的剩 余部分，3''-叔丁基-4'-(2-羥基乙氧基)-4''_吡咯烷-1-基-[1，1'；3'，1'']-三聯(lián)苯-4-甲 酸，本發(fā)明的優(yōu)選化合物，還將被稱為Tr if arotene。
[0070]本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含該組合物總重量的0.00001重量％至1重量％和優(yōu)選 0.0001重量%至0.5重量％的至少一種類維生素 A，并且本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有該組合物總 重量的0.001重量%至〇. 05重量％的類維生素 A。在本發(fā)明的一種優(yōu)選方式中，該組合物包含 該組合物總重量的0.001重量％至〇 . 05重量％、更優(yōu)選0.003重量％至0.03重量％的 Trifarotene〇
[007?]刺激性活性成分，特別是類維生素 A，更特別是Trifarotene，由此溶解在本發(fā)明的 微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊的核中。所述核，或內(nèi)部油相，包含至少一種在環(huán)境溫度下為液體或 半液體的脂肪物質(zhì)。
[0072] 當(dāng)該微膠囊含有至少一種刺激性活性成分時(shí)，隨后該微膠囊的內(nèi)部相的組成對(duì)該 活性成分的穩(wěn)定性是至關(guān)重要的。當(dāng)然，該內(nèi)部油相必須與要溶解的活性劑相容，并且能夠 溶解活性劑，當(dāng)所述活性劑存在于該微膠囊中時(shí)。
[0073] 術(shù)語(yǔ)"可以溶解該活性劑的相"意在指所述活性成分在其中穩(wěn)定并具有嚴(yán)格大于 〇. i重量%(特別是在環(huán)境溫度下）的溶解度的相。
[0074] 對(duì)本發(fā)明的目的而言，術(shù)語(yǔ)"活性成分在油相中的穩(wěn)定性"意在指該活性成分經(jīng)時(shí) 化學(xué)穩(wěn)定，而不論溫度條件如何:4°C、環(huán)境溫度、40 °C。
[0075]活性成分在油相中的穩(wěn)定性特別通過(guò)連接到UV檢測(cè)器的液相色譜法(HPLC-UV)來(lái) 評(píng)估。
[0076] 對(duì)本發(fā)明的目的而言，術(shù)語(yǔ)"在環(huán)境溫度下為液體或半液體的脂肪物質(zhì)"意在指油 性溶劑。
[0077] 術(shù)語(yǔ)"油性溶劑"意在指在環(huán)境溫度下任何不與水混溶的天然、動(dòng)物或合成來(lái)源的 材料。
[0078]這種內(nèi)部油相由此包含至少一種油性溶劑，選自甘油三酯和含有其的油、礦物油、 脂肪酸酯、羧酸酯、聚氧乙基化脂肪酸、脂肪醇和相應(yīng)的酯、聚乙二醇醚、酰胺或二醇。
[0079] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選方式中，構(gòu)成該內(nèi)部油相的油性溶劑不包含任何未被酯化或 聚乙氧基化的脂肪酸。
[0080] 更特別地，該油性溶劑可以是礦物油、甘油三酯、脂肪酸酯、羧酸酯、脂肪醇或聚乙 二醇醚聚乙二醇醚。
[0081 ]在礦物油中，可以以非限制性方式提及液體石蠟。
[0082]在甘油三酯和含有其的油中，可以以非限制性方式提及辛酸甘油三酯或辛酸/癸 酸甘油三酯，如由St6arineries Dubois公司出售的那些或由或Sasol公司以名稱Miglyol? 810、812和818出售的那些。
[0083]在脂肪酸酯中，可以以非限制性方式提及己二酸二異丙酯，如由Croda公司出售的 商業(yè)產(chǎn)品Crodamol? DA或由Lubrizol公司出售的Schercemol DIA Ester?，或由BASF公 司以名稱Cetiol SN?出售的異壬酸鯨蠟硬脂酯。
[0084] 在羧酸酯中，可以以非限制性方式提及苯甲酸(C12-15)烷基酯，如由Croda公司出售 的商業(yè)產(chǎn)品〇0(^111〇1?八13，或由631^6；1^0886公司以名稱〇3口巧〇190?出售的丙二醇辛酸 酯。
[0085] 在脂肪醇中，可以以非限制性方式提及辛基十二烷醇或辛基十二烷醇辛酸酯。 [0086] 在聚乙二醇醚中，可以以非限制性方式提及由Croda公司以名稱Arlamol PS11E-LQ出售的PPG-15硬脂醚。
[0087] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選方式中，用于該內(nèi)部油相的溶劑是苯甲酸(C12-15)烷基酯、丙 二醇辛酸酯或辛酸/癸酸甘油三酯。
[0088] 在本發(fā)明的另一種優(yōu)選方式中，在活性成分的存在下，作為活性成分的溶劑的優(yōu) 選內(nèi)部油相是己二酸二異丙酯或PPG-15硬脂醚。
[0089] 特別地，本領(lǐng)域技術(shù)人員將根據(jù)要溶解的刺激性活性成分來(lái)選擇合適的油性溶 劑。
[0090] 按照一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，優(yōu)選用于溶解Trifarotene的油性溶劑是己二酸二異丙 酯或PPG-15硬脂醚。
[0091] 同樣，該內(nèi)部油相還可以含有一種或多種非油性助溶劑或其它非揮發(fā)性有機(jī)物類 型的助溶劑，特別是N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基異山梨醇酯或二甲亞砜。
[0092] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選方式中，該內(nèi)部相不需要醇類型的溶劑/助溶劑以溶解該活 性成分。根據(jù)本發(fā)明選擇的溶劑混合物足以在該微膠囊中獲得該活性劑的所需溶解度和穩(wěn) 定性，而無(wú)需求助于任何醇類溶劑。
[0093] 除了這種或這些油性溶劑之外，該內(nèi)部相還可以包含在環(huán)境溫度下為液體或半液 體并且不溶解該活性劑的一種或多種脂肪物質(zhì)。
[0094] 術(shù)語(yǔ)"不溶解該活性劑的脂肪物質(zhì)"意在指該活性成分、優(yōu)選類維生素 A在其中具 有小于或等于0.1%的溶解度的化合物。
[0095]在內(nèi)部油相中，該溶劑將以該內(nèi)部相總重量的50重量%至99.997重量％的量存在； 優(yōu)選以該內(nèi)部相總重量的70重量%至99.997重量%和優(yōu)選95重量%至99.997重量％的量存在。 [0096]在內(nèi)部油相中，任選的助溶劑或脂肪物質(zhì)以該內(nèi)部相總重量的0重量%至50重量°/〇 的量存在;優(yōu)選以該內(nèi)部相總重量的〇. 1重量%至25重量%和優(yōu)選0.5重量%至10重量%的量存 在。
[0097] 除了這種或這些油性溶劑和不能溶解該活性劑的這種或這些脂肪物質(zhì)之外，該內(nèi) 部相還可以包含一種或多種化合物如抗氧化劑或防腐劑。
[0098] 如前所述，本發(fā)明還涉及如上所述的由分散在水相中微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊的組 成的初乳劑。
[0099] 優(yōu)選地，本發(fā)明的水包油類型乳液包含如上所述的微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊，其優(yōu) 選包含溶解在該油質(zhì)核中的刺激性活性成分。
[0100]在本發(fā)明的初乳劑中，該微膠囊的內(nèi)部油相以該初乳劑總重量的〇. 1重量%至5〇重 量%的量、優(yōu)選以該初乳劑總重量的0.5重量%至35重量%的量存在。
[0101] 在本發(fā)明的初乳劑中，內(nèi)部油相與氫化卵磷脂的量之間的比為5至10對(duì)1。優(yōu)選地， 該乳液中的比為6至8對(duì)1，優(yōu)選7對(duì)1。
[0102] 此外，水和內(nèi)部油相之間的比為1.25至5對(duì)1。優(yōu)選地，水和內(nèi)部油相之間的比為2 至4對(duì)1，優(yōu)選2至3對(duì)1。
[0103] 在該初乳劑中，該微膠囊分散在水相中。該連續(xù)水相包含水。這種水可以是脫礦質(zhì) 水、花水或天然泉水或礦泉水。
[0104] 該水可以以該組合物總重量的55重量%至95重量％、優(yōu)選60重量%至95重量％的含量 存在。
[0105] 本發(fā)明的一個(gè)主題由此是一種組合物，特別是藥物組合物，所述組合物包含初乳 劑，所述初乳劑在可接受藥用載體(如凝膠、溶液或乳液）中含有在本發(fā)明上文中限定的微 米尺寸的脂質(zhì)微膠囊，例如霜?jiǎng)┗蛳磩?br>[0106] 當(dāng)可接受藥用載體是凝膠時(shí)，該初乳劑分散在包含至少一種膠凝劑的水相中。這 種膠凝劑可以是纖維素基衍生物，其選自半合成纖維素基膠凝劑。
[0107] 該膠凝劑還可以選自天然樹(shù)膠，特別是黃原膠(例如稱為Satiaxane并由Cargi 11 公司出售）、淀粉及其衍生物、交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物，例如卡波姆，如Carbopol 980或 Carbopol Ultrez 10以及選自其烷基衍生物，例如丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯的共聚 物，如Carbopol ETD2020、Pemulen TRl、Pemulen TR2,羧基乙烯基聚合物、聚乙烯基吡略燒 酮及其衍生物，以及聚乙烯醇。該膠凝劑還可以選自乳化聚合物如由聚丙烯酰胺/C13-C14 異鏈烷烴/laureth-7混合物組成的Sepigel 305,或Simulgel ? 600PHA或Sepineo ? P600,即鈉丙烯?；谆；撬徕c共聚物/異十六烷/聚山梨醇酯80。這兩種產(chǎn)品均由 SEPPIC公司出售。
[0108] 當(dāng)該可接受藥用載體是溶液時(shí)，該初乳劑分散在由水相組成的載體中。
[0109] 術(shù)語(yǔ)"構(gòu)成該可接受藥用載體的水相"意在指在本發(fā)明中如上文所定義的任何水 相。
[0110] 當(dāng)該可接受藥用載體是霜?jiǎng)┗蛳磩r(shí)，該初乳劑分散在由水相和任選包含至少一 種表面活性劑或乳化劑的脂肪相組成的載體中。
[0111]在霜?jiǎng)┗蛳磩┬问降乃幬镙d體的情況下，本發(fā)明的組合物由此包含脂肪相。這種 脂肪相可以包含例如植物油、礦物油、動(dòng)物油、合成油或硅酮油及其混合物。
[0112] 優(yōu)選地，當(dāng)本發(fā)明的組合物的載體是霜?jiǎng)┗蛳磩r(shí)，該乳液為水包油(0/W)乳液形 式。這種乳液可以包含或不包含至少一種乳化劑。
[0113] 本發(fā)明的霜?jiǎng)┗蛳磩┮部梢园唷?br>[0114] 術(shù)語(yǔ)"單獨(dú)或在乳液中構(gòu)成該可接受藥用載體的水相"意在指如本發(fā)明中上文所 限定的任何水相。
[0115] 在該初乳劑或可接受藥用載體中，本發(fā)明的組合物還可以含有添加劑或添加劑的 組合，如： -防腐劑； -親滲透劑(pro-penetrant); -穩(wěn)定劑； -保濕劑； -濕度調(diào)節(jié)劑； -pH調(diào)節(jié)劑； -滲透壓改性劑； -螯合劑； -UV-A和UV-B遮光劑； -和抗氧化劑。
[0116] 毋庸置疑，本領(lǐng)域技術(shù)人員將小心地選擇要添加到這些組合物中的可接受藥用載 體(特別是水相、脂肪相、乳化劑以及任選化合物)的成分，以使得本質(zhì)上與本發(fā)明相關(guān)的有 利性質(zhì)不會(huì)或基本不會(huì)受到所述成分的選擇的不利影響。
[0117] 本發(fā)明的組合物由此在相對(duì)該組合物總重量的重量基礎(chǔ)上在可接受藥用載體中 包含由以下成分組成的微膠囊： a) 獲自0.01%至10%的脂質(zhì)化合物的非聚合物殼，所述脂質(zhì)化合物選自兩親性脂質(zhì)； b) 由0.1%至50%的在環(huán)境溫度下為液體或半液體的脂肪物質(zhì)組成的油質(zhì)核； c) 0.00001%至0.3%的至少一種類維生素 A。
[0118] 本發(fā)明的組合物由此在相對(duì)該組合物總重量的重量基礎(chǔ)上在可接受藥用載體中 優(yōu)選包含由以下成分組成的微膠囊： a) 0.1%至5%的選自兩親性脂質(zhì)的脂質(zhì)化合物，優(yōu)選氫化卵磷脂； b) l%至30%的在環(huán)境溫度下為液體或半液體的脂肪物質(zhì)，優(yōu)選脂肪酸酯或聚乙二醇醚； c) 0 · 00001%至0 · 1%的至少一種類維生素 A，優(yōu)選Trifarotene。
[0119] 按照這種優(yōu)選實(shí)施方案，該組合物可以包含1%至20重量％的在環(huán)境溫度下為液體 或半液體的脂肪物質(zhì)，優(yōu)選脂肪酸酯或聚乙二醇醚。
[0120] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該組合物在相對(duì)該組合物總重量的重量基礎(chǔ)上 在可接受藥用載體中包含： a) 0.1%至5%、特別是0.1%至1%的具有大于85%的氫化磷脂酰膽堿含量的氫化卵磷脂； b) l%至30%、特別是1%至5%的脂肪酸酯或聚乙二醇醚； c)0·001%至Ο·03%的Trifarotene 〇
[0121] 根據(jù)本發(fā)明可以使用的藥物組合物意在治療皮膚，并且可以局部、腸胃外或口服 給藥。
[0122] 經(jīng)由口服途徑，藥物組合物可以是液體或糊劑形式，更特別為凝膠膠囊、包衣片劑 或糖漿劑的形式。
[0123] 經(jīng)由胃腸外途徑，該組合物可以是用于灌注或用于注射的混懸劑的形式。
[0124] 優(yōu)選地，該組合物為適于局部給藥的形式。術(shù)語(yǔ)"經(jīng)由局部途徑"意在指施用于皮 膚、粘膜、頭發(fā)或頭皮。
[0125] 經(jīng)由局部途徑，該組合物可以為液體或糊劑形式，更特別為霜?jiǎng)?、乳劑、?rùn)發(fā)油、浸 漬墊、合成皂、濕巾、凝膠、噴霧、泡沫、洗劑、棒、洗發(fā)劑或洗滌底物的形式。
[0126] 本發(fā)明的一個(gè)主題還是制備本發(fā)明的組合物的方法。優(yōu)選地，本發(fā)明的一個(gè)主題 是制備包含至少一種類維生素 Α、優(yōu)選Trifarotene的組合物的方法。
[0127] 本發(fā)明的方法不涉及通過(guò)相轉(zhuǎn)化溫度(PIT)(特別用在專利FR 2 805 761和FR 2 840 531中）表征的相轉(zhuǎn)化現(xiàn)象，并因此不需要溫度的升高和降低循環(huán)。
[0128] 本發(fā)明的方法不使用高壓均化器(ΗΡΗ)，并且因此不需要預(yù)均化步驟。
[0129] 本發(fā)明的方法的優(yōu)點(diǎn)因此在于同時(shí)不具有連續(xù)的加熱與冷卻循環(huán)、不使用揮發(fā)性 有機(jī)溶劑和聚合物、并且不需要乳液膠凝步驟或預(yù)均化步驟。
[0130] 如上所述的按照本發(fā)明提出并建議用于制造微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊的方法使用 能夠進(jìn)行高剪切乳化的設(shè)備。
[0131 ] 可以使用各種設(shè)備，例如高剪切轉(zhuǎn)子/定子型混合器，如Polytron(Kinematica)或 Magic Lab(Ika)。以同樣替代轉(zhuǎn)子/定子的方式，可以用例如Branson探頭使用超聲處理。無(wú) 論使用何種類型的設(shè)備，該方法包括制造初乳劑，其隨后在可接受藥用載體中稀釋。
[0132] 這種初乳劑能夠改變引入氫化卵磷脂的模式，其可以完全引入到油相中（100%油 相)或完全引入到水相中（100%水相)或以不同比例，例如50/50比引入到油相和水相中。
[0133] 1 -制備初乳劑： 初乳劑的制造包括3個(gè)步驟： ?制備水相 ?制備油相 ?混合水相與油相。
[0134] 水相的制備和油相的制備可以取決于氫化卵磷脂的分散模式的選擇： ? 100%在水相中，或 ? 100%在油相中，或 ? 50/50%水相/油相。
[0135] a)制備具有脂質(zhì)化合物、優(yōu)選氫化卵磷脂在水相中100%分散的初乳劑： 制備水相： 在適于含有所有初乳劑的容器中，使用高剪切轉(zhuǎn)子/定子型混合器如Ultra Turrax (Ika)、Polytron(Kinematica)或Magic Lab(Ika)，米用5000至 10 000 rpm的攬摔將所用的 脂質(zhì)化合物(優(yōu)選氫化卵磷脂)分散在加熱至大約75°C的所有水相中一段規(guī)定的時(shí)間，該時(shí) 間不超過(guò)30分鐘?？梢韵蛟撓嘀屑尤敕栏瘎┖涂寡趸瘎?。
[0136] 制備油相： 活性成分，如果存在的話，在合適的容器中并使用磁力棒溶解在加熱至大約75°C的內(nèi) 部油相中，所述油相尤其包含用于溶解該活性成分的油。防腐劑和抗氧化劑可以在活性成 分已經(jīng)溶解之后加入到該相中。
[0137] b)制備具有脂質(zhì)化合物、優(yōu)選氫化卵磷脂在油相中100%分散的初乳劑： 制備水相： 在適于含有所有初乳劑的容器中，將所有水相加熱至75°C。可以向該相中加入防腐劑 和抗氧化劑。
[0138] 制備油相： 活性成分，如果存在的話，在合適的容器中并使用磁力棒溶解在加熱至大約75°C的內(nèi) 部油相中，所述油相尤其包含用于溶解該活性成分的油。防腐劑和抗氧化劑可以在活性成 分已經(jīng)溶解之后加入到該相中。使用高剪切轉(zhuǎn)子/定子型混合器如Ultra Turrax(Ika)或 Polytron(Kinematica)，采用5000至10 000 rpm的攪拌將所用的脂質(zhì)化合物(優(yōu)選氫化卵 磷脂)分散在仍處于大約75°C下的該油相中一段規(guī)定的時(shí)間，該時(shí)間不超過(guò)30分鐘。
[0139] c)制備具有50%的脂質(zhì)化合物、優(yōu)選氫化卵磷脂分散在水相中和50%在油相中的初 乳劑： 制備水相： 在適于含有所有初乳劑的容器中，將所有水相加熱至大約75°C。使用高剪切轉(zhuǎn)子/定子 型混合器如1111:抑1\11^^1(11^)、？〇171：1'〇11(1(;[1161]1&1:;^&)或]\^8；[(3 1^13(11^)，米用5000至10 000 rpm的攪拌將大約一半的所用脂質(zhì)化合物(優(yōu)選氫化卵磷脂)分散在該水相中一段規(guī)定 的時(shí)間，該時(shí)間不超過(guò)30分鐘。可以向該相中加入防腐劑和抗氧化劑。
[0140] 制備油相： 活性成分，如果存在的話，在合適的容器中并使用磁力棒溶解在加熱至大約75°C的內(nèi) 部油相中，所述油相尤其包含用于溶解該活性成分的油。使用高剪切轉(zhuǎn)子/定子型混合器如 Ultra Turrax(Ika)或Polytron(Kinematica)，米用5000至 10 000 rpm的攬摔將另一部分 的脂質(zhì)化合物(優(yōu)選氫化卵磷脂)分散在仍處于大約75°C下的該油相中一段規(guī)定的時(shí)間，該 時(shí)間不超過(guò)30分鐘。防腐劑和抗氧化劑可以在活性成分已經(jīng)溶解之后加入到該相中。
[0141] 一旦已經(jīng)制備了水相和油相，通過(guò)將油相并入水相來(lái)混合它們。該程序取決于所 用設(shè)備的類型。三種類型的設(shè)備優(yōu)選用于混合這兩相，獲得本發(fā)明的初乳劑:采用Polytron 的工藝、采用Magic Lab的工藝和采用超聲探頭的工藝。根據(jù)攪拌器的各種類型，如所述那 樣制造乳液： ?采用在75°C下的溫度調(diào)節(jié)的采用Polytron的工藝： -在5000至10 000 rpm的攪拌下將油相輕輕地?fù)饺氲剿嗌稀?-一旦實(shí)現(xiàn)摻入，在更高速度下攪拌最少30分鐘。 ?采用在75°C下的溫度調(diào)節(jié)的采用Magic Lab的工藝： -如果脂質(zhì)化合物(優(yōu)選氫化卵磷脂）1〇〇%分散在該脂肪相中的話，在以小于16 000 rpm的速度攪拌下在該設(shè)備中同時(shí)并入水相和油相。 -如果脂質(zhì)化合物(優(yōu)選氫化卵磷脂）100%分散在該水相中的話，在以小于16 000 rpm 的速度攪拌下將油相摻入已經(jīng)存在于該設(shè)備中的水相上。 -一旦實(shí)現(xiàn)摻入，使混合物循環(huán)直到其回到環(huán)境溫度。 ?采用固定低于50°C的溫度調(diào)節(jié)的采用超聲探頭的工藝： -在固定在80微米的超聲振幅下，快速地將油相摻入到水相上， -將混合物置于這些條件下數(shù)十秒。
[0142] 2 -制備本發(fā)明的最終組合物 隨后將之前獲得的初乳劑引入到先前制備的溶液、霜?jiǎng)⑾磩┗蚰z類型的可接受藥 用載體中。
[0143] 在主要僅含有水和膠凝劑的凝膠的情況下，在初乳劑的制造結(jié)束時(shí)瞬時(shí)進(jìn)行膠凝 步驟： -取出預(yù)定量的初乳劑，并 -在柔和的攪拌下輕輕地將其摻入先前制備的凝膠中。
[0144] 可以使用連接到IKA或Rayneri類型的攪拌馬達(dá)上的反絮凝槳葉來(lái)產(chǎn)生該攪拌。柔 和攪拌對(duì)應(yīng)于能夠在20分鐘后獲得均勻凝膠而不產(chǎn)生制劑的過(guò)度充氣的速度，例如大約 200 rpm的速度。
[0145] 或者，為了制備本發(fā)明的凝膠類型的組合物，可以取出一定量的初乳劑，并隨后在 一部分水中稀釋。該混合物隨后通過(guò)添加膠凝劑來(lái)增稠。
[0146] 用于制備本發(fā)明的組合物的方法包括下列步驟： (i) 通過(guò)以下方法制備該初乳劑： (a) 在環(huán)境溫度下為液體或半液體的脂肪物質(zhì)中溶解該活性成分(如果存在的話）以獲 得該油相； (b) 制備水相； (c) 在(a)中獲得的油相中或在(b)中獲得的水相中或部分在各油相和水相中分散該脂 質(zhì)化合物； (d) 將兩個(gè)油相和水相分別加熱至大約75°C ; (e) 在攪拌下混合步驟(d)結(jié)束時(shí)獲得的油相和水相； (ii) 將先前步驟中獲得的該組合物并入可接受藥用載體。
[0147] 由此，
【申請(qǐng)人】令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)化合物(更特別為氫化卵磷脂）的引入模式對(duì) 分散在可接受藥用載體中的微膠囊的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性有影響。
[0148] 按照本發(fā)明，如上所述，該微膠囊和獲得它們的方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有使用替 代使用溫度提高與降低循環(huán)或高壓均化器的方法的方法。
[0149] 優(yōu)選地，根據(jù)所選油質(zhì)核的性質(zhì)將該脂質(zhì)化合物100%引入到油相中，或100%引入 到水相中，以便在該微膠囊中在其中溶解該活性成分，特別是Trifarotene。
[0150] 更優(yōu)選地，根據(jù)所選油質(zhì)核的性質(zhì)將氫化卵磷脂100%引入到油相中，或100%引入 到水相中，以便在該微膠囊中在其中溶解Trifarotene。
[0151] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選方式中，優(yōu)選的設(shè)備是Magic Lab。
[0152] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選方式中，在使用酸酯和甘油三酯類型的油性溶劑(例如己二 酸二異丙酯）的情況下，該脂質(zhì)化合物、更優(yōu)選該氫化卵磷脂的優(yōu)選分散模式是100%在脂肪 相中。
[0153] 在本發(fā)明的另一種優(yōu)選方式中，在使用聚乙二醇醚類型的油性溶劑(例如PPG-15 硬脂醚)的情況下，該脂質(zhì)化合物、更優(yōu)選該氫化卵磷脂的優(yōu)選分散模式是100%在水相中。
[0154] 特別地，本領(lǐng)域技術(shù)人員將根據(jù)待溶解的刺激性活性成分（當(dāng)其存在時(shí))選擇合適 的油性溶劑，并由此選擇該脂質(zhì)化合物的分散模式。
[0155] 在優(yōu)選方式之一中，制備本發(fā)明的組合物的方法包括下列步驟： (i)通過(guò)以下方法制備該初乳劑： a) 在內(nèi)部油相或油質(zhì)核中溶解該活性成分(如果存在的話)并在加熱至75°C的相同油 相中分散該脂質(zhì)化合物，特別是該氫化卵磷脂； b) 制備水相，加熱至75°C; c) 在速度小于16 000 rpm的攪拌下在該設(shè)備中同時(shí)并入水相和油相； d) -旦已經(jīng)實(shí)現(xiàn)并入，令該混合物循環(huán)直到其返回環(huán)境溫度； (i i )將該初乳劑并入可接受藥用載體。
[0156] 在優(yōu)選方式之一中，制備本發(fā)明的組合物的方法包括下列步驟： (i)通過(guò)以下方法制備該初乳劑： a) 在加熱至75°C的內(nèi)部油相或油質(zhì)核中溶解該活性成分(如果存在的話）； b) 在加熱至75°C的水相中分散該脂質(zhì)化合物，特別是該氫化卵磷脂； c) 在速度小于16 000 rpm的攪拌下將油相并入到已經(jīng)存在于該設(shè)備中的水相上； d) -旦已經(jīng)實(shí)現(xiàn)并入，令該混合物循環(huán)直到其返回環(huán)境溫度； (i i )將該初乳劑并入可接受藥用載體。
[0157] 優(yōu)選地，這些制備方法在不存在揮發(fā)性有機(jī)溶劑的情況下進(jìn)行。
[0158] 本發(fā)明的組合物可以用作藥物。
[0159] 特別地，本發(fā)明的主題還是如先前所限定的組合物，其用于治療如下限定的皮膚 病，特別是人類皮膚病： 1) 與涉及細(xì)胞分化和增殖的角化癥相關(guān)的皮膚病，特別是用于治療尋常痤瘡、粉刺性 痤瘡、多形性痤瘡、紅斑痤瘡、結(jié)囊性痤瘡、聚合性痤瘡、老年性痤瘡、繼發(fā)性痤瘡如日光性 痤瘡、藥物性痤瘡或職業(yè)性痤瘡； 2) 角化癥，特別是魚鱗病、魚鱗病樣癥狀、板層狀魚鱗病、達(dá)里埃氏病、掌跖角化病、粘 膜白斑病、毛發(fā)紅糠疹和粘膜白斑樣癥狀、皮膚或粘膜（口腔)扁平苔蘚； 3) 具有炎性免疫變應(yīng)性成分的皮膚病，具有或不具有細(xì)胞增殖障礙，特別是所有形式 的牛皮癬，無(wú)論皮膚、粘膜或指甲，甚至銀肩病性關(guān)節(jié)炎，或特應(yīng)性皮炎和各種形式的濕疹； 4) 暴露于UV輻射造成的皮膚疾病，并用于修復(fù)或?qū)蛊つw老化，無(wú)論其是光引發(fā)老化 或時(shí)程老化，或用于減輕光化性角化病和色素沉著，或與時(shí)程老化或光化性老化相關(guān)的任 何病理狀態(tài)，如干燥病、色素沉著和皺紋； 5) 與良性皮膚或表皮增生相關(guān)的癥狀，無(wú)論是或不是病毒來(lái)源的，如尋常疣、扁平疣、 傳染性軟疣和疣狀表皮發(fā)育不良，或口腔或菜花狀乳頭瘤病； 6) 皮膚疾病如免疫皮膚疾病，例如紅斑狼瘡、大皰性免疫疾病和膠原病，如硬皮?。?7) 局部或系統(tǒng)皮質(zhì)激素誘發(fā)的表皮和/或真皮萎縮的皮膚紅斑，或任何其它形式的皮 膚萎縮； 8) 愈合障礙，或用于防止或修復(fù)妊娠紋，或用于促進(jìn)愈合； 9) 用于治療皮膚水平的真菌來(lái)源的任何疾病，如腳癬和花斑癬； 10) 色素沉著障礙，如色素沉著過(guò)度、黑斑病、色素沉著不足或白癜風(fēng)； 11) 皮膚或粘膜癌性或癌前期的癥狀，如光化性角化病、博溫氏病、原位癌、角化棘皮瘤 和皮膚癌，如基底細(xì)胞癌(BCC)、鱗狀細(xì)胞癌(SCC)和皮膚淋巴瘤如T細(xì)胞淋巴瘤。
[0160] 優(yōu)選地，本發(fā)明涉及組合物，其用于治療痤瘡、魚鱗病、魚鱗病樣癥狀、掌跖角化病 或牛皮癬。
[0161] 換句話說(shuō)，本發(fā)明涉及本發(fā)明的組合物，其在先前限定的皮膚病，特別是人類皮膚 病的治療中用作藥物。
[0162] 以特別優(yōu)選的方式，本發(fā)明的組合物將包含用于治療痤瘡、魚鱗病、魚鱗病樣癥 狀、掌妬角化病或牛皮癬的Trifarotene。
[0163] 特別地，本發(fā)明涉及本發(fā)明的組合物用于治療先前限定的皮膚病，特別是人類皮 膚病的用途。特別地，該組合物用于治療痤瘡、魚鱗病、魚鱗病樣癥狀、掌跖角化病或牛皮 癬。
[0164] 現(xiàn)在將給出包含類維生素 A的各種組合物制劑作為說(shuō)明，不具有限制性。
[0165]實(shí)施例1:各種油相中Trifarotene的溶解度數(shù)據(jù) 該預(yù)制劑研究的目的是尋找Trifarotene在其中具有大于0.1重量%的溶解度并且化學(xué) 穩(wěn)定的溶解油相。
[0166] 通過(guò)連接到UV檢測(cè)器的液相色譜法(HPLC-UV)來(lái)評(píng)估該活性劑的穩(wěn)定性。_^
AT環(huán)境溫度。
[0167] 遵循該溶解度和穩(wěn)定性研究的結(jié)果，要注意的是，丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂 酸酯、己二酸二異丙酯、PPG-15硬脂醚和聚乙二醇油酸酯適于溶解Trifarotene。
[0168] 遵循這些結(jié)果，己二酸二異丙酯和PPG-15硬脂醚是在可接受藥用載體中獲得所需 濃度的Trifarotene的優(yōu)選溶劑。
[0169] 實(shí)施例2:在可接受藥用載體中稀釋之前含有安慰劑脂質(zhì)微膠囊的初乳劑A至G的 組成 通過(guò)使用先前提及的制備方法并按照本說(shuō)明書中先前所限定的氫化卵磷脂的分散模 式，制備具有油質(zhì)核的脂質(zhì)微膠囊，所述油質(zhì)核含有油或油的混合物。
[0170] 含有此類微膠囊的初乳劑A至G的組成因此如下：
[0171] 實(shí)施例3:在可接受藥用載體中稀釋之前含有包含Trifarotene的脂質(zhì)微膠囊的初 乳劑A1和B1的組成 通過(guò)使用先前提及的制備方法并按照本說(shuō)明書中先前所限定的氫化卵磷脂分散模式， 制備脂質(zhì)微膠囊，并在油質(zhì)核中含有溶解在溶劑油或溶劑油混合物中的Trifarotene。
[0172] 優(yōu)選使用己二酸二異丙酯或PPG-15硬脂醚作為Trifarotene的溶劑來(lái)制備該初乳 劑。
[0173] 該初乳劑A1和B1的組成因此如下：
[0174] 實(shí)施例4:根據(jù)三種方法獲得并具有不同的氫化卵磷脂分散模式的實(shí)施例3的組成 A1的初乳劑的表征 對(duì)在其原始包裝中的制劑進(jìn)行宏觀觀察。
[0175] 無(wú)論設(shè)備類型如何，采用100%分散在脂肪相中的氫化卵磷脂，獲得的初乳劑A1具 有相同的形貌。
[0176] 特別地，使用Magic Lab，獲得的初乳劑A1當(dāng)氫化卵磷脂分散模式為100%在水相中 或100%在油相中時(shí)具有相同的形貌。
[0177] 實(shí)施例5:采用Magic Lab獲得的含有Trifarotene的實(shí)施例3的組成A1的初乳劑的 粒度分布的表征 在下面的實(shí)施例中，采用Magic Lab通過(guò)將氫化卵磷脂100%分散在水相中或100%分散 在脂肪相中制備該初乳劑A1。
[0?78] 使用Mastersizer 3000粒度分析儀(Malvern)測(cè)定初乳劑A1中脂質(zhì)微膠囊的粒度 分布。該組合物在分析前預(yù)先稀釋（1克在9克的純化水中）。對(duì)相同的制劑進(jìn)行五次連續(xù)的 測(cè)量。
[0179] 通過(guò)表達(dá)D1Q、D5Q和D9Q來(lái)給出按體積計(jì)的粒度分布： -D1Q對(duì)應(yīng)于該樣品的10%低于此的粒子大小， -D5Q對(duì)應(yīng)于該樣品的50%低于此的粒子大小， -D9Q對(duì)應(yīng)于該樣品的90%低于此的粒子大小。
[0180] 獲得的結(jié)果如下：
[0181 ]該數(shù)據(jù)表明，獲得的脂質(zhì)微膠囊具有大于1微米的尺寸。
[0182] 實(shí)施例6:由實(shí)施例2的組成A至E的安慰劑初乳劑制備的本發(fā)明的凝膠類型的組合 物的實(shí)例 為了制備本發(fā)明的凝膠類型的Ic至XVIC的組合物，采取各種量的按照實(shí)施例2制備的 初乳劑并稀釋在凝膠底物中。
[0183] 為了獲得包含大約5%的封裝油的100克凝膠(凝膠IG和IVG至XVI G)，將17.784克分 別為實(shí)施例2的組成A、D和E的安慰劑初乳劑添加到該制劑中。
[0184] 為了獲得包含大約10%的封裝油的100克凝膠(凝膠IIG)，將35.855克實(shí)施例2的組 成B的安慰劑初乳劑添加到該制劑中。
[0185] 為了獲得包含大約20%的封裝油的100克凝膠(凝膠IIIG)，將71.71克實(shí)施例2的組 成C的安慰劑初乳劑添加到該制劑中。
[0186] 根據(jù)本發(fā)明獲得的凝膠類型的組合物的實(shí)例由此如下：
[0187] 實(shí)施例7:由含有Trifarotene的實(shí)施例3的初乳劑制備的本發(fā)明的凝膠類型的組 合物的實(shí)例 為了制備本發(fā)明的凝膠類型Ic'至IVC'的組合物，采取一定量的按照實(shí)施例3制備的相 應(yīng)初乳劑并在凝膠底物中稀釋。
[0188] 為了獲得包含大約0.01%的在大約5%的在微膠囊中的溶劑油的存在下所含有的 Trifarotene的100克凝膠(凝膠III G)，將17.784克實(shí)施例3的初乳劑A1或B1添加到該制劑 中。
[0189]根據(jù)本發(fā)明獲得的凝膠類型的組合物的實(shí)例由此如下：
[0190] 實(shí)施例8:由實(shí)施例2的組成A、D和E的安慰劑初乳劑制備的本發(fā)明的霜?jiǎng)╊愋偷闹?劑的組合物的實(shí)例 為了制備本發(fā)明的霜?jiǎng)╊愋偷慕M合物Ic至IIIc，采取一定量的按照實(shí)施例2制備的相 應(yīng)初乳劑，并在制備霜?jiǎng)┑姆椒ǖ倪^(guò)程中在預(yù)定時(shí)刻并入。
[0191] 為了獲得包含大約5%封裝油的100克霜?jiǎng)?，?7.784克分別為實(shí)施例2的組成A、D 和E的初乳劑添加到該制劑中。
[0192] 根據(jù)本發(fā)明獲得的霜?jiǎng)╊愋虸c至IIIc的組成的實(shí)例由此如下：
[0193] 實(shí)施例9:由含有Trifarotene的實(shí)施例3的初乳劑A1和B1制備的本發(fā)明的霜?jiǎng)╊?型制劑的組合物的實(shí)例 為了制備本發(fā)明的霜?jiǎng)╊愋偷慕M合物I'c至II'C，采取一定量的按照實(shí)施例3制備的初 乳劑，并在制備霜?jiǎng)┑姆椒ǖ倪^(guò)程中在預(yù)定時(shí)刻并入。
[0194]為了獲得包含大約0.01%的在大約5%的在微膠囊中的溶劑油的存在下所含有的 Trifarotene的100克凝膠(凝膠IIIG)，將17.784克實(shí)施例3的初乳劑A1或B1添加到該制劑 中。
[0195]根據(jù)本發(fā)明獲得的霜?jiǎng)╊愋偷慕M成的實(shí)例由此如下：
[0196] 實(shí)施例10:按照三種方法獲得的由含有Trifarotene的初乳劑制備的本發(fā)明的凝 膠類型的實(shí)施例7的組合物IG的表征 在本實(shí)施例中，氫化卵磷脂100%分散在脂肪相中。
[0197] 下面描述進(jìn)行的各試驗(yàn)： -對(duì)在其原始包裝中的制劑進(jìn)行宏觀觀察。 -使用Axio.Scope A1顯微鏡(偏振光，物鏡X20)進(jìn)行微觀觀察。 -在制劑中進(jìn)行pH測(cè)量。 -使用Brookfield RVDVII+類型的設(shè)備進(jìn)行粘度測(cè)量。在原始包裝中在1分鐘后進(jìn)行 粘度測(cè)量。
[0198] 無(wú)論使用哪種設(shè)備--P〇lytron、Magic Lab或超聲探頭，該凝膠具有相同的特 性。
[0199] 實(shí)施例11:根據(jù)所用方法研究實(shí)施例10的凝膠的穩(wěn)定性 下面描述進(jìn)行的各試驗(yàn)： -對(duì)在其原始包裝中的制劑進(jìn)行宏觀觀察。 -使用Axio.Scope A1顯微鏡(偏振光，物鏡X20)進(jìn)行微觀觀察。 -在制劑中進(jìn)行pH測(cè)量。 -使用Brookfield RVDVII+類型的設(shè)備進(jìn)行粘度測(cè)量。在原始包裝中在1分鐘后進(jìn)行 該測(cè)量。 -在制備后通過(guò)HPLC驗(yàn)證Trifarotene滴度，T0時(shí)的結(jié)果表示為理論真實(shí)濃度的％，T3M 時(shí)的結(jié)果表示為TO時(shí)的濃度的％。
[0200] 實(shí)施例7的組合物IG(己二酸二異丙酯） 通過(guò)Polytron進(jìn)行的工藝
[0201] 實(shí)施例7的組合物七(己二酸二異丙酯） 通過(guò)Magic Lab進(jìn)行的工藝
[0202] 實(shí)施例7的組合物IG(己二酸二異丙酯） 通過(guò)超聲進(jìn)行的工藝
[0203]無(wú)論使用哪種設(shè)備，含有該微膠囊的凝膠在環(huán)境溫度下和在40°C下3個(gè)月時(shí)均是 穩(wěn)定的。
[0204]在這方面并考慮實(shí)施例4和10的結(jié)果，使用Magic Lab設(shè)備的方法將在下面的實(shí)施 例中優(yōu)先選擇。
[0205] 實(shí)施例12:根據(jù)氫化卵磷脂的兩種不同的引入模式獲得的由安慰劑初乳劑制備的 本發(fā)明的凝膠類型的實(shí)施例6的組合物IG、IV(；和VG的表征 在本實(shí)施例中，用于制備初乳劑的設(shè)備是Magic Lab。
[0206] 在該表中，1號(hào)凝膠對(duì)應(yīng)于實(shí)施例6的凝膠Ic、IVc和VC，其中卵磷脂100%分散在水相 中。
[0207] 在該表中，2號(hào)凝膠對(duì)應(yīng)于實(shí)施例6的凝膠IG、IVG和VG，其中卵磷脂100%分散在油相 中。
[0208] 取決于制劑中使用的油，該氫化卵磷脂分散模式可以產(chǎn)生不同的特性。
[0209] 圖1和2顯示了分別在1號(hào)和2號(hào)凝膠中的微膠囊在顯微鏡（物鏡40,放大倍數(shù)X 2 5 2 )下獲得的圖像，所述凝膠由含有PPG-15硬脂醚作為油的初乳劑D制備(對(duì)應(yīng)于實(shí)施例6 中的凝膠IVc的凝膠）。
[0210] 微膠囊的微觀觀察表明，在1號(hào)和2號(hào)凝膠中的微膠囊在多分散性和形狀方面不 同。
[0211] 事實(shí)上，觀察到圖1的微膠囊在尺寸和形狀方面是均勻的。另一方面，圖2的那些無(wú) 論在尺寸方面還是在形狀方面都更不均勻。由此，對(duì)于限定的油，氫化卵磷脂分散模式對(duì)微 膠囊的物理形貌有影響。
[0212] 圖3和4顯示了分別在1號(hào)和2號(hào)凝膠中的微膠囊在顯微鏡（物鏡40,放大倍數(shù)X 252)下獲得的圖像，所述凝膠由含有癸酸/辛酸甘油三酯作為油的初乳劑E制備(對(duì)應(yīng)于實(shí) 施例6中的凝膠VC的凝膠）。
[0213] 微膠囊的微觀觀察表明，在1號(hào)和2號(hào)凝膠中的微膠囊在多分散性和形狀方面并無(wú) 不同。
[0214] 由此，對(duì)另一種限定的油，氫化卵磷脂分散模式對(duì)微膠囊的物理形貌沒(méi)有影響。
[0215] 該觀察因此表明，根據(jù)所用的油，能夠更好地生產(chǎn)微膠囊的條件可以取決于氫化 卵磷脂分散模式。
[0216]在這方面，氫化卵磷脂分散模式對(duì)各種油類型可能是優(yōu)選的。
[0217]在本發(fā)明的一種優(yōu)選方式中，采用酸酯和甘油三酯(例如己二酸二異丙酯)作為油 性溶劑，優(yōu)選的氫化卵磷脂分散模式是100%在脂肪相中。
[0218] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選方式中，采用聚乙二醇醚（例如PPG-15硬脂醚)作為油性溶 劑，優(yōu)選的氫化卵磷脂分散模式是100%在水相中。
[0219] 實(shí)施例13:根據(jù)所用的油(實(shí)施例6的組成IVG和VG)和根據(jù)氫化卵磷脂引入方式，實(shí) 施例12的1號(hào)和2號(hào)凝膠的穩(wěn)定性研究 1號(hào)凝膠:分散在水相中 來(lái)自實(shí)施例6的組合物IVG(PPG-15硬脂醚）
[0220] 2號(hào)凝膠:分散在脂肪相中 來(lái)自實(shí)施例6的組合物IVG(PPG-15硬脂醚）
[0221] 1號(hào)凝膠:分散在水相中 來(lái)自實(shí)施例6的組合物VG(癸酸/辛酸甘油三酯）
[0222] 2號(hào)凝膠:分散在脂肪相中 來(lái)自實(shí)施例6的組合物(癸酸/辛酸甘油三酯）
[0223] 圖5和6顯示了在40°C的溫度下儲(chǔ)存6個(gè)月后在1號(hào)和2號(hào)凝膠中的微膠囊在顯微鏡 (物鏡40，放大倍數(shù)X 252)下獲得的圖像，所述凝膠由含有PPG-15硬脂醚作為油的組合物 IVc制備。
[0224] 1號(hào)和2號(hào)凝膠中的微膠囊的微觀觀察證實(shí)微膠囊的穩(wěn)定性與氫化卵磷脂分散模 式顯著相關(guān)。
[0225] 氫化卵磷脂100%分散在脂肪相中，該微膠囊在尺寸方面非常不均勻，并且變形（圖 6)〇
[0226] 氫化卵磷脂100%分散在水相中，該微膠囊在尺寸方面更均勻和更平整(圖5)。
[0227] 該觀察因此表明，在使用PPG-15硬脂醚的情況下，獲得該膠囊更好的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性 的條件是該氫化卵磷脂100%分散在水相中。
[0228]圖7和8顯示了在40°C的溫度下儲(chǔ)存6個(gè)月后含有癸酸/辛酸甘油三酯的微膠囊在 顯微鏡(物鏡40，放大倍數(shù)X 252 )下獲得的圖像。
[0229] 在40°C下儲(chǔ)存6個(gè)月后，微膠囊在尺寸方面作為一個(gè)整體均勻且平整（圖7和8)。
[0230] 該觀察因此表明，在使用癸酸/辛酸甘油三酯的情況下，獲得該膠囊更好的經(jīng)時(shí)穩(wěn) 定性的條件可以同時(shí)出現(xiàn)于該氫化卵磷脂1 〇〇%分散在水相中或1 〇〇%分散在脂肪相中。
[0231] 在這方面并考慮實(shí)施例12和13的結(jié)果，氫化卵磷脂分散模式對(duì)各種油類型均是合 理的。
[0232] 實(shí)施例14:由初乳劑制備并含有Trifarotene的本發(fā)明的凝膠類型的實(shí)施例7的組 合物IG，和IL·，的表征，根據(jù)所用的油按照優(yōu)選的氫化卵磷脂引入模式獲得 在本實(shí)施例中，用于制備該初乳劑的設(shè)備是Magic Lab。
[0233] 采用己二酸二異丙酯，該氫化卵磷脂的優(yōu)選分散模式是100%在該脂肪相中。
[0234] 采用PPG-15硬脂醚，該氫化卵磷脂的優(yōu)選分散模式是100%在該水相中。
[0235] 以舉例的方式，IG，號(hào)凝膠顯示在圖9中。在根據(jù)下列程序冷凍斷裂后通過(guò)掃描電子 顯微鏡對(duì)其進(jìn)行表征： -在液氮中和在真空下冷凍 -機(jī)械斷裂 -升華(-95°C下20分鐘） -金屬噴鍍(鉑）以放大二次電子 -使用自FEI的MEB Quanta 250 FEG通過(guò)掃描電子顯微鏡法進(jìn)行觀察。
[0236] 實(shí)施例15:根據(jù)所用的油并根據(jù)氫化卵磷脂引入方式，實(shí)施例14的凝膠的穩(wěn)定性 研究 分散在脂肪相中 獲自實(shí)施例7的組合物的凝膠(己二酸二異丙酯）
[0237]分散在水相中 獲自實(shí)施例7的組合物II (T的凝膠(PPG-15硬脂醚）
[0238]結(jié)果表明，在活性成分即Trifarotene的存在下獲得凝膠，所述凝膠在環(huán)境溫度下 或40°C的溫度下三個(gè)月時(shí)是穩(wěn)定的。
[0239] 實(shí)施例16:由實(shí)施例2的組成A的安慰劑初乳劑制備的凝膠類型的組合物的表征 在本實(shí)施例中，用于制備該初乳劑的設(shè)備是Magic Lab。
[0240] 采用己二酸二異丙酯，該氫化卵磷脂的優(yōu)選分散模式是100%在該脂肪相中。
[0241] 實(shí)施例17:實(shí)施例16的凝膠的穩(wěn)定性研究 組合物Ig(己二酸二異丙酯） 1號(hào)凝膠(丙烯酰基二甲基?；撬徕c共聚物/異十六烷/聚山梨醇酯80)
[0242] 組合物IXG(己二酸二異丙酯） 2號(hào)凝膠(卡波姆）
[0243] 組合物XIG(己二酸二異丙酯） 3號(hào)凝膠(丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯共聚物）
[0244」結(jié)果表明，獲得的凝膠在壞境溫度卜或40Γ的溫度卜一個(gè)月時(shí)是穩(wěn)定的，尤論所 用增稠劑性質(zhì)如何。
[0245] 實(shí)施例18:由初乳劑制備并含有Trifarotene的本發(fā)明的凝膠類型的實(shí)施例7的組 合物IIL·，和IVC，的表征，根據(jù)所用的油按照優(yōu)選的氫化卵磷脂分散模式獲得 在本實(shí)施例中，用于制備該初乳劑的設(shè)備是Magic Lab。
[0246] 采用己二酸二異丙酯，該氫化卵磷脂的優(yōu)選分散模式是100%在該脂肪相中。
[0247] 采用PPG-15硬脂醚，該氫化卵磷脂的優(yōu)選分散模式是100%在該水相中。
[0248] 實(shí)施例19:實(shí)施例18的凝膠的穩(wěn)定性研究 組合物IIIg' (油：己二酸二異丙酯）
[0249] 組合物 IVc' (油:PPG-15硬脂醚）
[0250] 結(jié)果表明，對(duì)各種凝膠制劑，含有活性成分，即Trifarotene的凝膠在環(huán)境溫度下 或40°C的溫度下三個(gè)月時(shí)是穩(wěn)定的。
[0251] 實(shí)施例20:由實(shí)施例2組成B和C的安慰劑初乳劑制備，本發(fā)明的凝膠類型的實(shí)施例6的 組合物IIg和IIIg的表征 在本實(shí)施例中，用于制備該初乳劑的設(shè)備是Magic Lab。
[0252] 采用己二酸二異丙酯，該氫化卵磷脂的優(yōu)選分散模式是100%在該油相中。
[0253] 在表中，1號(hào)凝膠對(duì)應(yīng)于11<；凝膠，其中己二酸二異丙酯分散于脂肪相中，對(duì)應(yīng)于 II Ic凝膠，其中己二酸二異丙酯分散于脂肪相中。
[0254] 實(shí)施例21:實(shí)施例20的凝膠的穩(wěn)定性研究 組合物IIG 1號(hào)凝膠（10%己二酸二異丙酯）
[0255] 組合物 IIIG 2號(hào)凝膠(20%己二酸二異丙酯）
[0256] 結(jié)果表明，獲得的凝膠在環(huán)境溫度下或40°C的溫度下一個(gè)月時(shí)是穩(wěn)定的，無(wú)論己 二酸二異丙酯含量如何。
[0257] 實(shí)施例22:由初乳劑制備并含有Trifarotene的本發(fā)明的霜?jiǎng)╊愋偷膶?shí)施例9的組 合物Ic和IL·的表征，根據(jù)所用的油按照優(yōu)選的氫化磷脂酰膽堿引入模式獲得 在本實(shí)施例中，用于制備該初乳劑的設(shè)備是Magic Lab。
[0258] 采用己二酸二異丙酯，該氫化卵磷脂的優(yōu)選分散模式是100%在該脂肪相中。
[0259] 采用PPG-15硬脂醚，該氫化卵磷脂的優(yōu)選分散模式是100%在該水相中。
[0260] 實(shí)施例23:實(shí)施例20的霜?jiǎng)┑姆€(wěn)定性研究 組合物Ic(己二酸二異丙酯）
[0261] 組合物IIc(PPG_15硬脂醚）
；; i： I： I： ii ..............................................................................................................................................................................................................................i：
[0262] 實(shí)施例24:封裝在實(shí)施例14的微膠囊(分散在凝膠中）中的Trif arotene的體外皮 膚滲透研究 研究條件: 在這項(xiàng)研究中，該制劑施加到皮膚表面上16小時(shí)。在施加結(jié)束時(shí)，使用Xevo機(jī)器 (Waters )根據(jù)通過(guò)正離子電噴霧串聯(lián)質(zhì)譜進(jìn)行的驗(yàn)證的生物分析法在各種皮膚室中量化 Trifarotene:角質(zhì)層、表皮、真皮和接收液。Trifarotene的定量限為1納克/毫升。開(kāi)發(fā)的 LC/MS/MS條件使得能夠檢測(cè)最高至各隔室中施加的劑量的0.1%(未被吸收的劑量，角質(zhì)層、 表皮、真皮和接收液)。
[0263] 在下表中給出了皮膚施加的細(xì)節(jié)：
[0264] 受試的兩種制劑具有與實(shí)施例7的組合物IC，相同的組成，并采用Magic Lab制備。
[0265] 這兩種凝膠的區(qū)別之處僅在于氫化磷脂酰膽堿的引入模式。
[0266] 參比凝膠的配方如下:_^_
[0267] 結(jié)果：
圖10中給出的結(jié)果顯示了不同皮膚隔室的作為施加劑量的百分比(%施加劑量)的滲透 量。
[0268] 結(jié)論： 來(lái)自于含有封裝1'1^€&1'0〖6]16的各種凝膠的1'1^€&1'0〖6116的總滲透小于其中 Tr i f ar 〇 t ene溶解但未封裝的參照物。
[0269] 對(duì)于包含1^€3仰丨6116的參照物，滲透量為大約4.86%。
[0270] 對(duì)于含有該微膠囊的凝膠，滲透量為3.17%至3.25%。
[0271 ]無(wú)論磷脂酰膽堿分散模式如何，封裝的Trifarotene的總滲透是類似的： 100%分散在油相中，總滲透量為:3.25 ± 1.00%。
[0272] 100%分散在水相中，總滲透量為:3.17 ± 1.38%。
[0273] 無(wú)論是否被封裝，Trifarotene的表皮和真皮組織分布是類似的。
[0274] 采用該微膠囊，Trifarotene的組織分布是類似的，無(wú)論氫化磷脂酰膽堿分散模式 如何。
[0Z75]由此，封裝Trifarotene降低了在角質(zhì)層水平的滲透量，但是不會(huì)改變所述 Trifarotene的組織分布。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 含有內(nèi)部油相和獲自至少一種選自兩親性脂質(zhì)的脂質(zhì)化合物的非聚合物殼的脂質(zhì) 微膠囊。2. 如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的微膠囊，其特征在于其含有溶解在所述內(nèi)部油相中的刺 激性活性成分。3. 如權(quán)利要求1或2所要求保護(hù)的微膠囊，其特征在于50%的所述微膠囊具有1至80微 米、優(yōu)選1至50微米，和更特別1至20微米的至少一個(gè)平均尺寸。4. 如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所要求保護(hù)的微膠囊，其特征在于所述脂質(zhì)化合物選自磷 脂。5. 如權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所要求保護(hù)的微膠囊，其特征在于所述脂質(zhì)化合物選自具有 大于85重量%的量的磷脂酰膽堿的氫化卵磷脂。6. 如權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所要求保護(hù)的微膠囊，其特征在于所述脂質(zhì)化合物以所述微 膠囊的總重量的〇. 〇 1重量％至1 〇重量％、優(yōu)選〇. 05重量%至5重量％和更優(yōu)選0.1重量％至1重 量%的量存在。7. 如權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所要求保護(hù)的微膠囊，其特征在于所述脂質(zhì)化合物具有大于 35 °C的轉(zhuǎn)變溫度、優(yōu)選大于45 °C的轉(zhuǎn)變溫度。8. 如權(quán)利要求2至7任一項(xiàng)所要求保護(hù)的微膠囊，其特征在于所述溶解的刺激性活性成 分是類維生素 A。9. 如權(quán)利要求8所要求保護(hù)的微膠囊，其特征在于所述類維生素 A選自全反式-維甲酸 或維A酸、13-順式維甲酸或異維A酸、阿昔曲丁、芳維甲酸、視黃醇、阿達(dá)帕林、他扎羅汀、視 黃醛、依曲替酯、3''-叔丁基-4'-(2-羥基乙氧基)-4''_吡咯烷-1-基-[1，1'；3'，1'']-三聯(lián) 苯-4-甲酸或Trifarotene、2-羥基-4-[ 3-羥基-3-( 5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘 基)-1_丙炔基]苯甲酸或其對(duì)映體、4'-(4_異丙基氨基丁氧基)-3'-(5,5,8,8_四甲基_5,6， 7.8- 四氫萘-2-基)-聯(lián)苯-4-甲酸、4-{3-羥基-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)-5,5,8,8-四甲基- 5.6.7.8- 四氫萘-2-基]-丙-1-炔基}苯甲酸或4-[2-(3-叔丁基-4-二乙基氨基苯基)-2-羥 基亞胺基乙氧基]-2-羥基苯甲酸。10. 如權(quán)利要求2至9任一項(xiàng)所要求保護(hù)的微膠囊，其特征在于所述類維生素 A是 Trifarotene〇11. 如權(quán)利要求2至10任一項(xiàng)所要求保護(hù)的微膠囊，其特征在于所述類維生素 A以所述 組合物總重量的0.00001重量%至1重量%的量、優(yōu)選以0.001重量%至〇. 05重量%的量存在。12. 如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所要求保護(hù)的微膠囊，其特征在于其不含助表面活性劑。13. 如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所要求保護(hù)的微膠囊，其特征在于其不含揮發(fā)性有機(jī)溶劑。14. 如權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)所要求保護(hù)的微膠囊，其特征在于其不含聚合物。15. 如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所要求保護(hù)的微膠囊，其特征在于所述內(nèi)部油相包含在環(huán) 境溫度下為液體或半液體的脂肪物質(zhì)。16. 如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所要求保護(hù)的微膠囊，其特征在于所述內(nèi)部油相包含至少 一種用于所述活性成分的油性溶劑，選自聚乙氧基化脂肪酸、甘油三酯和含有其的油、脂肪 酸酯和聚乙二醇醚。17. 如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所要求保護(hù)的微膠囊，其特征在于所述內(nèi)部油相是脂肪酸 酯或聚乙二醇醚。18. 如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所要求保護(hù)的微膠囊，其特征在于所述內(nèi)部油相是己二酸 二異丙酯或PPG-15硬脂醚。19. 如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所要求保護(hù)的微膠囊，其特征在于所述內(nèi)部油相以所述內(nèi) 部相總重量的50重量%至99.997重量%的量存在。20. 水包油類型的乳液，包含如權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)所要求保護(hù)的微膠囊，其特征在 于所述微膠囊分散在水相中。21. 如權(quán)利要求20中所要求保護(hù)的乳液，其特征在于所述內(nèi)部油相與所述氫化卵磷脂 的量之間的比為5至10對(duì)1。22. 如權(quán)利要求21中所要求保護(hù)的乳液，其特征在于所述水與所述內(nèi)部油相之間的比 為1.5至5對(duì)1。23. 制備如權(quán)利要求20至22之一中所要求保護(hù)的乳液的方法，其特征在于所述脂質(zhì)化 合物、優(yōu)選所述氫化卵磷脂，100%并入到所述乳液的水相中。24. 制備如權(quán)利要求20至22之一中所要求保護(hù)的乳液的方法，其特征在于所述脂質(zhì)化 合物、優(yōu)選所述氫化卵磷脂，100%并入到所述乳液的脂肪相中。25. -種組合物，其特征在于其在可接受藥用載體中包含如權(quán)利要求20至22之一中所 限定的乳液。26. -種包含至少一種刺激性活性成分的組合物，其特征在于其在可接受藥用載體中 包含分散在水相中的微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊，所述微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊含有所述刺激性 活性成分溶解在其中的內(nèi)部油相，和獲自至少一種選自兩親性脂質(zhì)的脂質(zhì)化合物的非聚合 物殼。27. 如權(quán)利要求25或26中所要求保護(hù)的組合物，其特征在于所述可接受藥用載體是凝 膠。28. 如權(quán)利要求25或26中所要求保護(hù)的組合物，其特征在于所述可接受藥用載體是溶 液。29. 如權(quán)利要求25或26中所要求保護(hù)的組合物，其特征在于所述可接受藥用載體是霜 劑。30. 如權(quán)利要求25至29之一所要求保護(hù)的組合物，其特征在于相對(duì)于所述組合物的總 重量按重量計(jì)，其在可接受藥用載體中包含由以下成分組成的微膠囊： a ) 0.01 %至10%的選自兩親性脂質(zhì)的脂質(zhì)化合物； b) 0.1%至50%的在環(huán)境溫度下為液體或半液體的脂肪物質(zhì)； c) 0.00001%至0.3%的至少一種類維生素 A。31. 如權(quán)利要求30所要求保護(hù)的組合物，其特征在于相對(duì)于所述組合物的總重量按重 量計(jì)，其在可接受藥用載體中包含： a) 0.1%至1%的氫化卵磷脂； b) l%至5%的脂肪酸酯或聚乙二醇醚； c) 0.001%至0.03%的Trifarotene。32. 如權(quán)利要求25至31之一所要求保護(hù)的組合物，其特征在于其為適于局部給藥的形 式。33. 如權(quán)利要求25至32之一所要求保護(hù)的組合物，作為藥物。34. 如權(quán)利要求25至33任一項(xiàng)中限定的組合物，用于治療皮膚病。35. 如權(quán)利要求34中所要求保護(hù)的組合物，其特征在于所述皮膚病是痤瘡、魚鱗病、魚 鱗病樣癥狀、掌跖角化病或牛皮癬。36. 制備如權(quán)利要求25至35任一項(xiàng)所要求保護(hù)的組合物的方法，其特征在于其包含下 列步驟： (i)通過(guò)以下方法制備該初乳劑： a) 在內(nèi)部油相或油質(zhì)核中溶解活性成分，如果存在的話，并在加熱至75°C的相同油相 中分散氫化卵磷脂； b) 制備水相，加熱至75 °C; c) 在速度小于16 000 rpm的攪拌下在設(shè)備中同時(shí)并入水相和油相； d) -旦已經(jīng)實(shí)現(xiàn)并入，令所述混合物循環(huán)直到其返回環(huán)境溫度； (i i )將所述初乳劑并入可接受藥用載體。37. 制備如權(quán)利要求25至35任一項(xiàng)所要求保護(hù)的組合物的方法，其特征在于其包含下 列步驟： (i)通過(guò)以下方法制備所述初乳劑： a) 在加熱至75°C的內(nèi)部油相或油質(zhì)核中溶解活性成分，如果存在的話； b) 在加熱至75°C的水相中分散氫化卵磷脂； c) 在速度小于16 000 rpm的攪拌下將油相并入到已經(jīng)存在于設(shè)備中的水相； d) -旦已經(jīng)實(shí)現(xiàn)并入，令所述混合物循環(huán)直到其返回環(huán)境溫度； (i i )將所述初乳劑并入可接受藥用載體。
【文檔編號(hào)】A61K9/00GK105939704SQ201480074881
【公開(kāi)日】2016年9月14日
【申請(qǐng)日】2014年12月4日
【發(fā)明人】C.馬拉爾, C.迪拜勒
【申請(qǐng)人】蓋爾德馬研究及發(fā)展公司